DE3441975A1 - 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

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DE3441975A1 DE19843441975 DE3441975A DE3441975A1 DE 3441975 A1 DE3441975 A1 DE 3441975A1 DE 19843441975 DE19843441975 DE 19843441975 DE 3441975 A DE3441975 A DE 3441975A DE 3441975 A1 DE3441975 A1 DE 3441975A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft 7-Carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin-Derivate und ein Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Durch die Erfindung werden 1,3-Dihydro-6-methyl-furo-(3,4-c)-pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I bereitgestellt
.0
HOOC-CEU-15
worin jedes von A, und A- unabhängig ein Wasserstoffatom, eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, eine carbomonocyclische Gruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Phenylalkenylgruppe bedeutet, wobei jede der durch A-, und A» dargestellten Gruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein oder mehrere Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen worin jede Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Dialkylaminoalkoxygruppen worin jede der zei Alkylgruppen und die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder *- oder ß-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppen, worin die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet; und darüber hinaus werden durch die Erfindung pharmazeutisch brauchbare Salze solcher Verbindungen bereitgestellt.
-3-
RS CAS 94
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind interessant aufgrund ihrer therapeutischen Wirkung, hauptsächlich auf den Gebieten der Diurese, der Senkung des Blutdrucks und des Nierenschutzes, sowie als antihistaminische Mittel.
Durch die Erfindung wird darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-6-methyl-furo-(3,4-c)-pyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I, wie vorstehend definiert, bereitgestellt, wobei das Verfahren darin besteht eine Verbindung der allgemeinen Formel II
15 HO
worin A,, A„ und R wie vorstehend beschrieben definiert sind, 2^ mit Ethylbromacetat bei 10-700C in Anwesenheit von Dimethylformamid umzusetzen und den resultierenden Ester mit Natriumhydroxid zu hydrolisieren.
Die Ausgangsverbindungen II können wie in der DE-OS 32 04 25(Patentanmeldung P 32 04 596 vom 10. Februar 1982 der gleichen Anmelderin) beschrieben, hergestellt werden.
Durch die Erfindung wird auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein 1,3-Dihydro-6-methyl-furo-(3,4-c)-pyridin-Derivat der allgemeinen Formel I, wie vorstehend definiert, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz einer derartigen Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmitten oder Träger enthält.
folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
-4-
rs gas 94 -5- " ' 3U1975
* Beispiel 1
1, S-Dihydro-B-ethyl-G-methyl-T-carboxymethoxy-furo-(3 , 4-c)-pyridin
In einen 2-Liter-Reaktor, ausgerüstet mit Erwärmungsvorrichtung, Kühl- und Rühreinrichtungen wurden 300 ml getrocknetes Dimethylformamid, 4,8 g Natriumhydrid und langsam unter Rühren 38,1 g (0,1 Mol) 1,3-Dihydro-3-ethyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin gegossen. Die Temperatur wurde auf 4 00C angehoben und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt. Anschließend wurden langsam bei 200C 11,4 ml (0,11 Mol) Ethylbromacetat zugesetzt. Es wurde sechs Stunden gerührt, worauf das Reaktionsgemisch zur Trockne verdampft wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, erneut ausgefällt, abfiltriert, getrocknet und aus Petrolether umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 21 g (79%) eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C1-H-J-NO. stand (d.h. der Ethylester der Titelverbindung).
20 g (0,74 Mol) des so erhaltenen Esters wurde in dem ■gleichen Reaktor mit 100 ml Ethanol, 11 g (0,275 Mol) Sodabzw. Natriumhydroxidtabletten und 200 ml Wasser zwei Stunden bei Rückfluß behandelt. Nach dem Kühlen wurde tropfenweise unter Rühren 200 ml 10% Essigsäure und 100 ml Wasser zugesetzt, wobei die Temperatur unter 200C gehalten wurde. Die aufgetreten Ausfällung wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, und aus einer warmen Auflösung in einem Gemisch von Acetonitril/Methanol (50/50) umkristallisiert. Man erhielt so 10 g (Ausbeute 80%) eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C 12 H15NO4 stand· FP· 212°c (Tottoli).
