DE2756216A1

DE2756216A1 - Phenylalkylhydroxamsaeuren, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln

Info

Publication number: DE2756216A1
Application number: DE19772756216
Authority: DE
Inventors: Antonius Hermanus Nicol Bruins; Gerlof Dr Vollema
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1976-12-18
Filing date: 1977-12-16
Publication date: 1978-06-22
Also published as: DK562277A; SE7714349L; GB1560176A; PT67390B; FR2374301A1; IE46006L; BE861947A; US4188338A; AR218279A1; FI773801A; HU176050B; AU3140277A; ATA892877A; PT67390A; AT351016B; ZA777275B; ES465157A1; JPS5384938A; CA1095532A; AU508902B2

Description

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Din., inc;, η. (;οκΐζ

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1Α-50 255 2756216

Patentanmeldung

Anmelder: AKZO N.V.

IJssellaan 82 Arnhem (Niederlande)

Titel: Phenylalky!hydroxamsäuren, ihre Herstellung

und Verwendung in Arzneimitteln

809825/0928

I)Il. ING. I". WTTKSTirOKK I)H.K. ν. I¹ECIIMANN I)K. IN(J. 1). HKIlHKNS DIl'L·. IN(J. H. (JOKTZ

PATKNTANWALTE

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PHOTKOTPATENT MUNCIIKW

1A-50 255

Anm.: AKZO N.V,

Beschreibung

Die Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Hydroxamsäuren, die eingesetzt werden, um das Zusammenklumpen von Blutplättchen zu verhindern. Sie betrifft neue Phenylalkylhydroxamsauren mit substituiertem Phenylrest, sowie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Substituierte Phenylalkylcarbohydroxamsäuren sind bereits bekannt. Biologisch aktive Phenylmethylcarbohydroxamsäuren mit mindestens einem Substituenten in para-Stellung (p-Stellung) werden in den BE-PSen 648 892 und 661 226 beschrieben. Substituierte Phenylvinylcarbohydroxamsäuren sind aus der BE-PS 701 983 bekannt. Aus den zahlreichen Veröffentlichungen über diese bekannten Hydroxamsäure-Derivate, die in der einschlägigen Literatur wie 211 Nature 752 (1966), 18 Arzneimittelforschung 1404 (1968) und J. Med. Chem. 13, 211 (1970), erschienen sind, geht hervor, daß sich diese Verbindungen durch eine ausgeprägte entzündungshemmende Aktivität, gegebenenfalls kombiniert mit Nebenwirkungen im ZNS-Bereich, beispielsweise einer sedativen Wirkung, auszeichnen. Untersuchungen über die Beziehungen zwischen Struktur und Aktivität haben u.a. gezeigt, daß die entzündungshemmende Aktivität auf diejenigen Hydroxamsäuren beschränkt ist, die sich von substituierten Phenyl-essigsäure-Derivaten ableiten, sowie in geringerem Maße auf diejenigen Hydroxamsäuren, die sich von Zimtsäure-Derivaten ableiten. In 13 J. Med. Chem. 211 (1970) wird betont festgestellt, daß Hydroxamsäuren, die sich von substituierten Phenylpropionsäure-Derivaten ableiten, keine

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entzündungshemmende Aktivität mehr aufweisen. Es wuchs das Bedürfnis danach, 1. die entzündungshemmende Aktivität solcher substituierter Hydroxamsäuren auszuschalten, 2. die sedativen Eigenschaften nicht mehr beizubehalten, 3. die ZNS-Aktivität nicht zu verstärken, jedoch 4. vorhandene Eigenschaften der Hemmung von Blutblättchen-Klumpenbildung nutzbar zu machen.

