DE2527157C2

DE2527157C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Formylchinoxalin-N↑1↑,N↑4↑-dioxyddimethylacetal

Info

Publication number: DE2527157C2
Application number: DE19752527157
Authority: DE
Inventors: Pal Dipl.-Ing. Dr. Benko; Laszlo Dipl.-Ing. Dr. Buda; Peter Dipl.-Ing. Foris; Jenö Dr. Kovacs; Karoly Dr. Budapest Magyar; Laszlo Dipl.-Ing. Dr. Pallos; Ildiko Dipl.-Ing. Simonek
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Priority date: 1974-06-18
Filing date: 1975-06-18
Publication date: 1984-01-12
Also published as: DE2527157A1; DK137798B; DK137798C; SE7506899L; GB1490589A; SU650504A3; HU169049B; DK275475A; SE419545B; JPS56430B2; JPS5123276A

Description

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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Formylchinoxalin-N',N⁴-dioxyddimethylacetal. Dieses kann als Zwischenprodukt zur Herstellung von hochreinem (Chinoxalin-N',N⁴-dioxyd-2-ylmethylen)-carbazinsäuremethylester, welcher als Wirkstoff mit Nährwirkung (Gewichtszunahme verursachender Wirkung) und baktericider Wirkung bekannt ist, verwendet werden.

Nach den britischen Patentschriften 13 08 370, 12 15 815 und 13 05 138 sowie den deutschen Offenlegungsschriften 16 70 693 und 16 95 653 wird 2-Formylchinoxalin-N',N⁴-dioxyddimethylacetal durch 1 bis 5 Tage langes Umsetzen von Methylglyoxaldimethylacetal mit Benzofuroxan in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, in Gegenwart von im Lösungsmittel absorbiertem Ammoniak oder einer anderen Base, zum Beispiel eines flüssigen Amines, wie Pyrrolidin, gegebenenfalls in äquimolarer oder mehr als äquimolarer Menge, bei Zimmertemperatur oder etwas erhöhter Temperatur hergestellt. So wird das gewünschte 2-Formylchinoxalin-N',N⁴-dioxyddimethylacetal in einer Ausbeute von 72,3% oder weniger in nur geringer Reinheit erhalten, wobei sich teerartige Nebenprodukte bilden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren, durch welches 2-Formylchinoxalin-N',N⁴-dioxyddimethylacetal einfacher wirtschaftlich und in vorteilhaft hoher Ausbeute unter bedeutender Einsparung von menschlicher Arbeit in so hoher Reinheit hergestellt werden kann, daß aus ihm (Chinoxalin-Ν',Ν⁴-dioxyd-2-ylmethylen)-carbazinsäuremethylester von für pharmazeutische Zwecke geeigneter Reinheit hergestellt werden kann, zu schaffen.

Bei der Untersuchung der oben beschriebenen Reaktion wurde in eigenen Versuchen festgestellt, daß die die Reaktion von Benzofuroxan mit Methylglyoxaldimethylacetal katalysierende Base eindeutig reaktionsspezifisch ist: Aliphatische oder aromatische Amine, wie Cyclohexylamin, n-Butylamin beziehungsweise Pyridin, die sich bei der Herstellung von anderen Chinoxalindioxyden als wirksam erwiesen und in den obengenannten Patentschriften auch erwähnt sind, katalysieren die Reaktion nicht in dem Maße wie wäßriges Ammoniak. Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß das wäßrige Ammoniumhydroxyd seine Wirkung in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Gemischen dieser beiden Lösungsmittel bei Erzielung eines außerordentlich reinen Produktes mit einem hohen Umsetzungsgrad beziehungsweise in einer hohen Ausbeute ausgezeichnet ausübt, wobei seine Verwendung auf jeden Fall den Vorteil der wesentlichen Vereinfachung des Verfahrens mit sich bringt. Die Umsetzung kann mit nahezu beliebigem Umsetzungsgrad durchgeführt werden. Dies ist erst recht gegenüber der aus der deutschen Offenlegungsschrift 16 95 653 (Beispiel 49, Methode A auf Seite 39 und Beispiel 48, Methode C auf Seite 38) bekannten Herstellung von 2-Methylchinoxalindioxyd durch Umsetzung von Isobenzofuroxan und Aceton beziehungsweise Propionaldehyd in Gegenwart von 29,5%igem wäßrigem Ammoniumhydroxyd äußerst überraschend. Aus dieser Druckschrift geht nämlich nicht nur hervor, daß bei diesem bekannten Verfahren die Reaktionsdauer mit 4'/2 Tagen außerordentlich lang und der Reinheitsgrad des erhaltenen Produktes sehr gering ist, sondern auch die Tatsache, daß die Durchführung der wasserfrei arbeitenden entsprechenden Verfahren zur Herstellung von 2-Methylchinoxalindioxyd mch der deutschen Offenlegungsschrift 16 95 653 (Beispiel 1 auf Seite 11, Beispiel 15 auf Seite 20, Beispiel 48, Methode A auf Seite 37 und Beispiel 49, Methoden B und C auf Seite 39) wesentlich und zum Teil unvergleichlich kürzere Zeit beanspruchen und durch das Arbeiten ohne Wasser ein höherer Reinheitsgrad des 2-Methylchinoxalindioxydes erreicht werden kann sowie die Herstellung des 2-Formylchinoxalin-N',N⁴-dioxyddimethylacetales nach der deutschen Offenlegungsschrift 16 95 653 ausschließlich in wasserfreien Reaktionsmedien durchgeführt wurde (Beispiel 54 auf Seite 42 bis 43), woraus nur die Folgerung zu ziehen war, daß die Umsetzung des Methylglyoxaldimethylacetales mit Benzofuroxan zur Herstellung des 2-Formylchinoxalin-N¹,N⁴-dioxyddimethylaceta!es mit seinen verhältnismäßig wasserempfindlichen Acetalgruppen in Gegenwart von Wasser zu keinem brauchbaren Ergebnis führe.

