DE1470053C - S^-Diamino-ö-chlor-pyrazinoylguanidine, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

S^-Diamino-ö-chlor-pyrazinoylguanidine, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1470053C
DE1470053C DE1470053C DE 1470053 C DE1470053 C DE 1470053C DE 1470053 C DE1470053 C DE 1470053C
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diamino
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lower alkyl
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Inventor
Edward Jethro Lansda-Ie Pa. Cragoe jun. (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Description

Gegenstand der Erfindung sind 3,5-Diamino-6-chlor-pyrazinoylguanidine der allgemeinen Formel I
R,
(I)
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine Cycloalkyl-niedrig-alkylgruppe mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Hydroxyalkylgruppe, eine niedere Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, oder eine Pyridyl-niedrig-alkylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise einen niedrigen Alkylester einer Verbindung der allgemeinen Formel II
R1-
|—COO-niedrig-Alkyl
(Π)
in welcher R1 und R2 die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einer Guanidinverbindung der allgemeinen I Formel HI
/R3
H2N-C-N
NH .
(III)
in welcher R3 und R4 die vorher angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formell in ihre nichttoxischen Salze überführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben natri-. uretische Eigenschaften. Sie unterscheiden sich von den meisten bekannten wirksamen Diuretica dadurch, daß sie selektiv die Ausscheidung von Natrium- und Chloridionen erhöhen, während sie keine Erhöhung der Ausscheidung gewisser anderer Ionen, beispiels- \ weise Kalium- und Calciumionen, bewirken. :
Die neuen Verbindungen setzen bei gemeinsamer Verabreichung mit anderen Diuretica, die die Aus- · : scheidung von Kaüunjionen zusammen mit der von Natrium- und Chloriäionen erhöhen, die Ausschei- ^dung von Kaliumionen herab und beseitigen somit diese unerwünschte Eigenschaft vieler Diuretica. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher zusätzlich in Kombination mit anderen Diuretica zur Verhütung des Verlustes an Kaliumionen brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dem als Diureticum bekannten 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin überlegen, wie aus den folgenden Vergleichsversuchsergebnissen hervorgeht: Mit ausreichenden Mengen an Salzen gefütterten, nebennierenexstirpierten Holzmann-Ratten (Gewicht 130 ± 3 g) wurden subkutan 12 γ Desoxycorticosteronacetat (DOCA) injiziert. Diese Menge reicht aus, um eine maximale Abnahme des Na/K-Quotienten im Urin zu erzeugen. Den Tieren wurde dann subkutan das jeweils zu prüfende S^-Diamino-o-chlorpyrazinoylguanidin und zum Vergleich 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin injiziert. Sie wurden in einen Käfig gesetzt, und der Urin wurde 7 Stunden gesammelt. Die Analyse der Proben auf Na+- und K+-Konzentrationen ergab die Werte, aus denen das Na/K-Verhältnis im Urin berechnet werden kann. DOCA bewirkt eine Zurückhaltung an Natriumionen und eine verstärkte Ausscheidung von Kaliumionen. Genau der gegenteilige Effekt wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wie auch durch die bekannte Verbindung 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin bewirkt. Während zahlreiche der erfindungsgemäßen Verbindungen schon in Mengen von weniger als 10 γ pro Ratte und weitere in Mengen zwischen 10 und 50 γ pro Ratte eine 50%ige Umkehr des DOCA-Effekts bewirken, wird der gleiche Effekt mit 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin erst bei Verabreichung von 51 bis 100 γ pro Ratte erzielt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen einen günstigen therapeutischen Index auf. Toxizitätsversuche an weiblichen weißen Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 20 g ergaben für die Vergleichsver-^ bindung 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin einen durchschnittlichen LDjo-Wert von etwa 260. (Dieser Wert liegt wahrscheinlich etwas zu. hoch, da 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin verhältnismäßig schwer löslich ist und darum die Vermutung besteht, daß sich die Verbindung" nicht vollständig im Verdauungstrakt des Versuchstieres gelöst hat, um dort vollständig absorbiert zu werden.) Die LD50-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen niedriger als für die Vergleichsverbindung 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin, jedoch ergibt sich auf Grund des vorher gezeigten DOCA-Effekts ein sehr günstiger therapeutischer Index, der wegen der geringen Mengen, in« denen die Verbindungen als Diuretica appliziert werden, bei weitem nicht ausgenutzt wird.
In der folgenden Tabelle A werden die Wirkungen und die Toxizitäten einer Auswahl der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanz wiedergegeben. Die Wirkungen sind durch eine Zahl ausgedrückt, welche der Menge der. Verbindungen entspricht, die eine 50%ige Umkehr des durch DOCA hervorgerufenen Effekts bewirkt. Dabei bedeutet:
»2« 51 bis 100 γ pro Ratte,
»3« 10 bis 50 γ pro Ratte,
»4« weniger als 10 γ pro Ratte.
Ausführliche Versuchsbeschreibungen sind aus Journ.^Med. Chem. 10 (1967), S. 66 bis 75, aus den Tab.elleh III und IV sowie aus Journ. Med. Chem. 8 (1965), S. 638 bis 642, zu entnehmen.
