DE2659580A1 - Entzuendungshemmendes mittel - Google Patents

Entzuendungshemmendes mittel

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Shozo Kawabata
Katsumasa Saga
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Akira Ueno
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Description

Es wird ein entzündungshemmendes Mittel geschaffen, welches als Wirkstoff ein Benzoylderivat der folgenden allgemeinen Formel enthält wobei R[tief]1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C[tief]1-8-Alkylgruppe oder eine C[tief]1-8-Alkoxygruppe bedeutet;
wobei R[tief]2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Vinylgruppe, eine C[tief]1-8-Alkylgruppe oder eine C[tief]1-8-Alkoxygruppe bedeutet und wobei
A eine Carbonylgruppe, eine Methylengruppe oder eine Einfachbindung bedeutet und wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet.
Die Erfindung betrifft ein entzündungshemmendes Mittel, welches als Wirkstoff ein Benzoylderivat ohne Carboxylgruppe enthält.
Es ist bekannt, Aspirin, Oxyphenylbutazon, Indomethacin, Phenylbutazon, Ketophenylbutazon, Azapropazon, Mephenaminsäure, Ibufenac, Benzydamin oder Aminophyllin als nicht-steroide entzündungshemmende Mittel zu verwenden. Diese Medikamente führen zu einer Reihe von Nebenwirkungen, zu Störungen des Magen-Darm-Trakts, zu Kopfschmerzen oder dgl.
Die Erfinder haben verschiedene Substanzklassen untersucht und festgestellt, dass die erfindungsgemäßen spezifischen Benzoylverbindungen der genannten chemischen Formel, welche nicht zu den Klassen der bekannten Verbindungen zählen, ausgezeichnete Effekte als entzündungshemmende Mittel, als Analgetika und als Mittel zur Inhibierung von Thrombosen zeigen.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues entzündungshemmendes Mittel und Antithrombosemittel ohne Nebenwirkungen zu schaffen. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines neuen entzündungshemmenden Mittels zu schaffen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein entzündungshemmendes Mittel gelöst, welches als Wirkstoff ein Benzoylderivat der folgenden allgemeinen Formel ohne Carboxylgruppe aufweist: wobei R[tief]1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, C[tief]1-8-Alkyl- oder C[tief]1-8-Alkoxy-Gruppe bedeutet;
wobei R[tief]2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Vinyl-, C[tief]1-8-Alkyl- oder C[tief]1-8-Alkoxy-Gruppe bedeutet und wobei
A eine Carbonyl-, oder Methylen-Gruppe oder eine Einfachbindung und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten.
Vorzugsweise dient als Wirkstoff ein Benzoylderivat der folgenden allgemeinen Formel wobei R[tief]1' ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine C[tief]1-8-Alkylgruppe bedeutet und wobei R[tief]2' einen Substituenten in Ortho- oder Para-Position bedeutet, nämlich ein Wasserstoffatom, eine C[tief]1-8-Alkylgruppe oder eine C[tief]1-8-Alkoxygruppe und wobei A' eine Carbonylgruppe, eine Methylengruppe oder eine Einfachbindung bedeutet und wobei n' eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
Insbesondere bevorzugt handelt es sich bei dem Wirkstoff um eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
R[tief]1'' ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und wobei R[tief]2'' ein Wasserstoffatom, eine C[tief]3-8-Alkylgruppe oder eine C[tief]1-8-Alkoxygruppe bedeutet. Insbesondere bevorzugt sind die folgenden beiden Verbindungen oder
Die erfindungsgemäßen Benzoylderivate verursachen keine Nebeneffekte in Form von Störungen des Magen-Darm-Trakts, sie haben eine geringe Toxizität und sie sind im Gegensatz zu den herkömmlichen Verbindungstypen für diesen Anwendungszweck neutrale Verbindungen.
