DE2221758A1 - Yohimbinderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Yohimbinderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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DE2221758A1 DE19722221758 DE2221758A DE2221758A1 DE 2221758 A1 DE2221758 A1 DE 2221758A1 DE 19722221758 DE19722221758 DE 19722221758 DE 2221758 A DE2221758 A DE 2221758A DE 2221758 A1 DE2221758 A1 DE 2221758A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D459/00—Heterocyclic compounds containing benz [g] indolo [2, 3-a] quinolizine ring systems, e.g. yohimbine; 16, 18-lactones thereof, e.g. reserpic acid lactone

Description

Köln, den 2.5.1972 ΚΙ/Αχ-
SERD EX1
SOCIETE D'ETUDES, DE RECHERCHES, DE DIFFUSION ET
D'EXPLOITATION, 14, Rue Aristide Briand, 92 Levallois (Frankreich).
Yohimbinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft Yohimbinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung, insbesondere in pharmazeutischen Zubereitungen.
Die Yohimbinderivate gemäß der Erfindung haben die Eormel
(i)
.in der H ein Rest der Formel-NH-O-O-R^ oder -N=
ist, wobei R^ ein Alkylrest, Arylalkylres/t, Alkylaryl rest oder Arylrest ist, der gegebenenfalls eine Nitro
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gruppe trägt,und R2, R, und R. unabhängig voneinander für Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen, Alkoxyreste oder Mono- oder Dialky!aminogruppen stehen.
Die Alkylreste und die Alkylkomponenten der Alkoxyreste in der vorstehenden Definition sind vorzugsweise niedere Reste mit 1 bis 12 G-Atomen, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atomen. Die Arylreste sind insbesondere Phenylreste.
Die Erfindung umfaßt ferner die Säureadditionssalze der Derivate (I), z.B. die Salze, die durch Auflösen der Derivate (I) in Form der freien Base in einer stöchiometrisch äquivalenten Menge einer Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff'säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure und Weinsäure, erhalten werden.
Die Derivate (I) haben blutdrucksenkende und herzanregende Eigenschaften und sind daher wertvoll in der Therapie.
Die Derivate der Formel (I) können durch Umsetzung des Yohimbinsäurehydrazids mit Alkyl-, Alkylaryl-, Arylalkyl- oder Arylhalogenformiaten der Formel χ _ C - O - Rx., in der Rx. die obengenannte Bedeutung
hat und X ein flalogenatora ist, zu Derivaten der Formel (I), in der R ein Rest der Formel -NH-C-O-RxJ ist, oder
- .0 mit einem Aldehyd der Formel
R4
in der R2, R, und R^, die obengenannten Bedeutungen haben, zu Derivaten der Formel (I), in der R ein Rest der Formel -
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_. 3 —
ist, hergestellt werden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Yohimbinsäurehydrazid kann durch Umsetzung von Hydrazinhydrat mit Yohimbin oder einem seiner Säureadditionssalze hergestellt werden.
Yohimbin ist eine bekannte Verbindung, die aus gewissen Pflanzen wie Corynanthe Johimbe, Rubiaceae und Apocynaeae (cf.J.Pharm.Chim. 19. 209, 1934; Helv.Ghim.Aeta 37, 84-9, 1954; J.Am.Chem.Soc.76,1695, 1954) extrahiert worden ist, und deren Synthese von Van Tamelen und Mitarbeitern in J.Am.Chem.Soc.80, 5006, 1958 oder von Izantay und Mitarbeitern in Tetrahedron Letters, 1665, 1965, beschrieben wird.
Für die Umsetzung des Yohimbinsäurehydrazids mit einem Halogenformiat der Formel X-C-O-Ryj wird vorzugsweise
das Chloroformiat verwendet. Die Reaktion kann in alkoholischer Lösung am Rückflußkühler für 5 bis 60 Minuten durchgeführt werden.
