DE2900288A1

DE2900288A1 - Aminoderivate von pyrazol eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu s-triazin, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2900288A1
Application number: DE19792900288
Authority: DE
Inventors: Claude Cohen
Original assignee: ARON SA
Current assignee: ARON SA
Priority date: 1978-01-09
Filing date: 1979-01-05
Publication date: 1979-07-12
Also published as: AU519852B2; IL56260A; IL56260A0; AT363487B; NL7900157A; US4183930A; SE7900071L; ATA1679A; SE442638B; AU4319479A; IT7967029A0; CA1101422A; ZA787215B; FR2414047A1; FR2414047B1; BE873338A; CH635587A5; JPS54106497A; IT1118264B; ES476645A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Aminoderivate von Pyrazol-/1,5-a/s-triazin, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen.

Eine gewisse Anzahl von Aminoderivaten von Pyrazol/~1, 5- · a7s-triazin ist bereits bekannt. Beispielsweise beschreiben S.Checchi und M.Ridi in Gazz.Chim.Ital. 37 (1957) 597-614 das 2,4-Diamino-7-phenylpyrazolZ"l, 5-a7striazin.

Vogel beschreibt in Helvetica 58 (1975) 761-771 das 2-Phenylamino-4-aminopyrazol/T. ,5-a_7s-triazin.

Ferner werden in der US-PS 3 995 039 verschiedene 4-Aminopyrazol/~l, 5-a_7s-triazine beschrieben, die in 8-Stellung einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Substituenten enthalten. Diese Verbindungen werden als bronchodilatatorische Mittel beschrieben.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

NHR₂

in der

R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis C-Atomen,

R„ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 4 C-Atomen, ein Alkoxy (C..-C.) alkyl (C₁-C^)-ReSt oder ein ·

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Tetrahydrofuryl- oder Tetrahydropyranyl-alkyl-(C₁-C₄)-Rest,

Ro ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und

R, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist,

sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.

Von den Verbindungen der Formel (I) werden diejenigen, in denen R^ ein Wasserstoffatom und R^ ein C.-C.-Alkylrest ist, insbesondere diejenigen, in denen R~ ein Methylrest ist, bevorzugt.

Als Additionssalze kommen insbesondere Salze mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Pamoasäure, Essigsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Asparaginsäure und Citronensäure in Frage.

Die Verbindungen der Formel (I), in der R^ Wasserstoff ist, können durch Umsetzung eines Aminopyrazols der Formel

PI

in der R₃ und R₄ die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einem Cyanguanidin der Formel

R_QHN - C - NH - CW

in der Rp die vorstehend genannte Bedeutung hat, her gestellt werden. Die Reaktion kann durch Erhitzen in

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einem Lösungsmittel, z.B. Wasser, einem Alkohol oder einem aromatischen Lösungsmittel, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel (I), in der R₁ Wasserstoff und Rp Wasserstoff ist, können außerdem durch Erhitzen eines Carboxamidins der Formel

in der R., und R. die vorstehend genannten Bedeutungen haben, in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, oder ohne Lösungsmittel hergestellt werden. Diese Reaktion verläuft wahrscheinlich über die Bildung einer Zwischenverbindung der Formel

H₀N -C-NH-CT ^

² Il

KII

Die gleichen Verbindungen der Formel (I) können ferner durch Erhitzen eines Carboxamidins der Formel (IV) mit Cyanamid NHp-CN hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (I), in der R. Wasserstoff, aber R„ kein Wasserstoff ist, können ferner durch Umsetzung eines Amins der Formel RpNHp, in der Rp die für die Formel (I) genannte Bedeutung (mit Ausnahme von Wasserstoff) hat, mit einer Verbindung der Formel (I), in der R^ und Rp Wasserstoff sind, durch Erhitzen in Phenol hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (I), in der R^ für einen anderen Substituenten als Wasserstoff steht, können durch Umsetzung eines Carboxamidins der Formel

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(VI)

in der R~ , R^ und R. die für die Formel (I) genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

R₁ - N = CCl₂ , (VII)

in der R^ die für die Formel (I) genannte Bedeutung hat, durch Erhitzen am Rückfluß in einem Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, nach dem von Vogel in Helvetica 58 (1975) 761-771 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die in diesen Beispielen genannten unkorrigierten Schmelzpunkte wurden im Kapillarrohr in einer Buchi-Apparatur bestimmt, wobei die Probe bei einer 10⁰C unter ihrem Schmelzpunkt liegenden Temperatur eingeführt und mit einer Geschwindigkeit von 2°C/Minute erhitzt wurde.

