DE2340709C2 - Kombinationspräparat enthaltend 6-Chlorbenzisothiazolinon und ein 2-Nitrofurylderivat - Google Patents

Kombinationspräparat enthaltend 6-Chlorbenzisothiazolinon und ein 2-Nitrofurylderivat

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Description

worin W für Sauerstoff, Schwefel oder Imino uriii A und BJfür Wasserstoff oder Oxo stehen; oder I^
O2N-C0I-CH=
CH'-N—NH-
IBl ,NH
VNHj;
worin R1 für Chlor oder Brom steht; enthalten ist,
2. Pharmazeutische Mischung gemäß Anspruch II, enthaltend 6-ChIorbeiizisothijzoIinon und 3-[(5-NiitrofurfiiryIiden)zmino]-2-TOxazoIidinon.
3. Pharmazeutische Mischung gemäß Anspruch I, enthaltend 6-Chlorbenzisothiazolinon und 2-{2-ChlorphenyO-S-iS-nitro^-furyO-acroIeinguanylhydrazonhydrochlorid.
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Mischung mit einem Gehalt an 6-Chlorbenzisothiazolinon. dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich einer der folgenden Verbindungen
O2N-C0J-CH=N-NH-CO-O-/"^
O2N-C0X-CH=N N
worin W für Sauerstoff, Schwefel oder Imino und A und I für Wasserstoff oder Oxo stehen; oder
O2NJILcH=C^
NH
NCH=N—NH-C^
NH3
worin R1 für Chlor oder Brom steht: enthalten ist.
6-Chlorbenzisothiazolinon ist bekannt und besitz» gegenüber einem weiten Spektrum von Mikroorganismen, wie Bakterien Pilzen und Protozoen, wachstumshemmende beziehungsweise abtötende Wirkung. Es kann daher als lokal wirksames antimikrobielles Mittel verwendet werden und eignet sich auch zur topischen Anwendung, z.B. in Form von Salben, Streupuder oder Tinkturen.
.Die antibakterielle Wirkung von 2-NitrofuryJderivaten ist ebenfalls in der Iiteratur beschrieben. Die als zweite Komponente ta- der wirksamen Kombination eingesetzten 2-Nitrofurylderivate sind zum Teil bekannt und zum Teil neu.
Es wurde nun gefunden, daß die Mischung von βίο CbJorbenzisothiazolinon mit einem 2-NitrofuryIderivat der Formel I, II oder IiI eine antibakterielle Wirksam-' keit aufweist, die überraschenderweise beträchtlich über die Summe der Wirksamkeit der Einzelkomponenten hinausgeht. Die antibakterielle Aktivität der Mischung wie auch — zu Vergleichszwecken — der einzelnen Komponenten gegen verschiedene Bakterienstämme wurde nach bekannten Methoden geprüft, z.B. durch Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen im Reihenverdünsrangstest. Der synergistische Effekt der Mischlingen wurde mit Hilfe der Methode nach Löwe (Isabolendiagramm), die in der Literatur beschrieben ist (Die Antibiotica, Band 1. Teil 1, Seite 65fT, 1962).
festgestellt.
Die Verbindungen 3-[(5-Nitrofurfuryliden)amino]-2-oxazolidinon und 2-(2-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-acroleinguanylhydrazonhydrochlorid sind zwei besonders geeignete Mischungspartner.
Die erfindungsgemäßen Mischungen können als Heilmittel allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Sie können auch anorganische oder organische Zusatzstoffe enthalten, die eine eigene pharmakologische Wirksamkeit besitzen, den synergistischen Effekt jedoch nicht beeinflüssen.
Die erfindungsgemäßen Mischunr-sn können daher als antibakterielle Mittel verwendet werden, insbesondere bei Infektionen des Magen-Darm-Kanals und anderen lokalen Infekten im Organismus. Sie können bei Mensch und vorzugsweise beim Tier angewendet werden. Die Verabreichung kann als Tablette, Kapsel, Pulver, Granulat, Lösung oder Suspension erfolgen, bei Verabreichung an Tiere vorzugsweise durch Beimengung zum Futtermittel oder Trinkwasser.
