DE2428486A1 - Azapurinone - Google Patents

Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.

PATENTANWÄLTE

TELEFON: SAMMEU-NR. 225341

TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT

POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809, BLZ 7001OO 80 BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER

KTO.-NR. 397997, BLZ 70030600

8 MÜNCHEN 2.

BRAUHAUSSTRASSE 4

j Case 754

May & Baker Limited, Dagenham, Essex, England

Azapurinone

j /Zusatz zu Patent . ...... (Patentanmeldung P 21 62 096.2j/

J Die vorliegende Erfindung betrifft Azapurinone, die in der Thera-

J pie verwendbar sind.

! In dem Hauptpatent sind in 2-Stellung substituierte Azapurinone i der allgemeinen Formel

N
H

8N

1 ihre isomeren Formen, ihre tautomeren Formen und ihre Salze mit j einer pharmazeutisch verwendbaren Base beschrieben.

In dieser Formel bedeutet R:

einen Phenyl- oder Naphthylrest, der unsub3tituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome

409882/1156

(vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom) und der Hydroxy-, Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkyloxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkyloxyalkyloxy-, Phenoxy-, Aralkoxy- (insbesondere Phenylalkyloxy-), Alkylthio-, Hydroxyalkyl-, Nitro-, Alkansulfonyl-, Alkanoyl-, Alkyloxycarbonyl-, Trifluormethyl-, Methylendioxy-, Amino- und durch eine oder zwei Alkyl-, Phenyl-, Alkanoyl-, Alkansulfonyl- oder Arensulfonyl-(z.B. Benzolsulfonyl-) gruppen substituierten Aminorest substituiert sein kann;

eine gerade oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylkette mit 2 bis 6 ι Kohlenstoffatomen;

t ■

! ■ ■ .

" . ■

; einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;

j

;' einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen; i

einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Koh- ; lenstoffatomen, der einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome, Hydroxyreste, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkyloxyreste· mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Phenylreste substituiert ist, die unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe.der Halogenatome, der geradkettigen oder verzweigten Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der geradkettigen oder ; verzweigten Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der Hy- j droxygruppen und der Phenylalkoxygruppen (z.B. Benzyloxy), in * denen der Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, substitu- j iert sein können. ί

Gemäss diesem Patent gilt bezüglich der Reste ohne andere Angabe folgendes:

die Alkylreste und die Alkylteile der Phenylalkyl-, Alkylthio-, Aralkoxy-, Alkanoyl-, Alkansulfonyl-, Hydroxyalkyl- und Alkyloxy- j carbonylgruppen, die als Substituenten von R vorhanden sind, wenn j R einen substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, enthal-j

4Ö98Ö2/11S6

----- - 2428485

ten 1 bis 6 Kohlenstoffatome und können geradkettig oder verzweigt sein;

. die Alkylteile der Alkyloxyalkyloxygruppen, die als Substituenten ; vorhanden sind, wenn R einen substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome und können ge- ; radkettig oder verzweigt sein;

••die Alkyloxyreste, die als Substituenten von Gruppen vorhanden - sind, wenn R einen substituierten Phenyl- oder Naphthylrest be-

' deutet, enthalten 1 bis.10 Kohlenstoffatome und können geradkettig '. oder verzweigt sein;

; die Alkenyloxy- und Alkinyloxyreste, die vorhanden sind, wenn R I einen substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, enthal- ! ten 2 bis 10 Kohlenstoffatome und können geradkettig oder ver-

: zweigt sein;

! die Alkyl- und Alkanoylreste, die Substituenten von Aminogruppen sind, die als Substituenten vorhanden sind, wenn R einen substi-

ι tuierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, und die Alkanteile

• der Alkansulfonylreste, die Substituenten von Aminogruppen sind,

j die als Substituenten vorhanden sind, wenn R einen substituier-

^: ten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, enthalten 1 bis 6 Kohlen-

; stoffatome und können geradkettig oder verzweigt sein;

! ι

: die Phenoxyreste, die als Substituenten vorhanden sind, wenn R

; einen substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, und die .

! Phenylgruppe, die Substituent des Aminorestes ist, der als Sub-

·· stituent vorhanden ist, wenn R einen Phenyl- oder Naphthylrest

ι bedeutet, können durch ein oder mehrere Halogenatome, wie Fluor,

i Chlor oder Brom, oder durch eine Alkyl- oder Alkyloxykette mit 1 , bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein; ·

j die Arylteile (z.B. Phenyl) von Aralkoxygruppen, die als Substi- ; ! tuenten vorhanden sind, wenn R einen substituierten Phenyl- oder ! Naphthylrest bedeutet, können durch einen oder mehrere Substitu-I. 409882/1156

■ - ή -

enten aus der Gruppe der Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, der geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und der Nitrogruppen substituiert sein;

die Arengruppen (beispielsweise Benzol) der Arensulfonylgruppen, die Substituenten von Aminogruppen sind, die als Substituenten vorhanden sind, wenn R einen Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, können durch einen oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl) substituiert sein.

Die Verbindungen der Formel I können in tautomeren Formen existieren, in denen jedes der Wasserstoffatome, die in 1- und 9-Stellung dargestellt sind, an irgendeinem der Stickstoffatome in der 1-, 3~» 7-, 8- und 9~Stellung gebunden sein kann oder an dem Sauerstoffatom, das an dem Kohlenstoffatom in der 6-Stellung gebunden ist. Alle diese Formen können in grösserem oder geringerem Ausmass vorliegen und befinden sich im dynamischen Gleichgewicht untereinander. Ausserdem führt in gewissen Fällen der Substituent R zu einer optischen Isomerie und einer Stereoisomerie der Produkte.

; Alle diese Formen liegen im Bereich des Hauptpatents, ί

j Die Verbindungen der Formel I können aus Verbindungen der allgemeinen Formel

(II)

; in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Einwirkung j einer Quelle für salpetrige Säure, beispielsweise eines Alkali-¹ nitrits (z.B. Natrium- oder Kaliumnitrit) mit einer Säure, beii " 409a82/1156

NACHGEREICHT

spielsweise verdünnter wässriger Salzsäure, die vorzugsweise das Reaktionsmedium bildet, bei einer Temperatur in der Nähe von Zimmertemperatur und darunter, beispielsweise einer Temperatur zwischen ö und 30°C, hergestellt werden. - ' - : '

: Die Verbindungen der Formel II können beispielsweise durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XII)

. in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt wer-• den.. .

j Die Reduktion wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel (bei-' spielsweise Natriumdithionit in Wasser oder einem wässrigen niedrigen Alkanol, z.B. wässrigem Äthanol_Λ gegebenenfalls in Anwesen-' heit einer Base, wie beispielsweise Triäthylamin) durchgeführt.

