DE2257750A1

DE2257750A1 - Isoxazolinonderivate

Info

Publication number: DE2257750A1
Application number: DE2257750A
Authority: DE
Inventors: Yasuhiro Morisawa; Tadashi Murakami; Hiromu Takagi; Kazuo Tomita
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1972-11-24
Filing date: 1972-11-24
Publication date: 1974-05-30
Also published as: BE791903A

Description

I S O X A Z O L I N O N D E R I V A T Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Gruppe von Isoxazolinonderivaten und ein Verfahren eu ihrer Herstellung.
Spezieller betrifft die Erfindung ein Isoxazolinonderivat, das in 2-Stellung als Substituenten eine zyklische Aminocarbonylgruppe aufweist und daß durch folgende Formel dargestellt wird: in der R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe- oder ein Halogenatom, R2 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alrl gruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Arylgruppe bec'euten oder R1 und R2 gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen mit dem Isoxazolinonring kondensierten Benzolring bilden, und in der die Gruppe der Formel eine gesättigte zyklische Aminogruppe darstellt, die substituiert sein kann und/oder ein zusätzliches Heteroatom aufweisen kann Die Erfindung bezieht sich außerdem auf ein Verfahren zur Herstellung des Isoxazolinonderivats 1.
In der vorstehelld angegebenen Formel I bedeutet die niedere AlkylgrupT;e vorzugsweise eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wofür als Beispiele die Methyl-, Äthyl-, Propyl--, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl- und tert.-Butylgruppe genannt seien. Das Halogenatom kann ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom sein. Die Alkoxycarbonylgruppe enthalt vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome in dem Alkoxyrest und kann eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- oder Butoxycarbonylgruppe sein. Die Arylgruppe enthält vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome. Beispiele für geeignete Arylgruppen sind Phenyl-und Naphthylgruppen. Die Gruppe der Formel stellt gesättigte 5- bis 7-gliedrige zyklische Aminogruppen dar, deren Ring durch ein oder mehrere weitere Heteroatome unterbrochen sein kann, wie ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom und dergleichen, zusätzlich zu dem Aminosticketoffatom, das mit dem Kohlenstoffatom der Carbonylgruppe verbunden ist.
Beispiele für diese gesättigten zyklischen Aminogruppen sind die Piperidyl-, Pyrrolidyl-, Hexamethylenimino-, Morpholyl-und Piperazylgruppe. Diese zyklische Aminogruppen können auch in jeder möglichen Stellung einen Substituenten tragen, wobei zu diesen Substituenten beispielsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, oder eine gegebenenfalls mit Alkyl oder Halogen substituierte Arylgruppe gehören, beispielsweise eine Phenyl-, Chlorphenyl- oder Tolylgruppe.
Es wurde nun gefunden, daß die Isoxazolinonderivate I wertvolle pharmakologische Eigenschaften zeigen. So zeigen speziell einige dieser Verbindungen hohe analgetische Aktivi.-tät-; eine Gruppe dieser Verbindungen zeigt bedeutende entzundungshemmende Aktivität, eine weitere Gruppe zeigt hohe antitussive Aktivität und eine bestimmte Gruppe dieser Verbin dungen zeigt hohe antihypertensive Aktivität, so daß diese Verbindungen wertvoll als Arzneimittel sind.
Die Erfindung bezieht sich daher auf die Verwendung der neuen Isoxyzolinonderivate I, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, zur Herstellung von Arzneimitteln.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung der neuen Isoxazolinonderivate I.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind aus der nachstehenden Beschreibung ersichtlich.
Durch die Erfindung werden neue Isoxazollnonderivate der vorstehend angegebenen Formel I zuganglich. Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften ist eine besonders bevor-, zugte und wirksame Klasse der erfindungsgemäßen Isoxazolinonderivate eine Verbindungsgruppe, die durch die folgende Formel II dargestellt werden kann.
in der R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe Init 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und der Rest der Formel eine Morpholylgruppe, Pyrrolidylgruppe, Piperidylgruppe, eine mit C1 bis C4-Alkyl substituiert@ Piperidylgruppe, Hexamethylenim@ nogruppe, 4-Phenylpiperazylgruppe oder 4-(Halogenphenyl)p@-pewazylgruppe bedeutet.