Als indifferente Hilfs- oder Zusatzstoffe zur Herstellung entsprechender galenischcr Verabreichungsformen lassen sich Süßstoffe, Aromen, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Füll- bzw. Trägerstoffe, beispielsweise Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat. Lactose, Polyvinylpyrrolidon, Mannit ode·. Talkum, Granulier- und Zerfallhilfsmittel, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine oder Akazie, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, verwenden. Oral verabreichbare Zubereitungen können übliche Suspendiermittel enthalten, beispielsweise Melhylcellulose, Tragacanth oder Natriumalginat. Als Netzmittel eignen sich beispielsweise Lecithin. Polyoxyäthylenstearat oder Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Als Konservierungsmittel läßt sich beispielsweise Aethyl-o-hydroxy-benzoat verwenden. Zur Herstellung von Kapseln kann man als Verdünnungsmittel beispielsweise Calciumcarbonat. Calciumphosphat oder Kaolin einsetzen.
Die Tagesdosis für größere Säugetiere hängt sehr stark von der Schwere des Krankheitsfalls und dem Alter bzw. Gewicht des Tieres ab. So können z.B. Kälber mit einer Einzeldosis von ca. 4 bis ca. 6 g. Schweine mit ca. 500 mg bis ca. 5 g behandelt werden.
die ein- bis dreimal pro Tag gegeben werden kann. Die Tagesdosis beträgt etwa 100 bis 500 mg pro kg Körpergewicht. -
In den erfindungsgemäßen Mischungen wird die Komponente der Formel I beispielsweise zu 10% bis 90%, vorteilhafterweise zu 20% bis 35% und insbesondere zu 25% eingesetzt, an 2-Nitrofuryl- oder 2-NitrötMenylderivaten enthalten sie beispielsweise 90% bis 10%, vorteilhafterweise 80% bis 65% und insbesondere 75%.
Die Verbindungen der Formel I und Π sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die neuen 2-Nitrofurylverbindungen der Formel III können erhalten werden, indem raan eine Verbindung der Formel IV
CHO
worin R, obige Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel
NH
H
H2N-NH-C-NH2
umsetzt.
Das Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man zu einer Lösung einer Verbindung der Formel FV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol, wie Äthanol oder Methanol, das Guanidinamin zusetzt und auf höhere Temperatur, vorzugsweise auf 50° bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erhitzt. Gegebenenfalls kann ein Katalysator. z.B. Natriumacetate, zugesetzt werden. ·
Der Verbincangen der Formel IV können hergestellt werden indem man eine Verbindung der Formel V
lenwasserstoff wie Benzol löst, dann den Katalysator, z.B. Diäthyläther-Trifluorboran oder Zinkchlorid zusetzt und anschließend'eine Verbindung der Formel VI oder VIa hinzutropfen läßt Dabei wird die Reaktionstemperatur vorteilhafterweise bei 0° bis Raumtemperatur gehalten. Zur Beschleunigung und Vervollständigung der Reaktion kann anschließend erwärmt werden, z.B. auf 30 bis 500C. Nach Beendigung des Reaktionsablaufs wird der gebildete Reaktionskomplex sauer
to hydrolysiert, z.B. durch Versetzen mit wäßriger Salzsäure.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V, Va, VI und VIa sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren, bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren
hergestellt werden. *
Beispiel 1
2-(2-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-fury^-acroIeinguanylhydrazon
20
Durch Umsetzung von 2-(2-Chlorphenyl)-3-(5-nitrofuryl) - acrolein in Methanol mit Aminoguanidiuhydrogencarbonat in 10 % Salzsäure werden 2-(2-Chlorphenyl) - 3 - (5 - nitro - 2 - furyl) - acroleinguanylhydrazon.
Schmp. des Hydrochlorids 175° (Zers.) und auf analoge Weise 2-(4-Promphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-acroleinguanylhydrazon. Schmp. des Hydrochlorids 260° (Zers.); und 2 - (4 - Chlorphenyl) - 3 - (5 - nitro - 2 - furyl) - acrolein guanylhydrazon. Schmp. des Hydrochlorids 250° (Zers.), erhalten.
35
O2N-1L0J-CHO
oder Va
mit einer Verbindung der Formel VI
R,
oder VIa
CH=CH-OR2
-CH2-CH(OR2)2
Beispiel 2
β - (5 - Nitrofurfuryliden) carbazinsäure (3 - hydroxy- phenyl)ester
2,0 gCarbazinsäure(3-hydroxyphenyl)ester in Athanol-Wasser werden mit einer Lösung von 1,7 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd in Äthanol· versetzt und 1 Stunde auf 50—&T erhitzt. Nach Einengen erhält man gelbe Kristalle vom Schmp. 158 — 160° (Zers.). Auf analoge Weise wird β - (5 - Nitrofurfuryliden) carbazinsäure (2- hy-V droxyphenyl)ester, hergestellt. Schmp. 170-180° (Zers.).