Benzoylderivate der Formel wobei R[tief]1, R[tief]2, A und n die oben angegebene Bedeutung haben, können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel wobei R[tief]1 und A die oben angegebene Bedeutung haben und wobei Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel wobei R[tief]2 und n die oben angegebene Bedeutung haben und zwar in Gegenwart eines Katalysators. Wenn A eine Gruppe der Formel -CH[tief]2- ist, so kann diese Gruppe durch Umsetzung des Produktes mit einem Oxydationsmittel in die Gruppe -CO- umgewandelt werden.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Benzoylderivate soll im folgenden im einzelnen erläutert werden.
Bei der Herstellung der Verbindung (I), bei der A eine Einfachbindung ist oder eine Methylengruppe, wird die Verbindung (II), bei der A eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe ist, mit der Verbindung (III) in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt. Geeignete Katalysatoren umfassen wasserfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Zinnchlorid und andere übliche Katalysatoren für diesen Reaktionstyp. Geeignete organische Lösungsmittel wie Schwefelkohlenstoff, Dichlormethan, Dichloräthan, können bei der Umsetzung eingesetzt werden. Die Reaktion ist gewöhnlich bei 25 bis 75°C und unter Rühren während 3 bis 20 h beendet. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und das Produkt wird mit Benzol extrahiert. Die erhaltene Lösung wird mit Alkalihydroxidlösung gewaschen und danach mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man die rohe angestrebte Verbindung (Keton) erhält. Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Destillation unter vermindertem Druck oder durch Umkristallisieren oder in anderer herkömmlicher Weise.
Zur Herstellung der Verbindung (I), bei der A eine Keton-Gruppe ist, wird die Verbindung (I), bei der A eine Methylen-Gruppe ist, mit einem Oxydationsmittel, wie Selenoxid, umgesetzt. Bei dieser Umsetzung kann ein geeignetes Lösungsmittel, wie Dioxan, Wasser, Äthanol oder eine Mischung derselben eingesetzt werden. Die Reaktion ist gewöhnlich nach 5 bis 90 h bei einer Temperatur von 110 bis 150°C beendet. Nach der Reaktion wird der Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel wird unter einem verminderten Druck vom Filtrat abdestilliert. Zu dem Rückstand wird Wasser gegeben und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Dabei erhält man die rohe angestrebte Verbindung (Benzyl). Die Reinigung erfolgt in herkömmlicher Weise.
Das erfindungsgemäße entzündungshemmende Mittel kann in verschiedenster Weise angewandt werden, z.B. durch orale Verabreichung, durch intravenöse Injektion, durch intramuskuläre
Injektion oder durch Einreiben.
Das erfindungsgemäße entzündungshemmende Mittel kann in verschiedensten Formen verabreicht werden, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Injektionsflüssigkeit, Sirup, Salben und anderen pharmazeutischen Zubereitungen. Die Wirkstoffe können zusammen mit anderen entzündungshemmenden Mitteln, Analgetika, Thromboseauflösungsmitteln, Mitteln zur Verhinderung der Bildung von Thrombosen, Antibiotika oder dgl. verabreicht werden. Die Dosis des Benzoylderivats (I) hängt ab von der Art der jeweiligen Erkrankung und beträgt gewöhnlich 0,5 bis 1000 mg/kg/Tag.
Die erfindungsgemäßen Benzoylderivate (I) haben verschiedene pharmakologische Effekte, wie aus nachstehenden Tabellen hervorgeht. Hinsichtlich des entzündungshemmenden Effektes sind 2-Fluorbenzophenon, 4-n-Butyl-benzophenon, 4-n-Butyl-2'-fluorbenzophenon, 4-n-Amyl-2'-fluorbenzophenon und 2'-Fluor-2,4,6-trimethyl-benzophenon insbesondere bevorzugt, da sie einen besonders hohen Inhibitionsgrad haben (ED[tief]50).