Aus 18 Arzneimittelforschung 1404 (1968) kann man entnehmen, daß bei Entfernen oder Blockieren der Hydroxylamin-Funktion bzw. -Gruppe der betreffenden Hydroxamsäure die entzündungshemmende Aktivität in beträchtlichem Ausmaße verschwindet. Diese Feststellung wird mehr oder weniger bestätigt durch 1. die US-PS 3 190 800, welche lehrt, daß Äther einer großen Gruppe von Hydroxamsäuren, einschließlich Phenylalkylcarbohydroxamsäuren,depressrV\ Mittel sind, sowie durch 2. die FR-PS 1 332 352, welche lehrt, daß die niederen Alkyläther der von 3,4,5-Tri-alkoxy-substituierterZimtsäure abgeleiteten Hydroxamsäuren als Sedative wirken.

Ausgehend von diesen Lehren des Standes der Technik war es naheliegend, anzunehmen, daß die Umwandlung der bekannten Hydroxamsäuren (abgeleitet von substituierter Phenylessigsäure und substituierter Zinrtsäure) zu einer Äthergruppe die entzündungshemmende Aktivität auslöscht , jedoch die ZNS-Aktivität beträchtlich verstärken würde.

V/eitere wichtige Veröffentlichungen sind die US-PSen 3 890 377 und 3 972 934, die bestimmte ausgewählte 3-Phenoxyphenylalkylamine sowie deren Amide, Alkohole, Tetrazole und Carbamate beschreiben, die als entzündungshemmende Mittel mit günstigen analgetischen und antipyretisehen Wirkungen brauchbar sind. In der US-PS 3 479 396 wird die Herstellung einer Gruppe von substituierten Arylaceto-hydroxamsäuren beschrieben, die durch Umsetzen von Hydroxylamin mit gegebenenfalls in m-Stellung substituiertem Arylacetat erhalten werden. Diese Druckschrift entspricht den beiden oben genannten BE-PSen. Schließlich wird in der US-PS 3 383 407 noch die Herstellung von

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3,4,5-Trimethoxybenzo-hydroxamsäuren beschrieben, die sedative Eigenschaften besitzen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Hydroxamsäuren, die von zumindest meta-substituierten PhenyIpropionsäure- und Phenylbuttersäure-Derivaten abgeleitet sind, das Zusammenklumpen (aggregation) ausgeprägt hemmen und gleichzeitig den Zerfall bzw. das Wiederauflösen von bereits gebildeten Blutplättchen-Aggregaten oder -Klumpen erheblich beschleunigen.

Gegenstand der Erfindung sind neue und brauchbare Verbindungen der allgemeinen Formel

■NHOH

(I)

in der R eine Alkoxy mix 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxygruppe ist,

R₁ und Rp jeweils für Wasserstoff, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Benzyloxygruppe stehen,

R, und R, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, Rc Wasserstoff ist oder zusammen mit R, oder R^ die Methylengruppe bedeutet und
η 0 oder 1 ist,
sowie deren ungiftigen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

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Die neuen Verbindungen eignen sich vorzüglich zur vorbeugenden oder heilenden Behandlung von Thrombus-Bildung.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen keine bemerkenswerte entzündungshemmende Aktivität auf, in Übereinstimmung mit den Schlußfolgerungen des Aufsatzes in 13 J. Med. Chem. 211 (1970), in dem gesagt wird, daß es für die Ausbildung guter entzündungshemmender Aktivität wesentlich ist, daß die Carbohydroxamsäure-Gruppe nur durch 1 Kohlenstoffatom vom Benzolring getrennt ist.

Die Hydroxamsäuren nach der Erfindung werden in an sich bekannter und für Hydroxamsäuren üblicher Weise hergestellt.

Die gebräuchlichste Methode zur Herstellung der Hydroxamsäuren ist die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

oder eines Esters, Säurehalogenids oder -anhydride dieser Carbonsäure, wobei R, R₁, Rp, R₅, R^, Rc und η die oben gegebene Bedeutung haben, mit Hydroxylamin. Diese Umsetzung wird im nachfolgenden Beispiel 1 erläutert.

Die Kondensation der freien Säure der allgemeinen Formel II mit Hydroxylamin wird vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, beispielsweise einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt.