Beispiele zur Herstellung galenischer Zubereitungen
Va Beispiel 3
Herstellung eines Wirkstoffgranulats durch Sprühtrocknung
Zusammensetzung der Ausgangsmischung:
6-Chlorbenzisothiazolinon 60 g
3-[(5-Nitrofurfuryiidtn)aminq]-2-oxazolidinoK 180 g
Bismutum subcarbonicum 1200 g
Polyvinylpyrrolidon 120 g
Mannit 1437 g
VIa Trinatriumcitrat (5j H2O) 3 g
50
R1 obige Bedeutung hat und
R2 für eine niedere Alkylgmppe steht
in Gegenwart eine^ Friedel-Crafts-Katalysators umsetzt und den gebildeten Komplex hydrolysiert.
Beispielsweise kann nkJi das Verfahren ausführen, indem man eine Verbindung der Formel V oder Va gegebenenfalls in einem unier den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmitlei. z.B. in einem aromatischen Koh-
Gesamtmenge 3000 g
Der Mannit und das Trinatriumcitrat werden in 4 1 Wasser gelöst, und dk Lösung erwärmt man auf 500C. Sodann werden die restlichen Bestandteile abgewogen, gründlich miteinander vermischt und allmählich zu obiger Lösung zugegeben. Der so erhaltene Ansatz wird dann in einem Homogenisator homogenisiert. Während des Homcgenisierens wird gegebenenfalls weiteres Was-
ser zugesetzt, und zwar bis zu einer Gesamtmenge von 7 1, wobei man abschließend 500 ml Wasser zum Ausspülen des Homogenisators verwendet. Das so erhaltene Homogenisat wird hierauf in üblicher Weise sprühgetrocknet, und zwar unter einem Druck von 4 Atmosphären, wobei die Eintrittstemperatur 1700C beträgt, und die Austrittstemperatur bei 85-9O0C liegt. Das hierbei erhaltene sprühgetrocknete Präparat wird mit 50%igem Aethanol angefeuchtet, durch ein Sieb Nr. 7 gepreßt und im Trockenschrank bei 433C getrocknet.
Beispiel 4
Herstellung eines Wirkstoffgranulats durch Sprühgranulierung
Zusammensetzung der Mischung:
Trinatriumcitrat 30 g
Wasser 300 ml
Bismutum subcarbonicum 6000 g
Polyvinylpyrrolidon 600 g
Wasser 3000 ml
6-Chlorbenzisothiazolinon 300 g 3-[(5-Nitrofurfuryliden)amino]-2-oxazolidinon 900 g
Mannit 717Og
Bismutum subcarbonicum 200 g
Polyvinylpyrrolidon 20 g
Mannit 240 g
Polyclar (höher molekulares
Polyvinylpyrrolidon) 5 g
Magnesiumstearat 5 g
Gesamtmenge 510 g
Gesamtmenge
15000g Trockensubstanz
30
Das Trinatriumcitrat wird zunächst in 300 ml Wasser gelöst, worauf man das Bismutum subcarbonicum in den Eimer des Sprühgranulators gibt und mit der Natriumcitrat-Lösung besprüht und sprühgranuliert. Die Temperatur der Sprühgranulierung beträgt 40-45 0C, die Einsprühdauer der Natriumcitrat-Lösung 6 Minuten. Sodann wird 4 Minuten getrocknet. Hierauf wird der gesiebte Mannit in den liimer des Sprühgranulators gegeben und das ganze wird gut durchmischt. Im Anschluß daran löst man die entsprechende Menge an Polyvinylpyrrolidon in 3000 ml Wasser, und suspendiert hierin das 3-[(5-Nhrofurfuryliden)amino[-2-oxazolidinon sowie das 6-Chlorbenzisothiazolinon. Die hierbei erhaltene Suspension wird mit der im Sprühgranulator befindlichen Mischung erneut sprühgranuliert. Hierzu sprüht man zunächst innerhalb eines Zeitraumes von 25 Minuten die halbe Menge der obigen Suspension ein, worauf man dns Gerät abstellt und den an der Wand des Granulators befindlichen Niederschlag abkratzt. Im Anschluß daran wird unter Zugabe der zweiten Hälfte der Suspension während eines Zeitraums von 25 Minuten weiter besprüht. Abschließend wird mit 500 ml Wasser nachgespült. Das hierbei erhaltene Produkt wird dann bei obiger Temperatur 35 Minuten getrocknet, worauf man die Temperatur auf 60 °C erhöht und die Trocknung über weitere 6 Minuten zu Ende führt. Das dabei erhaltene Granulat ist meist sehr feinkörnig. Man besprüht es schnell mit insgesamt 31 Wasser, und trocknet sodann bei 6O0C. Abschließend erfolet ein Sieben mit Sieb Nr. 7.
