DE2240664A1 - Thiolester von guanidin-substituierten carbonsaeuren - Google Patents
Thiolester von guanidin-substituierten carbonsaeurenInfo
- Publication number
- DE2240664A1 DE2240664A1 DE2240664A DE2240664A DE2240664A1 DE 2240664 A1 DE2240664 A1 DE 2240664A1 DE 2240664 A DE2240664 A DE 2240664A DE 2240664 A DE2240664 A DE 2240664A DE 2240664 A1 DE2240664 A1 DE 2240664A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- esters
- guanidinocaproic
- radical
- guanidinobenzoic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 title 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- -1 mercaptocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- SXTSBZBQQRIYCU-UHFFFAOYSA-N 4-guanidinobenzoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SXTSBZBQQRIYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NSDYIDKTTPXCRH-UHFFFAOYSA-N 6-guanidinohexanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCCCCC(O)=O NSDYIDKTTPXCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- NBBWLOJCZSYDAD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-sulfanylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(S)C=C1 NBBWLOJCZSYDAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- HKNFSQIYNOWVFO-UHFFFAOYSA-N 4-(diaminomethylideneamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound NC(=N)NC1CCC(C(O)=O)CC1 HKNFSQIYNOWVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VSQDDIXLPKYJPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-sulfanylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(S)C=C1 VSQDDIXLPKYJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Cl PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KNYOZQSRZUOPRI-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenethiol Chemical class CS(=O)(=O)C1=CC=C(S)C=C1 KNYOZQSRZUOPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrothiophenol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S)C=C1 AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTOUXQDUYJORQK-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(S)C=C1 CTOUXQDUYJORQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVRVOYJWMLDUSF-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=C(S)C=C1 CVRVOYJWMLDUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMJXSOYPAOSIPZ-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S)C=C1 LMJXSOYPAOSIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanethiol Chemical compound SC1CCCCC1 CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CRRBZWKPIGEMHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-sulfanylphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=C(S)C=C1 CRRBZWKPIGEMHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CAIKKJIIZHDMSX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1S CAIKKJIIZHDMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 15
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 4
- ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 1-Pentanethiol Chemical compound CCCCCS ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBRMEFWJFBHUKG-UHFFFAOYSA-N 4-[(diaminomethylideneamino)methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound NC(N)=NCC1CCC(C(O)=O)CC1 JBRMEFWJFBHUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- FLZZNZJENFNFOJ-UHFFFAOYSA-N methyl n'-nitrocarbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N[N+]([O-])=O FLZZNZJENFNFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- IEBDXMAFJPPSGK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(diaminomethylideneamino)phenyl]acetic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 IEBDXMAFJPPSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBFDNZUFZYXYNY-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound NC(N)=NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HBFDNZUFZYXYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWKIKIJKGFTAAM-UHFFFAOYSA-N 4-[(diaminomethylideneamino)methyl]benzoic acid Chemical compound NC(N)=NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZWKIKIJKGFTAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)CC1 DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical group NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000001700 effect on tissue Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000010871 livestock manure Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- WOIOUPCWKZMWJN-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C=C WOIOUPCWKZMWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung "betrifft Thioloester von guanidin-substituierten
Carbonsäuren der allgemeinen Formel
- O - NH - (A) - (Bk - CSR (i)
η a D „
η a D „
NH O ,
in der A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest
mit 1 bis 10 C-Atomen ist, a für O oder 1, B für einen p-Phenylenrest, p-Benzylenrest oder einen zweiwertigen
alicyolischen Rest, Td für O oder 1 steht, a + b = 1 oder
2 und R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest oder Oarbäthoxyalkylreat mit 1 bis 10 C-Atomen, ein alioyolisoher
Rest, ein aromatischer Rest oder ein Aralkylrest ist und dieser alicyclische Rest und dieser aromatische
Rest durch einen niederen Alkylrest, einen Carbäthoxyrest, eirP'mit einem Carbäthoxyrest substituierten
niederen Alkylrest, einen Carboxyalkylrest, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest, eine Acrylamidgruppe, eine Alkylaulfonylgruppe,
einen Carboxyrest, Thiooarboxyreat, eine
Mercaptocarbonylgruppe, Nitrogruppa oder Carbamoylgruppe
substituiert sein kann.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung der vorstehend genannten Thioloester von guanidin-substituierten
Carbonsäuren und ihrer Salze mit Säuren nach einem
309810/1160
22AÜ664
Verfahren, daa dadurch gekennzeichnet ist, daß man guanidin-aubatituierte
Carbonaäurehalogenide der allgemeinen Formel
NH9-C- NH - (A). -(B), - GX (JJ)
NH O
in der A, a, B und b die oben genannten Bedeutungen haben und X ein Halogenatom iat, mit Thiolen der allgemeinen
Formel
HS - R, (III)
in der R die oben genannte Bedeutung hat, umaetzt.
Ea wurde gefunden, daß die voratehend genannten erfindungagemäßen
Verbindungen (I) eine atarke antivirale Wirkung und Antitrypainwirkung haben·
Die Thioloeater (I) können durch Umaetzung von guanidinaubatituierten
Carbonaäurehalogeniden mit einem Thiol in Gegenwart einea Dehydrohalogenierungamittela hergeatellt
werden. Dieae Reaktion kann durch die folgende Formel dargeatellt werden:
NH9 - C - NH - (A) - (B), - COX + HS-R
^ ti au
NH
(II) (III)
y NH9 - C - NH - (A)0 - (Bk - COSR
NH
(D
Hierin haben A, a, B, b, X und R die oben genannten Bedeutungen. Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden:
Die Auagangaverbindung (III) wird in einem Löaungamittel
gelöst und durch Zuaatz der anderen Verbindung (II) in Gegenwart einea Dehydrohalogenierungamittela zur Reaktion
gebracht. Die Auagangaverbindungen (II) können wie folgt hergeatellt werden: Aminoaäuren der allgemeinen Formel
NH2 - (A)a - (B)b - COOH (IV)
309810/1160
2240564
werden in Guanidinosäuren der allgemeinen Formel
NH9 - C - NH - (A)_ - (Β)Ή - COOH (V)
d a D
NH
_ - (Β)Ή
a D
a D
■beispielsweise durch Umsetzung mit Cyanamid auf die in
Chemische Berichte 43, Seite 28Q2, beschriebene Weise
oder durch Umsetzung mit S-Methylisothioharnstoff nach
dem in der japanischen Patentveröffentlichung 20 564/1963 beschriebenen Verfahren oder durch Umsetzung mit S-Methylnitroisothioharnstoff
umgewandelt, worauf die gebildete Nitroguanidinosäure reduziert wird. Die erhaltenen &uanidinosäuren
oder ihre Salze mit organischen Säuren, Z0B0
p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, Halogenwasserstoffsäuren
usw. werden mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, Phosphorpentaohlorid, Phosphortrichlorid,
Phosphorpentabromid oder Phosphoroxychlorid, in G-egenwart oder Abwesenheit eines unpolaren Lösungsmittels,
Z0B. Benzol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, halogeniert.