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Bei der Kondensation eines Esters entsprechend der allgemeinen Formel II mit Hydroxylamin wird vorzugsweise ein niederer aliphatischer Ester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylester eingesetzt; dies wird in den nachfolgenden Beispielen 1 und

erläutert.

Die Ausgangsverbindungen entsprechend der allgemeinen Formel II sowie deren Ester, Säurehalogenide und Anhydride sind bekannte Stoffe. Sie können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Beispielsweise werden Säuren der allgemeinen Formel II mit η = 0 und R, sowie R. = Wasserstoff durch katalytische Reduktion des entsprechenden Zimtsäure-Derivats erhalten. Verbindungen der allgemeinen Formel II mit η = 0 oder 1 und mindestens einem R^,- oder R,-V/asserstoff lassen sich durch eine Wittig-Reaktion bei Temperaturen von etwa -20⁰C bis etwa 80⁰C und bei einem Druck von etwa 0,5 bis etwa 1,5 Atmosphären herstellen, wobei das entsprechende Wittig-Reagens mit einem Benzaldehyd oder Phenylalkylketon, beispielsweise abgeleitet von Acetophenon, und im Phenylrest substituiert umgesetzt und die erhaltene ungesättigte Verbindung anschließend bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 120⁰C und einem Druck von etwa 1 bis etwa 10 Atmosphären katalytisch reduziert wird. Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel II, in denen sowohl R, wie auch R, jeweils für eine Alkylgruppe stehen, lassen sich beispielsweise dadurch herstellen, daß man (a) einen im Benzolring substituierten 1,1-Dialky!benzylalkohol, beispielsweise im Benzolring substituierter 2-Phenylisopropylalkohol, halogeniert, (b) das erhaltene Halogenid in das entsprechende Nitril überführt mit Hilfe von Kalium- oder Natriumcyanid und (c) das erhaltene Nitril zu der entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert (anschließend wird die Carbonsäure

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zu dem entsprechenden Alkohol reduziert, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, und das gesamte Verfahren wird 1- oder 2-mal wiederholt).

Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel II, in der R, und R₅ zusammen eine Methylengruppe bilden, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Styrolderivat, das im Benzolkern substituiert ist, mit Diazo-essigester umsetzt oder indem man ein Zimtsäureester-Derivat oder ein ß,Y-ungesättigtes Buttersäureester-Derivat mit Diazomethan umsetzt.

Alkylgruppen gemäß der Definition von R, R₁, R₂, R* und R. sind verzweigte oder geradkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, tert.-Amyl-, Hexyl- und Isohexylgruppe.

Die gleiche Bedeutung hat der Alkylteil der Alkoxygruppe gemäß der Definition für R, R^ und Rp.

Alkenyloxygruppen im Sinne der Beschreibung und gemäß der Definition für R, R^ und R₂ sind ungesättigte Kohlenwasserstoff gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Vinyl-, Allyl-, ß-Allyl-, Iso-allyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, Iso-butenyl-, 2-Methylallyl-, 1-Pentenyl- und 3,3-Dimethylallylgruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, rektal oder parenteral in pharmazeutisch wirksamen Dosen verabreicht werden; die tägliche Dosis beträgt vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht.

Zusammen mit geeigneten Exzipientien können die erfindungsgemäßen Verbindungen zu festen Verabreichungsformen, wie Pillen, Dragees, Tabletten oder Suppositorien, verarbeitet werden. Beispiele für geeignete pharmazeutische Trägerstoffe

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sind Lactose, Stärke, Magnesiumstearat usw. Gegebenenfalls werden die Wirkstoffe im Gemisch mit Trägerstoffen auch zu Kapseln verarbeitet. Mit Hilfe geeigneter flüssiger Trägerstoffe können die neuen Verbindungen weiterhin als Injektionspräparate in Form von sterilen Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen zur Verfügung gestellt werden.

Bevorzugt werden solche Verbindungen nach der Erfindung verwendet, bei denen in der allgemeinen Formel I η 0 bedeutet und R für eine Alkoxygruppe, vorzugsweise für die Methoxygruppe, steht.