Eine noch stärker bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Isoxazolinonderivate I kann durch folgende Formel dargestellt werden in der R5 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe ein Chloratom oder ein Bromatom, R6 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Äthylgruppe oder Phenylgruppe und der Rest der Formel - N# eine Morpholylgruppe, Piperidylgruppe, Pyrrolidylgruppe, 2,6-Dimethylpiperidylgruppe, Hexamethyleniminogruppe, 4-Phenylpiperazylgruppe oder 4-(3-Chlorphenyl)-piperazylgruppe bedeutet.
Repräsentstive Beispiele fUr die erfindungsgemäBen Isoxazolinonderivate der Formel I sind folgende Verbindungen: Verbindung. Nr. Chemische Bez@ichnung 1 2-(Piperidin@carbonyl)-4-isoxyzolin-3-on Verbindung, Nr. Chemische Bezeichnung 2 2-(N-Phenylpiperazinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on 3 2-(Hexamethyleniminocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on 4 2-(Pyrrolidinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on 5 2-(N-Phenylpiperazinocarbonyl)-5-methyl-4-isoxazolin-3-on 6 2-(2,6-Dimethylypiperidinocarbonyl)-5-methyl-4-isoxazolin-3-on 7 2-Morpholinocarbonyl)-4,5-dimethyl-4-isoxazolin-3-on 8 2-(Morpholinocarbonyl)5-äthyl-4-isoxazolin-3-on 9 2-(Morpholinocarbonyl)-5-phènyl-4-isoxazolin-3-on 10 2-(N-3-(Chlorphenylpiperazinocarbonyl)-4-chlor-5-methyl-4-is oxazolin-3-on 11 2-(N-Phenylpiperazinocarbonyl)-4-chlor-5-methyl-4-isoxazolin-3-on 12 2-(Morpholinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on Die Isoxazolinonderivate I gemäß der Erfindung kennen in ein facher Weise auf aralem od-er parenteralem Weg in einer Vielzahl verschiedener Verabreichungsformen mit einer Dosiseinheit verarbreicht werden, wie sie üblicherweise auf diesem Fachgebiet angewendet werden. Zu diesen Verarbreichungsformen geh@ren beispielsweise Zubereitungen für orale Verabreichung, zum Beispiel Tabletten, Pulver, Kapseln, Lösungen und dergleichen und Zubereitungen für parenterale Verabreichung, beispielsweise sub@utan, intravenös oder intramuskulär injizierbare Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergl@ichen. Diese Verabreichungsformen können in einfacher Wei@e durch Anwendung üblicher pharmazeutischer Methoden und von bekannten Exzipienten und pharmazeutisch geeigneten Zusätzen hergestellt werden. In Abhäng@gkeit von der Löslichkeit, Stabilität und anderen physikalisch-chemischen Eigenschaften des als Wirkstoff vorli@genden Isoxazolinonderivats I un auch in Abhöngigkeit von der Art und der Stärke dex- zu behandelnden Erkrankungen, kann Weicht eine spezielle Form der Dosierungseinheit gewählt und hergestellt werden.
Die gesamte Tagesdosis des erfindungsgemäßen Isoxazolinonder@vats I kann gewöhnlich im Bereich von etwa 20 bis etwa 1500 mg bei Erwachsenen liegen, wobei im Hinblick auf das Körpergewicht und das Alter des zu behandelnden Patienten, die Art und Stärke der zu behendelnden Erkrankung und von anderen Faktoren eine gerIngere oder größere Tagesdosis in zufriedenstellender Weise angewendet werden kann.
So liegt beispielsweise eine spezielle Gesamttagesdosis bei der Verw@ndung als analgetisches und antiinflammatorisches Arzneimittel gewöhnlich im Bereich von etwa 300 bis 1500 mg bei Erwachsenen, wobei eine Einzeldosis bei etwa 100 bis 500 mg liegt, wenn die Tagesdosis in Porm von mehreren Teildosen verabreicht wi@d. Eine weitere spezielle Gesamttagesdosis bei Verwendung als antitussiv wirksames Arzneimittel beträgt gewöhnlich etwa 30 bis etwa 100 mg bei Erwachsenen, wobei eine Einzeldosis von etwa 10 bis 25 ing bei Verwendung von 3 bis 4 Teildosen verabreicht wird.
Bei Verwendung als blutdrucksenkende Mittel liegt die spezielle Gesamttagesdosis gewöhnlich bei etwa 20 bis 120 mg für Erwachsene, wobei eine Einzeldosis von 20 bis etwa 40 mg in 1 bis 3 unterteilten Verabreichungsformen gegeben wird.
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Isdxazolinonderivate der Formel I zugänglich. Erfindungsgemäß können diese Verbindungen wahlweise nach zwei Ausführungsformen eine Verfahrens A und 3 hergestellt werden.
Bei Ausführungsform A wird ein- Isoxazolinonderivat der Formel in der R1 und R2 die genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, mit einem zyklischen Amin der Formel in der die Gruppe der Formel tung hat, umgesetzt.
lie. genannte Bedeu-Nach der Ausführungsform B wi r d ein Hydroxyisoxazolderivat der Formel in der R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, mit einem Carbamylhalogenid der Formel wllgesetzt, in der X und der Rest die bereits angegebene Bedeutung haben.
