DE2815442C2 - - Google Patents

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DE2815442C2
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Description

Zur raschen Entwässerung bei Ödenzuständen hat sich der Wirkstoff Furosemid (4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilsäure) in der ärztlichen Praxis sehr gut bewährt.
Furosemid wird vor allem bei Flüssigkeitseinlagerungen im Gefolge von Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und nephrotischem Syndrom angewendet. Bei intravenöser Applikation bewährt es sich auch in der Therapie von Lungen- und Hirnödemen. Furosemid wird intravenös gegeben, wenn eine sehr rasche Entwässerung erwünscht ist oder wenn die perorale Applikation nicht möglich ist. Die Kaliumausscheidung steigt unter Furosemid. Bei Anwendung von Furosemid ist es oft notwendig, Kaliumverluste durch gesteigerte perorale Zufuhr zu ersetzen. Unter dem Gewichtspunkt des Kaliumverlusts ist die Kombination des Furosemids mit kaliumretinierenden Aldosteronantagonisten oder Triamteren naheliegend (Vgl. O. Schück und J. Stbrn, Taschenbuch der Diuretika-Therapie, S. 87-92, Urban & Schwarzenberg, München, Berlin Wien, 1971).
Untersuchungen über Kombination des Furosemids mit Quecksilber-, Thiazid-, Hydrothiazid- und Disulfonamidiuretika ergaben hinsichtlich des diuretischen und saluretischen Effekts eine additive Wirkung.
Auch Kombination mit Etacrynsäure [2,3-Dichlor-4-(2-methylen­ butyryl)-pheno-xy]-essigsäure steigert den Effekt, wenn beide Diuretika in submaximal wirksamen Dosen verabreicht werden.
In der therapeutischen Praxis besteht ein Bedarf an wirksamen Mitteln zur raschen Einleitung einer forcierten Diurese. Bislang wird für diesen Zweck überwiegend Furosemid als "high ceiling diuretic" angewandt. Thiazid-Diuretika, die zur Gruppe der "Low ceiling diuretics" gehören, sind weder monotherapeutisch noch als Kombinationspartner zur Einreichung einer forcierten Diurese geeignet.
Die Kombination des Furosemids mit Triamteren hat zwar den Vorteil, daß dem Kaliumverlust (als Konsequenz der Verwendung von Furosemid) entgegengewirkt wird, sie eignet sich aber nicht zur intravenösen Verabreichung.
Die vorliegende Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände. Es wurde gefunden, daß sich ein pharmazeutisches Präparat, das Furosemid (4-Chlor-N-furfuryl-5- sulfamoylanthranilsäure), und eine oder mehrere Pteridinverbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 als Wirkstoffe enthält, hervorragend zur raschen Einleitung bzw. Durchführung einer Diurese eignet, insbesondere bei intravenöser Verabreichung. Besonders hervorzuheben ist die Kombination des Furosemids mit dem Schwefelsäurehalbester des 2,4,7-Triamino-6-p- hydroxyphenylpteridins und den physiologisch unbedenklichen Salzen desselben (Verbindung der Formel IA). Beispielsweise kommen die nicht giftigen Metallsalze, wie die Alkali- und Erdalkalisalze, insbesondere das Natrium- und Kaliumsalz, ferner Ammoniumsalze, insbesondere substituierte Ammoniumsalze, wie die Salze von niederen Trialkylaminen, insbesondere Triäthylamin und Trimethalamin, von Niederalkylpiperidinen, wie N-Äthylpiperidin, von Procain, von Alkanolaminen wie Diäthylaminoäthanol, Dimethylaminoäthanol, Cholin u. a. infrage.
Unter einem niederen Alkylrest seine primär diejenigen Reste verstanden, die die Wasserlöslichkeit nicht spürbar herabsezten, in ersten Linie demnach Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatomen.
Diese Verbindungen sind aus der DE-OS 26 14 738 zum Teil bekannt. Zu der speziellen Kombination Furosemid/Schwefelsäurehalbester des 2,4,7-Triamino-6-p-hydroxyphenylptheridins liegen Ergebnisse sowohl an der Ratte als Versuchtstier als auch am Menschen vor.
