DD148952A1 - Verfahren zur herstellung von blutdrucksenkendem 6,7-dimethoxy-4-amino-2- eckige klammer auf 4-(2-furoyl)-1-piperazinyl eckige klammer zu chinazolinhydrochlorid - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkendem 6,7-Dimethoxy-4-amino-2-&4-(2-furoyl)-1-piperazinyl!chinazolinhydrochlorid der allgemeinen Formel I durch Schlieszen des Chinazolinringes im Inneren des Molekuels der allgemeinen Formel II bei erhoehter Temperatur in einem polaren Loesungsmittel mit einem groszen Ueberschusz Ammoniumchlorid.
Description
Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkendem 6,7-Dimethoxy-4-amino-2-/3-(2-furoyl)-l-piperazinyl7chinazolinhydrochlorid
Anwendungsgebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft ein neues, verbessertes Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend wirkendem 6,7-Di- «nethoxy-4-amino-2-^3-(2-furoyl)-l-piperazinyl7chinazolinhydrochlorid oder Prazosinhydrochlorid der Formel
CH3O
I.
Frühere Prazisin-Herstellungsverfahren sind u. a. in folgenden Patentschriften niedergelegt: US 5 511 836, NL 72 06067 und DE 2457911.
Die praktische Durchführung der vorgenannten Verfahren ist jedoch mit zahlreichen technischen Schwierigkeiten verbunden, Außerdem liegt bei diesen Verfahren die Ausbeute ziemlich niedrig, und die Reinigung des erhaltenen Produktes ist aufwendig. Bei dem in der veröffentlichten finnischen Patentanmeldung SF 76 3614 ^ DD WP C 07 D/202 667 Anmel-
13. 6. 1980
WP C 07 D/ 218776
" dargelegten Prazisin-Herstellungsverfahren konnten die bei älteren Verfahren auftretenden nachteiligen Faktoren bei gleichzeitig verbesserter Ausbeute beträchtlich reduziert werden.
Beim Prazosin-Herstellungsverfahren nach SF 76 3614 'S" DD V/P C 07 D/ 202 667 Anmeldung erfolgt das Schließen des Chinazolinringes innerhalb des Moleküls, wobei als Ausgangsstoff Methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)- ^4"-(2~furoyl)-l-piperazinyl7thioformamidat der Formel II dient. Diese Verbindung bringt man mit Ammoniak in Formamid unter Anwesenheit eines basischen Katalysators, etwa Natriumamid, gemäß folgender Reaktionsformel zur Umsetzung:
CH3O
Γ~\
Die Prazosinausbeute bei diesem Verfahren beträgt 40 bis 50 % Rohprodukt mit einem Reinheitsgrad von 95 bis 97 %, Das Produkt muß danach noch in Hydrochlorid, das eigentliche Medikament, umgewandelt und einige Male umkristallisiert werden, bevor der vom Arzneimittel geforderte Reinheitsgrad
13. 6. 1980
WP C 07 D/ 218
2187
(99,7 bis 99,8 %) erreicht ist· Die Gesamtausbeute sinkt hierbei auf etwa 35 %·
Das Ziel der Erfindung liegt in der Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung des Prazosins.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Prazosin aufzuzeigen, das mit höherer Ausbeute und weniger Stufen arbeitet als die bisher bekannten.
Es wurde überraschend gefunden, daß sich die Prazosinausbeute und gleichzeitig auch der Reinheitsgrad des Produktes erheblich verbessern sowie das Gewinnungs- und das Reinigungsverfahren vereinfachen lassen, wenn man bei der o. g. Schließungsreaktion des Chinazolinringes statt Ammoniakgas gemäß vorliegender Erfindung einen großen Oberschuß Ammoniumchlörid einsetzt· Bei der Durchführung der Reaktion ist dann überhaupt kein basischer Katalysator (Natriumamid o. dgl.) erforderlich. Die Umset· zung ergibt außerdem direkt das gewünschte Prazosinhydrochlorid bei guter Ausbeute (93 bis 95 %)· Weiter hat das anfallende Rohprodukt einen sehr hohen Reinheitsgrad von etwa 99,5 %* Durch einmaliges Umkristallisieren wird der gefordete Reinheitsgrad (99,7 bis 99,8 %) erzielt; die Gesarntausbeute beträgt dabei 85 bis 86 %·
Das erfindungsgemäße Prazosinhydrochlorid-Herstellungsver·
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VVP C 07 D/ 218 776
1 87
fahren stellt somit gegenüber den früheren Verfahren eine sehr beträchtliche Verbesserung dar. Die praktische Durchführung der Reaktion, das Isolieren des Produktes sowie die Reinigung gestalten sich gegenüber früher wesentlich einfacher. Außerdem vermeidet man das Arbeiten mit dem in großen Mengen schwierig zu handhabenden Natriumamid.