Bei der Ausführungsform A wird d@s Ausgangsmaterial, nämlich das Isoxazolinonderivat IV durch Umsetzen des Hydroxyisaz@lderivats VI mit einem Carbonylhalogenid, beispielsweise Phosgen, Carbyldibromid und dergleichen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform oder Äthern, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran hergestellt. Dann wird das so hergestellte Isoxazolinonderivat IV in Gegenwart clnes Lösungsmittels oder ohne L@sungsmittel in inniger Berührung mit dem zyklischen Amin V gebracht. Die letztere Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Das zu dieser Reaktion verwendbare lösungsmittel kann irgendein beliebiges lösungsmittel sein, welches diese Reaktion nicht stört oder beeintrctchtigt. Zu Beispielen für diese Lösungsmittel gehören Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dr.ethylcnchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Schwefelkohlenstoff oder dergleichen.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, beruht die Reaktion gemäß dieser Ausführungsform auf einer Dehydrohalogenierung. Diese Reaktion kann daher vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Ein zur Durchführung dieser Reaktion geeignetes Säurebindemittel kann ein beliebiges dieser Mittel sein, die gewöhnlich bekanntermaf?-en für Dehydrohalogenierungen verwendet werden.
Zu Beispielen für diese Säurebindemittel gehören anorganische Basen, beispielsweise basische Alkalimetallverbindungen und organische Basen, wie tertiäre Amine.
Nach einer anderen Ausführungsform kann das zyklische Amin V in einer geeigneten Menge angewendet werden die größer ist als die für die Reaktion erforderliche Menge des Reagens, weil diese Verbindung sowohl als Reagens als auch als Säurebindemittel wirken kann. Um da@ Reaktionssystem homogener zu machen, die Reaktion glatter durchzuführen und die Aufarbeitung nach der Reaktion zu erleichtern wird bevorzugt, als Säurebindemittel ein tertiäres Amin zu verwenden, wie ein geradekettiges Amin, gesättigtes zyklisches oder ungesättigtes zyklisches Amin, zum Beispiel Triäthylamin, Tributylamin, Trioctylamin, Dimethyl@nilin, N-Methylmorpholin, N-Äthylmorpholin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, N,N'-Dimethylpiperazin, Triäthylendiamin, Pyridin, Chinolin und dergleichen. Üblicherweise und bevorzugt wi@d Triäthylamin wegen seiner leichten Zugänglichkeit verwendet. Die Menge des zu verwendenden Säurebindemittels ist vorteilhaft eine äquimolare Menge; oder ein leichter Überschuß, bezogen auf das Ausgangsmaterial. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, die Reaktion kann jedoch gewöhnlich und glatt bei Raumtemperatur verlaufen, wobei das gewünschte Produkt in guter Ausbeute erhalten wird. Es kalm jedoch auch eine höhere oder niedrigere Temperatur vorteilhaft zur Durchführung der Reaktion angewendet werden. Die Reaktionsdauer ist nicht kritisch, die Reaktion ist jedoch gewöhnlich in mehreren Stunden beendet. Das Reagens, das heißt das zyklische Amin V kann in die- Reaktion in Form der freien Base oder iü Formel eines Säureadditionssalzes dieser Base eingesetzt werden.
Bei Verwendung des Säureadditionssalzes des zyklischen Amins V wird gewöhnlich bevorzugt, eine solche Menge des Säurebindemittels zu verwenden, die ausreicht, nicht nur die aus dem genannten Säureadditionssalz freigesetzte Säure zu neutralisieren, sonden auch als Säu@ebindemittel zu wirken.
Nach vollständige@ Durchführung der Resktion kann das gewünschte Produkt I nach einer üblichen Methode aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Wenn beispielsweise ein wasserunmischbares Lösungsmittel vorliegt, werden die unlöslichen Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, das Filtrad mit einer geeigneten Säure, Base oder Wasser gewaschen und denn wird das Lösungsmittel abdestilliert, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Erforderlichenfalls kann das so gewonnene gewünschte Produkt durch konventionelle M@thoden weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren, Chromatographie und dergleichen.
Bei der anderen Ausführungsform B kann die Reaktion durchg@@ führt werden, indem das Ausgangsmaterial VI mit dem Carbylhalogenid VII in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, innig in Berührung gebracht wird Die Reaktion gemäß dieser Ausführungsform läßt sich als Dehydrohalogenierungsrcaktion einordnen. Es ist jedoch nicht vorteilhaft. die Reaktion durch Verwendung eines Säurebindemittels zu beschleunigen, sondern die Reaktion wird glatter durch Erhitzen beschleunigt, da in Gegenwart des Säurebindemittels die neigung besteht, daF sich ein unerwünschtes Iso@eres des Endprodukts bildet, nämlich das Isoxazolinonderivat, das eine Carbamyloxygruppe in 3-Stellung aufweist.