Tabelle A
NH2
CO — NH — C — N7
Il N NH
Bei
spiel		 R1 CH3 R2 R3 R* H Fp. 0C
Base		 Fp. 0C
Hydrochlorid		 Wirkung LD
[mg/
i. v.		 50
kg]
p. o.
1 H . CH3 H H 216 bis 217 298 3 56 79
2 CH3 H H H 240,5 bis 241,5 293,5 , 4 57 69
3 C2H5 H H H 238 bis 239 3 50 120
4 H-C3H7 H H H 217 bis 218 3 38 86
5 1-C3H7 H H H 221 bis 222 3 35 57
6 CH2 = CH — CH2 H H H 215 3 43 83
Ί H-C4H9 H H H 213 bis 214 4 32 77
8 [^-CH2 H H H 219,5 3 44 86
9 CH3 H H H 220 bis 221,5 4 •35 53
10 H-C3H7 C2H5 H H 229 bis 230 4 56 52
11 1-C3U1 CH3 H H 214 bis 215 4
12 CH2 = CH — CH2 CH3 H H 207 bis 208 4
13 H-C4H9 CH3 H H 207 bis 208 3
14 C2H5 CH3 H H -' .. 208 bis-209 . 3
15 Ti-C3H1 C2H5 H H 215"·- 3 57 70
16 i-QH, C2H5 H H 224 bis 225 3
17 CH2 = CH — CH2 C2H5 H H 207 bis 208 3
18 H-C4H9 C2H5 H H 208 bis 209 3
19 H C2H5 H C2H4OH 200,5 bis 201,5 3
20 J-C3H7 H H C2H4OH 228,5 bis 229,5 4 86 70
21 H H H <~^CH2- 185 bis 186 4 18 127
22 H . H H 215 bis 216 4 60 25
23 H H H CH3 —^y~ CH2- 280,5 bis 283,5 4
24 H H H 210 bis 212 4
25 H CH3 Cl 274,5 4
H
26 H H H Cl ~^\~\— CH2 — 220 bis 223 4
27 H H H CH3O -^\~\- CH2 — 204 bis 206 3
28 H H CH3 175,5 bis 179,5 4
H CH3 -^jy- CH2-
29 H H H /~V- CH2 — CH2 — 220 bis 222 4
30 H H 219 bis 221 4
Fortsetzung
Bei
spiel		 R1 H Rz R3 R* CH3 Fp. 0C
Base		 Fp. 0C
Hydrochlorid		 Wirkung LC
[mg/
i. v.		 50
kg]
p. ö.
31 H H CH3 CH3 2,4,7-Triamino-6-pheny!-pleridin 240 275 4 96 75
32 H H C2H5 C2H5 265 4 85 70
33 i-QH, ■ H U-C4H9 n-QH, 148 bis 149 3 — —
34 CH2 = CH — CH2 H CH3 CH3 238 bis 240 4 55 36
35 h-QH, H CH3 CH3 213 bis 215 4
36 H CH3 CH3 187,5 4
37 CH3 H CH3 CH3 196 bis 197 3
38 CH3 CH3 CH3 CH3 219 3 50 38
39 1-C3H7 C2H5 CH3 CH3 217 bis 218 3
40 C2H5 CH3 CH3 CH3 209 bis 211 4 37 35
41 H C2H5 CH3 CH3 212 bis 214 4 36 39
H H H CH3 254 4
H H Ή F —<^ ^>— CH2 — 216 bis 219 4
H H 152 bis 160 4
i-QH7 I
CH3
H H 216 bis 219 4
' 2 ■260
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen arbeitet man vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen mit oder ohne Lösungsmittel, wobei als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder andere in Frage kommen. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen auf einem Dampfbad vorgenommen. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 Minute bis 2 Stunden oder länger. Aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch kann das erhaltene Produkt durch Verrühren mit Wasser gewonnen werden. Die Reinigung kann erfolgen, indem man das erhaltene Produkt in ein Salz überführt und dieses umkristallisiert. Man kann aber auch die Base durch Zusatz von wäßrigem Alkali gewinnen.
Im folgenden wird die Herstellung des als Ausgangsverbindung verwendbaren 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylesters beschrieben.