Beispiel 5
Herstellung einer Tablette
Zusammensetzung der Tablettenmischung:
6-ChlorbenzisothiazoliiKm 10 g
3-[(5-NrtrofarfuryIiden)ainino]-2-oxazolidinon 30 g
Die ersten fünf Bestandteile werden nach der bei Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise in einem Granulator sprühgranuliert. Das dabei erhaltene Granulat wird getrocknet, worauf man das erhaltene Pulver mit PoIyclan sowie Magnesiumstearat versetzt, in einem Mischer homogenisiert und in einer Presse zu Tabletten verpreßi.
Ermittlung der synergistischen Wirkung
Der synergistische Effekt wurde mit Hilfe der Methode nach Löwe (Isabolendiagramm) festgestellt, die am Beispiel der Kombination von 6 Chlorbenzisothiazolinon (= Verbindung A) und 2-(2-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl) acroleinguanylhydrazon - hydrochlorid (= Verbindung C') erläutert wird:
Die Prüfung wurde beispielsweise mit verschiedenen Bakterienstämmen durchgerührt, von denen hier die Stämme Staph. aureus, E. col: und Proteus vulgaris angeführt werden. Die minimalen Hemmkonzentrationen (= MHK) der Einzelkomponenten sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Teststamm
Verbindung A
Mg/ml
Verbindung B
Mg ml
Staph. aureus 0.78 5.00
E. coli 6.25 31,25
Proteus vule. 3.90 100,00
Die Überprüfung des synergistischen Effekts wurde jeweils zweimal ausgeführt, und zwar wurde zunächst die Verbindung A als Basissubstanz und die Verbindung B als Adjuvans eingesetzt und dann umgekehrt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 3 und in den Diagrammen zusammengefaßt:
Tabelle 2
A = Basissubstanz
B = Adjuvans
Teststamm 60 Proteus vulg. % B-Zumischur.g MHK (με/ml) B 0,31
55 Staph. aureus 25% 0,03
50% 0,01
65 Tabelle 3 75% 1.25
E. coli A=Adjuvans 25% 0,08
50% 0,08
75% 1,25
25% 0,31
50% 0,3 i
75%
= Basissubstanz
7 23 40 15 Setzt man anstelle der Verbindung B3-[(5-Nitrofur- Verbindung A
ug; ml 		= YerbindungC) ein. 20 Verbindung C
Mg/ml 		Hierzu 6 Blatt 709 8 (Λ = Basissubstanz) % C-Zumischung % A-Zumischung MHK (ng/ml)
I furyiiden)aniinoj-2-ö:<azo!idinon { = 1.14 den Tabellen 1 a bis 1.25 25%
% VZumischung I werden Resultate erhalten, wie sie in 6.25 3 a zusammengefaßt 25 3,125 Tabelle 2a Teststamm 25% 50%
75%		 0.625
Testslamm MHK (Mg/ml) I 3 a und den Diagrammen Nr. 1 a bis 3,9 12.5 50% 25%
50%
75%		 0,312
25% sind. Staph. aureus 75% 25% 0.156
StaDh ti u rc us 50% 2,5 25% 50% 1,56
hj I U L^ Il ■ !■ V I ν VAhJ 75% 1.25 s Tabelle 1 a 50% 75% 0,78
25% 0,62 Teststamm E. coli 75% 0,78
E. coli 50% 6.25 Staph. a reus 25% 5
75% 0,19 E. coli 50% 2,5
25% 0,19 Proteus vulg. Proteus vulg. 75% 0,312
Proteus vulg. 50% 50 10
75% 25
12,5 (C = Basissubstanz)
Tabelle 3 a
Teststamm MHK (Mg/ml)
Staph. aureus 0,625
0,312
0.312
E. coli 0,78
0.78
0.78
Proteus vulg. 10
5
2,5
Zeichnungen

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Pharmazeutische !Mischung mit einem Gehaill: an 6-ChIorbenzisothiazbKnon, dadurch gekenijir zeichnet, daß zusätzlich einer der folgenden Verbindungen i
O2N-1OJ—CH=N-^-NH-CO—O
DE2340709A 1972-08-14 1973-08-11 Kombinationspräparat enthaltend 6-Chlorbenzisothiazolinon und ein 2-Nitrofurylderivat Expired DE2340709C2 (de)

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