AT391868B - Verfahren zur herstellung von 7-carboxymethoxyfuro-(3,4-c)-pyridinderivaten - Google Patents
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Description
Nr. 391 868
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivaten.
Die Erfindung betrifft im speziellen ein Verfahren zur Herstellung des l,3-Dihydro-6-methyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivates der allgemeinen Formel I:
worin sowohl Aj als Aj unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte
Hydrocarbongruppe mit gerader Kette zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, eine carbomonocyclische Gruppe, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe sein kann, wobei jede der durch Aj oder Aj repräsentierten Gruppen unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Chlor- oder
Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweist, Dialkylaminoalkoxygruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist oder a- oder ß-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppen, in denen die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist, substituiert sein kann; und worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind auf Grund ihrer therapeutischen Wirksamkeit auf dem Gebiet der Diuresis, der Senkung des Blutdruckes und des Nierenschutzes als anti-histaminische Mittel von Interesse.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in der Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
worin Aj, A2 und R die oben definierten Bedeutungen haben mit Äthylbromoacetat bei 10 bis 70 °C in Gegenwart von Dimethylformamid und anschließender Hydrolyse des erhaltenen Esters mit Natriumhydroxid.
Die Ausgangsverbindung II kann so wie in der AT-PS 377 522 angegeben, erhalten werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher beschrieben.
Beispiel 1: 13-Dihydro-3-äthyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
In einen 2 1-Reaktor, der mit Heiz-, Kühl- und Rührvorrichtungen versehen ist, wurden 300 ml trockenes -2-
Nr. 391 868
Dimethylformamid, 4,8 g Natriumhydrid und langsam unter Umrühren 38,1 g (0,1 Mol) des l,3-Dihydro-3-äthyl- 6- methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin gefüllt. Die Temperatur wurde auf 40 Grad Celsius erhöht, und die Mischung bei dieser Temperatur eine Stunde lang gerührt. Dann wurde langsam bei 20 Grad Celsius 11,4 ml (0,11 Mol) Äthylbromoacetat hinzugefügt. Die Mischung wurde während sechs Stunden gerührt, und anschließend zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Dichloromethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, niedergeschlagen, abgefiltert, getrocknet und aus Petroleumäther rekristallisiert. Ausbeute 21 g (79 %) eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C14H19NO4 zeigte, das entspricht dem Äthylester, der im Titel genannten Verbindung. 20 g (0,74 Mol) des so erhaltenen Esters wurden im gleichen Reaktor mit 100 ml Äthanol, 11g (0,275 Mol) Sodatabletten und 200 ml Wasser für zwei Stunden am Rückfluß behandelt; nach dem Abkühlen wurde tropfenweise unter Umrühren 200 ml 10 %-iger Essigsäure und 100 ml Wasser zugefügt, während die Temperatur unter 20 °C gehalten wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde separiert, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einer wannen Lösung einer 50:50 Acetonitril/Methanol-Mischung rekristallisiert. Es wurden 10 g (80 %) eines weißen kristallinen Produktes erhalten, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C12H15NO4 zeigte. Der Schmelzpunkt gemessen nach Tottoli lag bei 200 °C.
Beispiel 2: 1.3- Dihydro-3-vinyl-3-p-thiomethylphenyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus l,3-Dihydro-3-vinyl-3-p-thiomethylphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute: 42 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C^Hj^NO^S zeigte; Schmelzpunkt 191-194 °C.
Beispiel 3: 1.3- Dihydro-3-phenyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methoden aus l,3-Dihydro-3-phenyl-6-methyl- 7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute: 67 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel Cj^H^NC^ zeigte; Schmelzpunkt 220 °C.
Beispiel 4: 1.3- Dihydro-3-p-chlorophenyl-6-methyI-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus 1,3-Dihydro-3-p-chlorophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute: 63 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel CjgH J4NO4CI zeigte; Schmelzpunkt 226-230 °C.
Beispiel 5: 1.3- Dihydro-3-p-fluorophenyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-Pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus l,3-Dihydro-3-p-fluorophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute: 47 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel CjgH^FNO^ zeigte; Schmelzpunkt 214 °C.
Beispiel 6: 1.3- Dihydro-3-p-trifluoromethyl-phenyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus l,3-Dihydro-3-trifluoromethyl-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute: 58 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C17H14F3NO4 zeigte; Schmelzpunkt 200 °C.