Die Reaktion gemäß der Erfindung wird nachstehend ausführlicher beschrieben. Da diese Reaktion eine von der Bildung
von Halogenwasserstoff begleitete Kondensation ist, ist es vorteilhaft, zur Beschleunigung der Reaktion ein
Dehydrohalogenierungsmittel zu verwenden. Als Dehydrohalogenierungsmittel
eignen sich tertiäre Amine oder, falls erforderlich, anorganische Basen» Als tertiäre organische
Amine eignen sich aliphatische, aromatische und heterocyclische Amine, z.B.' Triäthylamin, Tributylamin,
Dimethylanilin und Pyridin. Besonders bevorzugt wird Pyridin, weil es gleichzeitig als Lösungsmittel wirksam
ist. Als anorganische Basen können beispielsweise Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydroxyd verwendet
werden.
AIa Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Benzol,
Toluol, Tetrahydrofuran und Pyridin. Wie bereits erwähnt, ist Pyridin £leichzeiti£. -als Dehydrohalof.eni erungsmittel
309810/1 160
wirksam, so daß es besonders bevorzugt wird.
Da die Reaktion verhältnismäßig schnell verläuft, kann sie bei gewöhnlicher Temperatur oder, falls erforderlich,
unter leichter Kühlung durchgeführt werden· Im allgemeinen kann bei einer Temperatur von 40C bis Raumtemperatur gearbeitet
werden.
Die Reaktionszeit ist verschieden in Abhängigkeit von der angewendeten Reaktionstemperatur, beträgt jedoch im
allgemeinen 30 Minuten bis 4 Stunden, vorzugsweise 1,5 bis 2,5 Stunden.
Zur Durchführung der Reaktion wird das Ausgangsmaterial (III) in einem Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, gelöst.
Die Lösung wird zur Verbindung (II) gegeben, worauf das Dehydrohalogenierungsmittel unter Rühren zugesetzt
wird. Es ist auch möglich, die Verbindung (III) in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Pyridin, zu lösen und die
Verbindung (II) zur Lösung zu geben. Bei Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel wird die Verbindung (II) nicht
darin gelöst, so daß das Reaktionsgemisch heterogen ist. Das Produkt (I) ist jedoch in Pyridin löslich, so daß
das Reaktionsgemisch mit fortschreitender Reaktion homogen wird. Wenn kein Pyridin, sondern ein anderes Lösungsmittel
verwendet wird, ist das Reaktionsgemisch nicht immer homogen, jedoch kann die Reaktion in einem heterogenen
System durchgeführt werden.
Das gewünschte Produkt (I) wird als Salz mit Halogenwasserstoff oder als Salz der gleichen Säure, die für das Ausgangsmaterial
(II) verwendet wird, erhalten. Das Produkt kann durch die nachstehend beschriebene Nachbehandlung
abgetrennt und gereinigt werden. Das Reaktionsgemisch wird, falls erforderlich, in Abhängigkeit vom verwendeten
Lösungsmittel eingeengt und mit einem Lösungsmittel, das die Verbindung (I) nicht löst, z.B. mit Äther, behandelt.
Es ist auch möglich, das gewünschte Produkt durch Zusatz
309810/1160
"5" 22A0664
von Natriumbicarbonat' zum Reaktionsproduktgemisch als
Carbonatsalz zu kristallisieren. Insbesondere wird bei
Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel das Carbonatsalz des Produkts (i) in Form von Kristallen durch Behandlung
des Reaktionsproduktgemisches mit Natriumbicarbonat ohne
Eindampfen und Einengen erhalten. Natürlich kann das Produkt (I) durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert
werden, jedoch wird es vorzugsweise als Salz in der oben beschriebenen Weise kristallisiert, weil im letzteren
Pail die Reinheit des Produkts (I) höher ist als bei der erstgenannten Behandlung.
Das in dieser Weise erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, in ein Salz mit einer anorganischen Säure, z.B.
Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure
oder Borsäure, oder mit einer organischen Säure, zoB»
Oxalsäure, Weinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Adipinsäures Toluolsulfonsäure und
Methansulfonsäure, weiter umgewandelt werdene Die vorstehend
genannten Reaktionsbedingungen und Verfahrensschritte gelten für alle Fälle ohne Rücksicht darauf,
ob die als Ausgangsmaterial eingesetzte Carbonsäure eine Alkyl- oder Phenylcarbonsäure ist, und ohne Rücksicht
darauf, ob das Thiol ein Alkyl- oder Phenylthiol ist«
Die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung sind neu und wertvolle Medikamente ο Die nach dem Verfahren gemäß der
Erfindung erhaltenen Verbindungen sind nachstehend in Tabelle 1 genannt.
309810/1160
CD
CD
OO
Verbin- -(A) -(B) ■ dung a b
Nr.