Stufe A: Herstellung von 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäure-methylester
765 g (5 Mol) 3-Aminopyrazincarbonsäure-methylester werden in 51 trockenem Benzol suspendiert. Unter wasserfreien Bedingungen werden unter Rühren im Verlaufe von 30 Minuten 1,991 (3318 g = 24,58 Mol) Sulfurylchlorid zugesetzt, worauf noch 1 Stunde weitergerührt wird. Die Temperatur steigt hierbei auf 50° C und beginnt dann zu sinken. Das Gemisch wird vorsichtig auf Rückflußtemperatur (6O0C) erhitzt, 5 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Sulfurylchlorid wird bei Atmosphärendruck abdestilliert (die Destillation wird bei einer Dampftemperatur von 78° C unterbrochen). Das dunkelrote Gemisch wird auf 60C gekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, zweimal durch Verdrängung mit je 100 ml (80C) kaltem Benzol und dann mit 300 ml Petroläther gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man. erhält 888 g 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäure-methylester in Form von roten Kristallen; Fp. = 228 bis 2300C; Ausbeute 80%. Das Rohprodukt wird in 561 siedendem Acetonitril gelöst und durch eine auf 70 bis 8O0C erhitzte, mit 444 g Entfärbungskohle beschickte Kolonne gegossen. Die Kolonne wird mit 251 heißem Acetonitril gewaschen, und das vereinigte Eluat wird im Vakuum auf 61 eingeengt und auf 5°C gekühlt. Die sich dabei bildenden Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit kaltem Acetonitril gewaschen und an der Luft bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 724 g 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäure-methylester in Form von gelben Kristallen; Fp. = 230 bis 234°C; Gewinnung 82%; Gesamtausbeute 66%. Nach weiterem Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt das Produkt bei 233 bis 234° C. ·
Analyse: QH5Cl2N3O2.
Berechnet: C 32,46, H 2,27, N 18,93, Cl 31,94%; gefunden: C 32,83, H 2,35, N 19,12, Cl 31,94%.
Stufe B: Herstellung von 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäure-methylester
Ein mit Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr versehener 2-1-Dreihalskolberi wird mit 1 1 trockenem Dimethylsulfoxid beschickt. Man setzt 100 g (0,45 Mol) S-Amino-S.o-dichlorpyrazincarbonsäure-methylester zu und erhitzt das Gemisch unter Rühren auf dem Dampfbad auf 65°C, bis Lösung eingetreten ist. Unter ständigem Rühren wird im Verlaufe von 45 Minuten trockenes gasförmiges Ammoniak in die Lösung eingeleitet, wobei die Temperatur auf 65 bis 700C gehalten wird. Dann wird die Lösung unter ständigem Rühren auf 100C gekühlt, und es wird weitere 1% Stunden gasförmiges Am-
moniak eingeleitet. Das gelbe Reaktionsgemisch wird unter Rühren in 2 1 kaltes Wasser gegossen und der hellgelbe feste Niederschlag abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsiccator getrocknet. Man erhält 82,5 g 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäure-methylesterjFp. = 210 bis 212° C; Ausbeute 91%. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril steigt der Schmelzpunkt auf 212 bis 2130C.
Analyse: C6H7ClN4O2.
Berechnet: C 35,57, H 3,48, N 27,65%;
gefunden: C 35,80, H 3,38, N 28,01%.
Beispiel 1
(S-Amino-S-dimethylamino-o-chlorpyrazinoyl)- ! guanidin und das Hydrochlorid desselben
Stufe A: Herstellung der Base
Ein mit Wasserkühler, Calciumchloridrohr und magnetischem Rührer versehener 300-ml-Einhalsrundkolben wird mit 150 ml wasserfreiem Methanol und 5,75 g (0,25 gAtom) Natrium beschickt. Sobald die Reaktion vollständig ist, wird die Lösung mit 26,3 g (0,275 Mol) trockenem Guanidin-hydrochlorid versetzt und 10 Minuten gerührt. Das ausfallende Natriumchlorid wird abfiltriert, die Lösung im Vakuum auf 30 ml eingeengt und der Rückstand mit 11,5g (0,05 Mol) S-Amino-S-dimethylamino-o-chlorpyrazincarbonsäure-methylester versetzt, 1 Minute auf dem Dampfbad erhitzt und dann 1 Stunde auf 25° C gehalten. Das Produkt wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, in verdünnter Salzsäure gelöst und die freie Base mit Natriumhydroxid ausgefällt. Man erhält eine 93%ige Ausbeute an (3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoyl)-guanidin; Fp. = 216 bis 217°C.
Analyse: C8H12ClN7O.
Berechnet: C 37,28, H 4,69, N 38,05, Cl 13,76%;
gefunden: C 37,24, H 4,49, N 37,83, Cl 13,78%. Stufe B: Herstellung des Hydrochlorids
2,0 g (0,0775 Mol) (S-Amino-S-dimethylamino-6-chlorpyrazinoyl)-guanidin werden in 70 ml Wasser suspendiert und mit genügend 6 η-Salzsäure versetzt, um die freie Base in Lösung zu bringen. Die Lösung wird filtriert und mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das sich abscheidende Hydrochlorid (2,2 g = 97%) wird aus 50 ml Wasser, die 3 ml konzentrierte Salzsäure enthalten, umkristallisiert. Das (3-Amino-S-dimethylamino-o-chlorpyrazinoylj-guanidin-hydrochlorid schmilzt bei 298°C unter Zersetzung.
Analyse: C8H12ClN7O · HCl.
Berechnet: C 32,66, H 4,45, N 33,33, Cl 24,11%; gefunden: C 33,03, H 4,43, N 33,10, Cl 23,80%..