Es ist auch gegenüber dem Beispiel 39, Methode A auf Seite 33 der deutschen Offenlegungsschrift 16 95 653, nach welcher aus Benzofuroxan und Methylglyoxaldimethylacetal in Acetonitril in Gegenwart von Pyrrolidin als Base nicht 2-Formylchinoxalin-N¹,N⁴-dioxyddimethylacetal, sondern 2-Formylchinoxalin-N',N⁴-dioxyd erhalten wird, die erfindungsgemäße Feststellung, daß beim Arbeiten mit wäßrigem Ammoniak, also in Gegenwart von Wasser, 2-Formylchinoxalin-N^l,N⁴-dioxyddimethylacetal mit dem genannten sehr guten Ergebnis erhalten wird, überraschend, denn in Gegenwart von Wasser waren erst recht Schwierigkeiten mit den empfindlichen Acetalgruppen zu erwarten.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur

Herstellung von 2-Formylchinoxalin-N¹,N⁴-dioxyddimethylacetal durch Umsetzen von Benzofuroxan und Methylglyoxaldimethylacetal in Dimethylsulfoxyd und/oder Dimethylformamid als Lösungsmittel in Gegenwart einer mindestens äquimolaren Menge ; Ammoniak bei einer Temperatur von 10 bis 30⁰C, vorzugsweise 20 bis 30⁰C, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die Umsetzung des Benzofuroxanes mit dem Methylglyoxaldimethylacetal in Gegenwart von mit dem Ammoniak eine wäßrige Ammoniumhydroxydlösung bildendem Wasser, vorzugsweise in einem Gemisch mit dem Lösungsmittel mit einem Verhältnis des Wassers zum Lösungsmittel von 1 :0,4 bis 1 :4, durchgeführt wird.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird diese kontinuierlich in der Weise durchgeführt, daß das durch die Umsetzung des Benzofuroxanes mit dem Methylglyoxaldimethylacetal erhaltene Reaktionsgemisch nach dem Abtrennen des 2-FormylchinoxaIin-N¹,N⁴-dioxyddimethylacetales mit so viel Methylglyoxaldimethylacetal und/oder Benzofuroxan versetzt wird, wie es zum Einstellen des ursprünglichen beziehungsweise für die Umsetzung entsprechenden Molverhältnisses erforderlich ist, und das so erhaltene Reaktionsgemisch erneut zu 2-Formylchinoxaün-N'.N^-dioxyddimethylacetal umgesetzt wird. Auf diese Weise kann die Umsetzung in ein und demselben Reaktionsmedium 30 gut wie beliebig oft wiederholt werden. So wird nach einer speziellen Alternative dieser bevorzugten Ausführungsform des ju erfindungsgemmäßen Verfahrens das nicht umgesetzte Benzofuroxan nicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt, sondern eine äquimolare Menge Methylglyoxaldimethylacetal zugesetzt und so im gleichen Reaktionsmedium erneut 2-Formylchinoxalin-N',N⁴-dioxyddime- J5 thyiacetal hergestellt. Dadurch wird die ansonsten zum Regenerieren erforderliche Vorrichtung überflüssig und es ergeben sich Einsparungen an menschlicher Arbeit und an Energie.

Vorzugsweise wird die Umsetzung des Benzofuroxanes mit dem Methylglyoxaldimethylacetal in Gegenwart eines Ammoniumhydroxydüberschusses durchgeführt.

Die erheblichen Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens seien wie folgt zusammengefaßt: Das Arbeiten in einem wäßrigen Medium bedeutet eine Vereinfachung. Dabei ist das hergestellte Produkt dennoch von hoher Reinheit und entspricht 'allen Anforderungen, was darauf zurückzuführen ist, daß die erfindungsgemäße Umsetzung innerhalb kurzer Zeit unter schonenden Bedingungen in einem wasserhaltigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt wird. Durch die Verwendung des wasserhaltigen Lösungsmittels beziehungsweise Lösungsmittelgemisches ist es möglich, das nicht umgesetzte Benzofuroxan rückzugewinnen, wodurch die Produktivität des Verfahrens um etwa 15% erhöht wird, die Verwendung einer Regeneriervorrichtung nicht erforderlich ist und Einsparungen an menschlicher Arbeit sowie an Zeit zu verzeichnen sind. Das erfindungsgemäße Verfahren kann gegebenenfalls kontinuierlich in der Weise durchgeführt werden, daß das 2-Formylchinoxalin-N¹,N⁴-dioxyddimethylacetal diskontinuierlich abgetrennt und die verbrauchten Reaktionsteilnehmer fortlaufend ersetzt werden. So können im gleichen Reaktionsmedium beliebig viele Reaktionen nacheinander durchgeführt werden. Dies bringt weitere beträchtliche Einsparungen an Arbeitskraft, Vorrichtungen, Material und Zeit mit sich.