Im folgenden seien einige typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen genannt:
2-Fluor-4'-n-propyl-benzophenon
2-Fluor-4'-n-butyl-benzophenon
2-Fluor-4'-n-amyl-benzophenon
2-Fluor-4'-methoxy-benzophenon
2-Fluor-4'-sec.butyl-benzophenon
2-Fluor-4'-sec.amyl-benzophenon
4-Fluor-4'-n-butyl-benzophenon
2-Fluor-2',4',6'-trimethyl-benzophenon
2-Chlor-4'-n-butyl-benzophenon
2-Brom-4'-n-amyl-benzophenon
2-Brom-4'-n-octyl-benzophenon
2-Fluor-4'-iso-propyl-benzophenon
2-Jod-4'-n-amyl-benzophenon
2-Methyl-4'-n-butyl-benzophenon.
Im folgenden soll die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung anhand von Beispielen erläutert werden.
Beispiel 1
2,8 g (0,02 Mol) Benzoesäurechlorid werden in 30 ml Schwefelkohlenstoff aufgelöst und 4,0 g (0,03 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid werden zu der Lösung gegeben. 2,68 g (0,02 Mol) n-Butylbenzol werden unter Rühren zu dem Gemisch gegeben und die Reaktion wird bei Zimmertemperatur während 18 h durchgeführt. Schwefelkohlenstoff wird vom Reaktionsgemisch abdestilliert worauf Wasser hinzugegeben wird und das Reaktionsprodukt mit Benzol extrahiert wird. Die Benzolphase wird abgetrennt und mit 1n-NaOH gewaschen und dann mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man ein blaß-gelben öliges Produkt erhält. Dieses ölige Produkt wird unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhält 4,6 g 4-n-Butyl-benzophenon mit einem Siedepunkt von 184 bis 188°C/6 mmHg (Ausbeute 96,8%).
Beispiel 2
3,16 g (0,02 Mol) 2-Fluorbenzoesäurechlorid werden in 30 ml Schwefelkohlenstoff aufgelöst und dann gibt man 4,0 g (0,03 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid zu der Lösung. 2,68 g (0,02 Mol) n-Butylbenzol werden ferner unter Rühren zu dem Gemisch gegeben, worauf die Umsetzung bei Zimmertemperatur während 18 h durchgeführt wird. Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Man erhält 3,2 g 4-n-Butyl-2'-fluorbenzophenon mit einem Siedepunkt von 180 bis 190°C/5 mmHG (Ausbeute 62,5%).
Beispiel 3
21,4 g (0,16 Mol) n-Butylbenzol und 25,0 g (0,162 Mol) Phenylessigsäurechlorid werden zu 100 ml Schwefelkohlenstoff gegeben. Sodann gibt man 22,0 g (0,165 Mol) wasserfreies
Aluminiumchlorid unter Rühren hinzu und die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur während 15 h durchgeführt. Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 39,0 g 4-n-Butyl- kleines Alpha -phenyl-acetophenon mit einem Schmelzpunkt von 53 bis 55°C der folgenden Formel
(Ausbeute 97,0 %).
Beispiel 4
19,7 g (0,78 Mol) 4-n-Butyl- kleines Alpha -phenylacetophenon des Beispiels 3 werden in 200 ml eines Gemisches von Dioxan (5 Teile) und Wasser (1 Teil) aufgelöst und 9,0 g (0,81 Mol) Selendioxid werden zu der Lösung gegeben und das Gemisch wird unter Rückflußbedingungen während 90 h umgesetzt. Der erhaltene schwarze Niederschlag wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck vom Filtrat abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst und die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene ölige Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 18,7 g 4-n-Butyl-benzil mit einem Siedepunkt von 240 bis 242°C/5 mmHg der folgenden allgemeinen Formel erhält:
(Ausbeute 90,0%).
Beispiel 5
3,17 g (0,02 Mol) 2-Fluorbenzoesäurechlorid werden in 30 ml Schwefelkohlenstoff aufgelöst und 3,99 g (0,03 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid werden zu der Lösung gegeben.