Andere (S^-Diamino-o-chlorpyrazinoyty-guanidinverbindungen, die im wesentlichen nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt werden können, sind in Tabelle I angegeben. In jedem Falle wird der im Beispiel 1 verwendete S-Amino-S-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbonsäure-methylester durch den jeweils entsprechenden Pyrazincarbonsäureester ersetzt, der nach der Methode des Beispiels 1 mit Guanidin zu dem betreffenden Pyrazinoylguanidin umgesetzt wird, welches ebenfalls in Tabelle I identifiziert ist.
Die Reste R1 und R2 des als Ausgangsstoff verwendeten Pyrazincarbonsäureesters bleiben in allen Fällen in dem als Endprodukt anfallenden Pyrazinoylguanidin erhalten und sind in den Spalten 2 und 3 der Tabelle I angegeben. Obwohl im Beispiel 1 der Pyrazincarbonsäureester und das Guanidin in äquimolekularen Mengen angewandt werden, ist dieses Verhältnis nicht kritisch und kann innerhalb eines ziemlich weiten Bereiches variiert werden. Tabelle I verzeichnet ferner die Reaktionsteilnehmer, die Erhitzungszeit auf dem Dampfbad, das Kristallisationslösungsmittel, die Ausbeuten, Schmelzpunkte und Elementaranalysen der Produkte. Alle anderen Bedingungen sind praktisch die gleichen wie im Beispiel 1.
NH,
COOCH,
Tabelle I
+ H2N-C-NH2 NH CO — NH — C — NH2
Bei
spiel		 R1 H R2 Min.
auf
Dampf
bad		 Kristallisations
lösungsmittel		 Aus
beute		 Fp: °c
(Zersetzung)		 Empirische
Formel		 ber.
gef.		 J
C 		Vnalys
H
°/		 N
Ό 		Cl
2 H — — 93 240,5 bis
241,5		 QH8ClN7O ber.
gef.		 31,38
31,59		 3,51
3,43		 42,70
42,85		 15,44
15,42
CH3 293,5 QH8ClN7O ·
HCl*)		 ber.
gef.		 27,08
27,54		 3,41
3,35		 36,85
36,84		 26,65
26,03
3 C2H5 H 10 HCl**)
NaOH		 89 238 bis 239 C7H10ClN7O ber.
gef.		 34,50
34,19		 4,14
4,28		 40,24
39,02		 14,55
14,56
4 CH3(CH2), H 3 HCl**) .
NaOH		 63 217 bis 218 C8H12ClN7O ber.
gef.		 37,29
37,35		 4,69
4,73		 38,05
38,05		 13,76
13,76
5 (CH3J2CH H 1 Methanol—
Wasser		 93 221 bis 222 QH14ClN7O ber.
gef.		 39,78
39,75		 5,19
5,28		 36,09
35,89		 13,05
13,05
6 H 1 Methanol—
Wasser		 75 215 QH14ClN7O 39,78
39,80		 5,19
5,13		 36,09
35,77		 13,05
12,97
*) Diese Verbindung ist (S.S-Diamino-o-chlorpyrazinoylJ-guanidin-hydrochlorid. ··) Gereinigt durch Xösen in einer verdünnten Lösung der angegebenen Säure und Wiederausfällen mit Natronlauge.
109 514/386
/ U
Fortsetzung
10
R, H Min. Kristallisations Aus
beute		 . Fp.0C Empirische ber. 1 f \nalyse N 13,15
Bei I auf lösungsmittel (Zersetzung) Formel gef. C IJ 36,36 13,25
spiel CH2 = CH — CH2 H Dampf
bad		 84 213 bis 214 C9H12ClN7O ber. 40,08 H 36,07 12,41
7 1 gef. 40,41 4,48 34,32 12,47
CH3(CH2), H Propanol-2 65 219,5 C10H16ClN7O ber. 42,03 4,44 33,95 12,50
8 1 gef. 42,26 5,64 34,56 12,57
|h>-ch2 C2H5 Methanol— 95 220 bis C10H14ClN7O ber. 42,33 5,65 34,47 13,05
9 5 Wasser 221,5 gef. 42,57 4,97 36,09 13,15
CH3 CH3. HCl**) 92 229 bis 230 C3H14ClN7O ber. 39,78 5,14 35,83 12,41
10 1 NaOH gef. 39,99 5,19 34,32 12,56
CH3(CH2), CH3 Methanol— 97 214 bis 215 C10H16ClN7O ber. 42,03 .5,18 34,40 12,41
11 5 Wasser gef. 42,31 5,64 34,32 12,45
(CH3I2CH CH3 Methanol— 70 207 bis 208 C10H16CIN7O ber. 42,03 5,94 34,05 12,50
12 5 Wasser gef. 42,40 5,64 34,56 12,38
CH2 = CHCH2 CH3 Methanol— 95 207 bis 208 C10H14ClN7O ber. 42,33 5,70 34,17 11,83
13 5 Wasser gef. 42,59 4,97 32,70 11,94
CH3(CH2), C2H5 Methanol— 95 208 bis 209 C11H18ClN7O ber. 44,07 4,92 32,38 12,41
14 5 Wasser gef. 44,34 6,05 34,32 12,21
C2H5 C2H5 Äthanol— 75 215 C10H16ClN7O ber. 42,03 6,08 34,14 11,83
15 1 Wasser gef. 42,00 5,64 32,70 11,82
CH3(CH2), C2H5 Acetonitril 92 224 bis 225 C11H18ClN7O ber. 44,07 5,52 32,63 11,83
16 0 gef. 44,25 6,05 32,70 11,68
(CH3J2CH C2H5 Acetonitril 75 207 bis 208 C11H18ClN7O ber. 44,07 6,03 32,58 11,91
17 O gef. 43,91 6,05 32,93 11,84
CH2 = CHCH2 C2H5 Propanol-2 92 208 bis 209 C11H16ClN7O ber. 44,37 5,82 32,58 11,30