Beispiel 1 2,4-Diaminopyrazol/l,5-a7s-triazin

In einem mit Rührer und Kühler versehenen Kolben werden 17,9 g (0,1 Mol) Methansulfonat von 3-Aminopyrazol, 8,4 g (0,1 Mol) Cyanguanidin und 2 ml Wasser gemischt. Man erhitzt unter Rühren in der Nähe der Rückflußtemperatur, wobei man eine homogene Lösung erhält und eine stark exotherme Reaktion feststellt. Der Inhalt des Kolbens erstarrt. Man läßt auf 80°C abkühlen, gibt 10 ml Wasser zu und erhitzt erneut 15 Minuten am Rückfluß.

Nach der Abkühlung wird der gebildete Feststoff ab-

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ι-

filtriert und dann mit Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen wird die rohe Base aus dem 10-fachen Volumen Dimethylformamid umkristallisiert. Die in Isopropanol suspendierte Base wird mit einem Äquivalent isopropanoLischer Salzsäure heiß behandelt.

Das gebildete rohe Hydrochlorid wird aus dem 8-fachen Volumen eines Äthanol-Wasser-Gemisches (2:1) umkristallisiert. Hierbei werden 13,2 g (68%) 2,4-DiaminopyrazolZT-, 5-a/s-triazinhydrochlorid mit 0,5 Molekül Kristallwasser erhalten. Schmelzpunkt 282-283°C (geschlossene .Kapillare) .

Beispiel 2 a) 2, 4-Diamino-V-methylpyrazol/"! , 5-a7s-triazin

In einem mit Rührer und Kühler versehenen Kolben werden 13,3 g (0,1 Mol) S-Amino-S-methylpyrazolhydrochlorid, 8,4 g (0,1 Mol) Cyanguanidin und 80 ml Butanol gemischt. Das Gemisch wird unter Rühren in der Nähe derRückflußtemperatur erhitzt, wobei vollständige Auflösung stattfindet und dann eine exotherme Reaktion und Kristallisation beobachtet werden. Nach der Abkühlung wird mit 100 ml Isopropanol verdünnt, auf dem Büchnertrichter filtriert und mit Isopropanol gewaschen. Nach dem Trocknen wird die rohe Base aus dem 8-fachen Volumen Dimethylformamid umkristallisiert.

Die Base wird in einem Äthanol-Wasser-Gemisch (80:20) suspendiert. Die Suspension wird auf die Rückflußtemperatur erhitzt und mit einem Äqivalent isopropanolischer Salzsäure versetzt. Hierbei findet vollständige Auflösung statt. Durch Abkühlen kristall!— siert das Hydrochlorid. Es wird aus einem Äthanol— Wasser-Gemisch (85:15) umkristallisiert. Hierbei werden 7,4 g (35%) 2,4-Diamino-7-methylpyrazol/~l, 5-a_7striazinhydrochlorid mit 0,5 Molekül Kristallwasser erhalten. Schmelzpunkt 268-27O°C (geschlossene Kapil-

35 lare).

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b) Variante

In einen mit Rührer und Kühler versehenen Kolben werden 13,9 g (0,1 Mol) S-Amino-S-methylpyrazol-l-carboxamidin und 10 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung gibt man 20 ml Wasser zu und filtriert die unlösliche Substanz ab, die man aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 1,2 g (14,6%) 2,4-Diamino-7-methylpyrazol/"l, 5-a7s-triazin. Schmelzpunkt 309 bis 310°C (geschlossene Kapillare).

