DE3441975C2 - - Google Patents

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DE3441975C2
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Description

Die Erfindung betrifft 1,3-Dihydro-6-methyl-7-carboxymethoxyfuro- (3,4-c)-pyridin-Derivate und ein Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Aus der DE-OS 28 50 948 und der DE-OS 32 04 596 sind 1,3-Dihydro- 6-methyl-furo-(3,4-c)-pyridin-Derivate bekannt, die jedoch, im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen 7-Carboxymethoxy- Verbindungen, in der 7-Position durch eine Hydroxy-Gruppe substituiert sind.
Durch die Erfindung werden 1,3-Dihydro-6-methyl-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I bereitgestellt
worin jedes von A₁ und A₂ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, wobei jede der durch A₁ und A₂ dargestellten Gruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe worin jede Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, eine Dialkylaminoalkoxygruppe worin jede der zwei Alkylgruppen und die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder eine α- oder β-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppe worin die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet; und pharmazeutisch brauchbare Salze dieser Verbindungen.
Durch die Erfindung werden weiterhin 1,3-Dihydro-6-methyl- 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I, wie vorstehend definiert, bereitgestellt, worin die Reste A₁ und A₂ und R die folgenden Bedeutungen haben:
und pharmazeutisch brauchbare Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der oben erwähnten DE-OS 28 50 948 und DE-OS 32 04 596 sind Diuretika. Auch die strukturell ähnlichen, erfindungsgemäßen Verbindungen sind Diuretika, können jedoch, im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen, zusätzlich auch als antihistaminische Mittel verwendet werden.
Durch die Erfindung wird darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-6-methyl-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I, wie vorstehend definiert, bereitgestellt, wobei das Verfahren darin besteht eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin A₁, A₂ und R wie vorstehend beschrieben, definiert sind, mit Ethylbromacetat bei 10-70°C in Anwesenheit von Dimethylformamid umzusetzen und den resultierenden Ester mit Natriumhydroxid zu hydrolisieren.
Die Ausgangsverbindungen II können wie in der DE-OS 32 04 596 beschrieben, hergestellt werden.
Durch die Erfindung wird auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein 1,3-Dihydro-6-methyl-7- carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin-Derivat der allgemeinen Formel I, wie vorstehend definiert, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz einer derartigen Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 1,3-Dihydro-3-ethyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
In einen 2-Liter-Reaktor, ausgerüstet mit Erwärmungsvorrichtung, Kühl- und Rühreinrichtungen wurden 300 ml getrocknetes Dimethylformamid, 4,8 g Natriumhydrid und langsam unter Rühren 38,1 g (0,1 Mol) 1,3-Dihydro-3-ethyl-6-methyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin gegossen. Die Temperatur wurde auf 40°C angehoben und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt. Anschließend wurden langsam bei 20°C 11,4 ml (0,11 Mol) Ethylbromacetat zugesetzt. Es wurde sechs Stunden gerührt, worauf das Reaktionsgemisch zur Trockne verdampft wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, erneut ausgefällt, abfiltriert, getrocknet und aus Petrolether umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 21 g (79%) eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₄H₁₉NO₄ stand (d. h. der Ethylester der Titelverbindung).
20 g (0,74 Mol) des so erhaltenen Esters wurde in dem gleichen Reaktor mit 100 ml Ethanol, 11 g (0,275 Mol) Soda- bzw. Natriumhydroxidtabletten und 200 ml Wasser zwei Stunden bei Rückfluß behandelt. Nach dem Kühlen wurde tropfenweise unter Rühren 200 ml 10% Essigsäure und 100 ml Wasser zugesetzt, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wurde. Die aufgetretene Ausfällung wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, und aus einer warmen Auflösung in einem Gemisch von Acetonitril/Methanol (50/50) umkristallisiert. Man erhielt so 10 g (Ausbeute 80%) eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₂H₁₅NO₄ stand. Fp. 212°C.
