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B e s c Ii r e i b u n g zur Patentanmeldung betreffend 1-Veratryl-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy--2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaen--(1,3,6,8,10)
und
Verwendung Die Erfindung betrifft ein neues 2,3-Diazabicyclo-[5,4,0]--undecapentaenderivat,
nämlich 1-Verartryl-4-methyl-5-äthyl--7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaen--(1,3,6,8,10),
und 3-[2-(Veratroyl)-4,5-(dimethoxy)-phenyl]--pentanon-(2)-monohydrazon sowie ihre
Verwendung, insbesondere als Beruhigungsmittel beziehungsweise Tranquilizer.
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Gegenstand der Erfindung ist daher 1-Veratryl-4-methyl-5--äthyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaen--(1,3,G,8,10)
der Formel
sowie seine therapeutisch brauchbaren Säureadditionssalze.
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Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise
mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten
beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen, vorgesehen.
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Beispiele für die therapeutischen Wirkungen der erfindungsgemäßen
Verbindung der Formel I einschließlich ihrer Säure additionssalze sind wie folgt.
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Die erfindungsgeinäße Verbindung der Formel I einschließlich ihrer
Säureadditionssalze verhindert das aggressive Verhalten der Mäuse wesentlich. Sie
vermindert die spontane motorische Aktivität von Mäusen und Ratten und wirkt der
mit Amphetamin oder anderen zentral wirkenden Anregungsmitteln
beziehungsweise
Stimulantia ausgelösten Hyperaktivität entgegen.
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Sie übt an Hamstern eine zähmende (taming) Wirkung aus. Bei Verhaltensuntersuchungen
an Katzen entfaltet sie bei Verarbreichung in peroralen Dosen von 12,5 bis 200 mg/kg
nach vorübergehender Aufregung beziehungsweise Agitation eine Hermung und ein schwaches
Ansprechen auf äußere Anregung beziehungsweise Beizung.
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Diese Wirkung dauert je nach der Dosis 4 bis 48 Stunden.
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Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I einschließlich ihrer
Säureadditionssalze hat keine krampfhemmende beziehungsweise antikonvulsive Wirkung
(es wurden mit maximalem Elektroschock und durch Cardiazol [Metrazl], Nicotin und
Strychnin ausgelöste Konvulsionen untersucht) und vermindert gleichzeitig die Cardiazol-Konvulsionsschwelle.
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Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I einschließlich ihrer
Siiureadditionssalze zeigt keine nachweisbare muskelentspannende beziehungsweise
muskelrelaxierende Wirkung.
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Untersuchungen bei Mäusen und Ratten ergaben, daß sie die Wirkung
von Barbitursäurepräparaten und Alkohol nur in die Bewegungsfähigkeit hemmenden
beziehungsweise motilitätshemmenden Dosen und darüber steigert. Diese wertvollen
Eigenschaften sind bei der ambulanten Behandlung ausgezeichnet.
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Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I einschließlich ihrer
Säureadditionssalze ruft bei Mäusen und Ratten in das 5 bis G-fache der Depression
verursachenden und die Aggresivität hemmenden Dosen betragenden Dosen Starrkrampf
beziehungsweise Katalepsie hervor und in diesem Dosisintervall zeigt sich eine Ptose.
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Bei Ratten vermindert die erfindungsgemäße Verbindung der Formel
I einschließlich ihrer Säureadditionssalze die Toxizitit von Nor-Adrenalin. Sie
wirkt der Reserpin-Ptose schwach entgegen.
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Von den kardiovaskulären Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel I einschließlich ihrer Säureaditionssalze sind die adrenolytische, blutdruckreflexhernniende
und kranzgefäßerweitern de beziehungsweise koronargefäßdilatatorische Wirkung zu
erwähnen.
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Die gute Res orption der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel
I einschließlich ihrer Säureadditionssalze zeigt sich darin, daß die Wirkungen auch
bei peroraler Verabreichung noch nach 15 bis 30 Minuten auftreten und der bei der
Motilitätshemmungswirkung bestimmte therapeutische Index der Verbindung bei peroraler
Verabreichung 60,5 ist. Die akuten Toxizitätswerte der Verbindung bei peroraler
Verabreichung sind Wie folgt: LD50-Wert bei Mäusen: 2 300 mg/kg (2 785 bis 1 899)
LD50-Wert bei Ratten: 2 050 mg/kg (2 316 bis 1 805) Auf Grund der oben erwähnten
Tatsachen kann die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I einschließlich ihrer
Säureadditionssalze in keine bekannte Gruppe von Psychopharmaka eingereiht werden.