Beispiel 2
1, S-Dihydro-S-vinyl^-p-thiomethylphenyl-G-methyl^-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschrieben-
-5-
en Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-vinyl-3-p-thiomethylphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 42% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C19H19NO4S stand. Fp.'l91-194°C.
Beispiel 3
1,3-Dihydro-3-phenyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-
pyridin
10
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-vinyl-6-methyl-7-hydroxyfuro-(3,4-c),pyridin. Die Ausbeute betrug 67% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C, fiH, ,.NO. stand. Fp. 2200C.
Beispiel 4
1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-( 3,4-c)-pyridin
20
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenoxy-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 63% eines weißen kristallinen Produkts, desses Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C,fiH,.NO4Cl stand. Fp. 226-2300C.
Beispiel 5
1, 3-Dihydro-3-p-f luorophenyl-e-methyl^-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode gergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-fluorophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 47% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C-JgH1 stand. Fp. 214°C.
-6-
-7- " " 3U1975
RS CAS 94
Beispiel 6
1, 3-Dihydro-3-p-trifluor-methyl-phenyl-6-methyl-7-carboxy methoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-trifluor-methylphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 58% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel 10C17H14F3NO4 stand. Fp. 2000C.
Beispiel 7
1,3-Dihydro-3-p-(ethoxy-N-pyrrolidinyl)phenyl-6-methyl-7-
carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin 15
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3~p-(ethoxy-N-pyrrolidinyl)-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 71% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C22H26N2°5 stand· FP· !970C.
Beispiel 8
1, 3-Dihydro-3-Q^-thienyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-oL-thienyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausgeute betrug 7 3% eines blassen beigen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C14H13NO4S stand. Fp. 172-174°C.
Beispiel 9
I7 3-Dihydro-3-n-pentyl-3,6-dimethyl-7-carboxymethoxy-furo-(3/4-c)-pyridin
-7-
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-n-pentyl-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 76% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C,fiH_,NO. stand. Fp. 211°C.
Beispiel 10
1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-3,ö-dimethyl-T-carboxymethoxy furo~(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 61% eines kristallinen Produkts, dessen Analyse in brauchbarer Übereinstimmung mir der Formel C,_H,-ClNO, stand. Fp. 184°C.
Beispiel 11
1, 3-Dihydro-3 , G-dimethyl-S-m-chlorphenyl^-carboxymethoxyfuro-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3,6-dimethyl-3-m-chlorphenyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 43% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C,_H,,C1NO. stand. Fp. 201-2060C.
Beispiel 12
1,3-Dihydro-3-p-fluor-phenyl-3,6-dimethyl-7-carboxymethoxyfuro (3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-fluor-phenyl-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 68% eines kristallinen Produkts, dessen Analyse in
-8-
brauchbarer Übereinstimmung mit der Formel C17H, /-stand. Fp. 184-186°C.
Beispiel 13
1^-Dihydro-3-ethy1-3-n-buty1-6-methy1-7-carboxymethoxy furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1, 3-Dihydro-3-ethyl-3-ri-butyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 78% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C, ,H„_.NO. stand. Fp. 1930C.
Beispiel 14
1,3-Dihydro-3-ethyl-3-o^-furyl-e-methyl-V-carboxymethoxyfuro-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-ethyl-3- oi.-furyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 71% eines kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in brauchbarer Übereinstimmung mit der Formel (3,,H17NO1-stand. Fp. 169°C.
25
Beispiel 15
1,3-Dihydro-3-vinyl-3-p-methylthiophenyl-6-methyl-7- carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-vinyl-3-p-methylthio phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 81% eines kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in brauchbarer Übereinstimmung mit der Formel C._H,qN0.S stand. Fp. 191-194°C.