Die Umsetzung des Yohimbinsäurehydrazids mit dem Aldehyd der Formel (II) kann durchgeführt werden, indem die in einem Alkohol gelösten Reaktionsteilnehmer vorteilhaft in Gegenwart von Spuren einer Säure umgesetzt werden.
Beispiel 1
a) Herstellung des Yoh'imbinsäurehydrazids
Eine Lösung von 4 g Yohimbinhydrochlorid und einem Überschuß (etwa 5 bis 10 ml) 98%igem Hydrazinhydrat in 75 nil absolutem Äthanol wird 24 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die hierbei erhaltene Hydrazidlösung
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wird anschließend eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser verdünnt und die hierbei gebildete Fällung abgenutscht. Nach Umkristallisation in wässrigem Äthanol werden aus der Fällung farblose prismatische Nadeln von hydratisiertem Yohimbinsaurehydrazid erhalten, das bei 170 bis 1720C unter Verlust des Kristallwassers und unter erneuter Verfestigung schmilzt und dann einen zweiten Schmelzpunkt von 2920C hat.
Elementaranalyse: CH N
Berechnet für C20H26N4O^H2O 64-,5 7,6 15,0
Gefunden: 64,6 7,3 14,8
b) Herstellung des Derivats der Formel (I), in der R2 ein Methoxyrest in m-Stellung, R* eine Hydroxygruppe in p-Stellung und R4 ein Wasserstoffatom ist.
Eine Lösung von 37,2 g hydratisiertem Yohimbinsaurehydrazid und 15,2 g Vanillin in 750 ml absolutem Äthanol wird 12 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der feste Rückstand in Benzol aufgenommen, wobei in einer Ausbeute von etwa 90 % farblose Prismen von Hydrazon I vom Schmelzpunkt 210°C ^°
210 C erhalten werden. βύχΓ s + 88° (c « I, in Ätha-
Elementaranalyse: CHN
Berechnet für C23H52N4O4 68,8 6,6 11,5 Gefunden: . 68,7 6,5 11,3
Beispiel 2
(R2 » Methoxyrest in p-Stellung, R5 * R4 = Wasserstoff)
a) Eine Lösung von 3,72 g Yohimbinsaurehydrazid und 1,36 g Anisaldehyd in 75 ml absolutem Äthanol wird 3 Stunden in Gegenwart eines Essigsäuretropfens am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der erhaltene 209848/1175
feste Rückstand aus Benzol umkristallisiert, wobei in Ausbeuten von 70 bis 80 % feine Nadeln von Hydrazon I vom Schmelzpunkt 1980C erhalten werden.
£aj20 = + 81',5° (c : I, in ithanol) D
Element ar analyse: C · H
Berechnet für C28H32N4O3 7-1,2-6,8 Gefunden: . 70,9 6,8
b) Das erhaltene Hydrazon I wird in Äthanol gelöst. Zur Lösung wird eine stöchiometrisch äquivalente Salzsäuremenge gegeben, wobei das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 255°C erhalten wird.
c) Wenn auf die unter (b) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von Essigsäure anstelle von Salzsäure gearbeitet wird, wird das Acetat vom Schmelzpunkt 242° C erhalten.
Beispiel 3
(Rp = R, a Methoxyrest in 2- und 5-Stellung; R4 = H)
Eine Lösung von 6 g Yohimbinsäurehydrazid und 2,82 g 2,5-Dimethoxybenzaldehyd in 75 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart eines Essigsäuretropfens 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Benzol umkristallisiert, wobei feine cremefarbene Nadeln vom Schmelzpunkt 1910C erhalten werden.
"faj 20 = + 57'Λ° (c = I, in Äthanol) D
Elementaranalyse? C H
Berechnet für C29H34N4.°4 6^»5 6»8 Gefunden: ■ . 69,5 6,9
Beispiel 4
(Rp a R, = R. = Methoxyrest in den 3-» 4·- und 5-Steilungen)
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Dieses Hydrazon wird unter den gleichen Bedingungen wie das Produkt gemäß Beispiel 3 aus 3i4-,5-Trimethoxybenzaldehyd erhalten. Nach Umkristallisation aus Benzol hat es die Form von cremefarbenen Mikrokristallen vom Schmelzpunkt 240°C. faj ψ = + 57,4-°(c = I in Äthanol).