In der Fachzeitschrift Arzneimittelforschung/Drug Research 30 (I), 6, 949-953 (1980) hatten Prof. Mutschler und Mitarbeiter die Ergebnisse an Ratten bei oraler und intravenöser Verabreichung wie folgt dargestellt.
In Gegensatz zu den Erwartungen, die man nach den Ergebnissen am isolierten Organ [Hauptausführungsgang der Speicheldrüsen von Ratten; vgl. H. Knauf et al. in Arzneim. Forsch. /Drug Res. 28 (II) 1417-1420 (1978)] haben mußte, erbrachten die Befunden von Prof. Mutschler et al. am Ganztier keine signifikante Veränderung gegenüber den Kontrollwerten. Daraus folgern die Autoren: "If considering this finding per se the conclusion could be arrived at that OH-TA-ester ist not a potassium sparin agent." (Arzneim. Forsch. /Drug Res. 30, loc. cit., pg. 9, Zeile 20-22).
Erstaunlicherweise kommt die antikaliuretische Wirkung aber voll zum Tragen in einer Kombination mit dem "high-ceiling" Diuretikum Furosemid. Dazu stellen die Autoren (a. a. O. Seite 9 unten) fest: "The effect of injectable furosemide with its rapid an strong onset results in an especially marked increase in potassium excretion. It was therefore of special interest to observe that i. V. administered OH-TA-ester was also able to reduce, in some case even abolish, the potassium loss caused by furosemide."
In der Veröffentlichung "Abstracts" zum ersten Gesamtkongress der Pharmazeutischen Wissenschaften/Fortschritte der Arzneimittelforschung vom 17.-20. April 1983 werden von Prof. Mutschler et al. die Ergebnisse beim Menschen berichtet. Dabei wird festgestellt: "Diese Befunde stehen in Übereinstimmung mit den tierexperimentellen Untersuchungen, nach denen der OH-TA-Ester eine nur relative kaliumsparende Wirkung besitzt, die nur kurz andauert. Bei forcierter Diurese kann dagegen eine absolute Kaliumeinsparung festgestellt werden."
Die oben dargestellten Ergebnisse bestätigen, daß einmal die eigentliche pharmazeutische Anwendbarkeit des Schwefelsäurehalbestes in der Kombination mit Furosemid liegt, und zum anderen daß nach den Ergebnissen am Ganztier mit dieser Wirkung der Kombination mit einem "High ceiling"-Diuretikum nicht gerechnet werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IB sind Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 27 00 073. Auch die Kombination des Furosemids mit den Pteridinverbindungen der allgemeinen Formel IB, gemäß Patentanspruch 2, ist von besonderem Interesse.
In der Veröffentlichung H. Knauf et al. in "Therapiewoche" 30, 6831-6847 (1980) werden die Ergebnisse mit dem Schwefelsäurehalbester der Formel IA auch auf die erfindungsgemäß beanspruchten Verbindungen der Formel IB übertragen.
Die Autoren fassen ihre Ergebnisse wie folgt zusammen.
Aufgrund der pharmakologischen Wirksamkeit des OH-TA-Esters, dessen Wasserlöslichkeit noch nicht vollbefriedigte, synthetisierten wir außerdem gut wasserlösliche Hydroxytriamteren-Derivate mit hydrophilen Gruppen. Von diesen zeigten vor allem die Hydroxytriamterenen-Ether mit Carboxylgruppen in der Seitenkette bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften: Bei gleich starker Wirksamkeit wie Triamteren bezüglich Diurese, Natriurese und Kaliumretention beträgt die intravenöse Toxizität dieser Substanzen nur 1/4 bis 1/6 des Triamteren. Die Wirkung tritt außerdem wesentlich rascher als bei Triamteren ein. Da ferner einige wichtige pharmakokinetische Parameter, z. B. die Eliminationshalbwertszeit, weitgehend dem Furosemid entsprechen, sind nach den bisherigen Untersuchungen diese Substanzen besonders geeignete Kombinationspartner für diese Schleifendiuretikum. Aufgrund der bisherigen Befunde kann mit hoher Wahrscheinlichkeit angenommen werden, daß die neuen Substanzen bald eine echte Bereicherung des Arzneischatzes auf dem Gebiet der kaliumsparenden Diuretika darstellen werden.