— 9 —
Beispiel 16
1,3-Dihydro-3-phenyl-3-p-toluyl-6-methyl-7-carboxymethoxyfuro-(3,4-c)-pyridin
° Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-p -toluyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 57% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C23H21NO4 stand. Fp. 223°C.
Beispiel 17
1, 3-Dihydro-3-o^ -furyl^-p-methylthiophenyl-e-methyl-?- carboxy-methoxy-furo-(3,4-c)-pyridin 15
Diese Verbingung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,S-Dihydro-S-ct-furyl-S-p-methylthiophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 43% eines kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C_,H, _ NO5S stand. Fp. 139°C.
Für die 4-Brom- oder -Chlor 7-Carboxymethoxy-Derivate werden die genaueren Herstellungsweisen nicht wiederholt. Lediglich der Name der Verbindung, der Name des entsprechenden Ausgangsmaterials, die Ausbeute, die Formel und der Schmelzpunkt werden angegeben.
Beispiel 18
1,3-Dihydro-3-ethyl-4-chlor-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-( 3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-ethyl-4-chlor-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 55%. Formel C13H16ClNO4. Fp. 1810C
-10-
RS CAS 94
Beispiel 19
1, 3-Dihydro-3-n-butyl-4-chlor-6-methyl-7-carboxymethoxyfuro-(3,4-c)-pyridin .
° Aus 1,3-Dihydro-3-n-butyl-4-chlor-6-methyl-7- hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 58%. Formel C, .,H^-CINO. . Fp. 1700C.
Beispiel 20
1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-4-brom-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1, S-Dihydro-S-p-chlorphenyl^-brom-e-methyl^-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 53%. formel C,gH,-BrClNO4. Fp. 194-196°C
Beispiel 21
1,3-Dihydro-3-m-trifluor-methylphenyl-4-brom-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin 20
Aus 1, 3-Dihydro-3-m-trif luor-methylphenyl^-brom-e-methyl-?- hydroxy-f uro-( 3, 4-c)-pyridin. Ausbeute 43%. Formel C17H,., BrF3NO4. Fp. 207-2090C.
Beispiel 22
1,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-4-chlor"6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3 , 4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-4-brom-6-methyl-7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 48%. Formel C17H16ClNO . Fp. 178°C
Beispiel 23
1,3-Dihydro-3-p-methylthiophenyl-4-brom-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1, S-Dihydro^-p-methylthiophenyl^-brom-ö-methyl-?-
-11-
-12-RS CAS 94
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 38%. Formel
17164S. Fp. 157-159°C.
Beispiel 24 1,3-Dihydro furo-(3,4-c)-pyridin
1, 3-Dihydro-3-c£-thienyl-4-chlor-6-methyl-7-carboxymethoxy-
Aus 1,3-Dihydro-3-a^thienyl-4-chlor-6-methyl-7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 35%. Formel C1^1H1-ClNO-S.
14 LZ
Fp. 149-151°C.
Beispiel 25 1, 3-Dihydro-3, 3, 6-trimethyl-4-chlor-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3,3,6-trimethyl-4-chlor-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 51%. Formel C13H, .ClNO.. Fp. 192°C.
Beispiel 26
1, 3-Dihydro-3-phenyl-3, e-dimethyl^-chlor^-carboxymethoxyf u r o-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-phenyl-3,6-demethyl-4-chlor-7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 47%. Formel C17H1 Fp. 181-1830C.
Beispiel 27
1 ,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-3,6-dimethyl-4-brom-7-carboxy methoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-3,6-dimethyl-4-brom-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 46%. Formel
C H11-BrClNO.. Fp. 180-1820C. 35
-12-
RS CAS 94
Beispiel 28
1, 3-Dihydro-3-<6-thienyl-3, 6-dimethyl.--4-brom-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1, 3-Dihydro-3-c{-t.hienyl-3 , 6-dimethyl-4-brom-7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 36%. Formel C,-H,.BrNO.S. Fp. 163-165°C.
