DE3441975C2 - - Google Patents
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- DE3441975C2 DE3441975C2 DE3441975A DE3441975A DE3441975C2 DE 3441975 C2 DE3441975 C2 DE 3441975C2 DE 3441975 A DE3441975 A DE 3441975A DE 3441975 A DE3441975 A DE 3441975A DE 3441975 C2 DE3441975 C2 DE 3441975C2
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Description
Die Erfindung betrifft 1,3-Dihydro-6-methyl-7-carboxymethoxyfuro-
(3,4-c)-pyridin-Derivate und ein Verfahren zu deren Herstellung,
sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Aus der DE-OS 28 50 948 und der DE-OS 32 04 596 sind 1,3-Dihydro-
6-methyl-furo-(3,4-c)-pyridin-Derivate bekannt, die
jedoch, im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen 7-Carboxymethoxy-
Verbindungen, in der 7-Position durch eine Hydroxy-Gruppe
substituiert sind.
Durch die Erfindung werden 1,3-Dihydro-6-methyl-7-carboxymethoxy-
furo-(3,4-c)-pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I
bereitgestellt
worin jedes von A₁ und A₂ unabhängig ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest
bedeutet, wobei jede der durch A₁ und A₂ dargestellten
Gruppen unsubstituiert ist oder substituiert ist durch
ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine
Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe worin
jede Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, eine Dialkylaminoalkoxygruppe
worin jede der zwei Alkylgruppen und
die Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder eine
α- oder β-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppe worin die Alkoxygruppe
1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, und R ein Wasserstoff- oder
Halogenatom bedeutet; und pharmazeutisch brauchbare Salze
dieser Verbindungen.
Durch die Erfindung werden weiterhin 1,3-Dihydro-6-methyl-
7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin-Derivate der allgemeinen
Formel I, wie vorstehend definiert, bereitgestellt,
worin die Reste A₁ und A₂ und R die folgenden Bedeutungen
haben:
und pharmazeutisch brauchbare Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der oben erwähnten DE-OS 28 50 948 und
DE-OS 32 04 596 sind Diuretika. Auch die strukturell ähnlichen,
erfindungsgemäßen Verbindungen sind Diuretika,
können jedoch, im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen,
zusätzlich auch als antihistaminische Mittel verwendet
werden.
Durch die Erfindung wird darüber hinaus ein Verfahren zur
Herstellung von 1,3-Dihydro-6-methyl-7-carboxymethoxy-
furo-(3,4-c)-pyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I,
wie vorstehend definiert, bereitgestellt, wobei das Verfahren
darin besteht eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin A₁, A₂ und R wie vorstehend beschrieben, definiert
sind, mit Ethylbromacetat bei 10-70°C in Anwesenheit von
Dimethylformamid umzusetzen und den resultierenden Ester
mit Natriumhydroxid zu hydrolisieren.
Die Ausgangsverbindungen II können wie in der DE-OS 32 04 596
beschrieben, hergestellt werden.
Durch die Erfindung wird auch eine pharmazeutische Zusammensetzung
bereitgestellt, die ein 1,3-Dihydro-6-methyl-7-
carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin-Derivat der allgemeinen
Formel I, wie vorstehend definiert, oder ein pharmazeutisch
brauchbares Salz einer derartigen Verbindung im Gemisch
mit einem pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel
oder Träger enthält.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
In einen 2-Liter-Reaktor, ausgerüstet mit Erwärmungsvorrichtung,
Kühl- und Rühreinrichtungen wurden 300 ml getrocknetes
Dimethylformamid, 4,8 g Natriumhydrid und langsam unter
Rühren 38,1 g (0,1 Mol) 1,3-Dihydro-3-ethyl-6-methyl-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin gegossen. Die Temperatur wurde
auf 40°C angehoben und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur
eine Stunde gerührt. Anschließend wurden langsam bei
20°C 11,4 ml (0,11 Mol) Ethylbromacetat zugesetzt. Es wurde
sechs Stunden gerührt, worauf das Reaktionsgemisch zur Trockne
verdampft wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen,
mit Wasser gewaschen, erneut ausgefällt, abfiltriert,
getrocknet und aus Petrolether umkristallisiert. Die Ausbeute
betrug 21 g (79%) eines weißen kristallinen Produkts, dessen
Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel
C₁₄H₁₉NO₄ stand (d. h. der Ethylester der Titelverbindung).