Beispiel 3
2,4-D i amino-7-ä thy 1-8-me thy lpyrazol ZT., 5-a/s-triazin

In einem mit Rührer und Kühler versehenen Kolben werden 8 g (0,05 Mol) S-Amino-S-äthyl^-methylpyrazolhydrochlorid, 4,2 g (0,05 Mol) Cyanguanidin und 1 ml destilliertes Wasser gemischt. Das Gemisch wird erhitzt, wobei eine stark exotherme Reaktion beobachtet wird. Man läßt auf 80⁰C abkühlen, gibt 10 ml Wasser zu und erhitzt 15 Minuten am Rückfluß. Nach der Abkühlung wird der gebildete Feststoff abfiltriert, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert.

Die erhaltene Base wird nach Suspendierung in Isopropanol mit einem Äquivalent isopropanolischer Salzsäure heiß behandelt. Das gebildete rohe Hydrochlorid wird aus einem Methanol—Wasser-Gemisch umkristallisiert. Hierbei werden 6 g (49%) des Hydrochlorids von 2,4-Diamino-7-äthyl-8-methylpyrazol- £~1,5-a/s-triazin mit 1 Molekül Kristallwasser erhalten. Schmelzpunkt 28O-281°C (geschlossene Kapillare).

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Beispiel 4
2-Amino-4-methylamino-7-methylpyrazol/l, 5-a_7s-triazin

In einem mit Rührer und Kühler versehenen Kolben werden 13,3 g (0,1 Mol) S-Amino-S-methylpyrazolhydro-Chlorid, 11,2 g (0,1 Mol) N^^-Dimethyl-N-^-cyanguanidin und 100 ml Butanol gemischt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Durch Abkühlen wird Kristallisation ausgelöst. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Die rohe Base wird in Isopropanol mit einem Äquivalent isopropanolischer Salzsäure heiß behandelt. Das rohe Hydrochlorid wird aus dem 7-fachen Volumen absolutem Äthanol umkristallisiert. Hierbei werden 8 g (36%) 2-Amino-4-methylamino-7-methylpyrazol/~l, 5-a/striazinhydrochlorid mit 0,5 Molekül Kristallwasser erhalten. Schmelzpunkt 272-273°C (geschlossene Kapillare) .

Beispiel 5
2,4-Bis(methylamino)-7-methylpyrazol/"l,5-a7s-triazin

In einen mit Rührer und Kühler versehenen Kolben werden 15,3 g (0,1 Mol) S-Amino-S-methylpyrazol-l-(N-methylcarboxamidin), 250 ml Tetrahydrofuran, 40 g Triäthylamin und 12,3 g (0,11 Mol) N-Methylimidocarbonyldichlorid (CH₃-N=CCl₂) gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Aluminiumoxydsäule chromatoqraphiert, wobei mit einem Cnloroform-Äthanol-Gemisch eluiert wird. Hierbei werden 6,4 g (33,3%) rohes Produkt erhalten. Durch Umkristallisation aus Isopropanol werden 3,7 g (19,2%) der gewünschten Verbindung erhalten. Schmelzpunkt 2O4°C (geschlossene Kapillare).

Das gleiche Produkt kann aus 2,4-Diamino—7-methyl— pyrazol/l,5-a7s-triazin und Methylaminhydrochlorid

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durch Erhitzen in Phenol im Autoklaven bei 25O°C hergestellt werden.

Beispiel 6

2-Amino-4-isopropylamino-7-methylpyrazol/^.,5-a/striazin

In einen mit Rührer und Kühler versehenen Kolben werden 32,8 g (0,2 Mol) 2,4-Diamino-7-methylpyrazol-Zl,5-a7s-triazin, 19,1 g (0,2 Mol) Isopropylaminhydrochlorid und 100 g geschmolzenes Phenol gegeben.