In der klinischen Praxis ist si ein wirksames Präparat für das Lösen von Angstzuständen
und Spannungen und für die Normalisierung von aggressiven Verhalte-nsrealtionen.
Ihre schwache, aber nachweisbare Reserpin entgegenwirkende Wirkung erklärt ihre
maßige Depressionen lösende und Emotionen anregende Wirkung.
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Die obige erfindungsgemäße Verbindung kann auf mehreren Wegen hergestellt
werden.
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a) Nach einem Verfahren wird zweckmäßig in der Weise vorgegangen,
daß 3-[2-(Veratroyl)-4,5-(dimethoxy)--phenyl]-pentanon-(2) der Formel
mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umgesetzt wird und das erhaltene 3-[2-(Veratroyl)-4,5-(dimethoxy)--phenyl]-pentanon-(2)-monohydrazon
der Formel
mit einer Säure, vorteilhafterweise einer anorganischen Säure, in ein Salz der Verbindung
der Formel I überführt wird sowie gegebenenfalls das so erhaltene Salz mit einem
säurebindenden Mittel zur freien Base
der Formel I umgesetzt wird.
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b) Nach einem anderen Verfahren wird in der Y;eise vorgegangen, daß
ein 1-Veratryl-3-methyl-4-ätliyl-6,7--dimethoxyisobenzpyriliumsalz mit ITydrazin
oder Hydrazinhydrat umgesetzt wird und, falls Hydrazin oder Hydrazinhydrat nicht
in einem beträchtlichen Überschuß verwendet wird, das 2,3-Diazabicyclo--E5,4,0J-undecapentaenderivat
der Formel I mit einem säurebindenden Mit-tel freigesetzt wird.
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c) Ein weiteres Verfahren besteht darin, daß 3-[2-(Veratroyl)-4,5-(dimethoxy)-phenyl]-lpentanon-(2)
mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat in einem Gemisch von einem oder mehreren Alkoholen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzol umgesetzt wird, dann das Reaktionsgemisch
bei einer Temperatur von 0 bis SOG mindestens 1 Stunde lang stehengelassen wird
und das ausgeschiedene 1-Äthyl-4-veratryl-6,7-dimethoxy-2-naphthol -Addukt der Formel
mit einer Säure gespalten wird. Die Umsetzung kann nach der Isolierung
des Zwischenproduktes oder unmittelbar in der Reaktionsmischung durchgeführt werden.
Aus dem erhaltenen Salz kann die Verbindung der Formel 1 durch Umsetzen mit einer
Base freigesetzt werden.
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Gegebenenfalls kann das 2,3-Diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaenderivat
der Formel I mit einer Säure in das Säure additionssalz desselben überführt werden.
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In der ersten Stufe des Verfahrens a) bildet sich das 3-[2-(Veratroyl)-4,5-(dimethoxy)-phenyl]-pentanon-(2)-monohydrazon
der Formel III. Dieses Zwischenprodukt ist neu und kann durch Umsetzen mit einer
Säure ins erwünschte 2,3-Diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaenderivat der Formel I
überführt werden. Diese zwei Umsetzungen können vorzugsweise in einer einzigen Stufe
durchgeführt werden.
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Wenn das bei der Umsetzung der Verbindung der Formel II mit Hydrazin
oder Hydrazinhyrat entstandene 3-[2-(Veratroyl ) -4,5- (dime thoxy) phenylj-pentanon-
(2) -monohydrazon fc,r Formel III abgetrennt und die Mutterlauge bei einer Temneratur
von 0 bis SOG mindestens 36 Stunden lang stehengelassen wird, wird das 1-Äthyl-l4-veratryl-6,7-dimethoxy-2-naphthol--Addukt
der Formel IV erhalten. Durch Umsetzen dieser Verbindung mit einer Säure und darauffolgendes
Alkalischmachen der Lösung wird die Verbindung der formel I erhalten.