Das bei dieser Reaktion verwendbare Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, welchestdie Reaktion nicht störend beeinflußt, beispielsweise ein Kohlenwasserstoff, halogenierter Kohlenwasserstoff, Nitrokohlenwasserstoff, äther und dergleichen.
Wie bereits erwähnt, kann die Realtion durch Erhitzen beschleunigt werden. Es wird daher bei dieser Ausführungsform bevorzugt, ein relativ hochsiedendes Lösungsmittel, vorteilhaft ein Lösungsmittel, das bei etwa 80 C oder darüber siedet ZU verwenden, Wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, o,o-Dichlorbenzol, Trichloräthan, Nitromethan, Ligroin, Dioxan, Diäthoxyäthan und dergleichen. Besonders bevorzugt werden Kohlenwasserstofflösungsmittel, in denen der in situ während der Reaktion gQ-bildete Halogenwasserstoff wenig löslich ist; es werden daher gewöhnlich Toluol, Xylol oder dergleichen VerWendet.
Um eine bessere Ausbeute des gewünschten Produkts ZU erzielen und die Reaktion zu beschleunigen, wird außerdem bevor zugt, den bei der Re akt i on gebildeten Halogenwasserstoff aus der Reaktionssystem ZU entfernen, indem ein inertes Gas, wie gasförmiger Stickstoff, Argon oder Helium in das Reaktionssystem eingeleitet wird.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, ein vorteilhafter Temperaturbereich liegt jedoch bei etwa 80 bis 1500 C und noch stärker bevorzugt wird eine Temperatur von etwa 100 bis etwa 1200 C.
Die Reaktionsdauer ist nicht kritisch und läßt -sich in Abahängigkeit von der Reaktionstemperatur und von anderen Faktoren variieren; die Reaktion ist jedoch gewöhnlich inner halb 2 bis 20 Stunden beendet.
Nach vollständiger Durchführung der Reaktion kann das gewünschte Produkt nach einer konventionellen Methode aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch destilliert, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Erforderlichenfalls kann das so gewonnene Endprodukt durch übliche Methoden weiter gereinigt werden, beispiel.sweise durch Umkristallisieren, Chromatographie und dergleichen.
Nachfolgend werden Beispiele angegeben, um die Erfindung weiter zu veranschaulichen.
Beispiel 1 2-(Piperidinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on Zu einer Lösung von 0,85 g 3-flydroxyisoxazol in 20 ml trockenem Benzol @ wurde 1 ml flüssiges Phosgen gegeben und das erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde@ überschüssiges Phosgen und Benzol durch Des-tillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde erneut in 40 ml trockenem Benzol gelöst.
Zu der erhaltenen Lösung wurden tropfen weise 10 ml einer Lösung von 0,765 g Piperidin und 1,0 g Triäthylamin in Benzol gegeben., wobei unter Eiskühlung gerührt wurde, und das Gemisch wurde dann eine weitere Stunde bei R@umtemperatur gerührt.
Die in situ abgeschiedene kristalline Masse wurde durch Filtration gew@nnen uj)d mit Äther gewaschen. Das mit den Wa.schlösungen kombinierte Filtrat wurde nacheinander mit Wasser, 5 %-igem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und danach mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfre-em Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels duich Destillation unter vermindertem Druck wurde dem Rückstand der Säulenchromatographie (Silicagel, Gemisch aus n-Hexan und Azeton 3 : 1 als Elutionsmittel) unterworfen und dann aus n-Hexan umkristallisiert, wobei 0,95 g des gewünschten Produkts erhalten wurden. Ausbeute: 54,0 %, F 102 bis 1030 C.
Analyse für CgH12N203: berechnet: C 55,10 ; H 6,17; N 14,28.
gefunden: C 54,99 ; H 6,19; N 14,21.
Im wesentlichen nach der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise wurden folgende Isoxazolinonverbindungen hergestellt: 2-(N-Phenylpiperazinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on, Ausbeute 56,9 %, F 96,5 bis 970 C.