Beispiel 5
(R2 = Methoxyrest in m-Stellung, IL= R^ = H)
Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise und unter Verwendung von 3-Methoxybenzaldehyd als Aldehyd wird das entsprechende Hydrazon erhalten, dessen Kristalle nach Umkristallisation aus Benzol bei 189°C schmelzen. Z"a_7 ^0 = + 52,8° (C =» I, in Äthanol)
Beispiel 6
(Rp β Rx = Methoxyrest in 2- und 3-Stellung; IL = H)
Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise und unter Verwendung yon 2,3-Dimethoxybenzaldehyd als Aldehyd wird das entsprechende Hydrazon erhalten, dessen Kristalle nach Umkristallisation aus Benzol bei 2010C schmelzen. /~q7cqq mu = + ^5»5° ," (C = I, in Äthanol)
Beispiel 7
(R2 = Dimethylaminogruppe in p-Stellung; R, = R^ - H)
Der in Beispiel 2 beschriebene Versuch wird mit 3f54· S Johimbinsäurehydrazid und 1,49 g p-Dimethylaminobenz~ aldehyd wiederholt. Das Hydrazin kristallisiert in Äthylacetat zu feinen cremefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 225°C.
Beispiel 8
(R^ 3 Äthylrest)
Eine Lösung von 37»2g hydratisiertem Yohimbinsäurehydrazid und 13 6 Äthylchloroformiat in 750 ml absolutem
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Äthanol wird etwa 2 Stunden gerührt und dann 10 bis 20 Minuten auf dem Wasserbad am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Gemisch in eine 5%ige wässrige Natriumhydroxydlösung gegossen. Die gebildete Fällung wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Benzol und Äthanol umkristallisiert. Hierbei wird die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von -90 % in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 185°C erhalten, /q/ ψ° = + 43,7° (C = I, in Äthanol)
Elementaranalyse; OHN
Berechnet für C25H50N4O4 64,6 7,1 15,ϊ Gefunden: 64,4 7,1 12,8
Beispiel 9
Eine Wiederholung des in Beispiel 8 beschriebenen Versuchs unter Verwendung von Isopropylchloroformiat ergibt die Verbindung I, in der R^ eine Rest der Formel -CH(CH^)O ist, und die aus einem Gemisch von Benzol und Äthanol umkristallisiert wird. Hierbei werden im wesentlichen farblose feine Nadeln vom Schmelzpunkt 2100C erhalten. £aJ ψ° - + 44'",6° (C = I, in Äthanol)
Beispiel 10
Die Verbindung (I), in der R^ ein -C^H^-Rest ist, und die unter den in Beispiel 8 beschriebenen Bedingungen •aus Fhenylchloroformiat hergestellt worden ist, besteht nach Kristallisation aus Äthanol, dem Ligroin zugesetzt worden ist, aus cremefarbenen Nadeln, die bei 2180C schmelzen und sich anschließend wieder verfestigen und
280° C haben
in lthanol>
dann einen Schmelzpunkt von 280° C haben.
Beispiel 11
Die aus Benzylchloroformiat erhaltene Verbindung 209848/1175
kristallisiert aus Äthanol, dem Pe1?roläther zugesetzt worden ist, in cremefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 2270C. My^ = + 40,1° (C = I, in Äthanol)
Beispiel 12
Die Verbindung (I), in der ß^j eine Gruppe der Formel
p^^ (p) ist, wird aus p-Nitrobenzylchloroformiat hergestellt. Sie kristallisiert aus Äthanol + Petroläther in feinen cremefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 196 bis 1970C
Z"o75|| - + 100,8° (C = i/in Äthanol)
Die Ergebnisse von pharmakologischen und toxikologischen Versuchen lassen eindeutig die sehr wertvollen Eigenschaften der Derivate gemäß der Erfindung erkennen.