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In den oben erwähnten Umsetzungen können überlicherweise Ammoniumühyroxyd,
Alkalimetallhydroxyde, Alkalimetallcarbonate und Alkalimetallbicarbonate als säurebindende
Mittel verwendet werden.
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Das im Verfahren b) erhaltene Produkt kann in bekannter Weise gereinigt
werden, beispielsweise durch Bildung eines Methanol-hdduktes. Nach einem speziellen
Reinigungsverfahren
wird die Verbindung der Formel I mit 1-Äthyl-4-veratryl-6,7--dimethoxy-2-naphthol
umgesetzt und dann das erhaltene Addukt gespalten.
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Die Umsetzungen der Verfahren a) und b) werden vorzugsweise in einem
Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol (mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen) oder in einem Gemisch von so]chen Alkoholen, durchgeführt.
Das Freisetzen der Base aus dem Salz wird zweckmäßigerweise in einem wäßrigen Medium
durchgeführt.
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Die freie Base der Formel I scheidet sich mit 1 Mol Kristallwasser
aus und dieses Monohydrat schmilzt bei 95 bis 11500; das letztere verliert jedoch
sein Kristallwasser durch Erwärmen, zweckmäßigerweise unter vermindertem Druck,
oder durch Unkristallisieren aus einem Alkohol. Die so erhaltene Verbindung schmilzt
bei 156 bis 157°C.
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Die Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten
Verbindungen sind im Bachschrifttum an den folgenden Stellen beschrieben: 3-[2-(Veratroyl)-4,5-(dimethoxy)-phenyl]-pentanon-(2):
Ber. 75, 891 [19423, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1 118 1950{.
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Isobenzpyriliumsalze: Ber. 77, 6, 12 L1944, J. Org.
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Chemistry 19, 4-72 [1954] Auch das als Zwischenprodukt erhaltene 3-U'2-(Veratroyl)--4,5-(dimethoxy)-phenyl]-pentanon-(2)-monohydrazon
der Formel III zeigt eine beruhigende Wirkung, und zwar in demselben Grade wie die
leichten Beruhigungsmittel (minor Drankvillanten). Sein ED50-Wert beträgt 160 mg/kg
und sein LD50-Wert ist 1 600 mg/kg.
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Gegenstand der Erfindung ist daher auch 3-E2-(Veratroyl)--4,5-(dimethoxy)-phenyl-pentanon-(2)-monohydrazon
der Formel
Ferner sind erfindunsgemäß Arzneimittel, welche diese Verbindung als Wirkstoff enthalten
beziehungsweise aus dieser bestehen, vorgesehen.
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Die erfindunsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise,
gegebenenfalls zusammen mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen und/oder
Träger-, Binde-, Netz-, Füll- beziehungsweise Geschmacksmitteln beziehungsweise
oberflächenaktiven Mitteln, in Arzneimittelpräparate überführt werden.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Hand der
folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1 Es wurden 4,00 g (0,01 Mol) 3-[2-(Veratroyl)-4,5-(dimethoxy)--phenyl]-pentanon-(2)-monohydrazon
in 20 cm³ mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Metanol oder Äthanol gelöst und dann
zur Trockene eingedampft. Während dieses Vorganges fanden die Kondensationsreaktion
und die Hydrochloridbildung statt. Nach Zugabe von 30 cm³ einer 5%-igen wäßrigen
NaOH-Lösung schied sich das 1 Mol Kristallwasser enthaltende weiße 1-Veratryl-4-methyl--5-äthyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaen--(1,3,6,8,10)
aus und die Lösung entfärbte sich. Das Produkt wurde filtriert und mit 2 x 2 cm3
Wasser gewaschen. Das trockene Rohprodukt wurde aus dem 10-fachen Volumen Isopropanol
unter Behandlung mit Tierkohle umkristallisiert. Ausbeute: 2,7 g (71% der Theorie);
Schmelzpunkt: 156 bis 157°C.
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Analyse: Für C22H26N2O4 (Molekulargewicht: 382,45) berechnet: C =
69,09%, H = 6,85%, N = 7,33%; gefunden: C = 69,07%, H = 6,63%, N = 7,39%.