Beispiel 29 l, 3-Dihydro-3-ethyl-3-p-chlorphenyl-4-brom-6-methyl-7-carboxyiaethoxy-furo- (3 , 4-c) -pyridin
Aus 1, S-Di 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 38%. Formel c 18 H 17 BrC1NO 4· FP- 135-138°C.
Beispiel 30
1, 3-Dihydro-3-propyl-3-p-chlorphenyl-4-brom-6-methyl-7-
carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin 20
Aus 1,3-Dihydro-3-propyl-3-p-chlorphenyl-4-brom-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 41%. Formel C19H19BrClNO4. Fp. 1300C.
Beispiel 31
1,3-Dihydro-3-p-diethylaminoethoxyphenyl-3-phenyl-4-chlor 6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1, S-Dihydro-S-p-diethylaminoethoxyphenyl-S-phenyl^- chlor-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 33%. Formel C27H29ClN2O5. Fp. 143-146°C.
Beispiel 32
1, 3-Dihydro-3,3-di(p-chlorphenyl)-4-chlor-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1, 3-Dihydro-3,3-di.(p-chlorphenyl) -4-chlor-6-methyl-7-
-13-
RS CAS 94
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 44%. Formel C22H16Cl3NO4. Fp. 126-128°C.
TOXIZITÄT
DLj-p. wurde per os und i.p. an Mäusen bestimmt. Je nach den Verbindungen lag sie zwischen 0,8 bis über 2 g/kg (per os) und bei 0,45 bis 1,35 g/kg i.p..
10
PHARMAKOLOGIE
Es wurde eine vollständige pharmakologische Untersuchung nach folgenden Tests durchgeführt.
15
A - passive cutane Anaphylaxie
Dieser Versuch wurde wie in Fiche Technique n° 48 J.Pharm. Paris 1979 JU) (1) Seiten 69-72 beschrieben, durchgeführt.
Männliche Sprague-Dowley-Ratten (180-200 g) erhielten zwei intra-dermale Injektionen von Immunserum in den Rücken; 7 2 Stunden später erhielten sie eine IV (Penisvene)-Injektion von 1 ml eines Gemischs von Ovalbumin (5mg/ml) und Evans
25blau (2,5 mg/ml): Hierdurch wurde die Bildung von Pusteln um die Injektionsstellen des Immunserums eingeleitet. Die Pusteln wurden 30 Minuten nach deren Bildung abgenommen, gemessen und anschließend 24 Stunden bei 650C in 4 ml Formamid inkubiert (zur Extraktion des Evans blau). Die optische
30Dichte der überstehenden Flüssigkeit wurde bei 620 nm mittels eines Spektrophotometers bestimmt.
Eine erste Gruppe von 8 Ratten wurde zur Kontrolle verwendet. Eine zweite Gruppe (8) wurde zur Behandlung mit einer Bezugs-35verbindung (Theophyllin, 25 mg/kg) verwendet und anschließend wurden 10 andere Gruppen (jeweils 8 Ratten) zur Behandlung mt 10 erfindungsgemäßen Verbindungen (jeweils 25 mg/kg) ver-
-14-
RS CAS 94
wendet, die durch die Nummer der Beispiele identifiziert wurden. Für diese elf Ansätze wurde die geeignete Verbindung per os eine Stunde vor der Injektion des Gemischs Ovalbumin/Evans blau verabreicht. Der Prozentsatz der Verringerung der Pusteln an der Oberfläche und in der Farbe wurde durch Vergleich mit der Kontrolle bestimmt. Die Ergebnisse sind im linken Teil der folgenden Tabelle aufgeführt.
^O B- antihistaminische Wirkung
Dieser Versuch wurde wie von W. Doepfner und A. Cerletti, Int. Arch. Allergy \2_, 89 1958 und J. Pharmac. and exp. Ther. (1974) 191 (2) Seiten 300-310 beschrieben, durchgeführt.