3 4
5 6
7 8 9
Form des Salzes und Schmelzpunkt
Elementaranalyse, % CH NS
^)-COOC
-η-
Carbonat 86 bis 87
Phosphat
bis 135
Oxalat
^ bis 176
.p-Tosylat 121 bis 125
Carbonat 79 bis 81
Carbonat 118 bis 120
Phosphat 63 bis 66
Phosphat 118 bis 119
p-Tosylat 184 bis I85
Ber. 51,36 6,47
Gef. 51,55 6,50
Ber. 44,14 5,98
Gef. 44,38 6,50
Ber. 49,27 5,57
Gef. 48,99 5,28
Ber. 53,22 5,84
Gef. 53,25 6,00
Ber. 51,11 6,31
Gef. 51,3^ 6,48
Ber. 49,53 8,61
Gef. 49,49 8,40
Ber. 43,80 8,36
Gef. 43,55 8,48
Ber. 45,42 6,28
Gef. 45,64 6,41
Ber. 51,41 5,75
Gef. 51,31 5,77
12,83 9,79 12,60 9,58
9,66 7,36 9,70 7,77
12,32 9,38
12.22 9,50
8,46 12,90
8.34 13,03
10.52 8,03 10,31 7,81
12,38 9,44
12.53 9,72
10,88 8,31 10,66 8,47
9.35 7,13 9,18 7,35 £
11,42 13,07 Ot
11.23 13,41 ^
| Verbin dung Nr. |
-(CHg)5- | R | Form des Salzes und Schmelzpunkt |
Ber 0 Gef. |
Elementaranalyse, C ' H N |
6,21 6,33 |
7,84 7,58 |
S | I | |
| 10 | -(CHg)5- | -0-0H2CH2OOO-C2H5 | . p-Tosylat 103 bis 104 |
Ber. | 56,05 56,26 |
7,84 | 11,76 | 11,97 "11,77 |
||
| 11 | -(CH2)4CH3 | Phosphat | Gef. | 40,34 | 7,91 | 11,65 | 8,96 | |||
| -(CHg)5- | 68 bis 71 | Ber ο Gef. |
40,52 | 7,23 7,35 |
10,12 10,11 |
8,68 | ||||
| ω O CD |
12 | -(CH2)5- | ™* V UXIp J ^UIIpOVJUUnXIr t. |
Phosphat 93 bis 95 |
Ber ο | 40,48 40,55 |
8,11 | 12,61 | 7,71 7,55 |
|
| CO | ' 13 | CH2-CH2 · | Carbonat | Gefo | 50,45 | 8,>0 | 12,38 | 9,61 | ||
| O | -Ch /ch2 | 143 bis 146 | 50,32 | 9,92 | !240664 | |||||
| —Α. | CH2-CH2 | |||||||||
| σ> | -(CHg)5- | Bere | 7,65 | 10,37 | ||||||
| ο | 14 | ^H2-CH -CH OHCOOC0Hc- |
Garbonat | Gefe | 50,37 | 7,33 | 10,52 | 7*90 | ||
| -(CHg)5- | -CH2-f) | 113 bis 115 | Ber«, | 50,85 | 6,43 | 9,31 | 7,55 | |||
| 15 | p-Tosylat | Gef9 | 55$88 | 6,29 | 9,35 | 14,19 | ||||
| 94 bis 95 | 55,67 | 14,41 | ||||||||
Verbindung Nr.
co
ο
co
16 17 18 19 20 21 22 23 Form des
Salzes und
Salzes und
Schmelzpunkt
Elementaranalyse,
CHN
CH2COOH
CH2COOC2H5
CH2CH2COOH
NHCOCH
OCH
SO2CH3
p-Tosylat Ber. 55,88 6,43 9,31
136 bis 138 Gef. 55,61 6,39 9,74 p-Tosylat Ber. 53,33 5,86 8,48 143 bis 146 Gef. 53,61 5,75 8,64
p-Tosylat Ber. 55,07 6,31 8,03
79 bis 83 Gef. 55,30 6,55 8,01
p-Tosylat Ber. 54,22 6,69 8,25
79 bis 84 Gef. 55,07 6,67 7,79
p-Tosylat Ber. 50,90 5,51 8,91
137 bis 141 Gef. 51,25 5,48 8,90
p-Tosylat Ber. 53,44 6,07 11,34
147 bis 149 Gef. 53,61 6,10 11,04
p-Tosylat Ber. 53,96 6,21 8,99
130 bis 132 Gef. 54,11 6,24 8,93
p-Tosylat Ber. 48,93 5,63 8,16
148 bis 150 Gef. 48,78 5,83 8,01
14,19 14,25 12,93 12,88
12,24 12,25
12,57 12,21
13,57 o° 13,49 '
12,96 12,88
13,70 13,75
18,64 18,71 fs)
ω
σ
coco
&
σ
coco
&
Verbin dung Nr,
24 25 26 27 28 29 30
~(A)a-(B)
Tabelle 1
Form des
Salzes und
Schmelzpunkt
Salzes und
Schmelzpunkt
Elementaranalyse, CH N
GOOH COOC2H5
"VC OSH
VCONH,
p-Tosylat Ber. 52,39
154 bis 156 Gef. 52,11
freie Base. Ber. 54,37
200 bis 201 Gef. 54,18
Carbonat Ber«, 51,13
82 bis 84 Gef. 51,05
p-Tosylat Ber. 50,70
151 bis 153 Gef. 50,98
p-Tosylat Ber. 52,50
184 bis 185 Gef. 52,25
p-Tosylat Ber. 49,79
121 bis 123 Gefe 49,49
Carbonat Bere 56,12
93 bis 96 Gefe 56S26
5,61 5,55
6,15 6,33
6S27 6,03
5,43 5S69
5,83 5,99
5,39 5*10
6,01 6,33
.· p-iosylat Ber. 55,05 6S35
110 bis 113 Gef. 55,29 6,21
8,73 8,54
13,59 13,70
10,53 10,88
8,45 8,70
11,66 11,72
11,61 10,94
9,35 9,71
13,30 13,48
10,36 10,33
8,02 7,72
19,32 19,95
13,33 13,85
13,28 13,50
7S13 7,22
8,03 12,25 8,28 12,50
Verbindung Nr.
| Form des | Ber. | Elementarana | H | lyse, | % | S | 94 |
| Salzes und | Gef. | 6,07 | 6, | 11 | |||
| Schmelzpunkt 0C ■ |
C | 6,21 | N | 7, | |||
| Phosphat | 46,85 | 9,11 | |||||
| OHC 161 bis 164 | 47,01 | 8,75 | |||||
32
-CH2-CH
CHp
33
34
35
36
37
38
CH3 CH3 -CH - CH - CH,
p-Tosylat Ber. 55,87 6,43 9,31 14,19 157 bis 159 Gef. 55,56 6,57 9,52 14,32
p-Tosylat Ber. 54,92 6,18
168 bis 170 Gef. 54,95 6,28
168 bis 170 Gef. 54,95 6,28
9,61 14,65 9,57 14,78
Phosphat
Ber. 45,55 4,34 11,38 8,67
207 bis 210 Gef. 45,82 4,21 11,39 8,71
Phosphat
Ber. 46,26 4,54 9,52 7,26
188 bis 190 Gef. 46,41 4,71 9,66 7,38
Ber. 44,94 3,77 10,48 16,00 Gef. 44,75 3,71 10,40 15,77
Methansulfonat
214 bis 216
Methansulsonat
220 bis 222
Ber. 50,38 5,02 11,02 16,81 Gef. 50,38 5,07 10,78 16,68
'CO CD
Verbin dun^
Nr.