Das Gemisch- wird auf die Rückflußtemperatur erhitzt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach der Abkühlung werden 100 ml Wasser, 150 ml konzentrierte Natriumhydroxydlösung und dann 100 ml Methylenchlorid zugesetzt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierbei werden 22,5 g (55%) der rohen Base erhalten, die in das Methansulfonat überführt wird. Als Produkt werden 8 g (15%) Methansulfonat von 2-Amino-4-isopropylamino-7-methylpyrazol/T., 5-a7s-triazin erhalten. Schmelzpunkt

20 238-239°C (geschlossene Kapillare).

Beispiel 7
2-Amino—4-allylamino-7-methylpyrazol/l,5-a/s-triazin

In einen mit Rührer und Kühler versehenen Kolben werden 82 g (0,5 Mol) 2 ^-Diamino^-methylpyrazol/l, 5-a7s-

25 triazin, 47 g (0,5 Mol) Allylaminhydrochlorid und

150 g geschmolzenes Phenol gegeben. Das Gemisch wird sachte auf die Rückflußtemperatur von etwa 180°C erhitzt. Diese Temperatur wird 7 Stunden aufrecht erhalten. Nach der Abkühlung werden 500 ml destilliertes Wasser und dann 250 ml (2,5 Mol) konzentrierte Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren wird der gebildete Feststoff abfiltriert. Hierbei werden 77,5 g (76%) der rohen Base erhalten.

Der Feststoff wird in 200 ml destilliertem Wasser und

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50 ml konzentrierter Salzsäure aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert und dann alkalisch gemacht. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in siedendem Isopropanol gelöst. Nach der Filtration wird in das heiße Filtrat ein Äguivalent isopropanolischer Salzsäure gegossen. Durch Abkühlen wird das rohe Hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisation aus Isopropanol 27 g (21%) des Hydrochlorids von 2-Amino-4-allylaminomethylpyrazolZl,5-a7s-triazin mit 1 Molekül Kristallwasser ergibt. Schmelzpunkt 200°C (geschlossene Kapillare). Aus der gleichen Base wird das Methansulfonat vom Schmelzpunkt 178-179°C (geschlossene Kapillare) erhalten.

15 Beispiel 8

2-Amino—4-tetrahydrofurfurylamino-7-methylpyrazo1-/1, 5-a_7s-triazin

In einen mit Rührer und Kühler versehenen Kolben werden 24,6 g (0,15 Mol) 2,4-Diamino-7-methylpyrazol/T, 5-a/striazin, 20,6 g (0,15 Mol) Tetrahydrofurfurylaminhydrochlorid und 150 g geschmolzenes Phenol gegeben. Das Gemisch wird auf die Rückflußtemperatur erhitzt und 6 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach der Abkühlung werden 200 ml destilliertes Wasser und dann 175 ml konzentrierte Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und über Nacht stehen gelassen. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei werden 8,7 g (23%) des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 148-149°C (geschlossene Kapillare) erhalten.

In der folgenden Tabelle sind die Kennzahlen der in der beschriebenen Weise hergestellten Produkte und einiger entsprechender Basen zusammengestellt.

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Bei spiel	K	H	^R3	^R4	Form	Schmelz punkt in geschl. Kapil lare, ⁰C
1			H	H	Base	318-320
	H	H			HCl,1/2 HgO	282-283
2			CH₃	H	Base	3O9-3IO
	H	H			HCl,1/2 HgO	268-270
3	H	" ^CH3	C₂K₅	CH₃	HCl, HgO	280-281
4			CH.,	H	ßase 1/2 HgO	206
	CH^.	^CH3			HCl,1/2 HgO	272-273
5	H	-CH ^CI-L,	CH₃	H	Base	204
6	K	-CHg-CH=CHg	CII... D	H	CH_VSO,H 3 3	238-239
7			CH-,	H	PICl, HgO	200
	H	-CH₂-			CH₇SCH	I78
8	H		CH₃	II	*S) D* Base	148-1^9
9	H		CH-.	H	HCl	245-247
10	II	C₃II₇	CH₃	H	HCl	28O-28I
11	H CH₃	-C(CH₃)₃	H	H	HCl,1/2 HgO	155
12 13		CHg-CII=CHp	CH₃	H H	Base HCl,1/2 H₂O HCl,1/2 HgO	ι>ί 9-151 201-202 265-267
	CHg-CH₀-OCK₃ H