20 g (0,74 Mol) des so erhaltenen Esters wurde in dem
gleichen Reaktor mit 100 ml Ethanol, 11 g (0,275 Mol) Soda-
bzw. Natriumhydroxidtabletten und 200 ml Wasser zwei Stunden bei
Rückfluß behandelt. Nach dem Kühlen wurde tropfenweise unter Rühren
200 ml 10% Essigsäure und 100 ml Wasser zugesetzt, wobei
die Temperatur unter 20°C gehalten wurde. Die aufgetretene
Ausfällung wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen,
getrocknet, und aus einer warmen Auflösung in einem Gemisch
von Acetonitril/Methanol (50/50) umkristallisiert. Man erhielt
so 10 g (Ausbeute 80%) eines weißen kristallinen
Produkts, dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung
mit der Formel C₁₂H₁₅NO₄ stand. Fp. 212°C.
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-vinyl-6-methyl-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die
Ausbeute betrug 42% eines weißen kristallinen Produkts,
dessen Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der
Formel C₁₂H₁₃NO₄ stand. Fp. 191-194°C.
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 67% eines weißen
kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse in guter
Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₅NO₄ stand. Fp. 220°C.
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-6-
methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug
63% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse
in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₄NO₄Cl
stand. Fp. 226-230°C.
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-fluorophenyl-6-
methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug
47% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse
in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₄FNO₄
stand. Fp. 214°C.
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-trifluor-methylphenyl-
6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute
betrug 58% eines weißen kristallinen Produkts, dessen
Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel
C₁₇H₁₄F₃NO₄ stand. Fp. 200°C.
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-(ethoxy-N-pyrrolidinyl)-
phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute
betrug 71% eines weißen kristallinen Produkts, dessen
Elementaranalyse in guter Übereinstimmung mit der Formel
C₂₂H₂₆N₂O₅ stand. Fp. 197°C.
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-a-thienyl-6-methyl-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 73% eines
blassen beigen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse
in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₄H₁₃NO₄S stand.
Fp. 172-174°C
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-n-pentyl-3,6-dimethyl-
7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug 76%
eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse
in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₂₃NO₄ stand.
Fp. 211°C.
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-3,6-dimethyl-
7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug
61% eines kristallinen Produkts, dessen Analyse in brauchbarer
Übereinstimmung mit der Formel C₁₇H₁₆ClNO₄ stand.
Fp. 184°C.
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3,6-dimethyl-3-m-chlorphenyl-
7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug
43% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse
in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₇H₁₆ClNO₄
stand. Fp. 201-206°C.
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-p-fluor-phenyl-
3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute
betrug 68% eines kristallinen Produkts, dessen Analyse in
brauchbarer Übereinstimmung mit der Formel C₁₇H₁₆FNO₄
stand. Fp. 184-186°C.
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-ethyl-3-n-butyl-6-
methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug
78% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse
in guter Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₂₃NO₄
stand. Fp. 193°C.
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-ethyl-3-α-furyl-6-
methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug
71% eines kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse
in brauchbarer Übereinstimmung mit der Formel C₁₆H₁₇NO₅
stand. Fp. 169°C.
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-vinyl-3-p-methylthiophenyl-
6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute
betrug 81% eines kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse
in brauchbarer Übereinstimmung mit der Formel C₁₉H₁₉NO₄S
stand. Fp. 191-194°C.
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-p-tolyl-
6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute betrug
57% eines weißen kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse
in guter Übereinstimmung mit der Formel C₂₃H₂₁NO₄
stand. Fp. 223°C.
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt aus 1,3-Dihydro-3-α-furyl-3-p-methyl-
thiophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Die Ausbeute
betrug 43% eines kristallinen Produkts, dessen Elementaranalyse
in guter Übereinstimmung mit der Formel C₂₁H₁₉NO₅S
stand. Fp. 139°C.
Für die 4-Brom- oder -Chlor 7-Carboxymethoxy-Derivate werden
die genaueren Herstellungsweisen nicht wiederholt.
Lediglich der Name der Verbindung, der Name des entsprechenden
Ausgangsmaterials, die Ausbeute, die Formel und der
Schmelzpunkt werden angegeben.