| Form des Salzes und Schmelzpunkt |
Ber. | Elementaranalyse, CH N |
4,17 | 1 | 0,21 | % S |
| p-Tosylat | Gef. | 46,71 | 4,28 | 9,93 | 15,59 | |
| 215 Ms 217 | Ber. | 46,91 | 4,53 | 1 | 1,10 | 1-5,39 |
| Sulfat | Gef. | 50,78 | 4,41 | 1 | 1,25 | 12,71 |
| 228 bis 232 | Ber«, | 51,03 | 5,11 | 9,27 | 12,49 | |
| Methansul- | Gef. | 50,32 | 5,02 | 9,31 | 14,14 | |
| tfonat 181 "bis 183 |
Ber. | 50,51 | 4,48 | 9,23 | 14,30 | |
| Phosphat | Gef. | 47,47 | 4,-71 | 8,90 | 7,05 | |
| 151 Ms 153 | Ber. | 47,26 | 6,13 | 1 | 0,21 | 6,81 |
| Carbonat | Gef. | 52,54 | 6,01 | 1 | 0,47 | 7,79 |
| 113 Ms 115 | 52,76 | 7,65 | ||||
CaJ O CD CO
-CH ^CJH-
CH1-J -CHo
COOH
CH2COOH
CH2C00G2H5
t VcOOC0Hc
| Carbonat | Ber. | 54 | ,40 | 5 | ,05 | •10, | 02 | 7 | ,64 | ro N) |
| 217 bis 220 | Gef. | 54 | ,13 | VJl | ,71 | 1O9 | 26 | 7 | ,79 | ;066 |
Synthese des Esters von £ -Guanidinocapronsäure mit
p-Garbäthoxythiophenolphosphat
14 g f-Guanidinocapronsäure wurden unter Rühren zu 90 g
Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Petroläther zugesetzt.
Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und zu einem Gemisch von 12 g Äthyl-p-mercaptobenzoat
und 25 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Durch Zusatz einer Natriumbicarbonatlösung wurde
das Carbonat und durch Einstellung des p„-Wertea auf mit Phosphorsäure das Phosphonat gebildet. Nach der Abkühlung
wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei weiße plättchenförmige
Kristalle in einer Ausbeute von 12 g (34,1$) erhalten
wurden. Schmelzpunkt 133-1350C.
| Elementaranalyse t | C | I | 14 | H N | 2 | 7, | COl |
| Berechnet | 44, | 38 | 5,98 9,66 | -Guanidinocapronsäure | 7, | 36 | |
| Gefunden | 44, | Beispiel | 6,17 9,70 | 77 | |||
| von £ | mit | ||||||
| Synthese des Esters | |||||||
| Thiophenolbicarbonat |
€ -Guanidinocaproylchlorid und Thiophenol wurden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt, wobei das
Oarbonat vom Schmelzpunkt 86-870C gebildet wurde.
| Elementaranalyse: | C | H | 3 | 1 | 2 | N | 9 | von i-Guanidinovaleriansäure | S |
| Berechnet | 51,36 | 6,47 | 1 | 2 | ,83 | 9 | p-Carbäthoxyphenylthiol-p-toluolsulfonat | ,79 | |
| Gefunden | 51,55 | 6,50 | ,60 | ,58 | |||||
| Beispiel | |||||||||
| Synthese des Esters | mit | ||||||||
9,1 g S -Guanidinovaleriansäuretosylsalz und 27 g Thionylchlorid
wurden 35 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt, Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit 100 ml Äther
309810/1 160
gewaschen, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde» Nach Zusatz von 5 g Äthyl-p-mercaptobenzoat in 25 ml
Tetrahydrofuran zu diesem öligen Rückstand wurden 12 ml
Pyridin allmählich unter Rühren zugesetzte Das Gemisch
wurde über Nacht stehen gelassen und dann mit Äther gewaschen, worauf Wasser zur Kristallisation zugesetzt
wurde. JJie Kristalle wurden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert0 Ausbeute 84,5^« Sakaguchi-Reaktion:
positiv., Schmelzpunkt 121-1250C0
Elementaranalyse : _G H N S.
Berechnet für
C15H21N5O3SoC7H8O3S: 53,22 Gefunden:
C15H21N5O3SoC7H8O3S: 53,22 Gefunden:
| 53,22 | VJl | 4 | ,84 | 8, | 46 | 1 | 2 | ,90 |
| 53,25 | 6 | ,01 | 8, | 34 | 1 | 3 | ,03 | |
| Beispiel |
Ester von £ -Guanidinocapronsäure mit n-Amylmercaptan-
phosphat „_______
4,10 g £-Guanidinocapronsäure und 18,9 g Thionylchlorid
wurden bei Raumtemperatur 30 Minuten umgesetzt» Dem Reaktionsgemisch wurde Petroläther zugesetzt*, Die abgeschiedenen
Kristalle des Säurechlorids wurden abfiltriert und zu 2,46 g n-Amylmercaptan in 6,51 g Pyridin gegen,
während mit Eis gekühlt wurdeo Das Gemisch wurde 2 Stunden
unter Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen, worauf eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung
zugesetzt wurde, wobei Kristalle des Carbonats abgeschieden wurden,. Die Kristalle wurden abfiltriert
und mit Wasser; und Aceton gewaschen0 Die Ausbeute betrug
5,05 g, der Schmelzpunkt 112 bis 1160C0 Das Produkt
wurde in 30 ml Äthanol suspendiert und unter Erwärmung
mit einer berechneten Menge (1S86 g) Phosphorsäure versetzt.
Die Lösung wurde filtriert und das Piltrat gekühlt, wobei Kristalle des Phosphats in einer Ausbeute
von 4,34 g (51,1/0 erhalten wurden. Schmelzpunkt 68-710C0
Sakaguchi-Reaktion: positiv.
30981 0/1160
-U-
Elementaranalyse: _C HN-S
Berechnet für C12H25N3OS.H3PO4:
Gefunden:
| 40. | 34 | 7 | ,84 | 1 | 1 | .76 | 8, | 96 |
| 40, | 52 | 7 | .91 | 1 | 1 | .65 | 8, | 68 |
| Beispiel | 5 |
Synthese des Esters von 6 -Guanidinocapronaäure mit m-Oarbäthoxythiophenolcarbonat
Das auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise erhaltene Säurechlorid wurde mit Äthyl-m-mercaptobenzoat in Pyridin
umgesetzt, wobei das Oarbonat vom Schmelzpunkt 82 bis 84 C in einer Ausbeute von 45,2^ erhalten wurde.
Elementaranalyse: C_ H N S_
Berechnet für C16H23N3O3S0H2CO3:
Gefunden:
| 51. | 13 | 6. | 27 | 1 | 0, | 53 | 8, | 02 |
| 51, | 05 | 6, | 03 | 1 | 0, | 88 | 7. | 72 |
| Beispiel | 6 |
Synthese des Esters von a-Guanidino-p-toluylsäure mit
p'-Äthoxycarbonylthiophenolphosphat
12 g Thionylchlorid wurden zu 1,44 g p-C-uanidinomethylbenzoeaäure
gegeben. Das Gemisch wurde 50 Minuten bei 55 bis 650C gehalten, wobei das Säurechlorid gebildet
wurde. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert ο Der Rückstand wurde mit
Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei ein Pulver erhalten wurde» Dieses pulverförmige
Acrylchloridhydrochlorid wurde zu 1,91 g Äthyl-p-mercaptobenzoat in 5 ml Pyridin gegeben, während gekühlt wurde.
Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine wässrige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt
und da3 !gebildete Carbonat abfiltriert. Der Schmelzpunkt betrug 119-121 C. Das kristalline Carbonat
wurde in Wasser suspendiert und die Suspension mit Phosphorsäure auf pH 2 eingestellt. Die gebildeten Kristalle
des Phosphonats wurden aus Wasser umkristaIliaiertP wobei
plättchen!örmige weiße Kristalle in einer Ausbeute von
30 9 810/1160
1,50 g (43$).erhalten wurden« Schmelzpunkt 151-153°CO
Die als Ausgangsverbindung verwendete p-Guanidinomethylbenzoesäure
(a-Guanidino-p-toluylsäure) wurde erhalten,
indem 2,50 g ct-Amino-p-toluylsäure, 2,95 g S-Methylisothioharnstoffsulfat,
10,85 ml 2JJ-WaOH und 8 ml Wasser gemischt wurden und das Gemisch über Nacht hei Raumtemperatur
gerührt wurde„
Synthese des Esters von 4-Guanidinomethylcyclohexan-icarbonsäure mit p-Athoxycarbonylthiophenolphosphat
6 g Thionylchlorid wurden "bei Raumtemperatur zu 1,50 g
4-Guanidinomethylcyclohexan-i-carbonsäure gegeben und
30 Minuten bei 30-400C gehalten, wobei das Säureohlorid
gebildet wurde. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Zusatz von Petroläther entiernto Das zurückbleibende Thämylchlorid wurde unter vermindertem Druck vollständig
entfernt· Dann wurden 5,25 g Pyridin zugesetzt, während die Temperatur durch Kühlen bei O0O gehalten
wurde. Nach Zugabe von 1,37 g Äthyl-p-mercaptobenzoat
wurde das Gemisch 2,5 Stunden unter Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen. Das Pyridin wurde dann
bei niedriger Temperatur unter leicht vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde eine wässrige Natriumbicarbonatlösung
gegeben, wobei das/OarbonäT; vom Schmelzpunkt
110 bis 1150C in einer Ausbeute von 1,052 g erhalten
wurde.
Ein Teil der Kristalle wurde in Wasser suspendiert» Die Suspension wurde mit Phosphorsäure angesäuert, wobei das
kristalline Phosphat vom Schmelzpunkt 161-1640C erhalten
wurde.
Bei Verwendung von p-Toluolsulfonsäure an Stelle von
Phosphorsäure wurde das p-Toluolsulfonat vom Schmelzpunkt
198-2010C erhalten.
309810/1 160
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Guanidinomethylcyclohexan-1-carbonsäure
wurde durch Umsetzung von S-Methylisothioharnstoff und 4-Aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure
erhalten, die durch katalytiache Reduktion von p-Aminomethylbenzoesäure mit Platinoxyd in Essigsäure
bei 6O0C und einem Druck von 20 bis .40 Atmosphären nach
dem Verfahren von M. Levine und R.Sedlecky, J.Org.Chem.
1959 115, hergestellt wurde.
Synthese des Esters van p-Guanidinobenzoesäure mit
ρ'-Carbäthoxythiophenolphosphat
39 £ Thionylchlorid wurden zu 5»88 g p-Guanidinobenzoesäure
gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt, worauf Petroläther zugesetzt wurde. Das
Hydrochlorid in Kristallform wurde abfiltriert. Die Kristalle wurden zu 5*98 g Äthyl-p-mercaptobenzoat in
13,0 g Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Duroh Zusatz einer wässrigen
Natriumbicarbonatlösung wurde das kristalline Carbonat
vom Schmelzpunkt 117-1200C erhalten.
Die Kristalle wurden in Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit Phosphorsäure auf einen p„-Wert von etwa
eingestellt, worauf die gleiche Äthanolmenge zugesetzt und das Gemisch zur Auflösung erhitzt wurde. Die Lösung
wurde gekühlt, wobei das kristalline Phosphat vom Schmelzpunkt 188-190°<
(4096) erhalten wurde.
(4096) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 188-1900C in einer Ausbeute von 5,94 g
Die als Ausgangsmaterial verwendete p-Guanidinobenzoesäure wurde nach dem Verfahren des deutschen Patents
950 637 (CA 53χ 6226i) hergestellt. Hierzu wurden 16,2 g
p-Aminobenzoesäure, 8 ml Wasser, 9,7 ml konzentrierte Salzsäure und 11,5 g Cyanamid gemischt. Das Gemisch
wurde auf 800C erhitzt. Nach Zugabe von 20 ml 1N-HC1 zur
Lösung wurde 30 Minuten bei 800C gerührt und dann gekühlt,
wobei sich Kristalle abschieden. Die Kristalle
3098 10/1180
-wurden abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure gewaschen
und dann mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert, wobei kristalline p-Guanidinobenzoesäure in
einer Ausbeute von 10,1 g (47,8fo) erhalten wurde<>
Durch Neutralisation der Mutterlauge mit Natriumcarbonat wurden weitere 5,9 g (27,9?O des gewünschten Produkts erhaltene
Synthese des Esters von 4--Guanidinocyclohexan--1-carbonsäure mit p'-Carbäthoxythiophenolcarbonat
6 g Thionylchlorid wurden zu 897 mg 4-Guanidinocyclohexan-1-carbonsäure
gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt» Nach Zusatz von Hexan
wurde das überschüssige Thionylchlorid entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck gehaltens wobei das
restliche Thionylchlorid abdestillierte. Nach Abkühlung wurden 885 mg Äthyl-p-mercaptobenzoat in 4»0 g Pyridin
zum Rückstand gegebene Das Gemisch' wurde 4 Stunden unter allmählicher Erhöhung der Temperatur auf Raumtemperatur
gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde eine wässrige Natriumbicarbonatlösung gegeben,, wobei das kristalline
Garbonat vom Schmelzpunkt 113—115°C in einer Ausbeute
von 351 mg erhalten wurde0
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Guanidinocyclohexan-1-carbonsäure
wurde wie folgt hergestellts 4-Aminobenzoesäure wurde katalytisch bei 60 C und 30 bis
40 Atmosphären 5 Stunden mit Platinoxyd in Essigsäure in einem Autoklaven reduziert, wobei 4-Aminocyclohexan-1-carbonsäure
erhalten wurde,, 2,0 g dieser Säure wurden
mit 1,91 g S-Methylnitroisothioharnstoff und 0s604 g
NaOH in 23 ml Wasser über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzte Das Reaktionsgemisch wurde mit HCl angesäuert»
Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiertj wobei 4-Nitroguanidinocyclohexan-1-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 225-229°0 in einer Ausbeute von 2,32 g erhalten wurde« -Dann wurden 3925g
309810/1160
dieser Säure bei Raumtemperatur mit 300 mg Palladiumschwarz in 5,37 g Essigsäure und 100 ml Methanol katalytisch
reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand in Wasser gewaschen und mit einer wässrigen NaOH-Lösung neutralisiert, wobei Kristalle von
4-Guanidinoc,yclohexan-1-carbonsäure (Schmelzpunkt nicht
unter 3000G) in einer Ausbeute von 1,50 g erhalten wurde. Das Produkt zeigte eine positive Sakaguchi-Reaktion»
Beispiel 10
Synthese des Esters von p-Guanidinophenyles3ig3äure mit
Synthese des Esters von p-Guanidinophenyles3ig3äure mit
p'-Garbäthoxythiophenol
3,25 g Thionylchlorid wurden zu 325 mg p-Guanidinophenylessigsäure
gegebene, Das Gemisch wurde 10 Minuten bei 27 C gehalten, worauf das überschüssige Thionylchlorid
entfernt wurde» Nach Zusatz von 325 mg p-Carbäthoxythiophenol
in 10 g Pyridin wurde die Temperatur unter Rühren allmählich auf Raumtemperatur erhöht» Das Gemisch wurde
3 Stunden der Reaktion überlassen. Durch Zusatz einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung zum Reaktionsgemisch
wurde das Carbonat gebildet» Ausbeute 85 mg. Schmelzpunkt
217-220üC.