Beispiel 7: 1.3- Dihydro-3-p-(äthoxy-N-pyrrolidinyl)phenyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus l,3-Dihydro-3-p-(äthoxy-N-pyrrolidinyl)phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute: 71 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel ^22^26^2¾ zeigte; Schmelzpunkt 197 °C.
BeispieLSi 1.3- Dihydro-3-a-thienyl-6-methyl-7-carboxymethoxyfuro-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus l,3-Dihydro-3-a-thienyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute: 73 % eines hellbeigen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C^H^NC^S zeigte; Schmelzpunkt 172-174 °C. -3-
Nr. 391 868
Beispiel 9: 1.3- Dihydro-3-n-pentyl-3,6-dimethyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus l,3-Dihydro-3-n-pentyl-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute: 76 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C16H23NO4 zeigte; Schmelzpunkt 211 °C.
Beispiel 10: 1.3- Dihydro-3-p-chlorphenyl-3,6-dimethyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus 1,3-Dihydro-3-p-chlorophenyl- 3.6- dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute: 61 % eines kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse akzeptierbare Übereinstimmung mit der Formel C^H^CINO^ zeigte; Schmelzpunkt 184 °C.
Beispiel 11: 1.3- Dihydro-3,6-dimethyl-3-m-chlorophenyl'7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus l,3-Dihydro-3,6-dimethyl-3-m-chlorophenyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute: 43 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel Cj-jHjgClNO^ zeigte; Schmelzpunkt 201-206 °C.
Beispiel 12: 1.3- Dihydro-3-p-fluoiophenyl-3,6-dimethyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus l,3-Dihydro-3-p-fluorophenyl- 3.6- dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute: 68 % eines kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse akzeptierbare Übereinstimmung mit der Formel CjyHjgFNC^ zeigte; Schmelzpunkt 184-186 °C.
Beispiel 13: 1.3- Dihydro-3-äthyl-3-n-butyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus l,3-Dihydro-3-äthyl-3-n-butyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute: 78 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel CK5H23NO4 zeigte; Schmelzpunkt 193 °C.
Beispiel 14: 1.3- Dihydro-3-äthyl-3-a-furyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus l,3-Dihydro-3-äthyl-3-a-furyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute: 71 % eines kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse akzeptable Übereinstimmung mit der Formel CjgH^NOj zeigte; Schmelzpunkt 169 °C.
Beispiel 15: 1.3- Dihydro-3-vinyl-3-p-methylthiophenyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus l,3-Dihydro-3-vinyl-3-p-methyl-thiophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4.c)-pyridin. Ausbeute: 81 % eines kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse akzeptable Übereinstimmung mit der Formel C^H J9NO4S zeigte; Schmelzpunkt 191-194 °C.
Beispiel 16: 1.3- Dihydro-3-phenyl-3-p-toluyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus l,3-Dihydro-3-phenyl-3-p-toluyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute: 57 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C23H21NO4 zeigte; Schmelzpunkt 223 °C.
Beispiel 17: 1.3- Dihydio-3-a-furyl-3-p-methylthiophenyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aus l,3-Dihydro-3-a-furyl-3-p-methylthiophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute: 43 % eines kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C21H19NO5S zeigte; Schmelzpunkt 139 °C. Für die 4-bromo- und 7-carboxymethoxyderivate werden die detaillierten Herstellungsverfahren nicht wiederholt. Es werden nur die Verbindung, die Ausgangsverbindung, die Ausbeute, die Formel und der Schmelzpunkt angegeben. -4-
Nr. 391 868
Beispiel 18: 1.3- Dihydro-3-äthyI-4-chloro-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus: l,3-Dihydro-3-äthyl-4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 55 %. Formel: C13H16CINO4. Schmelzpunkt: 181 °C.
Beispiel 19: 1.3- Dihydro-3-n-butyl-4“Chloro-6-methyl-7-caiboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus: l,3-Dihydro-3-n-butyl-4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 58 %. Formel: C13H20CINO4. Schmelzpunkt 170 °C.
Beispiel 2Q; 1.3- Dihydro-3-p-chlorophenyl4-bromo-6-methyl-7-carboxy-methoxy-ftffo-(3,4-c)-pyridin
Aus: l,3-Dihydro-3-p-chlorophenyl-4-bromo-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 53 %. Formel: CigH^BrClNC^. Schmelzpunkt: 194-196 °C.
Beispiel.21: 1.3- Dihydro-3-m-trifluoromethylphenyl-4-bromo-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus: 1,3-Dihydro-3-m-trifluoromethylphenyl-4-bromo-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 43 %. Formel: C^H^BrFgNO^. Schmelzpunkt: 207-209 °C.