Die verwendeten Ausgangsstoffe können in aus dem Schrifttum bekannter Weise hergestellt worden sein. Die Herstellung von Benzofuroxan ist in Org. Synth. 37, 1 (1957) und die von Methylglyoxaldimethylacetal in Ber. 47,3 356 beschrieben.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurden 26 g (0,22 Mol) Methylglyoxaldimethylacetal und 27,2 g (0,2 Mol) Benzofuroxan in 40 cm³ Dimethylsulfoxyd gelöst und der Lösung wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei etwa 25 bis 30⁰C 15 cm³ einer 25%igen Ammoniumhydroxydlösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt oder einfach stehengelassen und dann auf 0 bis 5° C gekühlt Die ausgeschiedene gelbe Kristallmasse wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. So wurden 34 g (72% der Theorie) zitronengelbes 2-Formylchinoxalin-N¹,N⁴-dioxyddimethylacetal mit einem Schmelzpunkt von 147 bisl48°Cerhahen.

Beispiel 2

Es wurden 26 g (0,22 Mol) Methylglyoxaldimethylacetal und 27,2 g (0.2 Mol) Benzofuroxan in einem Gemisch aus 30 cm³ Dimethylformamid und 5 cm³ Dimethylsulfoxyd gelöst und der Lösung wurden bei 25 bis 30⁰C 15 cm³ einer etwa 25%igen Ammoniumhydroxydlösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Tag lang stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. So wurden 32,2 g (68,4% der Theorie) gelbes 2-Formylchinoxalin-N'.N^-dioxyddimethylacetal mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148° C erhalten.

Durch Verdünnen der Mutterlauge mit Wasser konnten 7,7 bis 8,1 g (25 bis 30%) Benzofuroxan regeneriert werden. Das regenerierte Benzofuroxan konnte erneut eingesetzt werden.

Beispiel 3

Es wurden 26 g (0,22 Mol) Methyiglyoxaidimethyiacetal und 27,2 g (0,2 Mol) Benzofuroxan in 45 cm³ Dimethylformamid gelöst und der Lösung wurden bei einer Temperatur unter 3O⁰C 15 cm³ einer 25%igen Ammoniumhydroxydlösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschütelt oder einfach stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit kaltem Methanol gewaschen. So wurden 32,8 g(69,5% der Theorie) gelbes 2-FormyIchinoxalin-N',N'¹-dioxyddimethylacetal mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149°C erhalten.

Der Mutterlauge wurden 20,8 g (0,18 Mol) Methylglyoxaldimethylacetal und 21,7 g (0,16 Mol) Benzofuroxan zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Tag stehengelassen und anschließend wurde das Produkt abfiltriert und mit Methanol gewaschen. So wurden 35,4 g (75% der Theorie) 2-Formylchinoxalin-N',NH-dioxyddimethylacetal mit einem Schmelzpunkt von 150° C erhalten.

Das beschriebene diskontinuierliche Verfahren konnte in einer entsprechenden Vorrichtung auch kontinuierlich durchgeführt werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Formylchinoxalin-N¹,N⁴-dioxyddimethylacetal durch Umsetzen von Benzofuroxan uid Methylglyoxyldimethylacetai in Dimethylsulfoxyd und/oder Dimethylformamid als Lösungsmittel in Gegenwart einer mindestens äquimolaren Menge Ammoniak bei einer Temperatur von 10 bis 30⁰C, vorzugsweise 20 bis 30° C, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Benzofuroxanes mit dem Methylglyoxaldimethylacetal in Gegenwart von Wasser, vorzugsweise in einem Gemisch mit dem Lösungsmittel mit einem Verhältnis des Wassers zum Lösungsmittel von 1 :0,4 bis 1 :4, durchführt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das durch die Umsetzung des Benzofuroxanes mit dem Methylglyoxyldimethylacetai erhaltene Reaktionsgemisch nach dem Abtrennen des 2-Formy]chinoxalin-N¹,N⁴-dioxyddimethyJ-acetales mit so viel Methylglyoxyldimethylacetai und/oder Benzofuroxan versetzt, wie es zum Einstellen des ursprünglichen beziehungsweise für die Umsetzung entsprechenden Molverhältnisses erforderlich ist, und das so erhaltene Reaktionsgemisch erneut zu 2-Formylchinoxalin-N',N⁴-dioxyddimethylacetal umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Benzofuroxanes mit dem Methylglyoxaldimethylacetal in Gegenwart eines Ammoniumhydroxydüberschusses durchführt.