Berechnet: Gefunden:
Die als Ausgangsmaterial verwendete p-Guanidinophenylessigsäure
wurde durch katalytisch^ Reduktion von p-Nitrc—
guanidinophenylessigsäure, die durch Umsetzung von p-Aminopbenylessigsäure mit S-Methylnitroisothioharnstoff
hergestellt worden war, mit Palladiumschwarz, hergestellt»
| C | 5 | H | 1 | 0 | N | 7 | S | |
| 54. | 40 | 5 | ,05 | 1 | 0 | .02 | 7 | ,64 |
| 54, | 13 | ,71 | ,26 | ,77 | ||||
30981 ΰ /1160
Andere Ester von Guanidinoearbonsäuren mit Thiolen wurden
auf die in den Beispielen 1 bis 10 "beschriebene Weise hergestellt. Die Schmelzpunkte und die Werte der Elementaranalyse
dieser ^erbindungen sind in Tabelle 1 genannt O
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind weiße oder im wesentlichen weiße Kristalle und zeigen eine positive
Sakaguchi-Reaktion. Ihre Wasserlöslichkeit ist verschieden in Abhängigkeit von der Art des Salzes«
Die Verbindungen gemäß der Erfindung einschließlich ihrer Salze mit Säuren zeigen in hohem Maße biologische
Aktivität, die sich gegen pathogene Keime, insbesondere
Myxoviren richtet. Sie sind dahe wirksam für die Therapie
von Infektionskrankheiten, die durch pathogene Keime verursacht werden, insbesondere Infektionskrankheiten
der oberen Atmungswege,
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben ferner ein ausgezeichnetes weites Wirkungsspektrum als Antienzyme
und sind wertvoll und wirksam gegen Hämorrhagie und Pankreatitis, die durch Aktivierung von Trypsin im lebenden
Körper verursacht werden, so-wie als Hämostatika
beim Schock und als Antiphlogistika.
Beispielsweise zeigte der Ester von £-Guanidinooapronsäure
mit p-Garbäthoxythiophenolphosphat, eine der erfindungsgemäßen
Verbindungen, bei 25 γ/ml (in physiologischer Kochsalzlösung) eine vollständige hemmende Wirkung
beim Vor- oder Suchtest mit dem Anzeichen einer Hemmung des zytophatogenen Effekts auf Gewebezellen, der
durch das Sendai-Virus (HVJ), eine Art Parainfluenzavirus, erzeugt -wird« Die gleiche Verbindung zeigte einen
vollständigen hemmenden Effekt gegen die Vermehrung des Sendai-Virus in der Flüssigkeit der Allantoishöhle des
309810/1 160
Bruteies bei einer Dosis von 1000 γ/Ei, und zwar sowohl eine Hemmung der Hämaglutination unter Verwendung von
Erythrozyten des Meerschwänchens als auch eine Aufhebung
der Hemmung der normalen Entwicklung des Bruteies.
Beim Toxizitätstest hatte die oben genannte Verbindung eine LDcq von 150 mg/kg (intravenöse Injektion) bei der
Maus. Dieser Wert zeigt, daß die Toxizität gering iste
Ferner zeigte Beispielsweise der Ester von O-Guanidinovaleriansäure
mit p-Carbäthoxythiophenol-p-toluolsulfonat
(Nr.4 in Tabelle 1) bei 50 γ/ml eine bemerkenswerte
hemmende Wirkung auf den zytöpathogenen Effekt des Parainfluenzavirus/Sendal
auf Gewebezellen. Diese Verbindung (Nr.4) zeigte eine vollständige hemmende Wirkung auf die
Vermehrung des Influenza Ap-Virus/Kumamoto in der Flüssigkeit
der Allantoishöhle des Bruteies bei einer Dosis von 1000 γ/Ei, und zwar sowohl eine Hemmung der hämaglutinierenden
Fähigkeit als auch eine Aufhebung der hemmenden Wirkung auf die normale Entwicklung des Eies.
Die therapeutische Wirkung wurde bei der Maus bei intranasaler Infizierung mit Influenza A2-Virus/Kumamoto ermittelt.
Wenn die Verbindung Nr.4 achtmal in einer Dosis von 100 mg/kg während einer Zeit vom Tage vor der Infektion
bis zum zweiten Tag nach der Infektion verabreicht wurde, betrug die Uberlebensrate am 8.Tag 30%.
Dagegen betrug bei der Vergleichsgruppe (20 Tiere) die Überlebensrate 0%. Dies bestätigt eindeutig die starke
Wirkung der Verbindung Nr,4.