18 O H, O gef. 44,51 5,42 31,25 11,34
CH3(CH2), Propanol-2 98 200,5 bis C12H20ClN7O 45,93 5,43 31,02
19 5 201,5 '■ 46,06 6,42
6,49
**) Gereinigt durch TSsen in einer verdünnten Lösung der angegebenen Säure und Wiederausfallen mit Natronlauge.
Beispiel 20
l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyi)-3-(2-hydroxyäthyl)-guanidin-hydrochlorid
Stufe A: Herstellung von (2-Hydroxyäthyl)-guanidinsulfat
Eine Lösung von 13,9 g (0,05 Mol) 2-Methyl-2-pseudothiuroniumsulfat und 9,2 g (0,15 Mol) Äthanolamin in 40 ml Wasser wird 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der sirupartige Rückstand mit Methanol verrührt, bis sich ein kristallines Produkt bildet. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält man 12,5 g (2-Hydroxyäthyl)-guanidihsulfat; Fp. = 127,5 bis 135,5°C (hygroskopisch).
Analyse: (C3H10N3O)2SO4..
Berechnet: C 23,68, H 6,63, N 27,62%;
gefunden: C 23,91, H 6,48, N 27,39%.
Stufe B: Herstellung von l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-guanidin-hydrochlorid
15,2 g (0,05 Mol) (2-Hydroxyäthyl)-guanidinsulfat werden zu einer Lösung von 2 g (0,087 gAtom) Natrium in 25 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird durch Vakuumdestillation zu sirupartiger Konsistenz eingeengt, mit 4,1 g (0,02 Mol) 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäure-methylester versetzt und 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Dann setzt man Eiswasser zu, sammelt das feste Produkt und wandelt es durch Lösen in warmem Wasser, zu welchem konzentrierte Salzsäure zugesetzt worden ist, in das Hydrochlorid um. Der Hydrochloridniederschlag wird viermal aus wäßrigem Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 1,2 g l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl) - 3 - (2 - hydroxyäthyl) - guanidin - hydrochlorid erhält; Fp. = 228,5 bis 229,5°C (Zersetzung).
Analyse: C6H12ClN7O2 · HCl.
Berechnet: C 30,98, H 4,22, N 31,62%;
gefunden: C 30,56, H 4,51, N 31,36%.
B e i s ρ i e 1 21
1 -(S-Amino-S-isopropylamino-o-chlorpyrazinoyl)-
3-(2-hydroxyäthyl)-guanidin-hydrochlorid-
hemihydrat
Diese Verbindung wird nach der Methode des ' Beispiels 19, Stufe B, hergestellt, jedoch unter Verwendung von S-Amino-S-isopropylamino-o-chlorpyrazincarbonsäure-methylester an Stelle des im Beispiel 19, Stufe B, verwendeten 3,5-Diamino-6^chlorpyrazincarbonsäure-methylesters. Das als Produkt anfallende 1 -(S-Amino-S-isopropylamino-o-chlorpyrazinoyl) - 3 - (2 - hydroxyäthyl) - guanidin - hydrochlorid-hemihydrat schmilzt bei 185 bis 186°C unter Zersetzung.
Analyse: C11H18ClNO2 · HCl · 1/2H2O.
Berechnet: C 36,57, H 5,58, N 27,15%;
gefunden: C 36,55, H 5,28, N 27,23%.
Beispiel 22
Ϊ2
l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-benzylguanidin Stufe A: Herstellung von Benzylguanidin-
hydrochlorid
Ein Gemisch aus 80,3 g (0,75 Mol) Benzylamin und 69,5 g (0,25 Mol) 2-Methyl-2-pseudothiuroniumsulfat in 200 ml Wasser wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierbei entwickelt sich Methylmercaptan, und Benzylguanidinsulfat fällt als kristalliner Niederschlag aus. Das gebildete Salz wird gesammelt und getrocknet. Man erhält 78 g (0,196 Mol) Produkt; Fp. = 203 bis 2070C. Das Salz wird in 200 ml siedendem Wasser gelöst und die Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von 48,8 g (0,2 Mol) Bariumchlorid-dihydrat versetzt. Der Niederschlag von Bariumsulfat wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft und der kristallisierende Rückstand aus wäßrigem Äthanol umkri-.^ stallisiert. Man erhält 51,5 g Benzylguanidinhydrochlorid; Fp. = 175 bis 178°C; Ausbeute 55% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte '2-Methyl-2-pseudothiuroniumsulfat.
Analyse: C8H11N3HCl.