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Magnetisches Kernresonanzspektrum [NMR-Spektrum] (in CDCl3): 6,77
bis 7,58 ppm (5 aromatische Protonen), 3,73 bis 3,97 ppm (4 OCH3), 2,76 ppm (CH3-CH2-CH),
2,08 ppm (CH3-CH2-CH), 1,9 ppm (=C-CH3), 1,1 ppm (CH3-CH2-CH).
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IR-Spektrum (in Kaliumbromid): Es gibt keine Carbonyl-und NH-Schwingung.
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in Methanol: 312, 273 und 238 nm in Äthanol: 312, 273 und 238 nm
max in Chloroform: 3-12 und 273 nm in Benzol: 311 nm Massenspektrum: Molekulargewicht
= 382,189865 (berechnet: 383,189245); Fragmentionen: m/e = 341, 326, 312, 310, 204.
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Thermogravimetrische Analyse: Einer Acetonitrilabspaltung entsprechende
Gewichtsabnahme zwischen 220 und 310°C.
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Physikalische Konstanten der Salze von 1-Veratryl-4-methyl--5-äthyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaen--(1,3,6,8,10):
Hydrochlorid (C22H26N2O4.HCl): Schmelzpunkt: 220 bis 221°C (unter Zersetzung) Hydrobromid
(C22H26N2O4.HBr): Schmelzpunkt: 218 bis 219°C (unter Zersetzung) Perchlorat (C22H26N2O4.HClC4):
Schmelzpunkt: 200 bis 20200 (unter Zersetzung) Pikrat (C22H26N2O4.C6H3N3O7): Schmelzpunkt:
20700 (unter Zersetzung) Das als Ausgangsstoff verwendete 3-[2-Veratroyl-4, 5-(dimethoxy)-phenyl]-pentanon-(2)-monohydrazon
wurde in der folgenden Weise hergeste]lt: Es vmrde ein Gemisch von 38,64 g (0,1
Mol) 3-[2-Veratroyl-4,5-(dimethoxy)-phenyl]-pentanon-(2), 15 g (0,3 Mol) 100)igem
Hydrazinhydrat und 200 cm³ absoluten Äthanol 3 Stunden lang unter einem Rückflußkühler
zum Sieden erhitzt.
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Daraufhin wurde das Reaktionsgemisch über Nacht im Kühlschrank gehalten.
Der ausgeschiedene weiße körnige Niederschlag wurde filtriert, mit 2 x 10 cm³ absolutem
Äthanol gewaschen und bei Zimmertemperatur getrocknet. Ausbeute: 24,8 g (62% der
Theorie); Schmelzpunkt: 134 bis 136°C; N: 6,90%.
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Das in dieser Weise erhaltene Rohprodukt wurde aus dem 8-fachen Volumen
Äthanol unter schnellem Erwärmen kristallisiert. Das Gewicht des gereinigten Produktes
betrug 22,5 g.
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Schmelzpunkt; 1360C.
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Analyse: Für C22H28N205 (Molekulargewicht: 400,46): berechnet: C
= 65,98%, H = 7,05%, N = 7,00%; gefunden: C = 66,16%, H = 7,53%, N = 7,05%.
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Falls in der oben beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch nur 0,1
Mol Hydrazinhydrat verwendet wurde, wurde das Produkt in einer Ausbeute von 49%
und mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 136°C erhalten. Dieses Rohprodukt wurde 5-mal
aus Methanol umkristallisiert. So--wurde eine chromatographisch reine Substanz erhalten.
Schmelzpunkt: 136°C.
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IR-Spektrum (in Kaliumbromid): aromatische # C = 0 bei 1 650 cm-1
3s NH2 - # NH2 bei 3 580 cm 1 und 3 410 cm 1 Magnetisches Kernresonanzspektrum [NMR-Spektrum]:
2 austauschbare NH-Protonen bei # = 5,02 ppm
Beispiel 2 Es wurde
ein Gemisch von 3,86 g (0,01 Mol) 3-[2-Veratroyl--4,5-(dimethoxy)-phenyl] -pentanon-
(2), 0,011 Mol Hydrazin (oder 60 bis 100%-igem Hydrazinhydrat in äquimolarer Menge),
60 cm3 Äthylalkohol und 0,005 Mol Schmefelsäure 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde eingedapmft und der Rückstand wurde in der im Beispiel
1 beschriebenen V'eise aufgearbeitet. So wurden 2,55 g 1-Veratryl-4-methyl-5-äthyl-7,8--dimethoxy-2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaen-(1,3,6,8,10)
mit einem Schmelzpunkt von 15600 erhalten.