; Die Verbindungen der Formel III können beispielsweise durch Um- : Setzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R -

NH

NH₃

„π-

(IV)

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, Xⁿ~ das Anion ei- ' . ner 'starken Säure (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure) bedeutet und η die Basizität dieser Säure ist, mit einem Alkyl-ee-oximinocyanoacetat (z.B. Kthyl-oc-oximinocyanoacetat) in Anwesenheit eines niedrigen Alkoholate eines Alkalimetalls in einem niedrigen Alkanol, beispielsweise Natriumäthylat in Äthanol, vorzugsweise in der Wärme, vorteilhafterweise unter Rückfluss, hergestellt wer-

. 409882/1156

ORIGINAL INSPECTED

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch Einwirkung von Säuren der allgemeinen Formel HX (wobei X und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) auf eine Verbindung der allgemeinen Formel ,-.··.

<^V>

^NH2

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden; die letzteren Verbindungen können ihrerseits beispielsweise durch katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel

NHOII

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel VI können durch Umsetzung von Hydroxyl· amin-hydrochlorid mit einer. Verbindung der allgemeinen Formel

RCN (VII)

S in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit i eines basischen Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel,

ι *

ι beispielsweise Natriumcarbonat in wässrigem Äthanol, Natriumhydrid in Xthylcellosolve oder Triäthylamin, das dann auch als Lösungsmittel dienen kann, hergestellt werden.

Die so beschriebenen 8-Azapurin-6-one besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und sind insbesondere zur Behandlung von Atmungsstörungen von Wert, die durch die Zwischenwirkung von gewebegebundenen Antikörpern mit spezifischen Antigenen bedingt

409882/1158

. sind, wie beispielsweise allergisches Bronchialasthma.

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 8-Azapurin-6-one, die der zuvor angegebenen Formel I gemäss dem Hauptpatent entsprechen, für die jedoch R eine Gruppe

bedeutet, d.h. Azapurinone der allgemeinen Formel

(VIII)

sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.

In dieser allgemeinen Formel besitzen die verschiedenen Symbole j folgende Bedeutungen:

R bedeutet eine Hydroxygruppe, einen Alkyloxy- oder. Alkylthiorest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kette; '

R bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit bis zu 10 Kohlen-

409882/115ü

2A28486

stoffatomen,der einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Hydroxyreste, der Phenylres-te und der Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Cycloalkyl- ! rest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Phenylrest, der i einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Alkyl- oder : Alkyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der Halogenatome (ss.B. Chlor), der Nitrogruppen und der Trifluormethylgruppen tragen kann;

R^ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alki-• nylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit bi3 zu 10 Kohlen-ί Stoffatomen, der einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe : . der Hydroxygruppen, Phenylgruppen und Cycloalkylgruppen mit 3 bis j 8 Kohlenstoffatomen tragen kann, oder eine Cycloalkylgruppe mit j 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppe -NR Br ausserdem einen' j gesättigten heterocyclischen Rest mit 5> 6 oder 7 Kettengliedern ! darstellen kann, der ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome j (beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel) aufweisen. j kann und der durch einen· oder mehrere geradkettige oder verzweigte ^! Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, j (beispielsweise Piperidino, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino);

¹ Ii ■

! R bedeutet ein Wasser3toffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest.

j Diese Verbindungen weisen in freier Form oder als- pharmazeu-

jtisch verwendbare: Salze, pharmakologische Eigenschaften auf, die I denjenigen der 8-Azapurin-6-one, auf die im vorstehenden Bezug J genommen ist, ähnlich sind.

; So unterdrücken beispielsweise die Verbindungen der Formel VIII j die passive cutane anaphylaktische Reaktion (PCA-Reaktion), die ■ j aus der Kombination von Gewebereaginen mit den geeigneten Anti-I genen (Reagin-Allergen-Xombination genannt) resultiert, wobei die j Prüfungen in einer Weise durchgeführt werden, die der von Ogilvie '/Nature (Londres), £0^, 91-92 (196¹O; Immunology, 12.t 112-131 (I9672/ beschriebenen im wesentliehen entspricht.

40-9 882/1156

• 9 - 2A28486

Bei der für die Versuche verwendeten Methode wurden Sera aus Ratten gewonnen, die/mit Larven eines Nematodenparasiten: Nippostrongy lus brasiliensis infiziert worden waren. Infolge dieser Infektion bilden sich Reagine bei dem Säugetierwirt, die sich in den Sera dieser Tiere finden.

Andere nicht infizierte Ratten erhielten intradermale Injektionen geeigneter Verdünnungen dieser Sera, und sie erhielt.en dann 48 Stunden später auf intravenösem Wege das Allergen gleichzeitig mit Evans'-Blau. \

Das Allergen bleibt in der überstehenden Flüssigkeit nach Zentrifugieren eines Homogenats von ausgewachsenen Würmern Nippostrongylus brasiliensis, die in Tyrode-Lösung mazeriert worden waren. Die Zonen, in denen passive cutane anaphylaktische Reaktionen (PCA) stattfinden, zeigen sich durch ein Austreten von Evans'-Blau aus dem Zirkulationssystem in diesen Zonen infolge der Er- \ höhung der Kapillarpermeabilität, die durch die Freisetzung von ■ biologisch aktiven Substanzen aus Zellen bedingt ist, in denen ; eine Reagin-Allergen-Kombination erfolgt ist. ^:

Die Verbindungen der Formel VIII vermögen bei Verabreichung an Ratten auf intravenösem Wege kurz vor der Injektion des Allergens in Dosen von beispielsweise 0,001 bis 2,0 mg/kg die Entwicklung der Reaktion zu verhindern.

Besonders interessante Verbindungen der Formel VIII sind diejeni-

1 2 3

gen, in deren Formel R eine Propoxygruppe bedeutet und R und R^ jeweils Alkylreste darstellen, wobei zumindest einer dieser Alkyl-; reste vorzugsweise verzweigt ist.

Als Beispiele kann man die folgenden Verbindungen nennen:

8-Aza-2-(5-N,N-d'imethylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on 8-Aza-2-(5-N,N-diäthylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on 8-Aza-2-(5-N,N-dipropylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on

409882/1158

„ _1o _

2423486

und insbesondere

8-Aza-2-(5-N-isopropyl-N-methylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on,
sowie die pharmazeutisch verwendbaren Salze dieser Produkte. ;

Andere wichtige Verbindungen sind diejenigen, in deren Formel R eine Propoxygruppe bedeutet und R eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe darstellt, wie beispielsweise

8-Aza-2-(5-N-phenylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on sowie

N-/3-(8-Aza-6-oxopurin-2-yl)-A-propoxyben3olsulfonyl7-morpholin und

8-Aza-2-(5-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin 6-on

Die Verbindungen der Formel VIII werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CEX)

in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HN

(X)

R³

409882/115S

JNAOHeEREtOHTi

in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt. .

Man führt die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen O und 150°C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie beispielsweise in Anwesenheit von Wasser oder einem Alkanol
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einem Gemisch eines solchen
Alkanols mit Wasser, oder SuIfοlan, und gegebenenfalls in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie beispielsweise l,8-Bis-(dimethylamino)-naphthalin oder Pyridin, das als Lösungsmittel dienen kann, durch. Ist ein solches tertiäres Amin vorhanden, so führt man die Umsetzung im allgemeinen in Abwesenheit von hydroiylierten Lösungsmitteln, wie Wasser und den Alkanolen durch.