2,68 g (0,02 Mol) sec-Butylbenzol werden ferner zu der Mischung unter Rühren gegeben und die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur während 18 h durchgeführt. Schwefelkohlenstoff wird vom Reaktionsgemisch abdestilliert und Wasser wird hinzugegeben, worauf das Reaktionsprodukt mit Benzol extrahiert wird. Die Benzolphase wird abgetrennt und mit 1-n-NaOH und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man ein blaß-gelbes öliges Produkt erhält. Das ölige Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 3,9 g 4-sec-Butyl-2'-fluorbenzophenon mit einem Siedepunkt von 152 bis 160°C/5 mmHg (Ausbeute 76,4%).
Beispiel 6
3,17 g (0,02 Mol) 2-Fluorbenzoesäurechlorid werden in 30 ml Schwefelkohlenstoff aufgelöst und dann gibt man 3,99 g (0,03 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid zu der Lösung. 2,96 g (0,02 Mol) sec-Amylbenzol werden ferner unter Rühren zu dem Gemisch gegeben und die Reaktion wird bei Zimmertemperatur während 18 h durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet und man erhält 4,0 g 4-sec-Amyl-2'-fluorbenzophenon mit einem Siedepunkt von 150 bis 157°C/4 mmHg (Ausbeute 74%).
Die physikalischen Eigenschaften der gemäß Beispielen 1 bis 6 hergestellten Verbindungen und von weiteren in gleicher Weise hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Die pharmakologischen Eigenschaften sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
In der Spalte, welche sich auf die Schmelzpunkte und Siedepunkte bezieht, bedeutet das Symbol " * " jeweils den Schmelzpunkt. In der Spalte, welche sich in Tabelle 1 auf das IR-Spektrum bezieht, bedeutet das Symbol " * " dass sich der Zahlenwert auf kleines Gamma[hoch]Nujol[tief]max cm[hoch]-1 bezieht. Die in Tabelle 2 angegebenen pharmakologischen Effekte und Toxizitätswerte wurden in nachstehender Weise gemessen.
Entzündungshemmende Wirkung:
Der Ödem-Hemmgrad (%) der erfindungsgemäßen Wirkstoffe wird nach der Methode des akuten Carragheenin-Ödems gemessen, welche in Nippon Yakurigaku Zatsushi Band 56, Seite 575 aus 1960 beschrieben wurde. Das Ödem wird durch subkutane Injektion von 1% Carragheenin-Suspension in Salzlösung in die hintere Pfote von männlichen Ratten eines Gewichts von 150 bis 180 g induziert. Die jeweilige Wirkstoffprobe wird oral in einer Dosis von 100 mg/kg unmittelbar vor der Injektion des Carragheenins verabreicht. In Tabelle 2 geben die in Klammern angegebenen Zahlen den 50%-Inhibitionsgrad an (ED[tief]50(mg/kg)).
Analgetische Wirkung:
Man arbeitet nach dem Verfahren gemäß Federation Proceedings, Band 18, Seite 412 aus 1959. Dabei zählt man die prozentuale Verringerung der Anzahl der schmerzhaften Streckungen (%) nach der intraperitonealen Injektion von 0,7% Essigsäurelösung in männliche Mäuse (Gewicht 20 bis 25 g). Jede Probe wird in einer Dosis von 100 mg/kg vor der Injektion der Essigsäure oral verabreicht.
Inhibierung der Blutblättchenaggregation:
Männliche Kaninchen (japanischer original weißer Stamm 3,3 bis 3,6 kg) werden mit Thiopentalnatrium anästhetisiert und Blut wird aus der Carotisarterie entnommen. Zur Verhinderung einer Koaggulation des Blutes gibt man 10 Vol.-% einer
3,8%-igen wässrigen Natriumcitratlösung zu dem Blut. Die Lichtdurchlässigkeiten werden in einem Fall auf 0% eingestellt, und zwar mit PRP (überstehendes an Blutblättchen reiches Plasma, erhalten durch Zentrifugieren von Blut mit 1600 Umdrehungen/min). Andererseits wird die Lichtdurchlässigkeit auf 100% eingestellt, und zwar mit PPP (überstehendes an Blutblättchen armes Plasma, hergesellt durch Zentrifugieren von Blut mit 3000 Umdrehungen/min). Man verwendet das Blutblättchen-Aggregometer (Modell EEL-169, Electroserum Co. England). Die Blutblättchen-Aggregation wird nach dem Testverfahren gemäß Federation Proceedings, Band 26, Seite 115, 1967, gemessen, wobei man Collagen als Aggregationsinduziermittel verwendet. Die prozentuale Inhibierung der Blutblättchen-Aggregation erhält man als Differenz des Blutblättchen-Aggregationsgrades (%) zwischen der Probe (Konzentration: 10[hoch]-4 Mol) und einer Blindprobe (Salzlösung), wobei man bei der Blindprobe einen Wert von 100% annimmt.