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Beispiel 3 Es wurden 4,41 g (0,01 Mol) 1-Veratryl-5-methyl-4-cithyl--6,7-dimethoxyisobenzpyriliumchloridhydrochlorid
(C22H26Cl2O5) in 35 cm3 Methanol von 4000 gelöst. Nach dem Abkühlen auf 20 bis 250C
wurde 0,75 g (0,015 Mol) 100%-iges Hydrazinhydrat in Lösung in 5 cm³ Methanol zugegeben,
worauf die orangefarbene Lösung eine hellgelbe Farbe annahm. Das Reaktionsgemisch
wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 3 cm3 Wasser digeriert,
auf 0°C gekühlt und filtriert.- Das gelbliche rohe 1-Veratryl-4-methykl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaen-(1,3,6,8,10)-hydrochlorid
zersetzte sich bei 205°C. Gewicht: 3,3 g. Das Produkt zersetzte sich nach der Reinigung
mit Äthylacetat bei 217,50C.
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Analyse: Für C22H26N204.HC1 (Molekulargewicht: 418,92) berechnet:
N = 6,69%, Cl = 8,46% gefunden: N = 6,52%, Cl = 8,21%.
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2 g des in dieser Weise hergestellten salzsauren Salzes wurden in
15 cm³ Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxyd-
oder Natriumhydroxydlösung auf 11 bis 12 eingestellt worauf sich ein voluminöser
weißer Niederschlag -ausschied. Der Niederschlag wurde filtriert, mehrmals mit Wasser
gewaschen und bei 30°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. In dieser Weise wurden
1,6 g 1-Veratryl-4-methyl--5-äthyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaen--(1,3,6,8,10)
erhalten. Schmelzpunkt: Kristallwasserverlust bei einer Temperatur von 100 bis 116°C,
dann Erstarren und erneutes Schmelzen bei 154 bis 156°C.
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Analyse: Für C22H26N2O4.h2O berechnet: C = 65,98%, H = 7,05%, N =
7,00%, gefunden: C = 65,59%, H = 7,29%, N =6,95%.
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Das Produkt verlor sein Kristallwasser schon während des Umkristallisierens.
0,5 g Produkt wurde in 5 cm³ heißem Isopropanol gelöst und die Lösung wurde auf
die Hälfte ihres Volumens eingedampft und dann in einen Kühlschrank gelegt. Die
ausgeschiedenen cremefarbschen, durchsichtigen und körnigen Kristalle schmolzen
bei 156 bis 15700. Das Gewicht des Produlrtes betrug 0,45 g.
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Es wurde dasselbe Endprodukt erhalten, wenn 1-Veratryl--3-methyl-4-äthyl-6,7-dimethoxyisobenzpyriliumhydrogensulfat
(C22H26O9S) als Ausgang,sstoff in der oben beschriebenen Weise behandelt wurde.
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Beispiel 4 Es wurde 0,01 Mol eines der im Beispiel 3 verwendeten
Isobenzpyriliums,alze in 50 cm3 lauwarmem Metanol gelöst. Der dunkelgelben Lösung
wurden 1,25 g (0,025 Mol) 100 iges 3lyrdrevzi hydrat zugesetzt, worauf die Farbe
der Lösung heller wurde. Das Reaktionsgemisch wurde beinahe zur Trockene eingedampft.
Es wurden 20 cm3- Wasser zugegeben, das, Diazabicycloderivat wurde filtriert und
mit 2 x 2 cm3 Wasser gewaschen und getrocknet.
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Das erhaltene Rohprodukt (3,3 g) wurde unter Reinigen mit Tierkohle
aus dem 10-fachen Volumen Isopropanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 2,8 g (73,5% der Theorie) 1-Veratryl-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaen--(1,3,6,8,10).
Schmelzpunkt: 156 bis 1570C.