Berechnet: N 22,62%;
gefunden: N 22,45%.
Stufe B: Herstellung von l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-benzylguanidin
9,3 g (0,05 Mol) Benzylguanidin-hydrochlorid werden zu einer Lösung von 1,0 g (0,043 gAtom) Natrium in 30 ml Isopropylalkohol zugesetzt. Das Gemisch wird durch Vakuumdestillation auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und mit 2,0 g (0,01 Mol) 3,5-Diamino - 6 - chlorpyrazincarbonsäuremethylester versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und mit 150 ml kaltem Wasser versetzt, wobei das Produkt sich als Harz abscheidet, welches schnell erstarrt. Das Produkt wird in verdünnter Salzsäure gelöst und durch Alkalischmachen mit verdünnter wäßriger Natronlauge wieder ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Isopropylalkohol erhält, man 1,0 g l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-benzylguanidin; Fp. = 215 bis 216° C (Zersetzung).
Analyse: C13H14ClN7O.
Berechnet: C 48,83, H 4,41, N 30,67%;
gefunden: C 48,89, H 4,62, N 30,56%.
B e i s ρ i e 1 23
l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyI)-3-pyridylmethyl-guanidin
Verwendet man im Beispiel 22 in der Stufe A an Stelle von Benzylamin 3-Pyridylmethylamin, so erhält man (3-Pyridylmethyl)-guanidin-dihydrochlorid.
Setzt man dieses Guanidin in der Stufe B des Beispiels 22 an Stelle des Benzylguanidin-hydrochlorids ein, so erhält man l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-pyridylmethyl-guanidin mit einem Schmelzpunkt von 280,5 bis 283,5° C (Zersetzung).
Andere Aralkylguanidine und andere 1-(3,5-Diamino - 6 -halogenpyrazinoyl) - 3 -aralkylguanidine, die nach Beispiel 22 hergestellt werden können, sind in den Tabellen II und III beschrieben.
In den nachfolgenden. Tabellen bleiben die Reste R3 und R4 des Ausgangsstoffes in den Endprodukten unverändert erhalten. Diese Reste sind in den Spalten 2 und 3 der Tabellen angegeben. Ferner verzeichnen die Tabellen die Art der Endprodukte, die Ausbeuten, Schmelzpunkte und Elementaranalysen. Die Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen dieselben wie im Beispiel 22.
Tabelle II Aralkylguanidin-hydrochlorid
R3-NH + H2N-C-SCH3 · 1/2H2SO4
R4 NH
R3-N-C-NH2 · 1/2H2SO4
I Il
R4 NH
R3N-C-NH2 · HCl
I Il
R4 NH
Beispiel
(Stufe
A)
Ausbeute
Fp. 0C*)
(korr.)
Formel
Stickstoff,
Gewichtsprozent
berechnet
gefunden
24
25
27
CH
CH,-
L2 ■ ■■
>CH2-
H —
CH3-
H —
H —
28 32
71
55
bis 155
122,5 bis 125,5
bis 136
162,5 bis
164,5**)
C9H13N3 · HCl
C9H13N3 · HCl
C8H10ClN3 · HCl
21,04
21,04.
19,09
20,95
20,88
19,01
*) Die Verbindungen sind hygroskopisch. ··) S. Saijö, J; Pharm. Soc. Japan, 72, S. 1444 (1952), gibt einen Schmelzpunkt von 156 bis 158°C an.
i ·'-{■/ U U O D
Fortsetzung
Bei
spiel
(Stufe
A)		 R3 H — Aus
beute
%		 Fp.*C*)
(korr.)		 Formel Stick
Gewicht
be
rechnet		 stoff,
sprozent
ge
funden
28 CH3O-^^-CH2- 69 132 bis 137 C9H13N3O · HCl 19,48 19,20
CH3 H-
29 CH3-^y-CH2 H — 52 105 bis 115 C10H15N3 · HCl 19,66 19,47
30 <^^CH2CH2- 71 135 bis 138 C9H13N3 · HCl 21,04 21,95
*) Die Verbindungen sind hygroskopisch.
H9N
Tabelle III
l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-(aralkyl)-guanidine NH
Il
+ R3-N-C-NH2
I ci-y
R4 ^N
H,N
CO-NH-C-N-R
Bei R3 R* Isoliert
als		 Aus
beute
%		 Fp. 0C
(Zersetzung)		 Formel Kohlenstoff ge
funden		 Wasserstoff gc-
unden		 Stickstoff ge
funden
spie!