Akute Toxizität:
Jede Probe wird in Olivenöl aufgelöst oder in einer 1%-igen wässrigen Tween-20-Lösung dispergiert. Der Test wird durchgeführt durch orale Verabreichung an männliche Mäuse mit einem Gewicht von 22 bis 25 g. Zehn Tiere werden jeweils herangezogen und mit drei oder mehreren Dosiswerten getestet. Das allgemeine Aussehen und Verhalten wird während 7 Tagen nach der Behandlung beobachtet und der LD[tief]50-Wert wird berechnet auf der Basis der Anzahl der Mäuse, welche innerhalb 72 h starben, wobei die Van Der Wärden-Methode angewandt wird.
Inhibitionseffekt bei Thrombosen:
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibierung von Thrombosen wird nach folgendem Verfahren getestet. Männliche Ratten vom SD-Typ (360 bis 580 g) werden durch intraperitoneale Injektion von Thiopentalnatrium (67 mg/kg) anhästetisiert. Nun wird nach einem Verfahren, welches von Hermann in Proceedings of the Society of Experimental Biological Medicine, Band 139, Seiten 548 bis 552, 1972, beschrieben wurde, mit Hilfe eines Polyäthylenschlauchs ein Bypass zwischen der linken Halsschlagadervene und der rechten Carotisarterie gelegt.
Vor der ersten Blutzirkulation gibt man durch den Polyäthylenschlauch 0,5 ml einer 50 U/ml Heparin-physiologische-Kochsalzlösung. Nach einer Blutzirkulation während 15 min wird die Blutzirkulation mit einer Schlauchklemme in der Mitte des Gefäßes auf der Arterienseite gestoppt. Sodann gibt man 0,2 ml der Heparin-physiologische-Kochsalzlösung hinzu, um die Blutkoaggulate der Wandung zu entfernen. Danach fügt man einen neuen Polyäthylenschlauch, gefüllt mit der Heparin-Lösung und enthaltend ein Stück eines neuen Seidenfadens zwischen das Venenende und das Arterienende. Die Blutzirkulation wird durch Öffnung der Schlauchklemme wieder hergestellt. Nach 15 min wird das Gewicht des Thrombus am Seidenfaden im nassen Zustand in ähnlicher Weise gemessen. In gleicher Weise wird eine dritte Blutzirkulation vorgenommen und das nasse Gewicht des Thrombus wird wiederum gemessen. Die Thrombusmenge erhält man aus der Gleichung A.
Jede Probe wird in einer wässrigen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose suspendiert und die orale Dosis der Suspension (100 mg/kg) wird 5 h vor der ersten Blutzirkulation verabreicht. Die Menge des Thrombus nach der oralen Dosis der Probe wird in gleicher Weise berechnet wie bei den Vergleichsversuchen. Der Thrombose-Inhibitionsgrad wird aus Gleichung B errechnet.
Die Testergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Im folgenden seien einige Zubereitungen beschrieben:
Zubereitung 1:
Wirkstoff Nr. 8 100 g
feines pulverförmiges Siliciumdioxid (Solider 101) 100 g
kristalline Cellulose 645 g
Maisstärke 125 g
Magnesiumstearat 30 g.