I· Pharmakologische Eigenschaften
Der Versuch wird an Hunden, die mit Chloralose anästhesiert worden sind (100 mg/kg intravenös), durchgeführt. Der allgemeine Blutdruck wird an der rechten Femoralarterie mit Hilfe eines Elektromanometers "Statham P23AA" registriert. Das Atemvolumen und die Atemfrequenz werden mit einem registrierenden Dräger-Volumenmessgerät registriert. Gemessen werden der Sauerstoffpartialdruck ρθ£ (polarografische Methode), der Kohlensäuredruck pCO^ und der p„-Wert des Drucks (arteriell und venös) sowie der Sauerstoff- und Kohlen-· säuredruck im ausgeatmeten Gas. Der Herzdurchfluß wird nach der Methode von Fick registriert.
Die Kontraktionskraft des Herzens wird mit einem Dehnungsmeßstreifen registriert, der an der Wand der rechten Kammer befestigt wird. Die Geschwindigkeit des Wachstums der isometrischen Spannung des Myokards (df/dt) wird durch Differenzierung der Kontraktionskraft des Herzens ermittelt. Der Herzrhythmus wird auf einem
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Kardiotachymeter und das Elektrokardiogramm mit einem Cardioline-Elektrokardiografen registriert.
Die Derivate gemäß der Erfindung werden entweder als Lösung in isotonischer Kochsalzlösung durch die Vene am Bein oder in Suspension in Pflanzenschleim intraduodenal durch eine dauernd befestigte Sonde verabreicht. Ermittelt werden die Veränderungen der verschiedenen Parameter in Abhängigkeit von der Zeit nach einmaliger Verabreichung.
a) Systemische Hämodynamik
Die intravenös (1 mg/kg i.v.) sowie intraduodenal (5 mg/kg, i.d.) verabreichten Derivate gemäß der Erfindung ergaben keine starke blutdrucksenkende Wirkung, jedoch senken sie stark den peripheren Widerstand und den elastischen Widerstand der Arterien.
Die Derivate gemäß der Erfindung steigern stark den Herzdurchfluß, die systolische Austreibungsmenge, den Herzindex und systolischen Index, die Arbeit der linken Kammer und die systolische Austreibungsarbeit. Diese Steigerungen der Herzleistungen sind erheblich bei intravenöser Verabreichung (1 mg/kg, i.v.) und noch sehr stark bei intraduodenaler Verabreichung (5 mg/kg,. i.d.) der Verbindungen. Schließlich steigern die Produkte wesentlich den Sauerstoffbedarf des Myokards.
b) Kontraktionskraft des Herzens
Die Derivate gemäß der Erfindung regen stark die Kontraktionskraft des Herzens des mit Chloralose anästhesierten Hundes an. Bei einer intravenös verabreichten einzigen. Dosis von -1 mg/kg kann die Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens 100 % erreichen und überschreiten. Diese Steigerung dauert mehr als 1 Stunde an. Bei intraduodenaler Verabreichung (5 mg/kg) beträgt sie
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- ίο -
etwa 30 % und dauert langer als 2 Stunden. Die Geschwindigkeit des Wachstums der isometrischen Spannung des Myokards wird unter dem Einfluß der untersuchten Produkte erheblich angeregt. Sie überschreitet 140 % unter dem Einfluß von 5 mg/^S ^ei intraduodenaler Verabreichung.
II. Toxizität
a) Akute und chronische Toxizität bei Verabreichung einer einzigen Dosis
Die Versuche wurden an männlichen weißen Ratten von 115 ± 10 g und männlichen weißen Mäusen von 21 ± 1 g durchgeführt. Die Tiere, die seit 18 Stunden kein Futter erhielten, werden in gleiche Gruppen von je 10 Tieren eingeteilt.