Damit wird auch die überlegene Wirksamkeit der Kombination der übrigen hydrophilen Verbindungen der Formel IB mit Furosemid erwiesen.
Die erfindungsgemäße Kombination ist wirkungsgemäß den bekannten pharmazeutischen Präparaten überlegen, insbesondere gestattet sie die rasche Einleitung und Durchführung einer Diurese, ohne das auf vermehrte Kaliumausscheidung zurückzuführende therapeutische Risiko, das bisher als sehr schwerwiegend empfunden wurde.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Kombination übertrifft auch die der einzelnen Wirkstoffkomponenten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate enthalten in der bevorzugten Ausführungsform Furosemid und die Pteridinverbindung der allgemeinen Formel I im Gewichtsverhältnis 1 : 2 bis 3 : 1. Die Dosierungen bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten richten sich nach der Art und Schwere der Erkrankung, Alter und Disposition des Patienten, sowie den üblicherweise zu berücksichtigenden individuellen Faktoren. Zweckmäßigerweise wird die Dosierung so bemessen sein, daß sich nach Verabreichung der erfindungsgemäß kombinierten Pharmaka pro Applikationseinheit (Ampulle) derselbe natriuretische Effekt einstellt wie bei Monotherapie mit Furosemid und gleichzeitig eine kaliumneutrale Diurese erreicht wird. Normaldosierungen, die diesen therapeutischen Effekt hervorrufen, enthalten z. B. bis zu 20, in der Regel um 15 mg Furosemid und 10 bis 30 mg der Verbindung der allgemeinen Formel I, vorzugsweise des Schwefelsäurehalbesters des 2,4,7-Triamino-6-p- hydroxyphenylpteridins (Verbindung der Formel I A) und der davon abgeleiteten, physiologisch unbedenklichen Salze.
Die neuen pharmazeutischen Präparate können auf die übliche Weise hergestellt werden und sie können die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten. Die bevorzugte Verabreichungsform ist parenteral, jedoch soll eine orale Verabreichung nicht vom nachgesuchten Schutz ausgeschlossen werden.
Für die besonders bevorzugte intravenöse Verabreichung können geeignete Applikationsformen wie folgt gewonnen werden.
Herstellung einer für intravenöse Verabreichung geeigneten Applikationsform der erfindungsgemäßen Kombination des Schwefelsäurehalbesters des 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridins mit Furosemid.
20 mg 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin-Schwefelsäurehalbester werden mit 0,6 ml einer 0,1 molaren Lösung von 2- Methylamino-äthanol (0,00006 mol) versetzt und mit 50%igem wäßrigen Polyäthylenglykol 400 auf ein Volumen von 4 ml aufgefüllt. Zu der entstehenden klaren Lösung werden 15 mg Furosemid zugegeben, die vollständig in Lösung gehen. Sofern die verwendeten Lösungen steril waren und steril gehandhabt werden, ist die angefertigte Lösung unmittelbar zur intravenösen Applikationsform geeignet.
Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel IA (siehe Anspruch 2) ist bekannt oder kann nach bekannten Verfahren vorgenommen werden. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IB (siehe Anspruch 2) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise
  • a) durch Umsetzung der Verbindung 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin (Verbindung der Formel II) mit einer substituierten Phenylacetonitrilverbindung der allgemeinen Formel III worin R′ die im Anspruch 2 bezeichnete Bedeutung besitzt, oder als ein weniger allgemein anwendbares Verfahren
  • b) durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV XR′ (IV)worin R′ die im Anspruch 2 bezeichnete Bedeutung besitzt und worin X für einen als Austrittsgruppe bei der Acylierung/Alkylierung wirkender Rest, vorzugsweise Chlor, Brom bedeutet oder XR′ für ein den Rest R′ übertragendes Säureanhydrid steht mit einem geeigneten Salz des 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)- pteridins, beispielsweise dem Natrium-, Kalium- oder einem geeigneten inerten Ammoniumsalz (Verbindung der allgemeinen Formel V), gegebenenfalls in Anwesenheit von Säureakzeptoren oder ausgehend vom 2,4,7- Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin durch Kondensation mit einer Verbindung der Formel IV, die eine -COOH-Gruppe enthält mit Hilfe eines Kodensationsmittels, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in an sich bekannter Weise.
Die Wahl des zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IB zu verwendenden Verfahrens und der Reaktionsbedingungen wird u. a. von Überlegungen, betreffend die relative Zugänglichkeit der jeweiligen Ausgangsprodukte der Formeln II, III und IV, sowie die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Nebenprodukten (z. B. durch Reaktion der Aminofunktionen) und Leichtigkeit, mit der Abtrennung und Aufreinigung durchgeführt werden können, abhängen. Es wird z. B. darauf zu achten sein, daß unter den Bedingungen der Synthese gemäß Verfahrensvariante a) die Substituenten R′ hinreichend stabil sind.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Verfahren a) kann wie folgt vorgenommen werden:
Die Verbindung der Formel II wird in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten Reaktionsmedium, wie z. B. Dimethylformamid oder N,N-Dimethyl-acetamid, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids oder -amids oder eines Alkalialkoholats eines niederen Alkohols, beispielsweise in einem Alkoxyalkanol, wie 2-Äthoxyäthanol, oder in Methanol und bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Suspension mit der Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt.
Die Reaktionszeit wird in der Regel möglichst kurz bemessen, beispielsweise wenn bei Rückflußtemperatur gearbeitet wird. Die Aufarbeitung kann in der üblichen Weise vorgenommen werden.
Einer Zersetzung des Edukts und/oder des Endprodukts kann beispielsweise durch Arbeiten an der unteren Grenze der möglichen Reaktionstemperatur, durch Verwendung von Alkalimetallalkoholaten mit geringer Nucleophilie, wie z. B. des Kalium-tert.butoxids, vorgebeugt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IB gemäß Verfahren b) kann dabei wie folgt vorgenommen werden:
Zu der Verbindung der allgemeinen Formel V in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Nitril, wie Acetonitril, einem Amid, wie N,N-Dimethylformamid, Hexamethyl­ phosphorsäuretriamid, einem Alkohol, wie tert. Butanol, einem Amin, wie Pyridin, N,N-Dimethylanilin, gegebenenfalls in einem Gemisch von Lösungsmitteln bzw. auch in Suspension gibt man vorzugsweise unter Rühren zwischen Raumtemperatur und 120°C bzw. dem Siedepunkt des Lösungsmittels die Verbindung der allgemeinen Formel IV, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem der genannten ggf. unter Zusatz eines Säureakzeptors, wie z. B. eines tert. Amins, wie Triäthylamin, N,N- Dimethylanilin, N-Methylmorpholin.
Man rührt zur Vervollständigung der Reaktion noch über einen gewissen Zeitraum, beispielsweise 2-24 Stunden, worauf der Ansatz in der üblichen Weise aufgearbeitet werden kann.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV und V sind bekannt, bzw. sie können nach bekannten Verfahren oder in Analogie zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Regel kristalline, relativ hochschmelzende Verbindungen (teilweise unter Zersetzung). Sie können beispielsweise aus wäßriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Formamid, Acetonitril, ggf. auch von Säure, wie Ameisen-, Essig- oder Phosphorsäure, umkristallisiert werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Temperaturangaben erfolgen in °C und sind unkorrigiert.