Analyse für C14H15N3O3: berechnet: C 61,26 ; H 5,48 ; N 15,18 gefunden: C 61,52 ; H 5,53 ; N 15,37 2-(Hexamethyleniminocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on Ausbeute 52,4 %, F 65,5 bis 66° C Analyse für C10H14N2O3: berechnet: C 57,13 ; H 6,71 ; N 13,32 gefunden: C 57,08 ; H 6,69 ; N 13,37 2-(Pyrrolidinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on Ausbeute 71,3 %, F 117° C Analyse für C8H10N2O3: berechnet: C 52,74 ; H 5,53 ; N 15,38 gefunden: c 52,94 ; H 5,51 ; ; N 15,26 2-(Morpholinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on Ausbeute 73,0 %, F 118 bis 119° C Analyse für C8H10N2O4: berechnet: C 48,48 ; H 5,09 ; N 14,14 gefunden: 0 48,57 ; E 5,17 ; -N 13,87 2-(N-Phenylpiperazinocarbonyl)-5-methyl-4-isoxazolin-3-on Ausbeute 83,6 %, F 102 bis 103@ C Analyse für C15H17N3O3: berechnet: C 62,71 ; H 5,96 ; N 14,62., gefunden: C 62,72 ; H 5,89 ; N 14,69 2-(2,6-Dimethylpiperidinocarbonyl)-5-methyl-4-isoxazolin-3-on Ausbeute 65,3 %, F 111,5 bis 112° C Analyse für C12H18N2O3: berechnet: C 60,49 ; H 7,61 ; N 11,75 gefunden: C 60,36 ; H 7,62 ; N 11.71 2-(Morpholinocarbonyl)-4,5-dimethyl-4-isoxazolin-3-on Ausbeute 64,4 % , F 71 bis 720 C Analyse für C10H14N2O4: berechnet: C 53 09 ; H 6,24 ; N 12,38 gefunden: C 52,74 ; ir 6,36 ; N 12,62 2-(Morpholinocarbonyl)-5-äthyl-4-isoxazolin-3-on Ausbeute 54,2 %, F 77 bis 78° C Analyse für C10H14N2O4: berechnet: C 53,09 ; ES 6,24 ; N 12,38 gefunden: C 53,24 ; H 6,23 ; N 12,51 2-(Morpholinocarbonyl)-5-phenyl-4-isoxazolin-3-on Ausbeute 67,5 %, F 113 bis 114° C Analyse für C14H14N2O4: be@echnet: C 61,31 ; H 5,15 ; N 10,21 gefunden: C 61,26 ; II 5,10 ; N 10,47 2-(N 3-Chlorphenylpiperazinocarbonyl)-4-chlor-5-methyl 4-isoxazolin-3-on Ausbeute 53,4 % . F 128,5 bs 129,5° C Analyse für C15H15Cl2N3O3 berechnet: C 50,58 ; H 4.25 ; N 11,80 ; Cl 19,91 gefunden: C 50,99 ; H A,32 ; N 11,65 ; Cl 19,86 2-(N-Phenylpiperazinocarbonyl)-4-chlor-5-methyl-4-isoxazolin-3-on Ausbeute 62,3 %, F 117,5 bis 118,5° C Analyse für C15H16ClN3O3: berechnet: C 55*99 ; II 5.01 ; N 13,06 , Cl 11,01 gefunden: C 55,90 ; H 4,99 ; N 13,16 ; Cl 11,07 5-Phenyl-2-(4-methylpiperidinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on F 125 bis 1270 C Analyse für C16H18N2O3: berechnet: C 67,11 ; H 6,34 ; N 9,78 gefunden: C 67,00 ; H 6,30 ; N 9,81 5-Phenyl-2-(2-methylpiperidinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on F 100 bis 102 C Analyse für C16H18N2O3: berechnet: C 67,11 ; H 6,34 ; N 9,78 gefunden: C 66,90 ; H 6,25 ; N 9,87 5-Phenyl-2- (4-benzylpiperid inocarbonyl) -4-is oxazolin - 3-on F 120 bis 1230 C Analyse für C22H22N203: berechnet: C 72,91 ; H 6,12 ; N 7,73 gefunden: C 73,03 ; H 6,14 ; N 7,93 5-Phenyl-2-(2,6-dimethylmorpholinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on F 130 bis 1320 C Analyse für C16H18N2O4: berechnet: C 63,56 ; E 6,00 ; N 9,27 gefunden: 0 63,33 ; H 6,03 -; N 9,54 5-Phenyl-2-(N-methylpiperidinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on F 136 bis 1380 C Analyse für C15H17N203: berechnet: C 62,70 ; H 5,96 ; N 14,63 gefunden: C 62,50 ; II 5,97 ; N 14,76 5-Phenyl-2-(N-phenylpiperazinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on F 135 bis 1370 C Analyse für C20H19N3O3: berechnet: C 68,75 ; H 5,48 ; N 12,03 gefunden: C 68,63 ; H 5,53 ; N 12,29 5-Methyl-2-(4-benzylpiperidinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on F 120 bis 1230 C Analyse für C17H20N203: berechnet: C 67,98 ; H 6,71 ; N 9,33 gefunden: C 67,90 ; H 6,91 ; N 9,66 2-Piperidinocarbonyl-benzisoxazolin - 3-on F 110 bis 1110 C Analyse für C13H14N2O3: berechnet: C 63,40 ; H 5,73 ; N 11,38 gefunden: C 63,48 ; H 5,86 ; N 11,33 2-(4-Methylpiperidinocarbonyl)-benzisoxzolin-3-on F 101 bis 1030 C Analyse für C14H16N203: berechnet: C 64,60 ; H 6,20 ; N 10,76 gefunden: C 64,3? ; H 6,10 ; N 10,75 2-(N-Methylpiperazinocarbonyl)-benzisoxazolin-3-on F 117 bis 1200 C Analyse für C13H15N303: berechnet: C 59,76 ; H 5,79 ; N 16,08 gefunden: C 59,5£s ; H 5,88 ; N 15,99 2-(N-Phenylpiperidinocarbonyl)-benzisoxazolin-3-on F 92 bis 950 C Analyse für C18H17N2O3: berechnet: C 65,86 ; H 5,30 ; N 13,00 gefunden: C 66,65 ; H 5,31 ; N 13,17 N,N'-Bis-(3-ox,o-5-phenyl-4-isoxazolill-2-yl-carbonyl)-trans-2, 5-dimethylpiperazin F 243 bis 2440 C Analyse für C26H26N4O6: berechnet: C 63,92 ; H 4,95 ; N 11,47 gefunden: C 63,72 ; H 5,10 ; N 11,28 Beispiel 2 2-(2,6-Dimethylpiperdinocarbonyl)-5-methyl-4-isoxazolin-3-on Eine tcsung von 2,1 g N-Chlorcarbonyl-2,6-dimethylpiperidin und 1,0 g 5-Methyl-3-hydroxyisoxazol in 40 ml Toluol wurde unter Rückfluß 12 Stunden erhitzt.