Die Verbindungen der Formel.(I) und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren weisen eine entspannende Wirkung auf die Bronchien und antiallergische Eigenschaften auf. Sie wirken dem mit Acetylcholin, Serotonin und Histamin nach der Methode von Konzett und Rossler ausgelösten Bronchospasmus entgegen. Sie schützen gegen den anaphylaktischen Schock bei der Maus und gegen passive Anaphylaxie der Haut bei der Ratte» Auf Grund

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dieser Eigenschaften können sie in der Therapie, insbesondere für die Behandlung von Asthma verwendet werden.

Nachstehend werden die Ergebnisse von pharmakologischen und toxikologischen Versuchen genannt. Bei diesen Versuchen wurden die Verbindungen der Formel (I) mit Theophyllin, das die Bezugsverbindung auf dem Gebiet darstellt, verglichen.

I. Bronchodilatatorische Wirkung

a) Wirkung auf die isolierte Luftröhre des Fieerschweinchens

Die Trachea wird gemäß Castillo und De Beer präpariert (J. Pharmacol. Exper. Therap. 90 (1947) 104). Das Organ wird unter eine Spannung von 500 mg gebracht. Das Theophyllin und die untersuchten Verbindungen werden in der gleichen Dosis von 10 γ/ml verwendet.

In Tabelle I sind die erzielten Spannungsänderungen angegeben und als Prozentsatz, bezogen auf die mit 100% angesetzte Aktivität von Theophyllin,ausgedrückt.

Tabelle I
Dilatation der isolierten Trachea des Meerschwinchens

Verbindung Dilatation Spannungsvon Beispiel _% änderung, mg

- 60

- 100

3 Hl - ³·⁰⁰

- 153

- 207

- 200

- l80

8 80 ^ - 72

- 90

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1	67
2	111
3	111
4	170
5	230
6	22G
7	200
8	80
Theophyllin	100

b) Verhütung des Bronchospasmus beim anästhesierten

Meerschweinchen

Nach der Methode von Konzett und Rossler (Arch.Exp. Path. Pharmacol. 195 (1940) 71,74) wurde die Wirkung der Verbindungen der Formel (I) untersucht. In Tabelle II sind die Dosen genannt, die den durch Acetylcholin (10 bis 20 γ/kg (i.V.), Serotonin (5 γ/kg i.V.) und Histamin (10 γ/kg i.V.) hervorgerufenen Spasmus zu 100% zu hemmen vermögen (DE.--).

10 Tabelle II

Verhütung des Bronchospasmus beim anästhesierten Meerschweinchen

Verbindung von DE_inn mg/kg Beispiel ^iUU

15 1 20-25

2 15-20

5 10

6 5

7 5 20 Theophyllin 20-25

II) Antiallerqische Eigenschaften

a) Schutzwirkung gegen den anaphylaktischen Schock bei der Maus

Diese Wirkung wurde nach der Methode von Duhault und Mitarbeiter (Arzneim.Forschung 1972, II, 1947) untersucht. Vier Wochen nach der Sensxbilisierung für Rinderalbumin bewirkt die intravenöse Injektion von 0,3 mg Rinderalbumin bei der Maus einen tödlichen anaphylaktischen Schock in den auf diese Injektion folgenden 30 Minuten.

Die Schutzwirkung der intraperitoneal in einer Dosis von 100 mg/kg 30 Minuten vor der Injektion

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des Albumins verabreichten Verbindungen der Formel (I) ist in Tabelle III genannt.