Beispiele 1. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-acetoxy-phenyl)-pteridins
410 mg metall. Natrium werden unter Rühren in 100 ml 2-Äthoxy­ äthanol gelöst. Nacheinander gibt man unter Rühren 1100 mg 2,4,6-Triaminonitrosopyrimidin und 1140 mg-Acetoxybenzylcyanid hinzu und erhitzt unter Rühren zum Sieden. Die Farbe der Mischung ändert sich von violett nach braun. Nach zweistündigem Kochen am Rückfluß wird die Heizung abgeschaltet und man läßt das Reaktionsgemisch erkalten. Anschließend werden 70 bis 80% des 2-Äthoxyäthanols im Wasserstrahlvakuum abgezogen, der Rest wird mit 500 ml Wasser aufgenommen. Nach viermaligem Ausäthern wird mit 2 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig eiskaltem Aceton gewaschen und aus 10%iger Essigsäure umkristallisiert. Weitere Aufreinigung kann über eine Silikagel- Säule erfolgen. Man erhält die Titelverbindung, die sich bei 319-321°C zersetzt (Verkohlung).
Die Umsetzung kann vorteilhaft auch unter Verwendung von Alkalialkoholat in Methanol vorgenommen werden.
2. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-2-hydroxyäthoxyphenyl)- pteridins
460 mg metall. Natrium werden unter Rühren in 150 ml 2-Äthoxyäthanol gelöst. Nacheinander gibt man unter Rühren 3,1 g (0,02 Mol) Triamino-nitrosopyrimidin und 3,5 g (0,02 Mol) p-(2-Hydroxyäthoxy)-phenylacetonitril hinzu und erhitzt unter Rühren im Wasserbad auf 60°C. Die Farbe der Mischung ändert sich von violett nach hellbraun. Nach 14-stündigem Rühren ist die Reaktion beendet. Man läßt das Gemisch erkalten. Nicht umgesetztes 2,4,6-Triamino-nitrosopyrimidin wird abgesaugt und die klare Lösung bis zur Trockne eingeengt. Der Niederschlag wird mit heißem Aceton aufgenommen und durch Mischen mit Petroläther das Rohprodukt ausgefällt. Die Reinigung erfolgt einmal durch Umkristallisation aus Butanol sodann durch Trennung auf einer Kieselgel-Trockensäule (Kieselgel 60 Merck). Man erhält die Titelverbindung als gelblich-braune Kristalle.
Bei 300°C beginnende Zersetzung.
Rf-Wert=0,55 einheitlich im Fließmittel Chloroform/Methanol (70 : 30) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten.
C₁₄H₁₅N₇O₂ (MG. 313,3)
3. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-2,3-dihydroxypropoxyphenyl)-pteridins
Analog der Verbindung in Beispiel 2 kann auch das 2,4,7- Triamino-6-(p-2,3-dihydroxypropoxy-phenyl)-pteridin hergestellt werden.
Rf-Wert=0,50 einheitlich im Fließmittel Chloroform/Methanol (70 : 30) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten.
C₁₅H₁₇N₇O₃ (MG. 341,3)
4. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-succinoyl-phenyl)-pteridins
In trockenes Aceton gibt man 0,63 g (0,0055 Mol) Bernsteinsäure, 1,35 g (0,005 Mol) p-Hydroxytriamteren sowie 1,12 g (0,05 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und erhitzt 14 Tage unter Wasserausschluß zum Sieden. Die Reaktion wird abgebrochen und das Lösungsmittel entfernt. Der entstandene Niederschlag wird mehrfach mit Äther gewaschen. Der verbleibende Niederschlag wird in möglichst wenig DMF aufgenommen (5-10 ml) und mit dem vierfachen Aceton verdünnt. Man gibt die Lösung auf eine Sephadex-LH 20-Säule (Produkt der Fa. Pharmacia) suspendiert in Aceton. Das Endprodukt erscheint beim Eluieren nach einer Vorfraktion. Es wird durch Einengen der acetonischen Lösung gewonnen.
Rf-Wert=0,30 im Fließmittel Chloroform/Methanol (70 : 30) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten.
5. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-adipinoyl-phenyl)-pteridins
Analog der Verbindung des Beispiels 4 kann auch das 2,4,7- Triamino-6-(p-adipinoylphenyl)-pteridin hergestellt werden.