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Beispiel 5 Es wurden 138 g (0,357 Mol) feingepulvertes 3-[2-(Veratroyl)-4,5-(dimethoxy)-phenyl]
-pentanon-(2) und 615 cW5 Isopropanol in einen 1 1 Rundkolben eingebracht und dann
wurden der Suspension in 15 Minuten unter Rühren und ELihlen 20 cm3 (0,366 Mol)
konzentrierte Schwefelsäure zugetropft.
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Das Gemisch nahm eine gelbe Farbe an und die Temperatur erhöhte sich
auf 30 bis 35°C. Dann wurde das Gemisch auf einem heißen Wasserbad 30 Minuten lang
zum Sieden erhitzt. Der größte Teil des erhaltenen gelben 1-Veratryl-3-methyl-4-äthyl-6,7
-dimethoxyisobenzpyriliumhydrogensulfates löste sich auf. Die Mischung wurde auf
600G abgekühlt und es wurden 39,2 g (0,74 Mol) 94%-iges Hydrazinhydrat in 32 cm3
Isopropanol in 30 bis 60 Minuten tropfenweise zugegeben. Obwohl die Reaktion schwach
exotherm ist, verminderte sich die Temperatur auf 30 bis 40 0C und die kräftig gelbe
Farbe des Reaktionsgemisches hellte sich stark auf. Es wurden zunächst 16,8 g (0,2
Mol) Natriumbicarbonat portionsweise (in Anteilen von 1 bis 2 g) und dann 4,5 g
Tierkohle der Mischung zugesetzt und diese
wurde in 30 Minuten
wieder zum Sieden gebracht. Die heiße Lösung wurde filtriert, die Tierkohle wurde
mit 10 cm3 heißem Isopropanol gewaschen und die Lösung wurde eingedanpft. Der Rückstand
wurde aus 445 cm3 ethanol unter Verwendung von Tierkohle umkristallisiert und die
Tierkohle wurde mit 25 cm3 heißem Methanol gewaschen. Beim Kühlen schied sich aus
der hellgelben reinen Lösung das Methanol-Addukt von 1-Veratryl-4-methyl-5-äthylr
-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaen--(1,3,6,8,10) in Form von
weißen Kristallen aus.-Das Gemisch wurde 4 bis 5 Stunden lang mit Eiswasser gekühlt,
dann filtriert und mit 50 cm3 eiskaltem Methanol gewaschen. Ausbeute: 103 g = 70%
der Theorie; Schmelzpunkt: 95 bis 98°C; nach dem Methanolverlust erstarrte das Produkt
und schmolz wieder bei 156°C.
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Analyse: Für C22h26N2O4.CH3OH (Molekulargewicht: 414,51) berechnet:
C = 66,65%, H = 7,30%, N = 6,76%; gefunden: C = 66,50%, H = 7,20%, N = 6,82%.
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Die Entfernung des Methanoles kann durch Trocknen bei 60 bis 7000
durchgeführt werden, vorzugsweise aber durch Suspendieren in destilliertem Wasser
von 70 bis 8000 und Filtrieren. In dieser Diese wurde von Sulfatspuren freies 1-Veratryl--4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaen-(1,3,6,8,10)
erhalten. Ausbeute: 93,5 g (68% der Theorie); Schmelzpunkt: 156 bis 157°C.
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Beispiel 6 a) Die bei der Herstellung der Ausgangsverbindung 3-[2-(Veratroyl)-4,5-(dimethoxy)-phenyl]-pentanon-
-(2)-monohydrazon
nach Beispiel 1 erhaltene Mutterlauge wurde noch 3 Tage lang im Kühlschrank gehalten.
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Es schieden sich 8 bis 12 g helles cremefarbenes Kristallpulver mit
einem Schmelzpunkt von 166 bis 168°C aus. Beim Umkristallisieren aus Methanol war
die Rückgewinnung 80 bis 85%-ig. Das leicht gelbliche Kristallpulver schmolz bei
168°C. Auf Grund der Strukturanalyse war die erhaltene Verbindung das 1-Äthyl-4-veratryl-6,7-dimethoxy-2-naphthol--Addukt
von 1-Veratryl-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy--2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undeapentaen--(1,3,6,8,10).
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IR-Spektrum: Maximum bei 2650 cm (ionogene Struktur); es zeigte sich
keine NH2-Doppelbande.