Beispiel 2 1,3-Dihydro-3-vinyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-vinyl-6-methyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 42% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₂H₁₃NO₄ stand. Fp. 191-194°C.
Beispiel 3 1,3-Dihydro-3-phenyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 67% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₅NO₄ stand. Fp. 220°C.
Beispiel 4 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6- methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 63% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₄NO₄Cl stand. Fp. 226-230°C.
Beispiel 5 1,3-Dihydro-3-p-fluorophenyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-fluorophenyl-6- methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 47% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₄FNO₄ stand. Fp. 214°C.
Beispiel 6 1,3-Dihydro-3-p-trifluor-methyl-phenyl-6-methyl-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-trifluor-methylphenyl- 6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 58% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₇H₁₄F₃NO₄ stand. Fp. 200°C.
Beispiel 7 1,3-Dihydro-3-p-(ethoxy-N-pyrrolidinyl)phenyl-6-methyl-7- carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-(ethoxy-N-pyrrolidinyl)- phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 71% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₂₂H₂₆N₂O₅ stand. Fp. 197°C.
Beispiel 8 1,3-Dihydro-3-α-thienyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-a-thienyl-6-methyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 73% eines blassen beigen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₄H₁₃NO₄S stand. Fp. 172-174°C
Beispiel 9 1,3-Dihydro-3-n-pentyl-3,6-dimethyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-py-ridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-n-pentyl-3,6-dimethyl- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 76% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₂₃NO₄ stand. Fp. 211°C.
Beispiel 10 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-3,6-dimethyl-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-3,6-dimethyl- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 61% eines kristallinen Produkts, dessen Analyse in brauchbarer Übereinstimmung mit der Formel C₁₇H₁₆ClNO₄ stand. Fp. 184°C.
Beispiel 11 1,3-Dihydro-3,6-dimethyl-3-m-chlorphenyl-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3,6-dimethyl-3-m-chlorphenyl- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 43% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₇H₁₆ClNO₄ stand. Fp. 201-206°C.
Beispiel 12 1,3-Dihydro-3-p-fluor-phenyl-3,6-dimethyl-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-fluor-phenyl- 3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 68% eines kristallinen Produkts, dessen Analyse in brauchbarer Übereinstimmung mit der Formel C₁₇H₁₆FNO₄ stand. Fp. 184-186°C.
Beispiel 13 1,3-Dihydro-3-ethyl-3-n-butyl-6-methyl-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-ethyl-3-n-butyl-6- methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 78% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₂₃NO₄ stand. Fp. 193°C.
Beispiel 14 1,3-Dihydro-3-ethyl-3-α-furyl-6-methyl-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-ethyl-3-α-furyl-6- methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 71% eines kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in brauchbarer Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₇NO₅ stand. Fp. 169°C.
Beispiel 15 1,3-Dihydro-3-vinyl-3-p-methylthiophenyl-6-methyl-7- carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-vinyl-3-p-methylthiophenyl- 6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 81% eines kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in brauchbarer Übereinstimmung mit der Formel C₁₉H₁₉NO₄S stand. Fp. 191-194°C.
Beispiel 16 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-p-tolyl-6-methyl-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-p-tolyl- 6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 57% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₂₃H₂₁NO₄ stand. Fp. 223°C.
Beispiel 17 1,3-Dihydro-3-α-furyl-3-p-methylthiophenyl-6-methyl-7- carboxy-methoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-α-furyl-3-p-methyl- thiophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 43% eines kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel C₂₁H₁₉NO₅S stand. Fp. 139°C.
Für die 4-Brom- oder -Chlor 7-Carboxymethoxy-Derivate werden die genaueren Herstellungsweisen nicht wiederholt. Lediglich der Name der Verbindung, der Name des entsprechenden Ausgangsmaterials, die Ausbeute, die Formel und der Schmelzpunkt werden angegeben.