Rf-Wert=0,31 im Fließmittel Chloroform/Methanol (70 : 30) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III kann beispielsweise gemäß dem folgenden Beispiel erfolgen:
Herstellung des p-(2-Hydroxyäthoxy)-phenylacetonitrils
5 g p-Hydroxyphenylacetonitril werden in 250 ml Methyläthylketon gelöst. Dazu gibt man 7 g 2-Bromäthanol und 23 g Kaliumcarbonat. Das Gemisch wird 48 Stunden am Rückfluß unter Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird Kaliumcarbonat und entstandenes Kaliumbromid abfiltriert. Die Niederschläge werden mit Aceton nachgewaschen und das Waschaceton wird mit dem Reaktionsgemisch vereinigt.
Die klare Lösung wird bis auf etwa 10-15 ml eingeengt. Man nimmt mit Äther auf und schüttet mit 1/100 N Natronlauge aus. Die Ätherphase wird über Natriumcarbonat getrocknet und danach der Äther abdestilliert. Man erhält die Titelverbindung als gelbliches Öl.
Rf-Wert=0,70 im Fließmittel Aceton/Tetrachlorkohlenstoff (1 : 1) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten.
Herstellung des p-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylacetonitrils:
Analog dem p-(2-Hydroxyäthoxy)-phenylacetonitril kann auch das p-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylacetonitril hergestellt werden, wobei das Ausschütten mit Wasser anstelle der Natronlauge durchgeführt wird. Das Produkt befindet sich in der wäßrigen Phase, bei deren Einengung ein farbloser, kristalliner Niederschlag ausfällt.
Rf-Wert=0,60 im Fließmittel Aceton/Tetrachlorkohlenstoff (1 : 1) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten.
6. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(4-β-dimethylamino­ äthoxyphenyl)-pteridins
0,03 Mol metall. Natrium werden in 150 ml 2-Äthoxyäthanol gelöst. Dazu gibt man 0,013 Mol ß3,1 g) p-(β-Dimethylaminoäthoxy)- phenylacetonitril als Hydrochlorid und 0,01 MOl (1,45 g) des 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidins. Man rührt 48 h bei 60-65°C unter Feuchtigkeitsausschluß. Der Ansatz wird dann heiß zentrifugiert, die erhaltene Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther versetzt. Durch Stehenlassen im Kühlschrank wird die Fällung vervollständigt. Der Niederschlag wird abgesaugt und durch Umkristallisation aus n-Butanol gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als gelbe Kristalle.
Fp. 278-281°C (Zers.).
Rf-Wert=0,47 im Fließmittel: Methanol/Chloroform/Konz. wäßr. Ammoniak (4 : 4 : 1) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten.
MG. 340,39 C₁₆H₂₀N₈O.
7. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(4-β-N-Piperidinyläthoxyphenyl)- pteridins
Die Titelverbindung kann völlig analog Beispiel 6, jedoch unter Verwendung des p-(β-N-Piperidinyläthoxy)-phenylacetonitrils hergestellt werden.
Rf-Wert=0,64 im Fließmittel: Methanol/Chloroform/Konz. wäßr. Ammoniak (4 : 4 : 1) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten.
MG. 380,45 C₁₉H₂₄N₈O.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III (erläutert am Beispiel basischer Äther)
0,04 Mol p-Hydroxyphenylacetonitril, 0,05 Mol des betreffenden β-Chloräthylamins als Hydrochlorid, 0,1 Mol Kaliumcarbonat (trocken) in 200 ml getrocknetem Aceton werden 24 h bei 40-45°C und weitere 24 h bei schwach siedendem Aceton gerührt. Danach wird das Aceton im Rotationsverdampfer abgezogen. Man nimmt in 100 ml Wasser auf, säuert mit konz. Salzsäure an, bis ein pH von 1-2 erreicht ist, schüttelt 2 × mit ca. 100 ml Äther aus. Der Äther enthält das nicht umgesetzte Phenol, das ggf. erneut verwendet werden kann.