Das feine pulverförmige Siliciumdioxid wird mit der gleichen Menge des Wirkstoffs Nr. 8 vermischt und die Mischung wird durch ein Sieb mit 32 Maschen/2,5 cm gegeben. Sodann wird die Mischung mit kristalliner Cellulose vermischt, sowie mit der Maisstärke und dem Magnesiumstearat und die Komponenten werden gleichförmig durchmischt und durch ein Sieb mit 32 Maschen/2,5 cm gegeben. Sodann wird die Mischung mit einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Gewicht von 200 mg geformt.
Zubereitung 2:
Wirkstoff Nr. 3 125 g
Lactose 650 g
kristalline Cellulose 100 g
Maisstärke 100 g
3%-ige wässrige Lösung von Hydroxypropylcellulose 500 ml
Magnesiumstearat 10 g.
Die Lactose, die kristalline Cellulose und die Maisstärke werden mit dem Wirkstoff Nr. 3 vermischt und die Mischung wird durch ein Sieb mit 60 Maschen/2,5 cm gegeben und gleichförmig durchmischt. Das Gemisch wird sodann in einen Kneter gegeben und die 3%-ige wässrige Lösung von Hydroxypropylcellulose wird hinzugegeben und das Gemisch wird danach geknetet. Die Mischung wird granuliert, indem man sie durch ein Sieb mit 16 Maschen/2,5 cm gibt und danach bei 50°C getrocknet und schließlich zur Erzielung einer gleichförmigen Teilchengröße wiederum durch ein Sieb mit 16 Maschen/2,5 cm gegeben. Die Körner werden mit Magnesiumstearat vermischt und in der Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Gewicht von 200 mg geformt.
Zubereitung 3:
Wirkstoff Nr. 119 100 g
feines pulverförmiges Siliciumdioxid (Solider 101) 100 g
kristalline Cellulose 645 g
Maisstärke 125 g
Magnesiumstearat 30 g.
Das feine pulverförmige Siliciumdioxid wird mit der gleichen Menge des Wirkstoffs Nr. 119 vermischt und die Mischung wird durch ein Sieb mit 32 Maschen/2,5 cm gegeben. Sodann wird das Gemisch mit der kristallinen Cellulose, der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt und die Komponenten werden durch ein Sieb mit 32 Maschen/2,5 cm gegeben und gleichförmig durchmischt. Das Gemisch wird mit einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Gewicht von 200 mg geformt.
Zubereitung 4:
Wirkstoff Nr. 136 125 g
Lactose 650 g
kristalline Cellulose 100 g
Maisstärke 100 g
3%-ige wässrige Lösung von Hydroxypropylcellulose 500 ml
Magnesiumstearat 10 g.
Der Wirkstoff Nr. 136 wird gleichförmig mit Lactose, kristalliner Cellulose und Maisstärke vermischt und das Gemisch wird durch ein Sieb mit 60 Maschen/2,5 cm gegeben. Eine 3%-ige wässrige Lösung von Hydroxypropylcellulose wird zu dem Gemisch in einen Kneter gegeben und die Mischung wird granuliert, indem man sie durch ein Sieb mit 16 Maschen/2,5 cm gibt und dann bei 50°C im Luftstrom getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 16 Maschen/2,5 cm gegeben um eine gleichförmige Teilchengröße herzustellen. Das Granulat wird sodann mit dem Magnesiumstearat vermischt und in einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Gewicht von 200 mg geformt.