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Analyse: Für 022H26N204 . 022H2405 (Molekulargewicht: 750,90) berechnet:
C =70,38%, H = 6,74%, N = 3,73%; gefunden: C = 70,27%, H = 84%, N = 3,76%.
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b) Das 1-Äthyl-4-veratryl-6,7-dimethoxy-2-naphthol--Addukt von 1-Veratryl-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaen--(1,3,6,8,10)
mit dem Schmelzpunkt von 168°C konnte aus seinen Bestandteilen rasch und rein hergestellt
werden: Es wurden 3,82 g (0,01 Mol) 1-Veratryl-4--methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyc]o--[5,4,0]-undecapentaen-(1,3,6,8,10)
und 3,68 g (0,01 Mol) 1-Äthyl-4-veratryl-6,7-dimethoxy-2--naphthol in 40 cm³ heißem
absolutem Äthanol gelöst und die Lösung wurde abgekühlt. Es schieden sich 6,55 g
reines 1-Äthyl-4-veratryl-6,7-dimethoxy-2--naphthol-Addukt von 1-Veratryl-4-methyl-5-äthyl-
-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaen--(1,3,6,8,10)
mit einem Schmelzpunkt von 16800 aus (Stickstoffgehalt: 3,68%). Sein Schmelzpunkt
erhöhte sich nach dem Umkristallisieren aus Methanol oder Isopropanol nicht.
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Das Gemisch der nach den Verfahren a) und b) erhaltenen Produkte
zeigte keine Schmelzpunktserniedrigung.
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c) Herstellung von 1-Veratryl-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaen--(1,3,6,8,10)
aus dem nach dem Verfahren a) oder b) erhaltenen 1-Äthyl-4-veratryl-6,7-dimethoxy-2--naphthol-Addukt
von 1-Veratryl-4-methyl-5-äthyl -7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaen-(1,3,6,8,10):
Es wurde ein Gemisch von 30 cm3 wasser und 5 cm3 konzentrierter Salzsäure 7,50 g
(0,01 Mol) 1-Äthyl-4-veratryl-6,7-dimethoxy--2-naphthol-Addukt von 1-Veratryl-4-methyl-t-äthyl--7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo-[5,4,0]-undecapentaen-(1,3,6,8,10)
zugesetzt. Die Lösung nahm eine ausgeprägte gelbe Farbe an, wobei die Hälfte des
Produktes sich löste. Dann wurde die Suspension zum Sieden erhitzt und das nicht
lösliche Ausgangsmaterial abfiltriert. Die salzsaure Lösung wurde mit konzentriertem
Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und nach Beispiel 1 weiterverarbeitet. So wurden
2,7 g fast reines 1-Veratryl-4-methyl-5--äthyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo-[5,4,0]--undecapentaen-(1,3,6,8,10)
erhalten. Schmelzpunkt: 150 bis 154°C. Das Produkt wurde zweckmäßig nach Beispiel
5 durch Bildung des Methanol-Adduktes gereinigt.
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Beispiel 7 Es wurde ein Gemisch von 3,86 g (0,01 Mol) 3-[2-(Veratroyl)--4,5-(dimethoxy)-phenyl]-pentanon-(2),
0,60 g (0,0125 Mol) 100%-igem Hydrazinhydrat, 30 cm³ absolutem Äthanol und 10 cm³
Benzol unter einen Rückflußkühler 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann wurden
20 cm3 Lösungsmittelgemisch abdestilliert. Danach wurde der Rückstand 1 Tag lang
in einem Kühlschrank stehengelassen. Die helle creinefarbene Verbindung der Formel
IV wurde abfiltriert und mit 5 cm³ Methanol gewaschen.
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Ausbeute: 2,7 g (72%, der Theorie); Schmelzpunkt: 164 bis 167°C.
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Beim Umkristallisieren aus dem 18-fachen Volumen von Isopropanol oder
dem 30-fachen Volumen von Methanol war die Rückgewinnung 80%-ig; Schmelzpunkt: 168°C.
Mit dem nÖch dem Beispiel 6 hergestellten Produkt zeigte sich keine Schmelzpunktserniedrigung.
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Die Umsetzung kann in einem wäßrig-alkoholischen Medium oder in Gegenwart
von Alkalihydroxydspuren vorzüglich durchgeführt werden.