Die wäßrige Lösung wird mit ca. 8 N Kalilauge auf ca. pH 12 eingestellt und 1 × mit Äther ausgeschüttelt. Der äther wird über Natriumcarbonat getrocknet und der basische Äther mit trockenem HCl-Ga-s als Hydrochlorid gefällt.
Die Reinigung kann durch Umkristallisieren aus Äthanol/Äthylacetat erfolgen.
Nach vorstehender Vorschrift werden beispielsweise hergestellt:
p-(β-Dimethylaminoäthoxy)-phenylacetonitril
MG 204,27  C₁₂H₁₆N₂O
Hydrochlorid
MG 240,735  C₁₂H₁₇N₂OCl
p-(β-N-Piperidinyläthoxy)-phenylacetonitril
MG 244,33  C₁₅H₂₀N₂O
Hydrochlorid
MG 280,8  C₁₅H₂₁N₂OCl

Claims (4)

1. Pharmazeutische, diuretisch wirksame Präparate zur parenteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Furosemid zusammen mit mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I worin R eine hydrophile Gruppe bedeutet, als Wirkstoffe zusammen mit den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen enthalten.
2. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Furosemid zusammen mit mindestens einer Pteridinverbindung der allgemeinen Formel I worin R einen Rest -SO₃M, wobei M für Wasserstoff oder ein pharmakologisch unbedenkliches Kation steht (Verbindung der Formel IA) oder einen Rest R′ bedeutet, wobei R′ für einen Rest wobei R₁ Wasserstoff, Methyl- oder Äthyl-, R₂ eine OH-Gruppe, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Q Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest -NR₃ bedeuten, wobei R₃ die gleichen Bedeutungen wie R₁ besitzt oder Q zusammen mit dem Rest R₁ ein Ammoniumion bildet oder Q zusammen mit R₁ einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, oder Piperazinylring bildet, wobei -Z für ein pharmakologisch unbedenkliches Anion steht, und m für 0, 1, 2, oder 3, p für 0 oder 1 steht oder für einen Rest worin n 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, und Y für eine -OH-Gruppe oder ein pharmakologisch unbedenkliches Salz davon oder für eine Gruppe -NR₄R₅, worin R₄ und R₅ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder für einen Rest -(O) r -R₆, worin R₆ für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für einen Rest -(CH₂) q -R₇, worin q für 0, 1 oder 2 steht und R₇ einen Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, oder Piperazinylrest bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom gebunden sein können, sofern im letzteren Fall q nicht gleichzeitig 0 bedeutet, und deren durch Anlagerung einer Verbindung R′₁Z′, worin R′₁ und Z′ die gleichen Bedeutungen wie R₁ und Z besitzen, gebildeten Ammoniumverbindungen, und r für 0 oder 1 steht, oder für einen Rest oder für einen Rest worin R″₁ die gleichen Bedeutungen wie R₁ besitzt oder für einen Rest worin Y′ die gleiche Bedeutung wie Y besitzt, R₈ für Wasserstoff oder eine OH-Gruppe, v, w und z für 0, 1 oder 2 steht, oder für einen Rest worin s 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, und R′₈ und Y″ die gleichen Bedeutungen wie R₈ bzw. Y besitzen, steht, oder für einen Rest worin M Wasserstoff oder physiologisch unbedenkliches Kation bedeutet (Verbindungen der allgemeinen Formel IB)als Wirkstoff zusammen mit den geeigneten pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen enthalten.
3. Pharmazeutische Präparate gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Furosemid zusammen mit dem Schwefelsäurehalbester des 2,4,7-Triamino-6-p- hydroxyphenylpteridins und/oder die pharmakologisch unbedenklichen Salze desselben als Verbindungen der Formel IA enthalten.
4. Pharmazeutische Präparate gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie Furosemid zusammen mit der Verbindung der allgemeinen Formel I im Gewichtsverhältnis 1 : 2 bis 3 : 1 enthalten.
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