Beispiel 18 1,3-Dihydro-3-ethyl-4-chlor-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-ethyl-4-chlor-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin. Ausbeute 55%. Formel C₁₃H₁₆ClNO₄. Fp. 181°C.
Beispiel 19 1,3-Dihydro-3-n-butyl-4-chlor-6-methyl-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-n-butyl-4-chlor-6-methyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 58%. Formel C₁₃H₂₀ClNO₄. Fp. 170°C.
Beispiel 20 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-4-brom-6-methyl-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-4-brom-6-methyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 53%. Formel C₁₆H₁₃BrClNO₄. Fp. 194-196°C.
Beispiel 21 1,3-Dihydro-3-m-trifluor-methylphenyl-4-brom-6-methyl-7- carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-m-trifluor-methylphenyl-4-brom-6-methyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 43%. Formel C₁₇H₁₃BrF₃NO₄. Fp. 207-209°C.
Beispiel 22 1,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-4-chlor-6-methyl-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-4-brom-6-methyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 48%. Formel C₁₇H₁₆ClNO₅. Fp. 178°C.
Beispiel 23 1,3-Dihydro-3-p-methylthiophenyl-4-brom-6-methyl-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-p-methylthiophenyl-4-brom-6-methyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 38%. Formel C₁₇H₁₆BrNO₄S. Fp. 157-159°C.
Beispiel 24 1,3-Dihydro-3-α-thienyl-4-chlor-6-methyl-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-α-thienyl-4-chlor-6-methyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 35%. Formel C₁₄H₁₂ClNO₄S. Fp. 149-151°C.
Beispiel 25 1,3-Dihydro-3,3,6-trimethyl-4-chlor-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3,3,6-trimethyl-4-chlor-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 51%. Formel C₁₂H₁₄ClNO₄. Fp. 192°C.
Beispiel 26 1,3-Dihydro-3-phenyl-3,6-dimethyl-4-chlor-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-phenyl-3,6-dimethyl-4-chlor-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 47%. Formel C₁₇H₁₆ClNO₄. Fp. 181-183°C.
Beispiel 27 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-3,6-dimethyl-4-brom-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-3,6-dimethyl-4-brom-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 46%. Formel C₁₇H₁₅BrClNO₄. Fp. 180-182°C.
Beispiel 28 1,3-Dihydro-3-α-thienyl-3,6-dimethyl-4-brom-7-carboxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-α-thienyl-3,6-dimethyl-4-brom-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 36%. Formel C₁₅H₁₄BrNO₄S. Fp. 163-165°C.
Beispiel 29 1,3-Dihydro-3-ethyl-3-p-chlorphenyl-4-brom-6-methyl-7- carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-ethyl-3-p-chlorphenyl-4-brom-6-methyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 38%. Formel C₁₈H₁₇BrClNO₄. Fp. 135-138°C.
Beispiel 30 1,3-Dihydro-3-propyl-3-p-chlorphenyl-4-brom-6-methyl-7- carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-propyl-3-p-chlorphenyl-4-brom-6-methyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 41%. Formel C₁₉H₁₉BrClNO₄. Fp. 130°C.
Beispiel 31 1,3-Dihydro-3-p-diethylaminoethoxyphenyl-3-phenyl-4-chlor-6-methyl-7-- carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3-p-diethylaminoethoxyphenyl-3-phenyl-4-chlor-6-methyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 33%. Formel C₂₇H₂₉ClN₂O₅. Fp. 143-146°C.
Beispiel 32 1,3-Dihydro-3,3-di(p-chlorphenyl)-4-chlor-6-methyl-7- carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Aus 1,3-Dihydro-3,3-di(p-chlorphenyl)-4-chlor-6-methyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 44%. Formel C₂₂H₁₆Cl₃NO₄. Fp. 126-128°C.