Aus dieser Gruppe werden weiterhin solche Verbindungen bevorzugt, bei denen

(a) R^, R- und R^ Wasserstoff bedeuten oder

(b) R^ die Methylgruppe ist und R, und R,- jeweils für ein Wasserstoffatom stehen oder

(c) R₃ + Rc zusammen die Methylengruppe bilden und R^ Wasserstoff ist.

Diese Verbindungen sind besonders wertvoll.

Innerhalb dieser bevorzugten Verbindungen werden weiterhin diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, die einen weiteren Substituenten in ρ -Stellung aufweisen, insbesondere eine Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Benzyloxygruppe. Eine besonders brauchbare Verbindung ist 3-(3,A-Dimethoxyphenyl)-propionhydroxamsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in pharmazeutisch verträgliche ungiftige Salze überführen. Diese Salze werden durch Umsetzung der Säure der Formel I mit einer geeigneten alkalischen Substanz, beispielsweise einem Alkalihydroxid, erhalten. Die Natriumsalze der Säuren der allgemeinen Formel I werden bevorzugt.

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Beispiel 1 Herstellung von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-

propiono-hydroxamsäure

Eine Lösung aus 8,44 g gepulverter 88-%iger KOH (132,6 mMol) in 25 ml Methanol wurde zu einer Lösung gegeben, die zuvor mittels Auflösen von 6,15 g Hydroxylamin . HCl (88,4 mMol) in 40 ml Methanol bei 50°C hergestellt worden war. Nach 3 Minuten langem Stehenlassen in einem Eisbad wurde das ausgefallene KCl abfiltriert und das Filtrat mit 10,0 g Methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionat versetzt. Das Ganze wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; dann wurde das Lösungsmittel abgezogen, ohne die Temperatur zu erhöhen, und der Rückstand mit 6n HCl neutralisiert. Nach Extrahieren mit Äthylacetat, Eindampfen zur Trockene und Umkristallisieren des Rückstandes aus Chloroform/Hexan erhielt man 7,70 g 3-(3f4-Dimethoxyphenyl)-propionohydroxamsäure. Wiederholte Kristallisation aus Chloroform/Hexan ergab eine analysenreine Substanz mit Fp. 105-106⁰C; Rf in Toluol/Äthanol (8:2) = 0,45 (auf SiO₀).

Allgemein kann diese Kondensationsreaktion bei Temperaturen von etwa -20 bis etwa +100⁰C sowie bei einem Druck von etwa 0,5 bis etwa 5 Atmosphären vorgenommen werden.

Beispiel 2 Herstellung von 3-(3-Methoxy-4-allyloxypheny2)-

propionohydroxamsäure

(a) 13,1 g Methyl-3-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-propionat (62,4 mMol) wurden in 150 ml trockenem N,N-Dimethylformamid (DMF) gelöst. Nach Zugabe von 4,0 g 88-%igem KOH (62,7 mMol) wurde das Ganze 30 Minuten gerührt; darauf wurden tropfenweise 7,55 g Allylbromid (62,4 mMol) in 120 ml trockenem DMF im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Nach 1 1/2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 1700 ml gesättigte NaCl-Lösung ausgegossen. Nach Extraktion mit Äthylacetat, Eindampfen zur Trockene und chromatographischer Reinigung auf 150 g Kieselsäuregel mit Toluol/Äthylacetat (95:5) als Eluens erhielt man 12,4 g Methyl-3-(3-methoxy-4-allyloxyphenyl)-

809825/0928 _/Q

propionat als Öl; Rf in Toluol/Äthylacetat (85:15) = 0,5 auf

(b) 12,4 g Methyl-3-(3-methoxy-4-allyloxyphenyl)-propionat wurde mit Hydroxylamin unter analogen Bedingungen wie in Beispiel 1 behandelt. Die Ausbeute an 3-(3-Methoxy-4-allyloxyphenyl)-propionohydroxamsäure betrug 11,5 g. Die Umkristallisation aus einem Methanol/Toluol-Gemisch lieferte ein analytisch reines Produkt mit Fp. 94-95⁰C.