Männliches Sprague-Dowley-Ratten (140-16/ g) wurden einem wasserfreien Fasten während 18 Stunden unterworfen, bevor sie 1 ml/kg Wasser (zur Kontrolle), 0,2 einer wässrigen Lösung oder Suspension der untersuchten Verbindungen erhielten. Das Volumen der linken Hinterpfote wurde plethysmographisch gemessen und anschließend wurden 0,1 ml 5% Histamin-Hydrochlorid injiziert. Die Enzundungsreaktion wurde durch Bestimmen des anschließenden Volumens 1 Stunde später bewertet.
Es wurden Gruppen von jeweils 8 Tieren verwendet: eine zu Kontrolle, zehn für die Testverbindungen (die gleichen wie vorstehend unter A beschrieben) und zwei die Bezugsverbindungen Mequitazin und Promethazin, jeweils in einer Dosis von 25 ml/kg. Der Prozentsatz der Verringerung der Entzündungsreaktion wurde durch Vergleich mit der Kontrolle ermittelt. Die Ergebnisse sind im rechten Teil der folgenden Tabelle aufgeführt.
Aus diesen beiden Versuchen geht deutlich hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke antihistaminische Wirkung haben. _,,_
RS CAS 9 4 1 DARRKTCHUNG - POSOLOGIE
Für die Verwendung am Menschen auf oralem Wege sind Tabletten oder Gelatinekapseln, die 0,25 g einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, bevorzugt. Auf dem i.v.-Wege werden Fläschchen bereitgestellt, die die gleiche Menge zur Infektion mittels einer Perfusion enthalten. Die tälgliche Dosis in der Humantherapie liegt bei 0,25 bis 2 g per os und bei 0,2 bzw. 0,25 bis 1 g i.V..
Verbindungen % Verringerung der Bläschen Farbe durch Histamin in
duziertes Ödem
% der Entzvndungs-
verringerung
Theophyllin Oberfläche - 61
Beisp. 1 - 63 - 56 - 80
Beisp. 3 - 49 - 62 - 58
Beisp. 4 - 61 - 64 - 54
Beisp. 5 - 53 - 81 - 48
Beisp. 8 - 56 - 60 - 67
Beisp. 11 - 49 - 47 - 77
Beiso. 12 - 44 - 66 - 64
Beisp. 15 - 60 . - 85 - 37
Beisp. 20 - 76 - 63 - 55
Beisp. 27 - 59 - 56 - 66
Mequitaz in - 48 - 61
Promethaz in - 39
-16-

Claims (3)

Patentanwälte ■ European Patent Attorneys VV. Abitz Abitz. Morf, Gritschnedcr. von Wittgenstein, Postfach 86 Ol 09.8000 München 86 Dr. Dipl.-Chem. M. Gritschneder Dipl.-Phys. A. Frhr. von Wittgenstein Dr. Dipl.-Chem. Postanschrift/ Postal Address Postfach 86 01 D-8000 München 16. November 198 RS Cas Anmelder: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES (S.C.R*A.S.) - Paris, Frankreich 7-Carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung Patentansprüche
1. l,3-Dihydro-6-methyl-furo-(3,4-c)-pyridin-Derivate der allgemeinen Formel
HOOC-CH2-O
worin jedes von A, und A„ unabhängig ein Wasserstoffatom,
München-Bogenhausen, Poschingerstraße 6 · Telegramm: Chemindus München · Telefon: (089) 98 32 22 · Telex: 5 23 992 (abitz d)
L eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, eine carbomonocyclische Gruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Phenylalkenylgruppe bedeuten, wobei jede der durch A, und Α- dargestellten Gruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein oder mehrere Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen worin jede Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Dialkylaminoalkoxygruppen worin jede der zwei Alkylgruppen und die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder Λ- oder P-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppen worin die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet; und pharmazeutsich brauchbare Salze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der 1,3-Dihydro-6-methyl-furc— (3,4-c)-pyridin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
.0
HO
mit Ethylbromacetat bei 10-700C in Anwesentheit von Dimethylformamid behandelt und den resultierenden Ester mit Natriumhydroxid hydrolisiert.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als einen aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 im Gemisch mit einem pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
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