Toxizität
DL₅₀ wurde per os und i.p. an Mäusen bestimmt. Je nach den Verbindungen lag sie zwischen 0,8 bis über 2 g/kg (per os) und bei 0,45 bis 1,35 g/kg i.p.
Pharmakologie
Es wurde eine vollständige pharmakologische Untersuchung nach folgenden Tests durchgeführt.
A - passive cutane Anaphylaxie
Dieser Versuch wurde wie in Fiche Technique n° 48 J. Pharm. Paris 1979 10 (1) Seiten 69-72 beschrieben, durchgeführt.
Männliche Sprague-Dowley-Ratten (180-200 g) erhielten zwei intra-dermale Injektionen von Immunserum in den Rücken; 72 Stunden später erhielten sie eine IV (Penisvene)-Injektion von 1 ml eines Gemisches von Ovalbumin (5 mg/ml) und Evans Blau (2,5 mg/ml): Hierdurch wurde die Bildung von Pusteln um die Injektionsstellen des Immunserums eingeleitet. Die Pusteln wurden 30 Minuten nach deren Bildung abgenommen, gemessen und anschließend 24 Stunden bei 65°C in 4 ml Formamid inkubiert (zur Extraktion des Evans Blau). Die optische Dichte der überstehenden Flüssigkeit wurde bei 620 nm mittels eines Spektrophotometers bestimmt.
Eine erste Gruppe von 8 Ratten wurde zur Kontrolle verwendet. Eine zweite Gruppe (8) wurde zur Behandlung mit einer Bezugsverbindung (Theophyllin, 25 mg/kg) verwendet und anschließend wurden 10 andere Gruppen (jeweils 8 Ratten) zur Behandlung mit 10 erfindungsgemäßen Verbindungen (jeweils 25 mg/kg) verwendet, die durch die Nummer der Beispiele identifiziert wurden. Für diese elf Ansätze wurde die geeignete Verbindung per os eine Stunde vor der Injektion des Gemischs Ovalbumin/Evans Blau verabreicht. Der Prozentsatz der Verringerung der Pusteln an der Oberfläche und in der Farbe wurde durch Vergleich mit der Kontrolle bestimmt. Die Ergebnisse sind im linken Teil der folgenden Tabelle aufgeführt.
B - antihistaminische Wirkung
Dieser Versuch wurde wie von W. Doepfner und A. Cerletti, Int. Arch. Allergy 12, 89 1958 und J. Pharmac. and exp. Ther. (1974) 191 (2) Seiten 300-310 beschrieben, durchgeführt.
Männliches Sprague-Dowley-Ratten (140-16/g) wurden einem wasserfreien Fasten während 18 Stunden unterworfen, bevor sie 1 ml/kg Wasser (zur Kontrolle), 0,2 einer wäßrigen Lösung oder Suspension der untersuchten Verbindungen erhielten. Das Volumen der linken Hinterpfote wurde plethysmographisch gemessen und anschließend wurden 0,1 ml 5% Histamin-Hydrochlorid injiziert. Die Entzündungsreaktion wurde durch Bestimmen des anschließenden Volumens 1 Stunde später bewertet.
Es wurden Gruppen von jeweils 8 Tieren verwendet: eine zu Kontrolle, zehn für die Testverbindungen (die gleichen wie vorstehend unter A beschrieben) und zwei die Bezugsverbindungen Mequitazin und Promethazin, jeweils in einer Dosis von 25 ml/kg. Der Prozentsatz der Verringerung der Entzündungsreaktion wurde durch Vergleich mit der Kontrolle ermittelt. Die Ergebnisse sind im rechten Teil der folgenden Tabelle aufgeführt.
Aus diesen beiden Versuchen geht deutlich hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke antihistaminische Wirkung haben.
Darreichung - Posologie
Für die Verwendung am Menschen auf oralem Wege sind Tabletten oder Gelatinekapseln, die 0,25 g einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, bevorzugt. Auf dem i.v.-Wege werden Fläschchen bereitgestellt, die die gleiche Menge zur Infektion mittels einer Perfusion enthalten. Die tägliche Dosis in der Humantherapie liegt bei 0,25 bis 2 g per os und bei 0,2 bzw. 0,25 bis 1 g i.v.