Man kann die Verbindungen der Formel IX aus Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Anwendung der üblichen Methoden zur Einführung einer Gruppe
-SO^Y (wobei Y die oben angegebene Bedeutung besitzt) herstellen, beispielsweise, falls Y ein Chloratom darstellt, durch Einvrirkung von Chlorsulfonsäure bei einer Temperatur von O⁰C oder in der Nähe von O⁰C.

Die Verbindungen der Formel XI können ihrerseits wie in dem Hauptpatent beschrieben hergestellt werden.

Wie bereits ausgeführt wurde, gehören die pharmazeutisch verwendbaren Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII zum Bereich der Erfindung.

Unter "pharmazeutisch verwendbaren Salzen" sind diejenigen Salze

409882/ 115b

I NACHGEREIOHT

■- 12 - 2A28486

zu verstehen, deren Kationen gegenüber dem Organismus bei Verwendung in' therapeutischen Dosen ausreichend unschädlich sind, so dass die günstigen Eigenschaften der Stammverbindung nicht durch : Nebenwirkungen, die diesen Kationen zuzuschreiben sind, beein-■ trächigt werden. Als geeignete Salze kann man die Salze von Alka- : limetallen, beispielsweise die Natrium- und Kaliumsalze, die Am- ; moniumsalze und die Salze von Aminen, von denen bekannt ist, dass sie pharmazeutisch verwendbar sind, wie beispielsweise Äthylendiamin, Cholin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Octadecylamin und l-(3»4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol, nennen. j

^! "r

Die pharmazeutisch verwendbaren Salze können durch Umsetzung stδ- ^: chiometrischer Mengen einer Verbindung der Formel VIII und der . geeigneten Base, d.h. einer Base, wie sie oben beschrieben wurde, ' beispielsweise in der Wärme mit oder ohne Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels hergestellt werden. ;

; Vorzugsweise wird das gebildete Salz aus einem geeigneten Lösungs- ^: mittel, wie beispielsweise einem hydroxylierten Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol, umkristallisiert. ■

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Er-• findung.

ι ■ j

• ■ j

^: Beispiel 1 j

• I

. Man löst 3,7 g 8-Aza-2-(5-chlorsulfonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on bei gewöhnlicher Temperatur in einer Lösung von Dimethylamin in Äthanol (75 ml mit 33 %, Gewicht/Volumen) unter Rühren. Man rührt noch 90 Minuten und erhitzt auf einem Dampfbad 10 Minuten. Man entfernt im Vakuum die flüchtigsten Verbindungen und erhält ein öl, das man in 50 ml Wasser, das einige Tropfen der obigen äthanolischen Dimethylaminlösung enthält, aufnimmt. Man filtriert und säuert das Piltrat mittels konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an. Man kristallisiert den erhaltenen weissen kristallinen Nieder schlag aus wässrigem Äthanol um und trocknet bei 1^0 C unter 10 mm Hg. Man erhält 2,45 g 8-Aza-2-(5-N,M-dimethylsulfamoyl-2-

409882/1156

I. 2A28486

j propoxyphenyl)-purin-6-on vom P = 227 bis 229⁰C,

Man arbeitet in der gleichen Weise (mit Ausnahme der Anwendung verschiedener Reaktionszeiten, falls angegeben), wobei man jedoch die äthanolische Dimethylaminlösung durch die entsprechenden Mengen der folgenden Lösungen ersetzt:

wässrige Methylaminlösung (25 #ig, Gewicht/Volumen) _;

Ammoniak (Dichte : 0,880)

wässrige tert.-Butylaminl'ösung (33 jSig, Gewicht/Volumen) (Reaktions- ; - zeit: 24 Stunden) ' · ;

I " ■ j

I wässrige Kthylaminlösung (35 #ig, Gewicht/Volumen) !wässrige 2-Methylaminoäthanollösung (30 j£ig, Gewicht /Volumen) j wässrige 1-Desoxy-l-methylaminosorbitlösung (50 /!!ig, Gewicht/Volumen) (Reaktionszeit: 24 Stunden)

wässrige 1-Amino-l-desoxysorbitlösung (50 #ig, Gewicht/Volumen) ;

(Reaktionszeit: 24 Stunden) !

wässrige Pyrrolidinlö'sung (30 £ig, Gewicht/Volumen) ;

Hexyiaminlösung (mit 30 % in wässrigem 50 /»igem Äthanol, Gewicht/ ;

Volumen) (Reaktionszeit: 210 Minuten)

wässrige N-Methylbutylaminlösung (mit 30 %_t Gewicht/Volumen) ^:

(Reaktionszeit: 2k Stunden) ^:

wässrige Diäthylaminlösung (mit 30 %, Gewicht/Volumen) (Reaktionszeit: 24 Stunden)

wässrige N-Methylisopropylaminlösung (mit 40 %, Gewicht/Volumen) '

(Reaktionszeit: 24 Stunden) j

äthanolische N-Methylbenzylaminlösung (mit 12 %, Gewicht/Volumen) ;

(Reaktionszeit: 24 Stunden) :

äthanolische N-Methylcyclohexylaminlösung (mit 33 %> Gewicht/VoIu-■

ι ' men) (Reaktionszeit: 24 Stunden) j

Dipropylaminlösung (mit 33 %_t Gewicht/Volumen, in wässrigem 50

tigern Äthanol, Gewicht/Volumen) (Reaktionszeit: 24 Stunden).

Man erhält so:

8-Aza-2-(5-N-methylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom F =

409882/1 1S6

227 bis 228°C (nach Entfernung des Kristallisations-Äthanols durch Auflösen in siedendem 2n-Ammoniak, Wiederausfällung mit konzentrierter Salzsäure und Trocknen bei I¹IO⁰C unter 10 mm Hg);

• 8-Aza-2-(2-propoxy-5-sulfaraoylphenyl)-purin-6-on vom P = 271 bis j 272⁰C (nach Umkristallisation aus Essigsäure);

8-Aza-2-(5-N-tert.-butylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom

. P = 240 bis 242°C;

* ■

; 8-Aza-2-(5-N-äthyl3ulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom P = ; j 240 bis 241⁰C (nach Umkristallisation aus Äthanol);

• 8-Aza-2-/5-(N-2-hydroxyäthyl-N-methylsulfamoyl)-2-propoxyphenyl7-j purin-6-on vom P = 216 bis 217°C (nach Umkristallisation aus j Äthanol);

; N-/3-(8-Aza-6-oxppurin-2-yl)-4-propoxybenzolsulfonyl7-l-desoxy-l- ! methylaminosorbit vom P = 183j5 bis 185⁰C (nach Umkristallisation ; aus Wasser);

N-/3-(8-Aza-6-oxopurin-2-yl)-4-propoxybenzol3ulfonyl7-l-amino-ldesoxyso
j Wasser);

desoxysorbit vom P = 205 bis 207,5⁰C (nach Umkristallisation aus

N-/3-(8-Aza-6-oxopurin-2-yl)-4-propoxybenzolsulfonyl7-pyrrolidin vom P = 250 bi3. 251°C (nach Umkristallisation aus Äthanol);