Die Antitrypsinwirkung wurde anhand der hydrolytischen Wirkung von Trypsin auf Ester untersucht. Die Verbindung
Nr.4 zeigte eine 50$ige Hemmung der Hydrolyse von 7,5 mMol von Argininmethylester-p-toluolsulfonat mit
0,5 γ Trypsin bei 370C für 30 Minuten. Der Ester von
t -Guanidinocapronsäure mit n-Amylmercaptancarbonat (Nr011 in Tabelle 1) zeigte bei 50 γ/ml eine Hemmung des
3098 10/1160
zytopathogenen Effekts von Parainfluenzavirus/Senäai (HVJ) auf Gewebezellen und den Antitrypsineffekt bei
einer Konzentration von 3»8 χ 10 MoI0
Der Ester von £ -Guanidinocapronsäure mit m-Carbäthoxythiophenolcarbonat
(Nr.26 in Tabelle 1) zeigte eine hemmende Wirkung auf die Vermehrung von Influenzavirus/
Kumamoto in der Flüssigkeit der Allantoishähle des Bruteies bei einer Dosis von 1000 γ/Ei und den Antitrypsin-
—5 effekt bei einer Konzentration von 7f5 χ 10 Mol.
In Tabelle 2 ist die hemmende Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen, die in Tabelle 1 genannt sind, auf
den durch Parainfluenzavirus/Sendai (HVJ) hervorgerufenen zytopathogenen Effekt, auf Gewebezellen (als hemmende
Konzentration) angegeben.
| Tabelle 2 | Hemmende Konzentration, | |
| Verbindung Nr0 | γ/ml | |
| (in Tabelle 1) | 25 | |
| 16 | 100 | |
| 17 | 50 | |
| 19 | 25 | |
| 21 | 20 | |
| 22 | 50 | |
| 23 | 25 | |
| 24 | 100 | |
| 25 |
In Tabelle 3 ist der Antitrypsineffekt von in Tabelle 1
genannten Verbindungen gemäß der Erfindung (als Konzentration für eine 50foige Hemmung) angegeben=,
30981 0/1160
| Tabelle 3 | X | (Mol) | |
| Verbindung Nr0 | X | ΙΟ"4 | |
| X | ΙΟ"5 | ||
| 12 | Konzentration für 5O5foige | X | ΙΟ"* |
| 13 | Hemmung | X | ΙΟ"5 |
| 15 | 7,5 | X | ίο"5 |
| 16 | 1,5 | X | ΙΟ"5 |
| 18 | 1,1 | X | ΙΟ"5 |
| 20 | 7,6 | X | ΙΟ"5 |
| 21 | 3,8 | ΙΟ"8 | |
| 29 | 7,4 | ||
| 36 | 7,2 | ||
| 1,0 | |||
| 3,5 |
3 0 9 8 10/1160
Claims (3)
- Patentansprüche 1) Verbindungen der allgemeinen Formel
- in der A ein geradkettigsr oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 10 C-Atomsn und B ein p-Phenylenrest, p-Eenzylenrest oder ein zweiwertiger alicyclischer Rest ist, a für 0 oder 1, b für 0 oder 1 steht,' a + b = 1 oder 2 ist und R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest oder ein Carbäthoxyalkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, ein alicyclischer Rest, ein aromatischer Rest oder ein Aralkylrest ist und dieser alicyclische Rest und dieser aromatische Rest durch einen niederen Alkylrest, Carbäthoxyrest, einen mit einem Carbäthoxyrest substituierten niederen Alkylrest, einen Carboxyalkylrest, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest, eine Acylamidgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, einen Carboxyrest, Thiocarboxyrest, eine Mercaptocarbonylgruppe, Nitrogruppe oder Carbamoylgruppe substituiert sein kann, mit Ausnahme der Verbindungen nach Anspruch 1.
- 3) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen FormelC-NH-(CH2)n-C0X3 098 1 0/ 1 160in der η die oben genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, mit Verbindungen der allgemeinen FormelHS - R1
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt*4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen naoh Anspruch 2 mit Ausnahme von Verbindungen der allgemeinen FormelNH2N) -COSR' ηin der η und R1 die oben genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
NH2;ONHin der A1 a, B und b die oben genannten Bedeutungen haben und X ein Halogenatom ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel HS - R, in der R die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt.5) Ester von i-Guanidinocapronaäure mit Thiophenole6) Ester von έ-Guanidinocapronsäure mit p-Carbäthoxythiophenol.7) Ester von a-Guanidinovaleriansäure mit Thiophenol8) Ester von 5-Guanidinovalerianeäure mit Carbäthoxythiophenol.9) Ester von S -Gruanidinovaleriansäure mit p-Mercaptophenylessigsäureäthylester.10) Ester von 6-Guanidinocapronsäure mit m-Hexylmercaptan.11) Ester von 6-Guanidinocapronaäure mit n-Heptylmeroaptan.12) Ester von C-Guanidinocaproneäure mit p-oarbäthoxybenzylmercaptan»3098 10/116013) Ester von £-Guanidinocapronsäure mit p-Mercaptobenzamido14) Ester von £-Guanidinocapronsäure mit p-Mercaptophenylpropionsäureätiiyleatere15) Ester von fc-Guanidinocapronsäure mit m-Amy!mercaptan.16) Ester von g-Guanidinocapronsäure mit 5-Mercaptopentanaäureäthylester»17) Eater von έ-Guanidinocapronsäure mit Gyclohexylmercaptan.18) Ester von £-Guanidinocapronsäure mit 4-MeiO aptocyclohexan-i-carbonsäureäthyleatero19) Ester von £-Guanidinocapronsäure mit Benzylmercaptano20) Ester von £-Guanidinocapronsäure mit p-Mercaptotoluolo21) Ester von ^-Guanidinocapronsäure mit p-Mercaptophenylessigsäureβ22) Ester von £-Guanidinocapronsäure mit p-Mercaptophenylessigsäureäthylester»23) Ester von £-Guanidinocapronsäure mit p-Mercaptophenylpropionaäureο24) Ester von B -Guanidinocapronsäure mit p-Ohlorthiophenolo25) Ester von £-Guanidinocapronsäure mit p-Mercaptoacetoanilidc26) Ester von £-Guanidinocapronsäure mit p-Methoxythiophenol.27) Ester von ξ-Guanidinocapronsäure mit p-Methylsulfonylthiophenole28) Ester von 6-Guanidinocapronsäure mit p-Mercaptobenzoesäure.29) Ester von ζ. -Guanidinocapronsäure mit o-Mercaptobenzoesäure,30) Ester von £-Guanidinocapronsäure mit m-MercaptoäthyLbenzoat.31) Ester von 6-Guanidinocapronsä.ure mit p-Mercaptothiobenzoesäureo3 09810/116032) Ester von t-Guanidinocapronsäure mit p-Mercaptobenzamid.33) Ester von £-Guanidinooapronsäure mit p-Nitrothiophenol.34) Ester von £-Güanidinooapronaäure mit 5'-Äthoxycarbonyl-1'-thionaphthol.35) Ester von W-Guanidinoheptansäure mit p-Mercaptoäthylbenzoat α36) Eater von 4-Guaniöinocyclohexan-1-carbonaäure mit p-Meroaptoäthylbenzoat»37) Eater von p-Guanidinobenzoesäure mit n-Hexy!mercaptan.38) Eater von p-Guanidinobenzoeaäure mit aeko-Amylmercaptan,39) Eater von p-Guanidinobenzoeaäure mit Thiophenol.40) Eater von p-Guanidinobenzoeaäure mit p-Mercaptoäthylbenzoat.41) Ester von p-Guanidinobenzoeaäure mit p^Chlorthiophenol.42) Ester von p-Guanidinobenzoeaäure mit p'-Mercaptotoluol.43) Ester von p-Guanidinobenzoeaäure mit p'-Mercaptobenzoeaäure.44) Eater von p-Guanidinobenzoeaäure mit p'-Mercaptophenylessicaäure.45) Ester von p-Guanidinobenzoesäure mit p'-Mercaptophenylessieaäureätbyleatere46) Ester von a-Guanidino-p-toluylaäure mit p'-Mercaptoäthylbenzoato47) Ester von 4-Guanidinocyclohexan-1-oarbonsäure mit p-Mercaptoäthylbenzoat.3 0 9 9 1 0 / Π 6 0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6327771A JPS5542076B2 (de) | 1971-08-19 | 1971-08-19 | |