Claims (4)

1. 1,3-Dihydro-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin- Derivate der allgemeinen Formel worin jedes von A₁ und A₂ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, wobei jede der durch A₁ und A₂ dargestellten Gruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe worin jede Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, eine Dialkylaminoalkoxygruppe worin jede der zwei Alkylgruppen und die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder eine α- oder β-Alkoxy- N-pyrrolidinylgruppe worin die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet; und pharmazeutisch brauchbare Salze dieser Verbindungen.
2. 1,3-Dihydro-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin- Derivate der allgemeinen Formel worin die Reste A₁ und A₂ und R die folgenden Bedeutungen haben: und pharmazeutisch brauchbare Salze dieser Verbindungen.
3. Verfahren zur Herstellung der 1,3-Dihydro-6-methyl- furo-(3,4-c)-pyridin-Derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel mit Ethylbromacetat bei 10-70°C in Anwesenheit von Dimethylformamid behandelt und den resultierenden Ester mit Natriumhydroxid hydrolisiert.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als einen aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 im Gemisch mit einem pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8402740D0 (en) * 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
GB8808001D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Scras Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
GB8907480D0 (en) * 1989-04-03 1989-05-17 Scaras Societe De Conseils De Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives
US5130252A (en) * 1990-05-14 1992-07-14 Synthetech, Inc. Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof
ATE306489T1 (de) 1999-03-08 2005-10-15 Medicure Inc Pyridoxal-analoge zur behandlung von störungen ausgelöst durch einen vitamin b6 mangel
AU5840200A (en) 1999-07-13 2001-01-30 Medicure Inc. Treatment of diabetes and related pathologies
WO2001013900A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Medicure International Inc. Compositions for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds
US7442689B2 (en) * 2000-02-29 2008-10-28 Medicure International Inc. Cardioprotective phosphonates and malonates
DE60110054T2 (de) 2000-02-29 2006-03-09 Medicure International Inc. Cardioprotektive phosphonate
US6586414B2 (en) 2000-03-28 2003-07-01 Medicure International Inc. Treatment of cerebrovascular disease
NZ523815A (en) 2000-07-07 2004-07-30 Medicure Int Inc Pyridoxine and pyridoxal analogues: cardiovascular therapeutics
US6897228B2 (en) * 2000-07-07 2005-05-24 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses
US6548519B1 (en) 2001-07-06 2003-04-15 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses
US20040121988A1 (en) * 2001-03-28 2004-06-24 Medicure International Inc. Treatment of cerebrovascular disease
US20040186077A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
US20060019929A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-26 Albert Friesen Combination therapies employing platelet aggregation drugs
US20070060549A1 (en) * 2004-08-10 2007-03-15 Friesen Albert D Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders
WO2006050598A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
US20060094749A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Medicure International Inc. Substituted pyridoxines as anti-platelet agents
US7459468B2 (en) * 2004-10-28 2008-12-02 Medicure International, Inc. Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents
US20070105817A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Jim Page Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension
JP2009517411A (ja) * 2005-11-28 2009-04-30 メディキュア インターナショナル インコーポレーテッド 心血管及び関連病状の処置のための調剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT297442B (de) * 1970-04-01 1972-03-27 Unilever Nv Verfahren zum Reinigen, Entfetten, Entzundern und Beizen von Metallen
ZA786269B (en) * 1977-11-25 1979-10-31 Scras New pyridine derivative,its preparation and use
GB2008582B (en) * 1977-11-25 1982-04-28 Scras Pyridine derivative
IN156817B (de) * 1981-02-10 1985-11-09 Scras

Also Published As

Publication number Publication date
FI844383A0 (fi) 1984-11-08
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