Tabelle 1
In der nachstehenden Tabelle 2 werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Anti-Inf. = Ödem-Inhibitionsgrad (%) (entzündungshemmende Wirkung)
analget. = prozentuale Verringerung der Anzahl der schmerzhaften Streckungen (%) (analgetische Wirkung)
Blutblättchen-Agg.Inh. = Prozentuale Inhibierung der Aggregation der Blutblättchen
Thrombose Inh. = Thrombose-Inhibitionsgrad
Tabelle 2
Tabelle 2'
Chronische Entzündung
(Adjuvans-induzierte Arthritis)
Die Effekte von (1) 4-n-Butylbenzophenon und (2) 4-n-Butyl-2'-fluorbenzophenon gegen adjuvans-induzierte Arthritis werden untersucht. Für die Untersuchung werden erwachsene weibliche Ratten vom Stamm Sprague Drawley mit einem Gewicht von etwa 200 g herangezogen. Alle Ratten erhalten 0,1 ml einer Suspension von durch trockene Hitze abgetötete Tuberkelbazillen (menschliche Stämme, Handelsprodukt von Difco Co.) in flüssigem Paraffin (5 mg/ml; Gewicht/Volumen) durch eine einzige intradermale Injektion in den Schwanz. Die Behandlung der Tiere mit den Wirkstoffen wird 14 Tage nach der Injektion des Adjuvans begonnen. Zu diesem Zeitpunkt hat die Arthritis in genügendem Maße eingesetzt, begleitet von Ödemen und Erythemen in den Pfoten. Die jeweilige Verbindung wird den Tieren täglich oral verabreicht, und zwar während 10 Tagen. Die Dosis beträgt 50 und 100 mg/kg/Tag. Phenylbutazon wird als Vergleichsmittel herangezogen.
Die Auswertung erfolgt gemäß folgenden Parametern:
(1) Zunahme des Körpergewichts
(2) relative Verringerung der Ödeme in den hinteren Pfoten.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Tabelle 3 Körpergewichtszunahme
Tabelle 4 Relative Verringerung der Ödeme in den hinteren Pfoten
Relatives Volumenverhältnis der Schwellung
Während des Tests werden keine Nebenwirkungen beobachtet, welche auf die Testverbindungen zurückgeführt werden könnten. Demgegenüber führt Phenylbutazon zu Blutungen und zur Geschwürbildung im Magen bei den meisten der Tieren bei Dosiswerten von 50 und 100 mg/kg/Tag.

Claims (4)

1. Entzündungshemmendes Mittel, gekennzeichnet durch ein Benzoylderivat der folgenden allgemeinen Formel wobei R[tief]1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, C[tief]1-8-Alkyl- oder C[tief]1-8-Alkoxygruppe bedeutet und wobei R[tief]2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Vinyl-, C[tief]1-8-Alkyl- oder C[tief]1-8-Alkoxy-Gruppe bedeutet und wobei A eine Carbonyl- oder Methylen-Gruppe oder eine Einfachbindung bedeutet und wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet.
2. Entzündungshemmendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Benzoylderivat der folgenden allgemeinen Formel als Wirkstoff wobei R[tief]1' ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C[tief]1-8-Alkylgruppe bedeutet und wobei
R[tief]2' in Ortho- oder Para-Position steht und ein Wasserstoffatom oder eine C[tief]1-8-Alkyl- oder C[tief]1-8-Alkoxy-Gruppe bedeutet und wobei A' eine Carbonyl- oder Methylen-Gruppe oder eine Einfachbindung bedeutet und wobei
n' eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
3. Entzündungshemmendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Benzoylderivat der folgenden allgemeinen Formel als Wirkstoff wobei R[tief]1'' ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R[tief]2'' ein Wasserstoffatom, eine C[tief]3-8-Alkylgruppe oder eine C[tief]1-8-Alkoxygruppe bedeutet.
4. 2-Fluor-4'-n-propyl-benzophenon
2-Fluor-4'-n-butyl-benzophenon
2-Fluor-4'-n-amyl-benzophenon
2-Fluor-4'-methoxy-benzophenon
2-Fluor-4'-sec.butyl-benzophenon
2-Fluor-4'-sec.amyl-benzophenon
4-Fluor-4'-n-butyl-benzophenon
2-Fluor-2',4',6'-trimethyl-benzophenon
2-Chlor-4'-n-butyl-benzophenon
2-Brom-4'-n-amyl-benzophenon
2-Brom-4'-n-octyl-benzophenon
2-Fluor-4'-iso-propyl-benzophenon
2-Jod-4'-n-amyl-benzophenon
2-Methyl-4'-n-butyl-benzophenon.
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