Die Derivate gemäß der Erfindung als Suspension in Pflanzenschleim (Gummiarabicum, 3 g/100 mL) in Konzentrationen von 25 und 50 g/100 ml werden oral (mit der Magensonde) in einer gleichmäßigen Menge von 1 ml/ 100 g bei der Ratte und 0,2 ml/20 g bei der Maus verabreicht. Zwei Dosen werden untersucht: 2,5 und 5 g/kg (10 Tiere pro Dosis).
Die behandelten Tiere werden 14 Tage beobachtet. Bei den Dosen von 2,5 und 5 g/kg oral riefen die untersuchten Produkte keinerlei Mortalität weder unmittelbar noch nach einer Beobachtungszeit von 14 Tagen hervor. Ferner zeigten die behandelten Tiere keinerlei offensichtliche Veränderung ihres Verhaltens.
b) Mittelfristige chronische Toxizität bei Verabreichung täglich wiederholter Dosen
Der Versuch wurde an männlichen «reißen Ratten durchgeführt, die zu Beginn des Versuchs ein Gewicht zwischen 130 und 140 g hatten. Die Tiere wurden in zwei gleiche 209848/1175
Gruppen eingeteilt.
Gruppe I: Vergleichstiere, die nur das Lösungsmittel, im vorliegenden Fall Pflanzenschleim in Wasser erhielten.
Gruppe II: Tiere, die die Testverbindungen in einer Dosis von 100 mg/kg/Tag erhielten.
Die Derivate gemäß der Erfindung als Suspension in Pflanzenschleim (Gummiarabicum, 3 g/ml) in einer Konzentration von 1 g/100 ml wurden oral mit einer Magensonde in einer Menge von 1 ml/100 g Körpergewicht verabreicht. Die Verabreichung wurde täglich wiederholt, und zwar sechsmal pro Woche während einer Zeit von 45 Tagen.
Die in dieser Weise behandelten Tiere wurden in einem bei einer Temperatur von 24 ± 1°C gehaltenen Raum beobachtet. Das Verhalten der Tiere wurde täglich beobachtet, das Gewicht zweimal wöchentlich ermittelt. Bei Beendigung des Versuchs wurde jedes Tier folgenden Untersuchungen unterworfen:
a) Hämatologische Untersuchungen.
b) Biochemische Analysen des Bluts (Zucker, Harnstoff, Cholesterin, SGOT- und SGPT-Transaminasen und alkalische Phosphatasen).
c) Anatomisch-pathologische Untersuchungen
Die Derivate gemäß der Erfindung rufen bei täglich wiederholter Verabreichung von 100 mg/kg/Tag keinerlei Mortalität und keine wesentliche Veränderung des Verhaltens, der Gewichtszunahme, der Zahl der Erythrozyten und der Leukozyten, der Zusammensetzung der Leukozyten, der Glykämie, Urämie, Cholesterinämie, der alkalischen Phosphatäsen und der SGOT- und SGPT-Transaminasen
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hervor. Außerdem bewirken sie keine mikroskopisch feststellbare Zellveränderung.
Diese Versuche zeigen, daß die Derivate gemäß der Erfindung sehr vorteilhaft als Wirkstoffe von pharmazeutischen Zubereitungen, die auf das kardiovaskuläre System einwirken, verwendet werden können. Sie können oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosierung beträgt 10 bis 100 mg Wirkstoff pro 24 Stunden. Als Beispiel wird nachstehend die Zusammensetzung geeigneter Zubereitungen angegeben.
Tabletten schwache starke
Dosis Dosis
Wirkstoff 5 mg 25 mg
Talkum
erforderliche Menge
Laktose
Magnesiumstearat
für 1 Tablette
Injektionslösung
Wirkstoff (Hydrochlorid) 25 mg
physiologische Kochsalzlösung erforderliche Menge
für 1 Ampulle
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Claims (1)

  1. Fat ent an Sprüche
    Yohimbinderivate der Formel
    R-HN-OCU.
    • H.