8-Aza-2-(5-N-hexylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom P = i bei 100°C unter 10 mm Hg);

153 bis 155⁰C (nach Umkristallisation aus Methanol und Trocknen

8-Aza-2t(5-N-butyl-N-methylsulfamoyl~2-propoxyphenyl)-purin-6-on i vom P s 178 bis 179⁰C; j

8-Aza-2-(5-N,N-diäthylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom P = 228 bis 229⁰C (nach Reinigung in heissem 2n-Ammoniak und

409882/ti 56

Wiederausfällen mit konzentrierter Salzsäure);

8-Aza-2-(5-N-isopropyl-N-methylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom P = 257,5 bis 258⁰C (nach Umkristallisation aus Acetonitril); ·

8-Aza-2-(5-N-benzyl-N-toethylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom P =132 bis 133°C nach Umkristallisation aus Äthanol;

8-Aza-2-(5-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoyl~2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom P = 216 bis 217°C;

8-Aza-2-(5-N,N-dipropylsul.famoyl~2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom P = 110 bisH¹I⁰C (nach Umkristallisation aus wässriger Essigsäure, enthaltend 1 Mol Kristallisationsessigsäure je Mol).

Man arbeitet ebenfalls in analoger Weise, wobei man jedoch das als Ausgangsprodukt verwendete 8-Aza-2-(5-chlorsulfonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on durch 8-Aza-2-(5-chlorsulfonyl-2-methoxyphenyl)-purin-6-on ersetzt. Man stellt so 8-Aza-2-(5-N₉N-dimethylsulfamoyl-2-methoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 266 bis 267⁰C her. ;

■·■'.. I

Man arbeitet wiederum in analoger Weise,, wobei man von 8-Aza-2-(5~ chlorsulfonyl-2-methoxyphenyl)-purin-6-on ausgeht, jedoch die äthanolische Dimethylaminlösung durch die entsprechenden Mengen fol- : gender Lösungen ersetzt: |

i wässrige Isopropylaminlösung (mit 33 %> Gewicht/Volumen) ' wässrige tert.-Butylaminlösung (mit 33 %> Gewicht/Volumen) wässrige N-r4ethylisopropylaminlösung (mit 40 %, Gewicht /Volumen).

Man stellt so die folgenden Substanzen her: . . '

8-Aza-2-(5-N-isopropylsulfamoyl-2-methoxyphenyl)-purin-6-on vom

P = 27¹I bis 275°C (nach Umkristallisation aus wässriger Essigsäu-

8-Aza-2-(5-N-tert.-butylsulfamoy1-2-methoxyphenyl)~purin-6-on vom

409882/1TB6

P = 233 bis 235°C (nach Umkristallisation aus wässriger Essigsäure);

8-Aza-2-(5-N-isopropyl-N-methylsulfamoyl-2-methoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 223 bis 225 C (nach Reinigung in heissem 2n-Ammoniak und Wiederausfällung mit konzentrierter Salzsäure).

Das als Ausgangsprodukt verwendete 8-Aza-2-(5-chlorsulfonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on wurde wie folgt hergestellt:

Man löst 5,0 g 8-Aza-2-(2-propoxyphenyl)-purin-6-on (hergestellt wie in Beispiel 1 .des Hauptpatents beschrieben) fortschreitend und unter Rühren in 35 ml Chlorsulfonsäure, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5⁰C gehalten wird. Man lässt 48 Stunden bei dieser Temperatur stehen und giesst das Gemisch langsam in 150 g Eis, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5⁰C hält. Man gewinnt den Niederschlag durch Filtrieren, wäscht ihn gut mit Eiswasser und trocknet ihn im Exsikkator. Man erhält 0,6 g 8-Aza-2-(5-chlorsulfonyl-2-propoxyphenyJ> )~purin~6-on, das ausreichend rein ist, um ohne weitere Reinigung für die folgende Stufe verwendet zu werden.

Durch Arbeiten in analoger Weise, jedoch, ausgehend von 8-Aza-2-(2-methoxyphenyl)-purin-6-on (hergestellt wie in Beispiel 1 djes Hauptpatents ' '-.-- beschrieben) stellt man 8-Aza-2-(5-chlorsulfonyl-2-methoxyphenyl)~purin-6-on her»

Beispiel 2 .

Man setzt 3,7 g 8-Aza-2- (5-chlorsulfonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on (hergestellt wie in Beispiel 1) zu einer Lösung von 5 nil Benzylamin in 50 ml wasserfreiem Äthanol bei Zimmertemperatur unter _: Rühren zu. · ·

Man rührt das Gemisch noch 2 Stunden bei Laboratoriumstemperatur und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluss.

409882/ 11

- .17 -

Man kühlt das Gemisch ab und verrührt den erhaltenen festen Niederschlag in 2n-Salzsäure bei 6O⁰C während 30 Minuten. Man kühlt das Gemisch auf Zimmertemperatur ab und gewinnt durch Filtrieren die Pestsubstanz. Man kristallisiert sie aus Methanol unter Be-

I- . _o

; handlung mit Entfärbungskohle um und trocknet sie bei 100 C un-I ter 10 mm Hg. Man erhält 2,74 g 8-Aza-2-(5-N-benzylsulfamoyl-2- ; propoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 150 bis 151 C.

1 Beispiel 3 *

! Man erhitzt ein Gemisch von 50 ml, Morpholih und 3>7 S 8-Aza-2-(5~ j chlorsulfonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6~on (hergestellt wie in

Beispiel 1) unter Rühren 90 Minuten unter Rückfluss. Man entfernt j im Vakuum das überschüssige Morpholin und löst den Rückstand in

• heissem 2n-Ammoniak. Man entfernt das unlösliche Material durch

• Filtrieren und säuert mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an.

■ Man kristallisiert den erhaltenen festen Niederschlag aus Äthanol

i um und trocknet ihn "bei l40°C unter 10 mm Hg. Man erhält 2,28 g

j N-/J-(8-Aza-6-oxopurin-2-yl)-4-propoxybenzolsulfonyl7-morpholin

i vom F = 248 bis 249°C. . .

j Durch Arbeiten in analoger Weise, jedoch unter Ersatz des Morpho-

i lins durch die äquivalente Menge Piperidin stellt man N-/3-(8-Aza-

I 6-oxopurin-2*yl)-4-propoxybenzolsulfonyl7-piperidin vom F = 270

j bis 271 C (nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol) her.

Beispiel 4

I . - ■

! .Man setzt langsam bei 0⁰C 2,5 g 8-Aza-2-(5-chlorsulfonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on (hergestellt wie in Beispiel 1) zu einer Lösung von 1,5 g reinem N-Methylanilin in 50 ml wasserfreiem Pyridin zu.

Man rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden und dann noch 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Man gewinnt durch Filtrieren den gebildeten Niederschlag und verrührt ihn eine Stunde mit 50 ml 2n-Salz-" säure. Man erhält eine weisse Festsubstanz, die man aus wässriger Essigsäure umkristallisiert und bei l40°C unter 10 mm Hg trocknet.