(Stufe
B)		 CH3-^^y>-CH2- II freie
Base.		 27 210 bis
212		 C14H16ClN7O be
rechnet		 50,34 be
rechnet		 4,76 be
rechnet		 29,07
24 CH3- HCl-
SaIz		 35 274,5 C14H16ClN7O ■
HCl		 50,37 45,22 4,83 4,48 29,38 26,16
25- Cl
I		 45,41 4,63 26,48
<ZacH2~ H- freie
Base		 39 220 bis
223		 C13H13Cl2N7O 44,12 3,91 27,18
26 C1-<C~XCH2- H- freie
Base		 46 204 bis
206		 C13H13Cl2N7O 44,08 44,27 3,7b 3,95 27,68 27,73
27 CH3O-^^>-CH2- M freie
Base		 27 175,5 bis
179,5		 C14H16ClN7O2 44,08 48,02 3,70 4,69 27,68
28 CH3 48,07 4,61
CH3-^~y^CH2- H- freie
Base		 59 220 bis
222		 C15H18ClN7O 52,08 5,23 27,88
29 <^>-CH2-CH2- H- freie
Base		 46 219 bis
221,5		 C14H16ClN7O 51,80 50,67 5,21 4,86 28,19 29,08
30 50,37 4,83 29,38
Beispiel 31
l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-dimethylguanidinhydrochlorid-monohydrat
Stufe A: Herstellung von l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-dimethylguanidin
Ein mit Wasserkühler, Calciumchlorid-Trockenrohr und Magnetrührer ausgestatteter 300-ml-Einhalsrundkolben wird mit 200 ml wasserfreiem Methanol und 2,3 g (0,10 gAtom) Natrium beschickt. Nach beendeter Reaktion werden 15 g (0,055 Mol) Di-
methylguanidinsulfat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, filtriert, um das
Vakuumdestillation auf 30 ml eingeengt und mit 10,15 g (0,05 Mol) SjS-Diamino-o-chlorpyrazincarbonsäuremethylester versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und 1 Stunde auf Raumtemperatur gehalten. Nach Zusatz von 200 ml Wasser erhält man 3,6 g 1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-dimethylguanidin (Ausbeute 28%), welches sich langsam bei 240° C zersetzt.
Stufe B: Herstellung von l-(3,5-Diamino-
o-chlorpyrazinoyl^S-dimethylguanidin-
hydrochlorid-monohydrat
Das Produkt der Stufe A wird in einem Gemisch aus 75 ml heißem Wasser und 1,5 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und die Lösung filtriert und gekühlt. Man erhält 3,5 g l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-dimethylguanidin-nydrochlorid-mononydfat, welches nach dem Umkristallisieren aus eine Spur Salzsäure enthaltendem Wasser bei 275° C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse: C8H12ClN7O · HCl · H2O.
Berechnet: C 30,78, H 4,84, N 31,41,-Cl 22,72%;
gefunden: C 30,74, H 5,00, N 31,41, Cl 22,88%.
B e i s ρ i e 1 32 ,
1 -(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoy])-3,3-diäthylguanidin
Stufe A: Herstellung von 1,1-Diäthylguanidin-■ · hydrochlorid
, Stufe. B; Herstellung von l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-diäthylguanidin
Berechnet: C42,03, H 5,64, Cl 12,41, N 34,32%;
gefunden: C 42,02, H 5,45, Cl 12,49, N 34,14%.
schriebenen Verfahren 1,1-Dibutylguanidin-hydrochlorid in 86%iger Ausbeute; Fp. nach zweimaligem Umkristallisieren aus Wasser = 104,5 bis 1060C.
Analyse: C9H21N3 · HCl.
Berechnet: C 52,03, H 10,67, N 20,23%;
gefunden: C 52,11, H 10,20, N 20,17%.
36,57 g (0,5 Mol) Dimethylamin in 100 ml Wasser werden unter Kühlen mit 41 ml (0,5 Mol) konzentrierter Salzsäure versetzt. Dann werden 3,66 g (0,05 Mol) Diäthylamin zugesetzt, bis der pH-Wert 9,2 beträgt. Diese Lösung wird auf 100° C erhitzt und tropfenweise im Verlaufe von 4 Stunden mit 65,16 g (0,775 Mol) 50%iger wäßriger Cyanamidlösung versetzt. Nach beendetem Zusatz wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann über Nacht bei Raum temperatur stehengelassen. Nach Zusatz von 1 Äquivalent (50 ml) 40%iger wäßriger Natronlauge wird unter Kühlung 3 Stunden Kohlendioxid durch das Reaktionsgemisch geleitet. Das sich abscheidende Bicarbonat wird abfiltriert und in 125 ml warmem Wasser gelöst. Nach dem Versetzen mit 1 Äquivalent (41 ml) konzentrierter Salzsäure erhält man 35 g 1,1-Diäthylguanidin-hydrochlorid; Ausbeute 46%; Fp. = 147 bis 149°C.
Stufe B: Herstellung von l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-dibutylguanidin
Ersetzt man im Beispiel 31 das 1,1-Dimethylguanidinsulfat durch 0,11 Mol 1,1-Dibutylguanidinhydrochlorid, so erhält man nach dem dort beschriebenen Verfahren l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-dibutylguanidin, welches nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 148 bis 149°C schmilzt; Ausbeute 72%. ■
Analyse: C14H24ClN7O.
Berechnet: C 49,19, H 7,08, Cl 10,37, N 28,68%; gefunden: C 49,01, H 6,94, Cl 10,43, N 28,86%.