Aus 1,3-Dihydro-3-ethyl-4-chlor-6-methyl-7-hydroxy-furo-
(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 55%. Formel C₁₃H₁₆ClNO₄. Fp.
181°C.
Aus 1,3-Dihydro-3-n-butyl-4-chlor-6-methyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 58%. Formel C₁₃H₂₀ClNO₄.
Fp. 170°C.
Aus 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-4-brom-6-methyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 53%. Formel C₁₆H₁₃BrClNO₄.
Fp. 194-196°C.
Aus 1,3-Dihydro-3-m-trifluor-methylphenyl-4-brom-6-methyl-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 43%. Formel C₁₇H₁₃BrF₃NO₄.
Fp. 207-209°C.
Aus 1,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-4-brom-6-methyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 48%. Formel C₁₇H₁₆ClNO₅.
Fp. 178°C.
Aus 1,3-Dihydro-3-p-methylthiophenyl-4-brom-6-methyl-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 38%. Formel
C₁₇H₁₆BrNO₄S. Fp. 157-159°C.
Aus 1,3-Dihydro-3-α-thienyl-4-chlor-6-methyl-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 35%. Formel C₁₄H₁₂ClNO₄S.
Fp. 149-151°C.
Aus 1,3-Dihydro-3,3,6-trimethyl-4-chlor-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 51%. Formel C₁₂H₁₄ClNO₄.
Fp. 192°C.
Aus 1,3-Dihydro-3-phenyl-3,6-dimethyl-4-chlor-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 47%. Formel C₁₇H₁₆ClNO₄.
Fp. 181-183°C.
Aus 1,3-Dihydro-3-p-chlorphenyl-3,6-dimethyl-4-brom-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 46%. Formel
C₁₇H₁₅BrClNO₄. Fp. 180-182°C.
Aus 1,3-Dihydro-3-α-thienyl-3,6-dimethyl-4-brom-7-hydroxy-
furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 36%. Formel C₁₅H₁₄BrNO₄S.
Fp. 163-165°C.
Aus 1,3-Dihydro-3-ethyl-3-p-chlorphenyl-4-brom-6-methyl-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 38%. Formel
C₁₈H₁₇BrClNO₄. Fp. 135-138°C.
Aus 1,3-Dihydro-3-propyl-3-p-chlorphenyl-4-brom-6-methyl-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 41%. Formel
C₁₉H₁₉BrClNO₄. Fp. 130°C.
Aus 1,3-Dihydro-3-p-diethylaminoethoxyphenyl-3-phenyl-4-chlor-6-methyl-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute
33%. Formel C₂₇H₂₉ClN₂O₅. Fp. 143-146°C.
Aus 1,3-Dihydro-3,3-di(p-chlorphenyl)-4-chlor-6-methyl-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Ausbeute 44%. Formel
C₂₂H₁₆Cl₃NO₄. Fp. 126-128°C.
DL₅₀ wurde per os und i.p. an Mäusen bestimmt. Je nach den
Verbindungen lag sie zwischen 0,8 bis über 2 g/kg (per os)
und bei 0,45 bis 1,35 g/kg i.p.
Es wurde eine vollständige pharmakologische Untersuchung
nach folgenden Tests durchgeführt.
Dieser Versuch wurde wie in Fiche Technique n° 48 J. Pharm.
Paris 1979 10 (1) Seiten 69-72 beschrieben, durchgeführt.
Männliche Sprague-Dowley-Ratten (180-200 g) erhielten zwei
intra-dermale Injektionen von Immunserum in den Rücken; 72
Stunden später erhielten sie eine IV (Penisvene)-Injektion
von 1 ml eines Gemisches von Ovalbumin (5 mg/ml) und Evans
Blau (2,5 mg/ml): Hierdurch wurde die Bildung von Pusteln
um die Injektionsstellen des Immunserums eingeleitet. Die
Pusteln wurden 30 Minuten nach deren Bildung abgenommen, gemessen
und anschließend 24 Stunden bei 65°C in 4 ml Formamid
inkubiert (zur Extraktion des Evans Blau). Die optische
Dichte der überstehenden Flüssigkeit wurde bei 620 nm mittels
eines Spektrophotometers bestimmt.
Eine erste Gruppe von 8 Ratten wurde zur Kontrolle verwendet.