Tabelle III

Schutzwirkung gegen den anaphylaktischen Schock bei der Maus

Versuche	Untersuchtes Produkt	Zahl der toten Tiere	Überlebende Tiere, %
Reihe 1	Vergleichstiere .Beispiel 1	16/20 10/20	20 50
	Vergleichstiere	10/20	50
Reihe 2	Beispiel 2	2/21	90,5
	Theophyllin	4/20	80
	Vergleichstiere	15/20	25
Reihe 3	Beispiel 3 Beispiel 4	6/19 9/20	55
	Beispiel 6	12/20	40
	Vergleichstiere	14/20	30
Reihe 4	Beispiel 7	2/20	90
	Beispiel 8	6/21	71

b) Schutzwirkung gegen die passive kutane Anaphylaxie bei der Ratte

Die Schutzwirkung gegen die passive kutane Anaphylaxie (PCA) bei der Ratte wurde nach der Methode von Rosenthal und Mitarbeitern (J.Pharm. Exp.Therap. 197 (1976) 725-733) untersucht. Antisera wurden durch subkutane Injektion von 1 mg/ml Ovalhumin und intraperitoneale Injektion von

9
Bacillus Pertussis (30 χ 10 /ml) hergestellt. Die

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/90Ü288

passive kutane Anaphylaxie-Reaktion wird nach intravenöser Injektion des Antigens (Ovalbumin) und von Evans-Blau bei der Ratte untersucht, die 72 Stunden vorher das Antiserum subkutan erhielt (4 Injektionen in den rasierten Rücken jeder Ratte). Die Schutzwirkung , die durch intraperitoneale Injektion der Verbindungen in einer Dosis von 100 mg/kg 30 Minuten vor der Injektion des Ovalbumins erzielt wurde, ist in Tabelle IV genannt.

10 ' Tabelle IV

Schutzwirkung gegen passive kutane Anaphylaxie bei der Ratte

Verbindung von Beispiel Schutzwirkung in % (bezogen auf Kontrolltiere)

15 ^λ 42

² 56

3 92 ^1[ 92

⁵ 83

20 7 ₇₁

9 69

¹⁰ 50

8 ₅4

Theophyllin _γ2

Zur Bestimmung des prozentualen Schutzes wird die

größte Dimension des Fleckens und die Dimension

2 senkrecht hierzu gemessen. Das Produkt wird in mm

ausgedrückt.

Mittelwert für Mit der Test-

30 Kontrolltiere - verbindung er

haltener Mittel-

Schutz in % = — — ^^ x

Mittelwert für Kontrolltiere

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-χί -

III) Kardiovaskuläre Wirkungen

Die Kardiovaskulären Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) wurden am anästhesierten Hund untersucht. Diese Verbindungen üben eine kardiotonische Wirkung aus, die in einer Steigerung der Kontraktionskraft und von dp/dt bei mäßiger Steigerung des Herzrhythmus ohne toxische Wirkungen auf die Form des EKG zum Ausdruck kommt. Sie verändern die Ansprechbarkeit weder auf Überträgersubstanzen wie Acytylcholin oder Noradrenalin noch auf Isoprenalin noch auf Okklusion der Karotis. Sie haben außerdem keine antihypertonische Wirkungen auf die hypertonisch gemachte Ratte.

IV) Wirkungen auf das Zentralnervensystem

Gewisse Verbindungen der Formel (I) weisen beim Drehstabtest bei der Maus eine dämpfende Wirkung und eine Verstärkungswirkung auf die auf Apomorphin und Amphetamin zurückzuführenden Stereotypien auf. Sie sind ferner Antagonisten des mit Prochlorperazin hervor— gerufenen katatonen Zustandes. Dies beweist, daß einige Verbindungen der Formel (I) eine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben.

V) Toxizität

1) Akute Toxizität

Die Toxizität wurde bei der Maus bestimmt. Als Vergleichsverbindung wurde Theophyllin verwendet. Die Lethaldosis 5O, d.h. die Zahl der toten Tiere bei den genannten Dosen, ist in Tabelle V genannt.