Andere 1 -(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-dimethylguanidine, die im wesentlichen nach dem Ver^ fahren des Beispiels 31 hergestellt werden können, sind in Tabelle IV angegeben. In jedem Falle wird der im Beispiel 31 verwendete 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester durch einen Pyrazincarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel
45
B e i s ρ i e 1 33
l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-dibutylguanidin
Stufe A: Herstellung von 1,1-Dibutylguanidin-
hydrochlorid
• Ersetzt man im Beispiel 32, Stufe A, das Diäthylamin in beiden Fällen durch äquimolekulare Mengen an Dibutylamin, so erhält man nach dem dort be-
ersetzt und dieser nachdem Verfahren des Beispiels 31 mit 1,1-Dimethylguanidin zu einem Pyrazinoylguanidin der allgemeinen Formel
Ersetzt man im Beispiel 31 das 1,1-Dimethylguanidinsulfat durch 0,11.MoI 1,1-Diäthylguanidinhydrochlorid, so erhält man nach dem dort beschriebenen Verfahren eine 88,6%ige Ausbeute an 1-(3,5-Diamino - 6 - chlorpyrazinoyl) - 3,3 - diäthylguanidin; Fp. = 265° C (Zersetzung).
55
<N
umgesetzt. Die Reste R1 und R2 des als Ausgangsstoff eingesetzten Pyrazincarbonsäurealkylesters bleiben in allen Fällen in dem als Endprodukt anfallenden Pyrazinoylguanidin erhalten und sind in den Spalten 2 und 3 der Tabelle IV angegeben. Obwohl im Beispiel 31 der Pyrazincarbonsäuremethylester und das Guanidin in gleichen molaren Mengen angewandt werden, ist dieses Molverhältnis nicht kritisch, und man kann auch einen der Reaktionsteilnehmer in größeren oder kleineren Mengen anwenden. Tabelle IV verzeichnet auch die Reaktionsteilnehmer, die Erhitzungszeit auf dem Dampfbad, das Kristallisationslösungsmittel, die Ausbeute, den Schmelzpunkt und die Elementaranalyse aller Produkte. Alle anderen Bedingungen sind die gleichen wie im Beispiel 31.
109514/386
NH2
COOCH3
Tabelle IV
+ H2N-C —N(CH3)2 NH
NH2
CO — NH — C — N(CHa)2
NH
Bei
spiel		 Ri R2 Min. auf
Dampf-
. bad		 iCristallisations-
lösungsmittel		 Aus
beute
%		 Fp. 0C Empirische
Formel		 ber.
gef.		 A
C		 nalyse
H		 N
Ό		 Cl
34 (CH3J2CH H 10 Propanol-2 35 238,5 bis
240,0		 C11H18ClN7O ber.
gef.		 44,07
44,35		 6,05
6,04		 32,70
32,62		 11,83
11,67
35 CH2 = CHCH2 H 5 Propanol-2 39 213 bis
215		 C11H16ClN7O ber.
gef.		 44,37
44,50		 5,42
5,25		 32,93
32,76		 11,91
11,85
36 CH3(CH2J3 H ' 240 Propanol-2 17 187,5 C12H20ClN7O ber.
gef.		 45,93
45,95		 6,42
6,50		 31,25
30,81		 11,30
37 H^-CH2 H 45 ' Propanol-2 3 196 bis
197		 C12H18ClN7O ber.
gef.		 46,22
46,40		 5,82
6,14		 31,45
31,34
38 CH3 CH3 5 Methanol 69 219 C10H16ClN7O ber.
gef.		 42,03
41,97		 5,64
5,63		 34,32
34,13		 12,41
12,26
39 CH3 C2H5 5 Äthanol 49 217 bis
218		 C11H18ClN7O ber.
gef.		 44,07
44,17		 6,05
5,81		 32,70
32,73		 11,83
11,86
40 (CH3J2CH CH3 5 Propanol-2 61 209 bis
211		 C12H20ClN7O ber.
gef.		 45,93
45,88		 6,42
6,36		 31,25
31,06		 11,30
11,09
41 C2H5 C2H5 5 Äthanol 40 212 bis
214		 C12H20ClN7O 45,93
46,03		 6,42
6,11		 31,25
31,14		 11,30
11,35

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. SjS-Diamino-o-chlor-pyrazinoylguanidine der
    allgemeinen Formell
    Rl\ ^nx
    N—f. V-NH,
    35
    LcO—NH- C— / Il
    (D
    2. (3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-guanidin.
    3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen niedrigen Alkylester einer 3-Amino-pyrazincarbonsäure der allgemeinen Formel II
    40
    NH
    worin R1 ein Wasserstoffatom,' eine Methyl-, Äthyl-,'n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butylgruppe, eine niedere Alkenyl gruppe oder eine Cycloalkylniedrig-alkylgruppe mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Hydroxyalkylgruppe, eine niedere Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, oder eine Pyridyl-niedrig-alkylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
    NH2
    COO-niedrig-Alkyl
    (II)
    in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Guanidinverbindung der allgemeinen Formel III
    H2N-C-N
    /R.
    11 V
    MH 1M
    Oil)
    NH
    in welcher R3 und R4 -die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, umsetzt, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formell in ihre nichttoxischen Salze überführt.

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