Beispiel 22: 1.3- Dihydro-3-p-methoxyphenyl-4-chloro-6-methyl-7-caiboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus: l,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 48 %. Formel: Cj^HjgClNO^. Schmelzpunkt 178 °C.
Beispiel 23: 1.3- Dihydro-3-p-methylthiophenyl-4-bromo-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus: l,3-Dihydro-3-p-methylthiophenyl4-bromo-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 38 %. Formel: C Schmelzpunkt: 157-159 °C.
Beispiel 24: l,3'Dihydro-3-a-thienyl4-chloro-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin Aus: l,3-Dihydro-3-a-thienyl4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 35 %. Formel: C14H12CINO4S. Schmelzpunkt: 149-151 °C.
Beispiel 25: 1.3- Dihydro-3,3,6-trimethyl4-chloro-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus: l,3-Dihydro-3,3,6-trimethyl-4-chloro-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 51 %. Formel: C12H14CINO4. Schmelzpunkt: 192 °C.
Beispiel 26: 1.3- Dihydro-3-phenyl-3,6-dimethyl4-chloro-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus: l,3-Dihydro-3-phenyl-3,6-dimethyl4-chloro-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 47 %. Formel: C17H16CINO4. Schmelzpunkt 181-183 °C.
Beispiel 27: 1.3- Dihydiö-3-p-chlorophenyl-3,6-dimethyl4-bromo-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus: l,3-Dihydro-3-p-chlorophenyl-3,6-dimethyl4-bromo-7-hydroxy-£uro-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 46 %. Formel: C^HjgBrClN04. Schmelzpunkt: 180-182 ÖC.
Beispiel 28: 1.3- Dihydro-3-a-thienyl-3,6-dimethyl-4-bromo-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus: l,3-Dihydn)-3-a-thienyl-3,6-dimethyl4-bromo-7-hydroxy-furo-(314-c)-pyridin. Ausbeute 36 %. Formel: C15H14BrN04S. Schmelzpunkt 163-165 °C.
Beispiel 29: 1.3- Dihydro-3-äthyl-3-p-chlorophenyl4-bromo-6-methyl-7-carboxymethoxy-fiiro-(3,4-c)-pyridin
Aus: l,3-Dihydro-3-äthyl-3-p-chlorophenyl4-bromo-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute -5-
Nr. 391 868 38 Ψο. Formel: CjgHjyBrClNO^. Schmelzpunkt: 135-138 °C.
Beispiel 30: l:3-Dihydro-3-propyl-3-p-chlorophenyl4-bromo-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus: l,3-Dihydro-3-propyl-3-p-chlorophenyl-4-bromo-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 41 %. Formel: C^HjgBrClNC^. Schmelzpunkt: 130 °C.
Beispiel 31: 1.3- Dihydro-3-p-diäthylaminoäthoxyphenyl-3-phenyl-4-chloro-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus: l,3-Dihydro-3-p-diäthylaminoäthoxyphenyl-3-phenyl-4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 33 %. Formel: C27H29CINO5. Schmelzpunkt: 143-146 °C.
Beispiel 32: 1.3- Dihydro-3,3-di(p-chlorophenyl)4-chloro-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus: l,3-Dihydro-3,3-di(p-chlorophenyl)-4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 44 %. Formel: C22H16^3^4· Schmelzpunkt: 126-128 °C.
Giftigkeit:
Der DL^Q-Wert wurde per os und IP an Mäusen bestimmt. In Abhängigkeit von der Verbindung lag er zwischen 0,8 bis über 2 g/kg (per os) und 0,45 bis 1,35 g/kg IP.
Pharmakologie:
Es wurde eine komplette pharmakologische Untersuchung durchgeführt; die folgenden Tests werden angeführt: A - Passive Hautempfindlichkeit:
Dieses Experiment wurde, wie in Fiche Technique Nr. 48 von J. Pharm. Paris 1979 10 (1) Seiten 69 bis 72 beschrieben, ausgeführt. Männliche Sprague-Dowley-Ratten (180 bis 200 g) erhielten zwei intra-dermale Immunseruminjektionen in den Rücken; 72 Stunden später erhielten sie eine IV-Injektion (Penisvene) von 1 ml einer Mischung von Ovalbumin (5 mg/ml) und Evansblau (¢34^24^6^4^14¾) (2,5 mg/ml); wodurch die Bildung von Beulen rund um die Stellen der Immunseniminjektion eingeleitet wurde. Die Beulen wurden 30 Minuten nach ihrer Bildung genommen, gemessen und während 24 Stunden bei 65 °C in 4 ml Formamid (zur Extraktion des Evansblau) behandelt. Die optische Dichte der aufschwimmenden Phase wurde bei 620 Nm mittels Spektralfotometer bestimmt.