- 409882/1156

Man erhält 1,2 g 8-Aza-2-(5-N-methyl-N-phenylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom P = 250 bis 251⁰C.

Durch Arbeiten in analoger Weise, jedoch unter Ersatz des N-Methyl- ! anilins durch die entsprechende Menge Anilin stellt man 8-Aza-2-j (5"N-phenylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 253 bis ι 25** C (nach Umkristallisation aus wässriger Essigsäure) her.

! Beispiel 5

! Man supendiert 3,7 g 8-Aza-2-(5-chlorsulfonyl-2-propoxyphenyl)-j purin-6-on in 50 ml wasserfreiem Pyridin und setzt 5,0 g o-Anisi- \ din zu. Man rührt das Gemisch und erhitzt es 24 Stunden bei 60°C. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in ^; 100 ml 2n-Salzsäure auf. Durch Abkühlen auf Eis verwandelt sich das gebildete öl allmählich in eine Pestsubstanz. Man löst diese Pestsubstanz in verdünntem Ammoniak und stellt den pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 8 ein. \

Man·filtriert zur Entfernung von jeglichem festem Niederschlag j

und stellt den pH-Wert des Filtrats mit konzentrierter Salzsäure _; auf 1 ein. Es bildet sich eine Pestsubstanz, die man erneut mit " _i Ammoniak und dann mit konzentrierter Salzsäure behandelt. Man er-; hält 0,65 g 8-Aza-2-/,5-N-(2-methoxyphenyl)-sulfamoyl-2-propoxy- ; pheny^/-purin-6-on vom F = 139 bis 142 C. j

Durch Arbeiten in analoger Weise, jedoch unter Ersatz des o-Anisi^J dins durch die entsprechenden Mengen m-Anisidin, p-Anisidin und ; 3-Trifluormethylanilin stellt man die folgenden Substanzen her: '

8-Aza-2-/5-N-(3-methoxyphenyl)-sulfamoyl-2-propoxyphenyl7-purin- ! 6-on vom F = 137 bis 139°C !

8-Aza-2-/5-N-(4~methoxyphenyl)-sulfamoyl-2-propoxyphenyl7-purin-6-on vom P = 150 bis 152⁰C

8-Aza-2-/5-N-(3-trifluormethylphenyl)-sulfamoyl-2-propoxyphenyl7-

purin-6-on vom P = 150 bis 152⁰C.
Beispiel 6 [

Man setzt langsam unter Rühren 3>7 g 8-Aza-2-(5-chlorsulfonyl~2- ! propoxyphenyl)-purin-6-on zu einer Lösung von 30 ml Dihexylamin j in j50:ml Äthanol zu. Man rührt noch 24 Stunden bei Zimmertemperatur und entfernt dann das Äthanol im Vakuum. ι

j Man erhält ein öl, das man mit 250 ml·Petroläther (Fraktion: HQ bis 60°C) verdünnt. Man gewinnt durch Filtrieren die Feststoffe, j die ausgefallen sind, und wäscht sie mit Petroläther. Man löst diese Feststoffe in 2n-Natronlauge und extrahiert diese Lösung dreimal mit je 50 ml Petroläther (Fraktion: MO bis 60°C). Man säuert die wässrige Schicht mit konzentrierter Salzsäure auf pH an und verrührt die erhaltene Lösung mit 100 ml Chloroform. Man entfernt durch Filtrieren jegliche verbliebene nicht gelöste Fest substanz. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie zweimal mit je 20 ml Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man entfernt das Chloroform und erhält ein öl, das durch Kratzen kristallisiert. Nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man 0,9 g 8-Aza-2-(5-N,N-dihexylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 126,5 ^bis 128,5⁰C.

Beispiel 7

Man setzt langsam 7>7 g frisch hergestelltes 8-Aza-2-(5-chlorsul~ fonyl-i»-methyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on zu 180 ml einer Lösung von Methylamin in Äthanol (mit 33 %» Gewicht/Volumen) unter Rühren zu. Man rührt das Gemisch bei Zimmertemperatur 210 Minuten und erhitzt dann..auf einem Dampfbad 10 Minuten.. Man dampft zur Trockne ein, suspendiert den Rückstand in Wasser und setzt eine wässrige Methylaminlösung (mit HO %, Gewicht/Volumen) zu, um eine klare Lösung zu erhalten. Man behandelt diese Lösung mit Entfärbungskohle, filtriert, kühlt in Eis und säuert mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an. Man gewinnt durch Filtrieren die gebildete hellgelbe Festsubstanz, wäscht sie mit Wasser und kristallisiert

""■"' 409882/1156

- 20 -

sie aus Isopropanol um. Man erhält 6,78 g 8-Aza-2-(4-methyl-5-N~ methylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom P = 254 bis 257⁰C (Zers.).

Man reinigt eine Probe (1,5 g) dieses Produkts durch Auflösen in einer wässrigen verdünnten Ammoniaklösung, Filtrieren und Ansäuern mit Eisessig. Man erhitzt das saure Gemisch derart, dass eine klare Lösung erhalten wird, die man abkühlen lässt. Man erhält 1,2 g Kristalle von 8-Aza-2-(4-methyl-5-N-methylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom P = 259 bis 26O⁰C (Zers.).

Man arbeitet in entsprechender Weise, wobei man jedoch die Methyl· aminlösung durch die folgenden Lösungen ersetzt:

äthanolische Dimethylaminlösung (mit 25$> Gewicht/Volumen) j (wässriges) Ammoniak (Dichte: 0,880)
! wässrige tert .-Butylaminlösung (mit 335S, Gewicht/Volumen).

; Man stellt so die folgenden Substanzen her: ·

j 8-Aza-2-(4-methyl-5-N,N-dimethylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin- ! 6-on vom P = 256 bis 257°C

j 8-Aza-2-(M-methyl-2-propoxy-5-sulfamoylphenyl)-purin-6-on vom j F = 299 bis 300⁰C (Zers.) nach.Umkristallisation aus Äthanol

8-Aza-2-(5-N-tert.-butylsulfamoyl-4-methyl-2-propoxyphenyl)-purin^J 6-on vom F - 233 bis 235°C.

Das als Ausgansprodukt verwendete 8-Aza-2-(5-chlorsulfonyl-4-methyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on wurde wie folgt hergestellt:

Man löst bei 0⁰C unter Rühren 28,5 g 8-Aza-2-(4-methyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on in 150 ml Chlorsulfonsäure und bewahrt das Ge- i misch bei 0⁰C in geschlossenem Gefäss während 40 Stunden auf. Man! setzt das Gemisch tropfenweise vorsichtig zu 500 ml eines Gemischs von Eis und Wasser unter Aussenkühlung derart, dass die Tempera- j

409882/1156

tür unter 3°C gehalten wird, zu. Man rührt noch 10 Minuten, und gewinnt durch Filtrieren 32 g 8-Aza-2-(5-chlorsulfonyl-4-methyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on, das man mit Wasser wäscht und im Vakuum über Phosphorsäureanhydrid trocknet.