Nachdem die Entwicklung von gasförmigem Chlorwasserstoff aufgehört hatte, wurde das Reaktionsgemisch stehen gelassen und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel und eines Gemisches aus Benzol und Azeton im Verhältnis 20 als Elutionsmittel unterworfen und danach aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 1,1 g des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Ausbeute 46,2 % , F 1-11,5 bis 1.120 C Analyse für C12H18N2O3: berechnet: C 60,49 ; H 7,61 ; N 11,75 gefunden: CI 60,36. ;. H '7,62 ; N11,71 Nach im wesentlichen der gleichen Verfahrensweise wurden die nachstehenden Isoxazolinonderivate hergestellt: 2-(Pyrrolidinocarbonyl)-4-isoxazolon-3-on Ausbeute 65,9 % , F 117° C Analyse für C8H10N2O3: berechnet: C- 5?-,74 ; H 5,53 ; N 15,38 gefunden: C 52,94 ; H 5,51 ; N 15,26 2-(Hexamethyleniminocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on Ausbeute 48,5 % , F 65,5 bis 660 C Analyse für C10H14N2O3: berechnet: C 57,13 ; H 6,71 ; N 13,32 gefunden: C 57,08 ; II 6,69 ; N 13,37 2-(Morpholinocarbonyl)-4,5-dimethyl-4»isoxazolin-3-on Ausbeute 70,8 % , F 71 bis 720 C Analyse für C10H14N2O4: berechnet: C 53,09 ; H 6,24 -; N 12,38 gefunden: C 52,74 ; H 6,36 ; N 12,62 2-(Morpholinocarbonyl)-5-äthyl-4-isoxazolin-3-on Ausbeute 57,5 % , F 77 bis 78° C Analyse für C10H14N2O4: berechnet: C 53,09 ; H 6,24 ; N 12,38 gefunden: C 53,24 ; H 6,23 ; N 12,51 2-(Morpholinocarbonyl)-5-phenyl-4-isoxazolin-3-on Ausbeute 73,0 ç , F 113 bis 1140 C Analyse für C14H14N204: berechnet: C 61,31 ; H 5,15 ; N 10,21 gefunden: C 61,26 ; H 5,10 ; N 10,47 2-(Morpholinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on Ausbeute 55,6 % , F 118 bis 119° C Analyse für C8H10N204: berechnet: C 4S,48 ; H 5,09 ; N 14,14 gefunden: C 4B,57 ; H 5,1-7 ; N 13,87 2-(N-Phenylpipe@azinocarbonyl)-4-chlor-5-methyl-4-isoxazolin-3-on Ausbeute 62,0 ffi , F 117,5 bis 118,5° C Analyse für C15H16ClN3O3: berechnet C 55.99 ; II 5,01 ; N 1f,06 ; Cl 11.01 gefunden: C 55,90 ; H 4,99 ; N 13,16 ; Cl 11.07 2- (4-Benzylpiperi dinocarbonyl ) -5-phenyl-4-isoxazolin-3-or Ausbeute 60,8 , F 120 bis 1230 C Analyse für C22H22N2O3: berechnet: C 7X,91 ; H 6,12 ; N 7,79 gefunden: C 73,03 ; H 6,14 ; N 7,93 2-(N-Phenylpiperazinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on Ausbeute 61,1 % , F 96,5 bis 970 C Analyse für C14H15N3O3: berechnet: C 61,26 ; H 5,48 ; N 15,18 gefunden: C 61,52 ; H 5,53 ; N 15,37 Wie vorstehend erläutert, zeigen die erfindungsgemäßen Isoxazolinonderivate I verschiedene wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere hohe analgetische, entzündungshemmende, antitussive und Blutdruck-senkende Wirkung.
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden nachstehend Tier- Versuche zum Nachweis der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen . Isoxazolinonderivate I beschrieben.
T e s t m e t h o d e a) Herstellung der Testlösung: Die wasserlöslichen der nachstehend verwendeten, zu prüfenden Verbindungen werden in Form einer physiologi.schen Salzlösung angewendet, während jeder der wasserunlöslichen oder wenig wasserlöslichen Verbindungen in eine 0,3 %-ige CMC-Suspension übergeführt wurde.
b) Analgetische Aktivität Prüfmethode: Der Versuch wurde nach der Methode des Hervorrufens von Krümmungen durch Essigsäure (acetic acid-writhing), die von B.W. Anhittle in Brit. J. Pharmacol., 22, 246, (1964) beschrieben ist, durchgeführt. Dabei wurden als Versuchstiere männliche Mäuse des ddY-Stammes mit einem Gewicht von 20 bis 25 g in Gru.ppen von je 5 Mäusen angewendet. Jedes Tier erhielt eine orale Verabreichung der zu prüfenden Lösung und nach 30 Minuten eine intraperitoneale Injektion von 0,2 ml 0,6 %-iger Essigsäure. Die Anzahl der Krümmungen ("writhing symptomfl wurde 5 bis 15 Minuten nach der Injektion der Essigsäure aufgezeichnet. Vergleichstiere wurden in entsprechender Weise behandelt. Der Grad. der Inhibierung wuide aus den festgehaltenen Ergebnissen berechnet. Daraus wurde der ED50-Wert nach der Litchfield-Wilcoxon-Irexthode berechnet.
Zu prüfende Verbindung: A: 2-(Morpholinocarbonyl)-4-isoxaeolin-3-on B: Phenylbutazon (Vergleich) C: Aminopyrin (Vergleich) c) Entzündungshemmende Wirkung Prüfmethode: Der Versuch wurde mit hilfe der Carraghenin-Ödem-Methode, beschrieben von C. A. Winter et al. in Proc.Soc.Exptl.Biol.
Med., III, 544, (1962), durchgeführt. Dabei wurden männliche Ratten vom Stamm Wistar-Omamichi init einem Gewicht von 150 g in Gruppen von je 4 Raten verwendet. Vor der Verabreichung der zu prüfenden Lösung wurde das Pfotenvolumen jedes Tieres gemessen und das Tier erhielt die zu prüfende Lösung durch orale Verabreichung.
0,05 ml einer 1 %-igen Carragheninsuspension in Salzlösung wurden 30 Minuten nach der Verabreichung der zu prüfenden Lösung subkutan in den Sohlenbereich der Hinterpfote des Tieres injiziert.
Das Volumen der Pfote wurde 3 Stunden nach der Injektioi von Carraghenin gemessen. Der Grad der Inhibition wird nach folgender Gleichung berechnet:

V vor Ii - - 1) - ( V 3h T

V vor U V vor If

% Inhibierung= -------- -------------

V 3h U - 1)

V vor U

V vor U: Pfotenvolumen der unbehandelten Gruppe vor der Injektion von Carraghenin, V 3h U : Pfotenvolumen der unbehandelten Gruppe 3 Stunden nach der Injektion von Carraghenin, V vor T: Pfotenvolumen der unbehandelten Gruppe vor der Injektion von Carraghenin, V 3h T: Pfotenvolumen der behandelten Gruppe 3 Stunden nach der Injektion von Carraghenin.
Zu prüfende Verbindung: Es wurden die Verbindungen A und B verwendet, die in dem vorstehend beschriebenen Test für die analgetische Aktivität verwendet werden.
d) Antitussive Wirkung Prüfmethode: Der Versuch wurde nach der mechanischen Reizmethode vorgenommen, die von K. Takagi et al. in YAKUGAKU ZASSHI (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 80, 1497 (1960)) beschrieben ist. Für den Versuch wurden männliche Meerschweinchen des Hartley-Stammes mit einem Körpergewicht von 250 bis 400 g verwendet. Die Tiere wurden 15, 30, 45, 60, 90 und 120 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der zu prüfenden Lösung mechanisch gereizt und wenn nach zwei- oder mehrmaligem Reizen kein Husten auftrat, wurde die zu prüfende Verbindung als wirksam angesehen.
Der Wert ED50 wurde dann nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode berechnet.
Zu prüfende Verbindung: D: 2-(Morpholinocarbonyl)-5-phenyl-4-isoxazolin-3-on E: Dextromethorphan (Vergleich) F: Noscapin (Vergleich) G: Codeinthosphat (Vergleich) e) Blutdrucksenkende Wirkung Prüfmethode: Der Versuch wurde unter Verwendung von weiblichen und dann lichen, spontanhypertensiven Ratten mit einem Gewicht von 300 g durchgeführt, die einen Blutdruck von 180 mm Hg 6de'r mehr autL wiesen. Die Tiere wurden in Gruppen von je 2 Ratten verwendet. Jedes Tier erhielt eine orale Verabreichung der Testlösung und 2,4 und 6 Stunden nach de Verabreichung wurde der maximale Blutdruck des liores nach der plethysmographischen Methode am Schwanz gemessen. Aus der erhaltenen Zeit-Impuls-Kurve wurde der Bereich unter der Kurve berechnet und als hypotensiver Index ahgegeben.
Zu prüfende Vcrbi ndung: H: 2-(N-Phenylpiperazino-carbonyl)-5-methyl-4-isoxazolin-3-on T: Tolazolin (Vergleich) J: Mecamylamin (Vergleich) f) Akute Toxicität Prüfmethode: Nach einer auf diesem Fachgebiet üblichen Methode wurde der Versuch unter Verwendung verschiedener Gruppen männliches Mäuse des ddY-Stammes mit Körpergewichten von 20 bis 25 g durchgeführt.
Die zu prüfonden Verbindungen wurden dem Tier intraperitoncal verabreicht. Die letale Wirkung auf die Tiere wurde während einer Woche beobachtet. Dann wurde der IJ)50-Wert nach der Lichtfield-Wilcoxon-I4ethode berechnet (J. Pharmacol., 96, 99, 1949).
T e s t e r g e b n i s s e Analgetische und entzündungshemmende Aktivität: Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

T a b e 1-1 e 1

Aktivität zu prüfende Verbindung

A B C

Analgesie, ED50 39,5 mg/kg ----- 56,0 mg/kg

(31,3 - 49,8) (42 - 74,5)

Entzündungs- 100 mg/kg:77 % 100 mg/kg:65%

hemmende Wirkung 50 " :49 " 50 " :34"

(% InhibierUng)

Akute Toxizi- 1000 mg/kg 880 mg/kg 950 mg/kg

tät, LD50

Antitussive Aktivität: Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.