Eine zweite Gruppe (8) wurde zur Behandlung mit einer Bezugsverbindung
(Theophyllin, 25 mg/kg) verwendet und anschließend
wurden 10 andere Gruppen (jeweils 8 Ratten) zur Behandlung
mit 10 erfindungsgemäßen Verbindungen (jeweils 25 mg/kg) verwendet,
die durch die Nummer der Beispiele identifiziert
wurden. Für diese elf Ansätze wurde die geeignete Verbindung
per os eine Stunde vor der Injektion des Gemischs
Ovalbumin/Evans Blau verabreicht. Der Prozentsatz der Verringerung
der Pusteln an der Oberfläche und in der Farbe
wurde durch Vergleich mit der Kontrolle bestimmt. Die
Ergebnisse sind im linken Teil der folgenden Tabelle aufgeführt.
Dieser Versuch wurde wie von W. Doepfner und A. Cerletti,
Int. Arch. Allergy 12, 89 1958 und J. Pharmac. and exp.
Ther. (1974) 191 (2) Seiten 300-310 beschrieben, durchgeführt.
Männliches Sprague-Dowley-Ratten (140-16/g) wurden einem
wasserfreien Fasten während 18 Stunden unterworfen, bevor
sie 1 ml/kg Wasser (zur Kontrolle), 0,2 einer wäßrigen
Lösung oder Suspension der untersuchten Verbindungen erhielten.
Das Volumen der linken Hinterpfote wurde
plethysmographisch gemessen und anschließend wurden 0,1 ml
5% Histamin-Hydrochlorid injiziert. Die Entzündungsreaktion
wurde durch Bestimmen des anschließenden Volumens 1 Stunde
später bewertet.
Es wurden Gruppen von jeweils 8 Tieren verwendet: eine
zu Kontrolle, zehn für die Testverbindungen (die gleichen
wie vorstehend unter A beschrieben) und zwei die Bezugsverbindungen
Mequitazin und Promethazin, jeweils in einer
Dosis von 25 ml/kg. Der Prozentsatz der Verringerung der
Entzündungsreaktion wurde durch Vergleich mit der Kontrolle
ermittelt. Die Ergebnisse sind im rechten Teil der folgenden
Tabelle aufgeführt.
Aus diesen beiden Versuchen geht deutlich hervor, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke antihistaminische
Wirkung haben.
Für die Verwendung am Menschen auf oralem Wege sind Tabletten
oder Gelatinekapseln, die 0,25 g einer erfindungsgemäßen
Verbindung enthalten, bevorzugt. Auf dem i.v.-Wege werden
Fläschchen bereitgestellt, die die gleiche Menge zur Infektion
mittels einer Perfusion enthalten. Die tägliche
Dosis in der Humantherapie liegt bei 0,25 bis 2 g per os und
bei 0,2 bzw. 0,25 bis 1 g i.v.
Claims (4)
1. 1,3-Dihydro-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin-
Derivate der allgemeinen Formel
worin jedes von A₁ und A₂ unabhängig ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte
Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder einen Phenylrest bedeutet, wobei jede der durch
A₁ und A₂ dargestellten Gruppen unsubstituiert ist oder
substituiert ist durch ein Chlor- oder Fluoratom, eine
Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Dialkylaminogruppe worin jede Alkylgruppe 1 bis
5 Kohlenstoffatome hat, eine Dialkylaminoalkoxygruppe
worin jede der zwei Alkylgruppen und die Alkoxygruppe
1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder eine α- oder β-Alkoxy-
N-pyrrolidinylgruppe worin die Alkoxygruppe 1 bis 5
Kohlenstoffatome hat, und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom
bedeutet; und pharmazeutisch brauchbare Salze dieser
Verbindungen.
2. 1,3-Dihydro-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin-
Derivate der allgemeinen Formel
worin die Reste A₁ und A₂ und R die folgenden Bedeutungen
haben:
und pharmazeutisch brauchbare Salze dieser Verbindungen.
3. Verfahren zur Herstellung der 1,3-Dihydro-6-methyl-
furo-(3,4-c)-pyridin-Derivate nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel
mit Ethylbromacetat bei 10-70°C in Anwesenheit von Dimethylformamid
behandelt und den resultierenden Ester
mit Natriumhydroxid hydrolisiert.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als einen
aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung
nach Anspruch 1 oder 2 im Gemisch mit einem pharmazeutisch
brauchbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
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