Eine erste Gruppe von acht Ratten wurde zu Kontrollzwecken verwendet, eine zweite Gruppe von acht Ratten wurde mittels der Refemzverbindung Theophyllin mit 25 mg/kg behandelt und zehn andere Gruppen zu jeweils acht Ratten wurden mit zehn erfindungsgemäßen Verbindungen jeweils mit 25 mg/kg behandelt, die erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit ihrer Beispielsnummer identifiziert. Die elf behandelten Gruppen erhielten ihre jeweilige Verbindung per os eine Stunde vor Ovalbumin/Evansblau-Injektion. Der Prozentsatz der Beulenreduktion nach Oberfläche und Farbe wurde an Hand der Kontrollgruppe bestimmt. Die Resultate sind in der Tabelle angeführt. B - Antihistaminwirkung:
Dieses Experiment wurde so durchgeführt, wie es W. Doepfner und A. Cerletti in Int. Arch. Allergy 12,89 1958 und J. Pharmac. und exp. Ther. (1974) 191 (2) Seiten 300-310 angegeben hat. Männliche Sprague-Dowley-Ratten (140-160 g) erhielten während 18 Stunden kein Wasser und anschließend 1 ml/kg (Kontrollgruppe), 0,2 einer wäßrigen Lösung oder Aufschlämmung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Das Volumen der linken hinteren Pfote wurde mittels Plethysmographie gemessen, dann wurden 0,1 ml 5 %-iges Histaminhydrochlorid injiziert. Die Enzündungsantwort wurde mit einer eine Stunde später folgenden Volumsbestimmung ausgewertet.
Gruppen von jeweils acht Tieren wurden verwendet Eine zu Kontrollzwecken, zehn für erfindungsgemäße Verbindungen (wie in A beschrieben) und zwei für Referenzverbindungen: Mequitazin und Promethazin; alle in der Dosierung 25 mg/kg. Der Prozentsatz der Reduktion der Entzündungsantwort wurde durch Vergleich mit der Kontrollgruppe festgestellt. Die Resultate sind im rechten Teil der Tabelle angegeben.
Aus diesen beiden Experimenten ist klar ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke antihistaminische Wirkung zeigen.
Verabreichung - Dosierung: Für die Humanmedizin mit oraler Verabreichung eignen sich Tabletten oder Gelatinkapseln mit 0,25 g einer erfindungsgemäßen Verbindung vorzüglich. Bei intravinöser Verabreichung sind Phiolen mit demselben Gehalt zur Perfusionsinjektion sind. Tägliche Dosen in der Humantherapie liegen im Bereich von 0,25 bis 2 g per os -6-
Nr. 391 868 bzw. 0,25 bis 1 g intravenös.
TABELLE % Beulenreduktion Histamininduzierte Ödeme Verbindung Fläche Farbe % Entzündungsreduktion Theophyllin -63 -61 Ex 1 -49 -56 -80 Ex 3 -61 -62 -58 Ex 4 -53 -64 -54 Ex 5 -56 -81 -48 Ex 8 -49 -60 -67 Exil -44 -47 -77 Ex 12 -60 -66 -64 Ex 15 -76 -85 -37 Ex 20 -59 -63 -55 Ex 27 -48 -56 -66 Mequitazin -61 Promethazin -39 -7-
Claims (1)
- Nr. 391 868 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des l,3-Dihydro-6-methyl-fmo-(3,4-c)-pyridinderivates der allgemeinen Formel I:worin sowohl als auch A2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte Hydrocarbongruppe mit gerader Kette zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, eine carbomonocyclische Gruppe, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe sein kann, wobei jede der durch Aj oder A2 repräsentierten Gruppen unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweist, Dialkylaminoalkoxygruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist oder a- oder —Alkoxy-N-pynolidinylgruppen, in denen die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoff atomen aufweist, substituiert sein kann; worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel ΠA 1 worin Aj, A2 und R die oben definierten Bedeutungen haben mit Äthylbromoacetat bei 10 bis 70 °C in Gegenwart von Dimethylformamid behandelt wird, und anschließender Hydrolyse des erhaltenen Esters mit Natriumhydroxid. -8-
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