Tabelle 2

Aktivität zu prüfende Verbindung

D E F G

ED50 105 mg/kg 115 mg/kg 90 mg/kg 36 mg/kg

(32 - 346) (84 - 156) (64 - 132) (24 - 54)

Akute ca.

Toxizität, 750 mg/kg 182 mg/kg 700 mg/kg 550 mg/kg

LD50 (500-1000) (169 - 196) (487-1008) (450 - 670)

Therapeu-

tischer

ca. 7 1,6 7,7 15,3

Index

(LD50/ED50)

Blutdrucksenkende Wirkung: Die Ergebnisse sind in Tabellc 3 zusammengetaßt.

Tabelle 3

Aktive tät zu prüfende Verbindung

H 1 J

Hypotensi- 10 mg/kg : 255 20 mg/kg : 16.7 60 mg/kg : 105

ver Index 3 " : 140 10 " : 159 30 " : 96

Akute To-

xizität 300 mg/kg 350 mg/kg 140 mg/kg

Aus den vorstehend genannten Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen neuen Isoxazolinonderivate I wertvolle pharmakologische Eigenschaften zeigen.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E

1. Isoxazolinon-Derivat der Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom, R- ein Wasserstoffatom, eine:niedere Alkylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten oder R1 und R2 gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einell mit dem Isoxazolinonring kondensierten Benzolring bilden, und der Rest der Formel für eine gesättigte zyklische Aminogruppe besteht, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist und/oder ein weiteres Heteroatom enthalten kann.

2. Isoxazolinonderivat gemäß Anspruch 15 dadurch g e -k e n n z e i c h n .e t t , daß in der Formel I R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten und der Rest der Formel für eine Morpholyl-, Pyrrolidyl-, Piperidyl-, C1 bis C4-Alkyl-substituierte Piperidylgruppe, Hexamethyleniminogruppe, 4-Phenylpiperazylgruppe oder eine 4-(Haloge@phenyl)piperazylgruppe steht.

3. Isoxazolinonderivat nach Anspruc]l 1, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß in der Formel I R1 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom, R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthylgruppe oder Phenylgruppe bedeuten und der Rest der liooz el für eine Morphoiylgruppe, Piperidylgruppe, Pyrrolidylpruppe, 2,6-Dimethylpiperidylgruppe, Hexamethyleniminogruppe, 4-Phenylpiperazylgruppe oder 4-(3-Chlorphenyl)-piperazylgruppe steht.

4. 2-(Piperidinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on.

5. 2-(N-Phenylpiperazinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on.

6. 2-(Hexamethyleniminocarborlyl)-4-isoxazolin-3-on.

7. 2-(Pyrrolidinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on.

8. 2-(N-Phenylpiperazinocarbonyl)-5-methyl-4-isoxazolin-3-on.

9. 2-(2,6-Dlmethylpiperidinocarbonyl)-5-methyl-4.-ísoxazolin- 3-on.

10. 2-(Morpholinocarbonyl)-4,5-dimethyl-4-isoxazolin-3-on.

11. 2-(Morpholinocarbonyl)-5-äthyl-4-isoxazolin-3-on.

12. 2-(Morpholinocarbonyl)-5-phenyl-4-isoxazolin-3-on.

13. 2-(N-3-Chlorphenylpiperazinocarbonyl)-4-chlor-5-methyl-4-isoxazolin-3-on.

14. 2-(N-Phenylpiperazinocarbonyl)-4-chlor-5-methyl-4-isoxazolin-3-on.

15. 2-(Morpholinocarbonyl)-4-isoxazolin-3-on.

16. Verfahren zur Herstellung eines Isoxazolinonderivats der Formel gemäß Ansprüchen 1 bis 15, dadurch g e k e@n n z e i c h -n e t , daß ejne Verbindung der Formel mit einem zyklischen Amin der Formel umgesetzt wird, wobei R1, R2 und die bereits genannte Bedeutung haben und X für ein Halogenatom steht.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß die Umsetzung in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß als Säurebindemittel ein tertläres Amin verwendet wird.

19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel gemäß Ansprüchen 1 bis 15, dadurch g e k e n n z 0 1 c h -n e t , daß eine Verbindung der Formel mit einem Carbamylhalogenid der Formel umgesetzt wird, worin R1S R2 und die genannte Bedeutung haben und X für ein Halogenatom steht.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß die Umsetzung durch Erhitzen in inerter Atmosphäre vorgenommen wird.

21. Arzneimittel, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß es neben einem üblichen Träger als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 15 enthält.