Beim Arbeiten mit Ammoniak und Natriumamid erfolgt die Umsetzung in alkalischem Milieu, wobei infolge der Wirkung des als Lösungsmittel verwendeten Formamide im Prazosinmolekül ingewissem Grade eine Substitution der Furoylgruppe durch die Formylgruppe erfolgt. Die Ammoniumchloridlösung ist hingegen schwach sauer, und die genannte Austauschazylierung wird so gut wie vollständig vermieden. Es hat sich in der Praxis nämlich als schwierig erwiesen, die bei niedrigen Konzentrationen sich bildende besagte Verunreinigung vollständig zu entfernen.
Das als Ausgangsstoff verwendete Methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)-/4"-(2-furoyl)-l-piperazinyl7thioformamidat (II) kann durch Umsetzen von 3,4-Dimethoxy-6-aminobenzonitril mit Methyljodid auf die in der veröffentlichten finnischen Patentanmeldung SF 76 3613 DD WP C 07 D/202 dargelegte Weise gewonnen werden. Die Ausbeute beträgt dabei 70 bis 75 %. .
Das folgende Beispiel soll der Veranschaulichung der Erfindung dienen.
Ausführunqsbeispiel
6,7-Dimethoxy-4~amino-2»/4°-(2-furoyl)-l-piperazinyl7chinazolinbydrochlorid
13. 6. 1980
WP C 07 D/ 218
275 g (0,66 Mol) Methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)- ^4*-(2-furoyl)-l-piperazinyl7thioformamidat werden in 3000 ml Formamid aufgelöst und unter Umrühren mit 1375 g (25,7 Mol) Ammoniumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird danach unter Umrühren 15 bis 20 Stunden auf einer Temperatur von 120 0C gehalten; dabei wird gasförmiger Stickstoff zum Entfernen des entstandenen Methanthiols zugesetzt (kann in Natriurnhypochloritlösung absorbiert werden)* Das entstandene Prazosinhydrochlorid kristallisiert allmählich aus dem Reaktionsgemisch aus. Nach Ablauf der Reaktion werden dem Gemisch 3 bis 4 kg Eis zugesetzt. Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser und Azeton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 254 bis 259 g (93 bis 95 %) · Reinheitsgrad 99,5 % (HPLC). Das Produkt wird aus etwa 10 Liter Wasser-Äthanol-Gemisch (15 : 50) auskristallisiert. Ausbeute 232 bis 235 g (85 bis 86 %). Reinheit 99,7 bis 99,8 % (HPLC). IR NMR- und Massenspektrum des Produktes sind identisch mit den entsprechenden Spektren von Prazosinhydrochlorid, das nach früher in der Literatur erwähnten Verfahren hergestellt wurde.
Claims (3)
- Erfindunqsanspruch1· Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkendem 6,7-Dimethoxy-4-amino-2-/^4"-(2-f uroy I)-I-piper azinyl_7chi η azolinhydrochlorid der Formelbei dem,ausgehend von Methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)-^4"-(2-f uroy I)-I-piper azinyl7thio formamide t der Formel 0CH O. ^ ^N = C - N N-CO-\JCH3O ^ CNdas Schließen des Chinazolinringes im Inneren des Moleküls durchgeführt wird, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung nach Formel II bei erhöhter Temperatur in einem polaren Lösungsmittel mit einem großen Überschuß Ammoniumchlorid umsetzt.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ammoniumchlorid in einer Menge von 30 bis 40 Mol NH4Cl, bezogen auf ein Mol Verbindung nach Formel II, eingesetzt wird.
- 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Formamid als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 100 bis 140 0C, vorzugsweise 120 0C, und
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