| JP6476172A JPS563345B2 (de) | 1972-06-28 | 1972-06-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2240664A1 true DE2240664A1 (de) | 1973-03-08 |
Family
ID=26404366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2240664A Pending DE2240664A1 (de) | 1971-08-19 | 1972-08-18 | Thiolester von guanidin-substituierten carbonsaeuren |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3824267A (de) |
| BE (1) | BE787759A (de) |
| DE (1) | DE2240664A1 (de) |
| FR (1) | FR2150802B1 (de) |
| GB (1) | GB1362918A (de) |
| HU (1) | HU164485B (de) |
| SE (1) | SE380794B (de) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58212791A (ja) * | 1982-06-07 | 1983-12-10 | Microbial Chem Res Found | 新生理活性物質アルフアメニン及びその製造法 |
| US4698442A (en) * | 1982-12-21 | 1987-10-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | ω-Guanidino-substituted-α-amino acids |
| JPS60166657A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-08-29 | Nitto Boseki Co Ltd | アルギニル−３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリド |
| EP0222608B1 (de) * | 1985-11-12 | 1991-09-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | p-Guanidinbenzoesäurederivate und pharmazeutische Mittel, die sie als aktiven Inhaltsstoff enthalten |
| US5247084A (en) * | 1985-11-12 | 1993-09-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivatives of p-guanidinobenzoic acid |
| JPS62111963A (ja) * | 1985-11-12 | 1987-05-22 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ｐ−グアニジノ安息香酸チオフエニルエステル誘導体及びそれらを含有する医薬品 |
| US4843094A (en) * | 1985-11-12 | 1989-06-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivatives of p-guantidinobenzoic acid and pharmaceutical agents containing them as active ingredient |
| CA2032420A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-06-23 | Akira Okuyama | Guanidinobenzene derivatives |
| EP0893437A4 (de) | 1996-04-10 | 2000-12-27 | Ono Pharmaceutical Co | Tryptase-Inhibitor und Guanidino-Derivate |
| KR102548504B1 (ko) * | 2021-04-20 | 2023-06-29 | (주)성운파마코피아 | 구아니디노-벤조에이트 설폰산 화합물의 제조 방법 |
-
1972
- 1972-08-14 US US00280485A patent/US3824267A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-08-17 HU HUOO185A patent/HU164485B/hu unknown
- 1972-08-18 BE BE787759A patent/BE787759A/xx unknown
- 1972-08-18 SE SE7210795A patent/SE380794B/xx unknown
- 1972-08-18 FR FR7229666A patent/FR2150802B1/fr not_active Expired
- 1972-08-18 DE DE2240664A patent/DE2240664A1/de active Pending
- 1972-08-21 GB GB3895672A patent/GB1362918A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2150802B1 (de) | 1975-10-17 |
| SE380794B (sv) | 1975-11-17 |
| GB1362918A (en) | 1974-08-07 |
| HU164485B (de) | 1974-02-28 |
| FR2150802A1 (de) | 1973-04-13 |
| US3824267A (en) | 1974-07-16 |
| BE787759A (fr) | 1972-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2240664A1 (de) | Thiolester von guanidin-substituierten carbonsaeuren | |
| DE2505297A1 (de) | Neue 2-arylamino-2-imidazolinderivate und ein verfahren zu deren herstellung | |
| DE2316377B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-amino-2-imidazolin-Derivaten und von deren Salzen | |
| CH646156A5 (de) | Schwefelhaltige benzimidazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| DE1518452C3 (de) | 4 substituierte 2 Benzhydryl 2 butanol Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2124907A1 (de) | 3 Amino 1,2,4 oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate | |
| EP0004529B1 (de) | Tantomere Arylaminoimidazolinderivate, deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel zur Bekämpfung von Schmerzzuständen | |
| CH392497A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-cyclohexyl-harnstoffen | |
| DE2421930A1 (de) | Neue 2-(1,3-diaza-2-cycloalken-2ylamino)chinazoline und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2527157C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Formylchinoxalin-N&uarr;1&uarr;,N&uarr;4&uarr;-dioxyddimethylacetal | |
| DE2122070A1 (de) | 1 Veratryl 4 methyl 5 athyl 7,8 dimethoxy 2,3 diazabicyclo eckige Klam mer auf 5,4,0 eckige Klammer zu undeca pentaen (1,3,6,8,10) und seine Verwendung | |
| DE2426977A1 (de) | N,n'-disubstituierte amidine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1122070C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von diuretisch wirksamen Disulfamylanilinverbindungen | |
| CH513849A (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen | |
| DE1620301A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-substiutierten Cycloheptimidazolderivaten | |
| DE1470053C (de) | S^-Diamino-ö-chlor-pyrazinoylguanidine, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT223188B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer N,N-disubstituierter Monoaminoalkylamide und ihrer Salze | |
| AT201067B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonyl-harnstoffen | |
| EP0073871B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten N-Acetyl-2,6-dialkylanilinen | |
| EP0012725A1 (de) | Chinoxalin-Di-N-oxid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Mittel diese enthaltend und ihre Verwendung | |
| AT234655B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6,8-Dithiooctansäureamiden | |
| AT211816B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen polyjodierten Benzoylverbindungen | |
| DE1812937C3 (de) | 4-(Ammoäthansulfonylamino)-antipyrine und Aminoäthansulfonyl-p-phenetidine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT217025B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen α-Aminoisobutyrophenonverbindungen und deren Säureadditionssalzen | |
| AT214440B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Iminoisoindolin-1-onen |