Beispiel 3

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-propionohydroxamsäure; Fp. 92-94°C;

3-(3-Methoxyphenyl)-propionohydroxamsäure; Fp. 76-77°C; 3-(3,4-Dimethylphenyl)-propionohydroxamsäure; Fp. 95-98°C;

3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionohydroxamsäure; Fp. 122-123°C;

3-(3-Methoxy-4-butoxyphenyl)-propionohydroxamsäure; Fp. 82-83⁰C;

2,3-Me thylen-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionohydroxamsäure; Fp. 138°C;

3-(3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)-propionohydroxamsäure; Fp. 123-124⁰C;

3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-propionohydroxamsäure; Rf in Methylenchlorid/Äthanol (85:15) = 0,58 auf

4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butyrohydroxamsäure; Fp. 121-123°C;

3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-propionhydroxamsäure; Fp. 125-127°C

../10 809825/0928

- yf.-

Beispiel 4

Um die Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Klumpenbildung bzw. Zusammenballung von Blutplättchen nachzuweisen, werden nachfolgend die Versuchsergebnisse für eine Reihe von verwandten Hydroxamsäuren aufgeführt, wie sie beim sogenannten "in-vivo-Sieb-Filtration-Test" erhalten wurden. Bei diesem Test wird die Wirkung der Verbindungen, die geprüft werden sollen, auf die in-vivo durch Adenosin-5'-diphosphat (ADP) hervorgerufene Zusammenballung von Blutplättchen bestimmt. Hierzu wird der Blutstrom durch die Aorta von normalen Ratten, die bereits 5 Tage lang mit der zu prüfenden Substanz oder einem Placebo behandelt worden waren, durch einen Kunststoffschlauch außerhalb des Körpers umgeleitet. Der Kunststoffschlauch wurde mit einem Mikro-Filtersystem (20 /um), das Heparin enthielt, verbunden. Der Blutdruck vor und nach diesem Filter ließ sich zu jeder gewünschten Zeit aufzeichnen. Mittels Injektion einer ADP-Lösung unmittelbar vor dem Filter wurde an diesem Punkt die Zusammenballung von Blutplättchen hervorgerufen. Die Blutplättchen-Aggregate blockierten dann teilweise das Filtersystem und riefen dadurch eine Druckänderung quer über das Filtersystem hinweg hervor. Es wurden zwei Variable gemessen:

(a) die Druckänderung quer über den Filter (nachfolgend Aggregationsindex) und

(b) die zur Wiederherstellung des ursprünglichen Druckgradienten benötigte Zeit (nachfolgend Normalisationszeit).

Die Änderungen des Aggregationsindex und der Normalisationszeit werden in Prozent angegeben, bezogen auf die Werte, die bei den mit Placebo behandelten Ratten ermittelt wurden. Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen 1 bis 7 sind erfindungsgemäße Hydroxamsäuren.

../Tabelle 809825/0928

	Nr.	Hydroxamsäure-Derivat	0	■ NHOH	R₂	3	Dosierung	in vivo-Test	;6 Änderung	iMormaiisa- tionszeit
			— C —	^R1	H		mg/kg	(oral)	Aggrega tionsindex
	1.	^R1~/ V-A	R	OCH^	OCH					-24
	2.	A	OCH₃	H	H		5 x 50		-23	-15
	3.	-CH₂-CH₂-	OCH₃	H	H		5 χ 50		-21	-26
OO	4.	-CH₂-CH₂-	OCH₃	OCH₃	H		5 χ 50		-6	-42
O co	5.	-CH₂-CH₂-	OCH-	OCH₃	H	H	5 χ 50		-10	-19
CX) ro cn	6.	CH₃ -CH-CH₂-	OCH₃	OCH,		H	5 χ 50		-8	-37
O		PW PT-I PT4 C-C-C	OCH₇.		6^H5	H	5 χ 50		-22
co N)	7.	-CH — CH-		OCH₂C		H				-28
00	8.	^CH₂	OCH₃	OCH^		H	5 χ 50		-24	+4
	9.	-CH₂-CH₂	H	OH			5 χ 50		-1	-3
	10.	-CH₂-CH₂-	OCH₃	OCH₃		5 χ 50		+10	0
	11.	-CH₂-CH₂	OCH₃	OCH₃		5 χ 50		-2	"¹ K)
	-CH=CH-	OCH₃			5 χ 50		+3
	-CH₂-