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Tabelle V Toxizität (in mq/kq)

Ps> CO

Verbindung	Theo phyllin	Beispiele	1	2	3	1000 300	5	6	7	1 ' O	10	11	8
DL,--. P.O. DL₅₀ i.v.	350 175	I25O 25Ο keine toten Tj.ere	9OO 380	200 I I	300	750 2in totes r'ier	1200 200 keine toten Tiere	1000 ein totes Tier	1000 ein totes Tier	1000 ein totes Tier	1000 zwei tote Tiere

2) Chronische Toxizität

Bei drei Monate dauernden Behandlungen von Ratten mit den gemäß den Beispielen 1, 2 und 4 hergestellten Verbindungen in Dosen von 25, 100 und 300 mg/kg bei oraler Verabreichung und während eines Monats mit der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung in Dosen von 20 und 160 mg/kg beim Hund traten weder Veränderungen in der biologischen Konstanten noch histologische Schädigungen der verschiedenen Organe auf.

VI) Klinische Versuche

Bei den ersten klinischen Versuchen konnten die folgenden Nachweise geführt werden:

1) Die gute Verträglichkeit der Verbindungen der Bei— spiele 1, 2 und 4 beim Menschen.

2) In der klinischen Pharmakologie wurde durch Messungen der funktionellen Atemausnutzung der beim Tier festgestellte bronchodilatatorische Effekt wiedergefunden.

3) Eine günstige Wirkung wurde bei Asthmatikern und Personen mit Atmungsinsuffizienz festgestellt.

Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzubereitungen mit insbesondere bronchodilatatorischer Wirkung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren insbesondere in Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff enthalten.

Diese Arzneimittel können oral, parenteral oder lokal angewandt werden. Beispielsweise können die Arznei— mittel als Tabletten, Kapseln oder Suppositorien zu 100, 200 oder 500 mg, Trinklösungen, Injektionslösungen mit 200 mg Wirkstoff pro Ampulle, Aerosole oder Sirupe

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formuliert werden. Die Tagesdosis kann von 100 bis 1500 mg variieren.

ΙΘ982Β/093Τ

Claims

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VON KREISLER SCHÖNWALD EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING WERNER

ΑϊΓΟη S.A.

Suresnes, Frankreich

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler t 1973

Dr.-Ing. K. W. Eistiold, Bod Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln Dr. H.-K. Werner, Köln

AvK/Ax

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

D-5000 KÖLN 1

4.Januar 197 9 AvK/Ax

Aminoderivate von Pyrazol^i,5-a/s-triazin, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche

1.1 Verbindungen der Formel

N4^;f>-6^

IJ

'8

(D

in der

R^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen,

Rp ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 4 C-Atomen, ein Alkoxy(C₁-rC₄)alkyl(C₁-C₄)-rest oder ein Tetrahydrofurfuryl- oder Tetrahydropyranylalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest,

R-. ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und

R. ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit

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1 bis 4 C-Atomen ist,

und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze mit Säuren.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserstoffatom" und R₃ ein C^-C.-Alkylrest ist.

3) Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R, ein Methylrest ist.

4) Arzneimittelzubereitung, enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

5) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, worin R^ Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminopyrazol der Formel

(II)

in der R₃ und R₄ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einem Cyanguanidin der Formel

R₀HN - C - NH - CN
2 ||

in der R« die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, durch Erhitzen in einem Lösungsmittel umsetzt.

6) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R^ Wasserstoff und Rp Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carboxamidin der Formel

ß /0937

in der R₃ und R₄ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, erhitzt.

7) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R, Wasserstoff, aber R~ kein Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel RpNhL·, in der Rp die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen hat, aber kein Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel (I), in der R^ und R^ Wasserstoff sind, durch Erhitzen in Phenol umsetzt.

8) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R,. ein anderer Substituent als Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carboxamidin der Formel

(VI)

in der R„, R-. und R. die für die Formel (I) genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

R₁ - N = CCl₂ (VII),

in der R₁ die für die Formel (I) genannte Bedeutung hat, durch Erhitzen am Rückfluß in einem Lösungsmittel umsetzt.

9Θ9828/0937