Das als Ausgansprodukt verwendete 8-Aza-2-(4-methyl~2-propoxyphenyl)· purin-6-on vom P= 213 bis 215°C wurde aus ty-Methylsalicylaraid nach der in dem Hauptpatent . . τ ^; ' beschriebenen Methode über die folgenden Produkte hergestellt:

4-Methyl~2-propoxybenzamid vom P = l40 bis 4-Methyl2~propoxybenzamidin-hydrochlorid, 6-Amino-2-(4-methyl-2-propoxyphenyl)-5~nitrosopyri!nid-4-on vom P = 229 bis 234⁰C und

5,6-Diamino-2-(4-methyl-2-propoxyphenyl)-pyrimid-4-on vom P = 182 bis 183°C.

! Das 4-Methylsalicylamid (P = 184 bis 186⁰C) wurde aus Methyl-4-methylsalicylat /Behal und Tiffeneau, Bull. Soc. Chim. /~47, 3₉ 73Ο (1908^7 durch Anpassung der von Goldbeck /jBer. deutschen ! Chem.Ges., 2±, 3^59 (I891j7'für die Herstellung von 5-Methylsalicylamid beschriebenen Methode hergestellt. .

Beispiel 8 , .

Man erhitzt ein Gemisch von 1,85 g 8-Aza-2-(5-chlorsulfonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on, . 0,87 g N-Äthylisopröpylamin uäd 1,07 l,8-.Bis-(dimethylamino)-naphthalin in 15 ml Sulfolan über Nacht bei 60°C unter Rühren. . . .

Man lässt abkühlen und setzt das Gemisch zu 100 ml Salzsäure (mit 25 Gew.-%) zu. Man_t_.gewinnt durch Filtrieren den festen Niederschlag, wäscht ihn gut mit Wasser und verrührt ihn 10 Minuten mit 100 ml einer wässrigen ln-Natriumcarbonatlösung. Man entfernt das unlösliche Material durch Filtrieren und säuert das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure an. Man gewinnt durch Filtr5.eren den gebildeten Niederschlag und wäscht ihn gut mit siedendem Wasser und |

409882/1156

¹ dann mit kaltem Wasser. " ·

; Man löst die Festsubstanz in 2n-Natronlauge und wäscht die Lösung : mit Petroläther (Fraktion: ^O bis 60⁰C). Man säuert· die wässrige j Schicht mit Salzsäure an. Man extrahiert den.gebildeten Nieder- ' • schlag mit Xthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet · ' ihn und dampft ihn ein. Man löst den Rückstand in wässrigem. Am-' moniak und fällt ihn mit Salzsäure wieder aus. ■ ".

ι · ■ ■ ·

I Durch Umkristallisation aus Essigsäure erhält man 0,17 g 8-Aza-2-(5- ; N-äthyl-N-isopropylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom j j F = 154 bis 157⁰C. . -i

" Durch Arbeiten in analoger Weise, jedoch unter Ersatz des N-Äthyl~ ; isopropylamins durch die entsprechende Menge N-Methyi-sec.-butyl- : ι amin stellt man 8-Aza-2-(5-N-methyl-N-sec.-butylsulfamoyl-2-prop- : i oxyphenyl)-purin-6-on vom F = 22¹I⁰C nach Umkristallisation aus

ι . ■ »

j Isopropanol her. . " " . . '

!.Beispiel 9 ''

ι " " i

i 1

¹ Man setzt langsam unter Kühlen und unter Rühren 3*7 g 8-Aza-2-(5- : i chlorsulfonyl-2-propoxyphenyl)-purin-*6-on zu 50 ml einer wässrigen ■ j Isopropylaminlösung (mit 33 Gew.-%) zu. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur und dampft unter vermindertem Druck ein. Man \ suspendiert den Rückstand in 50 ml Wasser, setzt 5 ml Isopropyl- ■■ amin zu und erhitzt das Gemisch auf einem Dampfbad bi& zur Erzie- ! lung einer Lösung. Man säuert die Lösung mit konzentrierter Salz- i

ι ;

j säure an, gewinnt durch Filtrieren den gebildeten Niederschlag, i wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus !

¹ I

j wässriger Essigsäure um. Man erhält 2,0 g 8-Aza-2-(5~N-isopropyl- j

; sulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 272 bis 27*J°C (Zers.).

j ι

! Beispiel 10 j

I ■ !

!Mansetefc2,5g 2j6-Dimethylanilin zu einer Suspension von .1,85 g 8- i i Aza-2-(5-chlorsulfonyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on in *tO ml was-■ j

409882/1156

serfreiem Pyridin unter Rühren zu. Man rührt das Gemisch und er-

; hitzt unter Rückfluss während 20 Stunden. Man entfernt das Lö-

¹ sungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in 100 ml 2n-Salz~

^; säure auf. Man erhitzt unter Rühren auf einem Dampfbad während·

■ 5 Minuten. Durch Abkühlen trennt sich eine Schmiere ab, die all-

ί mählich verfestigt. Durch Umkristallisation aus Isopropanol (un

i ter Behandlung mit Entfärbungskohle) erhält man 1,04 g 8-Aza-2-

^: /_>5~N-(2,6-dimethylphenyl)-sulfamoyl-2-propoxyphenyl7-purin-6-on

: vom P = 240 bis ⁰

ι Beispiel 11

j Man erhitzt ein Gemisch von 1,85 g 8-Aza-2-(5-chlorsulfonyl-2-propi oxyphenyl)-purin-6-on, 1,28 g 4-Chloranilin und 1,07 g 1,8-Bis-[(dimethylamino)-naphthalin in 10 ml wasserfreiem Sulfolan 20 Stun- ! den unter Rühren bei 110 bis 115°C. Man giesst das Gemisch in ! 100 ml 2n-Salzsäure und kühlt ab. Es bildet sich ein dunkles tee- ; riges Produkt. '

! Der grösste Teil dieses teerigen Produkts löst sich in 100 ml .

j heissem 2n-Ammoniak. Man behandelt mit Entfärbungskohle und fällt ί das Produkt durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure wieder aus.

J Man wiederholt diese Reinigung durch die Behandlung Säure-Base I und eine endgültige Umkristallisation aus wässriger Essigsäure.

Man erhält so 0,67 g 8-Aza-2-/_-5*-N-(¹l-chlorphenyl)-sulfamoyl-2-propoxyphenyl7-purin-6-on vom F = 157 bis 16¹I⁰C.

Durch Arbeiten in analoger Weise, jedoch unter Ersatz des ^ anilins durch die entsprechende Menge 4-Nitroanilin stellt man 8-Azä-2-/5~N-(4-nitrophenyl)-sulfamoyl-2-propoxyphenyl7-purin-6-on vom P = 170 bis 17¹J⁰C her.