Claims

S. ING. F. WUKSTHOFF 8OOO MÜNCHEN OO

DH-K. ν. IMCGJIM ANN SCHWEIOER.STHASSE S

JK. INC 1». KKIIItKNS tkhskoh (089)

DlPJI.. I NC. H. COKTZ ^τ"" ⁵⁸*⁰⁷⁰

PATKKTAKMTALTB 2 7 R R -> 1 ß ^τε^Ο^1τ:κτ

1A-50 255 Anm.: AKZO N.V.

Patentansprüche

1. Phenylalkylhydroxamsäuren der allgemeinen Formel

^NHOH R

in der R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl·· oxygruppe bedeutet;

R₁ und R₂ jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Benzyloxygruppe stehen; R, und R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten; Rc ein Wasserstoffatom ist oder zusammen mit R, oder R^ die Methylengruppe bildet und
η die Zahl O oder 1 ist,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen ungiftigen Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel R^, R^ und R₅ jeweils für Wasserstoff stehen, η O bedeutet und R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

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3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in der angegebenen Formel R, für die Methylgruppe steht, R, und R^ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, η 0 ist und R eine Alkoxygruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R, + R(- zusammen die Methylengruppe bilden, R- ein Wasserstoffatom und η 0 ist und R für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß in der angegebenen Formel R₁ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzyloxygruppe bedeutet und Rp für ein Wasserstoff atom steht.

6. 3-(3-Methoxy-4-allyloxyphenyl)-propionohydroxamsaure.

7. 2,3-Methylen-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionohydroxamsäure.

8. 3-(3»4-Dimethoxyphenyl)-propionohydroxamsaure.

9. 3-(3-Methoxyphenyl)-propionohydroxamsaure.

10. 3-(3,4-Dimethylpheny1)-p ropi onohydroxamsäure.

11. 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionohydroxamsaure.

12. 3-(3-Methoxy-4-butoxyphenyl)-propionohydroxamsaure.

13. 3-(3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)-propionohydroxamsaure .

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14. 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-propionohydroxamsäure.

4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butyrohydroxamsäure.

16. 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-^-methyl-propionohydroxamsäure.

17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel

- CH - (CH₂) - C

(II)

in der R, R₁, R₂, R,, R^, R₅ und η die obige Bedeutung haben, oder einen Ester, ein Säurehalogenid oder ein Anhydrid davon mit Hydroxylamin umsetzt, und wenn ein pharmazeutisch verträgliches ungiftiges Salz gewünscht wird, die erhaltene Säure der Formel I in ein Salz überführt.

Ί8. Verfahren nach Anspruch 1T, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man einen niederen Alkylester der Säure der allgemeinen Formel II umsetzt.

/13 . Verfahren nach Anspruch Λ%, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man als niederen Alkylester den Methylester einsetzt.

-X-

If

20. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellt, bei der η für 0 und R für eine Alkoxygruppe stehen.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellt, in der FU, R- und R₁- jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder

R, die Methylgruppe und Ra und R₁- jeweils ein Wasserstoffatom sind oder

R, + Rc die Methylengruppe bilden und R- ein Wasserstoffatom ist.

22. Arzneimittel mit Antithrombose-Wirkung, dadurch gekennzeichnet , daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 16 als Wirkstoff enthält.

23. Mittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch wirksame Menge etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht beträgt.

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