    • worin R ein Rest der Formel -NH-C-O-R^ oder
    R^ ein gegebenenfalls eine Nitrogruppe tragender Alkylrest, Arylalkylrest, Alkylarylrest oder Arylrest ist und R2, R, und R^ unabhängig voneinander für Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen, Alkoxyreste oder Mono- oder Dialkylaminogruppen stehen, und ihre Säureadditionssalze.
    2, Xohimbinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) die Alkylreste und die . Alkylteile der Alkoxyreste niedere Reste mit 1 bis 12 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atomen sind.
    5, Yohimbinderivate nach Anspruch Ά , dadurch gekennzeichnet,, daß R^ in der Formel (I) ein Methoxyrest in p-Stellung ist und R, und R^ Wasserstoffatome sind«
    4. Yohimbinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R, in der Formel (l) Methoxyreste in
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    der 2- und 5-Stellung sind und R^ ein Wasserstoffatom ist.
    5. Yohimbinderivate nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß R2, R, und R^, in der Formel (I) Methoxyreste in den 3-, 4- und 5-Stellungen sind.
    6. Pharmazeutische Zubereitungen mit insbesondere blutdrucksenkenden und herzanregenden Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Derivat nach den Ansprüchen 1 bis 5 als Wirkstoff.
    7» Verfahren zur Herstellung von Yohimbinderivaten nach Ansprüchen 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man Yohimbinsaurehydrazid zur Herstellung von Derivaten der Formel (I), in der R ein Rest der Formel -NH-C-O-R,. ist, mit einem Alkylhalogenformiat, Alkyl-
    arylhalogenformiat, Arylalkylhalogenformiat oder Arylhalogenformiat der Formel X-C-O-R^, in der R1 die in
    in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, und zur Herstellung von Derivaten der Formel (I), in der R ein Rest der Formel
    «2
    - N - CH -
    mit einem Aldehyd der Formel
    H -
    (II) K4
    in der RQ, R, und IL die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, umsetzt.
    8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß ein Halogenformiat der Formel X-C-O-R^, in der X ein
    2098 4 8/1175
    Chloratom ist, verwendet wird.
    9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion am Rückflußkühler in einem alkoholischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
    10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet; daß man zur Herstellung der Derivate der Formel (I), in dei R ein Rest der Formel R0
    ist, in Gegenwart von Spurenmengen einer Saure arbeitet.
    209848/1175
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7701916L (sv) * 1976-04-27 1977-10-28 Sandoz Ag Organiska foreningar, deras framstellning och anvendning
US5082665A (en) * 1990-03-15 1992-01-21 Tom Verny Anti-snoring formulations using yohimbine
US5932538A (en) * 1996-02-02 1999-08-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US20050065161A1 (en) * 1996-02-02 2005-03-24 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US20020143007A1 (en) * 1996-02-02 2002-10-03 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
US6989435B2 (en) 1997-09-11 2006-01-24 Cambridge University Technical Services Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
US7238711B1 (en) 1999-03-17 2007-07-03 Cambridge University Technical Services Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
US6638943B2 (en) 2001-03-23 2003-10-28 The University Of Tennessee Research Foundation Yohimbine dimers exhibiting binding selectivities for α2 adrenergic receptors
US7470703B1 (en) 2004-08-23 2008-12-30 The University Of Tennessee Research Foundation Yohimbine derivatives and use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2702325A (en) * 1953-05-21 1955-02-15 Electrolux Corp Vacuum cleaner switch
US2726243A (en) * 1954-01-08 1955-12-06 Ciba Pharm Prod Inc Hydrazides of yohimbic acid
US2933500A (en) * 1958-11-20 1960-04-19 Grace W R & Co Nu-aminoindolobenzoquinolizinium compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

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Publication number Publication date
BE783085A (fr) 1972-09-01
DE2221758C2 (de) 1984-04-26
FR2135087B1 (de) 1974-08-23
FR2135087A1 (de) 1972-12-15
GB1359260A (en) 1974-07-10
US3940387A (en) 1976-02-24
CA973182A (en) 1975-08-19

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