Beispiel 12

Man erhitzt ein Gemisch von 0,36 g 8-Aza-2-(5-N-methylsulfamoyl-2-propoxyphenyi)>purin-6-on und 0,16 g Triäthanolamin in 15 ml wasserfreiem Äthanol unter Rückfluss bis zur Erzielung einer Lö-

40-9882/1156

sung. Man gewinnt durch Filtrieren die kristalline Masse, die sich durch Abkühlen bildet, wäscht sie mit wasserfreiem Äthanol und kristallisiert sie aus wasserfreiem. Äthanol um. Man erhält 0,3 g . Triäthanolaminsalz von 8-Aza-2-(5-N-methylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on vom F = 164 bis 166°C (Zers.). . i

Die Produkte der Forme lYHCikönnen in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, deren wirksames Produkt sie bilden, durch Kombination mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder überzug gebracht werden. Die Zusammensetzungen werden normalerweise auf oralem, sublingualem, nasalem, rectalem oder parenteralem Wege verabreicht.

Die Zusammensetzungen liegen in den üblichen pharmazeutischen Formen vor.

Z u festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören beispielsweise Presslinge, Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver

ι

'■ und Granulate. In diesen Zusammensetzungen ist das" aktive Produkt oder sind die aktiven Produkte mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Stärken, Alginsäure oder Lactose vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere übliche Produkte, wie beispielsweise Gleitmittel, z.B. #ag-^: nesiumstearat, enthalten. . · j

Zu flüssigen Zusammensetzungen zur Verabreichung auf oralem Wege gehören beispielsweise pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die übliche Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können ausserdem Adjuvantien, wie beispielsweise Netzmittel, Suspendiermittel, Süssstoffe, geschmacksverbessernde Mittel, Aromastoffe, Parfüms und Konservierungsmittel enthalten. Zu Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören auch Kapseln aus absorbierbarem Material,wie beispielsweise Gelatine, die das wirksame Produkt oder die wirksamen Produkte mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Excipientien enthalten.

409882/1156

" ²⁵ " 2^28486

Zu Zusammensetzungen zur Verabreichung auf rectalem Wege gehören beispielsweise die Suppositorien üblicher Zubereitung, die ein oder mehrere wirksame Produkte enthalten. .

Zu Präparaten zur parenteralen Verabreichung gehören die sterilen wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, wie beispielsweise Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Xthyloleat. Diese Zusammensetzungen ! können auch Adjuvantien, wie beispielsweise Netzmittel, Emulgierj mittel, Dispergiermittel, stabilisierende Mittel und Konservie- ! rungsmittel, enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Filtrie- ; ren durch Bakterien zurückhaltende Filter, durch Einbringen von : öterilisierenden Mitteln, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen ! sterilisieren. Sie können auch in Form von sterilen Zusammensetzun-S gen vorliegen, die in sterilem Wasser oder jedem anderen sterilen j Lösungsmittel zum Zeitpunkt des Gebrauchs gelöst werden können.

i ·

j Der Gehalt der Zusammensetzungen an wirksamem. Produkt kann variieren.Es ist nur erforderlich, dass der Gehalt ein solcher ist, dass man den gewünschten therapeutischen Effekt mit einer geeigneten ^: Dosierung erhalten kann. Man kann mehrere Dosierungseinheiten nahezu gleichzeitig verabreichen. :

Die Produkte können auch durch Anwendung der für die Inhalation von Produkten, die selbst nicht gasförmig unter den üblichen Verabreichungsbedingungen sind, üblichen Methoden verabreicht werden. Man kann beispielsweise eine Lösung der Verbindung mit einem Vernebeier oder einem mechanischen Zerstäuber vernebeln oder zerstäuben, um ein Aerosol von fein zerteilten Flüssigkeitsteilchen zu erhalten, das .' sich zur oralen oder nasalen Inhalation eignet. \

Die Lösungen können Stabilisierungsmittel und Puffer enthalten, um isotonische Lösungen zu erhalten, wie beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat und Citronensäure.

409882/1156

Die Produkte können auch in Form von selbstzerstäubenden Aerosolen vorliegen. Die Zusammensetzungen, die sich zu diesem Zweck eignen, können durch Auflösen des wirksamen Produkts oder- durch ι Suspendieren des fein zerteilten Produkts (vorzugsweise in Form' von Teilchen mit Abmessungen unter 5 μ) in einem pharmazeutisch verwendbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, das als ' Colösungsmittel mit dem flüchtigen flüssigen Treibmittel dient,

erhalten werden. Man kann auch Suspendiermittel oder Dispergier- ; mittel, beispielsweise aliphatische Alkohole, z.B. Oleylalkohol,.

Isopropylmyristat oder Sorbitantrioleat, verwenden und die er- ; haltenen Lösungen oder Suspensionen in pharmazeutisch verwend- ; bare flüchtige flüssige Treibmittel einbringen. Diese Lösungen j und Gemische werden in üblicher Weise in Behälter eingebracht, , die aus jedem beliebigen geeigneten Material, wie Metall, Kunstj stoff oder Glas, das den durch das flüchtige Treibmittel erzeug- ; ten Druck aushalten kann, bestehen kann.

j Vorzugsweise sind diese Behälter mit einem Dosierventil ausgej stattet, das Einheitsdosen abgeben kann, die eine bestimmte Menge j an selbstzerstäubendem Aerosol enthalten.

Die flüchtigen Treibmittel sind bekannt. Man kann beispielsweise die fluorchlorierten Alkane nennen,die 1 bis k und vorzugsweise 1'oder Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan und Monochlortrifluormethan. ■ _;

Vorzugsweise liegt der Dampfdruck des'Treibmittels zwischen 1,5 j und 4,5 kg/cm und-insbesondere, zwischen 2 und 4 kg/cm bei 21 C. ; j Es sei bemerkt, dass man, wie es üblich ist, die Treibmittel so mischen kann, dass ein für die Produktion eines zufriedenstellen- j den Aerosols geeigneter Dampfdruck erhalten wird. Man kann bei- ;

2 ο ί spielsweise Dichlordifluormethan (Dampfdruck: 6 kg/cm bei 21 C) j und Dichlortetrafluoräthan (Dampfdruck: 2 kg/cm ) in variablen j Mengenanteilen so mischen, dass Gemische mit einem dazwischenliegenden Dampfdruck erhalten werden. Beispielsweise hat ein Gemisch von Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan in einem Gewichtsverhältnis von 38:62 einen Dampfdruck von 3,7 kg/cm

409882/1156

bei 21°C.

Man kann die selbstzerstäubenden pharmazeutischen Zusammensetzungen ; herstellen, indem man die gewünschte Menge der Verbindung oder

der Verbindungen in dem Colösungsmittel löst oder die gewünschte ; Menge der Verbindung mit einem Suspendier- oder Dispergiermittel : kombiniert. Man bringt dann eine abgemessene Menge dieser Zusam-• mensetzung in das offene Gefäss_s das verwendet werden soll, ein.

Das Gefäss und dessen Inhalt werden auf eine Temperatur unterhalb \ der Siedetemperatur des zu verwendenden flüchtigen Treibmittels j abgekühlt* Man setzt dann die gewünschte Menge des unter seine : Siedetemperatur abgekühlten flüssigen Treibmittels zu. Man ver-' ^;

schliesst das Gefäss mit seinem Ventil ohne Temperaturerhöhung rüber die Siedetemperatur des Treibmittels. Man lässt das Ganze . dann auf Zimmertemperatur unter Bewegen zur vollständigen Homoge-·

nisierung des Inhalts kommen. Man erhält so ein unter Druck ste-' hendes Gefäss, das sich für die Produktion von Aerosolen zur Inhalation eignet. !

Man kann auch die gelöste oder dispergierte Verbindung in das offene Gefäss einbringen, das Gefäss mit seinem' Ventil versehliessen und das Treibmittel unter Druck einführen. ■ j

Die zur Herstellung von selbstzerstäubenden Zusammensetzungen,■ die Aerosole zur Verabreichung eines Medikaments ergeben, verwen- ^: deten Mittel sind im einzelnen beispielsweise in den US-Patentschriften 2 868 691 und 3 095 355 beschrieben. . ι

Das Produkt oder die Produkte können auch in Form von trockenen Pulvern vorliegen, die oral oder durch Inhalation verabreichbar sind. Diese Trockenpulver enthalten ausser dem Produkt oder den Produkten ein oder mehrere pharmazeutisch verwendbare inerte feste Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Lycopodiumpulver, Borsäure, Stärke, Wismutsubcarbonat oder Magnesiumcarbonat.

,Die Verbindung oder die Verbindungen können auch in Formen, die auf sublingualem Wege verabreichbar sind, vorliegen. Solche Zu-

409882/1156.

sammensetzungen liegen in Form von Massen vor, die sich langsam auflösen und die neben üblicherweise für diesen Zweck verwendeten Verdünnungsmitteln Netzmittel,.Aromastoffe, Parfüms und Konservierungsmittel enthalten können. · .

Ausser den Produkten der FormelWC können die Zusammensetzungen ein oder mehrere aufgrund ihrer Wirksamkeit als Bronchodilatatoren gebräuchliche aktive Produkte, wie beispielsweise Isoprenalin, Salbutamol oder Prostaglandin E. (PGE₁), enthalten. '

Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbar¹¹,., der im vorstehenden bezüglich der Lösungsmittel, Suspendiermittel od.er Dispergiermittel, Treibmittel und Verdünnungsmittel verwendet wird, bedeutet, dass . .diese Produkte bei Verwendung in für eine Inhalationstherapie geeigneten Dosen nichttoxisch sind.

E3 ist besonders erwünscht, dass die Aerosole oder die inhalierbaren Pulver eine Teilchengrösse unter 10 μ und vorzugsweise un- ! ter 5 H (beispielsweise zwischen 0,5 und 3 μ) aufweisen, so dass sie wirklich bis zu den entferntesten Bronchiolen ι eindringen können. Vorzugsweise sind die Vorrichtungen, die zur • Verabreichung durch Inhalation bestimmt sind, mit Einrichtungen j ausgestattet, die eine bestimmte Menge des zu verabreichenden j wirksamen Produkts oder der zu verabreichenden wirksamen Produkte abgeb.en - können, wie beispielsweise Dosierventile, wie oben bereits erwähnt wurde.

Die zu verwendende Dosis der Verbindungen der Formel VIII-hängt na-f türlich von der gewünschten therapeutischen Wirkung, der Verabreichungsart, der Behandlungsdauer ,.und dem Zustand des Patienten ab. Für einen Erwachsenen eignen sich im allgemeinen Dosen zwi- j sehen 0,002 und 0,*l mg/kg Körpergewicht je Tag bei Verabreichung I durch Inhalation in unterteilten Dosen.

Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen. I

409882/1156

; Beispiel 13 '

'. 100 mg Triäthanolaminsalz von 8-Aza-2-(5'-N-methylsulfamoyl-2"

; propoxyphenyl)-purin-6-on und 200 mg Oleylalkohol werden in eine.

• mit Polyvinylchlorid überzogene Flasche (Passungsvermögen: 20 ml)

• eingebracht. Man bringt ein Gemisch von Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan so ein, dass ein Gesamtvolumen von 7>1 nil

■ erhalten wird. Man verschliesst die Flasche mit einem Dosierventil mit Eintauchrohr, das Einheitsdosen von 0,1 ml abgibt. Jeder erzeugte Aerosolstrahl (aus 0,1 ml Lösung) enthält 1 mg 8-Aza-2-(5-N-methylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on (in Form seines Triäthanolaminsalzes).

409882/1156

Claims (11)

1. Patentansprüche

   [I.) Azapurinone der allgemeinen Formel

   und deren Salze, wobei die verschiedenen Symbole die folgenden Bedeutungen besitzen:

   R bedeutet eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 3 Koh- ^: lenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kette j

   R bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, der einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe j der Hydroxyreste, Phenylreste und Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen tragen kann, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Phenylrest, der einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 ! bis 6 Kohlenstoffatomen, der Halogenatome (beispielsweise Chlor) und der Nitro- und Trifluormethylreste tragen kannj

   R^ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alki-j nylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit bis zu 10 Kohlen- ' stoffatomen, der einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Hydroxyreste, der Phenylreste und der Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen tragen kann, oder eine Cycloalkylgruppe

   409882/1156

   ■ ■ ■ ■· ^: ■ - 31 -

   mit 3. bis 8 Kohlenstoffatomen j

   die.Gruppe -NR Ir kann ausserdem einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5» 6 oder 7 Kettengliedern darstellen, der ein ■ oder mehrere zusätzliche Heteroatome (beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel) enthalten kann und der durch einen oder mehrere Alkylreste mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis β Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,(beispielsweise Piperidino, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino);

   R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Kthylrest
2. 2. 8-Aza-2«(5-N,N-dimethylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on und dessen Salze.
3. 3. 8-Aza-2-(5-N,N-diäthylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on und dessen Salze.
4. 4. 8-Aza-2-(5-N,N-dipropylsulfamoy1-2-propoxyphenyl)-purin-6-on und dessen Salze. " }
5. 5. 8-Aza-2-(5-N-isopropyl-N-methylsulfamoyi-2-propoxyphenyl)-pu- ',

   rin-6-on und dessen Salze. j
6. 6. 8-Aza-2-(5-N-phenylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on und j dessen Salze. i
7. 7. N-£3-(8-Aza-6-oxopurin—2-yl)-ii-propoxybenzolsulfonyl7-^mO1*- pholin und dessen Salze.
8. 8. 8-Aza-2-(5-N-cyclohexyl-N-methylsulfamoyl-2-propoxyphenyl)-purin-6-on und dessen Salze.
9. 9· Verfahren zur Herstellung von Azapurinonen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   409882/1156

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   lis

   umsetzt, wobei R , R , R⁵ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Halogenatom darstellt. . ·
10. 10. Als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch die Produkte der allgemeinen Formel ,

    1 i R

    1 k wobei R , R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

    409882/1156
11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Produkt nach'Anspruch,1 als Wirksubstanz. . .

    "409882/ ΓΠΠΓ