DE2116252A1

DE2116252A1 - Dihydrotnazine, ihre Saureadditions salze und N Acyldenvate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe ent halten

Info

Publication number: DE2116252A1
Application number: DE19712116252
Authority: DE
Inventors: Patrick Reigate Surrey Outred Dennis James London Ponsford Roger John Dorking Surrey Mamahs, (Groß bntannien)
Original assignee: Beecham Group Ltd Brentford, Middlesex (Großbritannien)
Priority date: 1970-04-04
Filing date: 1971-04-02
Publication date: 1971-10-21
Also published as: GB1297273A; AU2731071A; BE765176A; FR2092002A1; ZA711851B; NL7103909A

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DH. VOLKER VOSSIUS DIPL.-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE

u.Z.: G 016 C

Case A 403

BEECHAM GROUP LIMITED, Brentford, Middlesex, England

2. APR.1371 MÖNCHEN 23, CLEMENSSTRASSE TELEFON 345067 TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN TELEX 5-29686

" Dihydrotriazine, ihre Säureadditionssaize und N-Acylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten "

Priorität: 4-April 1970, Grossbritannien, Nr. 16079/70

Bestimmte Triazinderivate der allgemeinen Formel Ia

H₂N

(la)

besitzen bekanntlich eine antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere gegenüber dem Malariaerreger. In der britischen Patentschrift 851 252 sind z.B. bakterizide Verbindungen der allgemeinen Formel Ia beschrieben, bei denen der Rest R eine Methyl-

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ORIGINAL INSPECTED

gruppe, der Rest R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und der Rest R^ einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet. Ferner sind in der "britischen Patentschrift 1 201 825 gegen Malaria wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel Ia beschrie-

1 2
ben, bei denen die Reste R und R niedere Alkylreste darstellen oder gemeinsam mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocycloalkanrest bilden, und der Rest R einen substituierten Arylmethylrest bedeutet.

solche Bisher haben lediglioh/^riazine der Formel Ia antibakterielle

Eigenschaften bzw. Wirksamkeit gegenüber dem Malariaerreger ge-

■5

zeigt, die als Rest R einen aromatischen Rest aufweisen.

Aufgabe der Erfindung war es, neue Verbindungen des durch die allgemeine Formel Ia wiedergegebenen Typs, die eine zumindest gleich hohe antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere gegenüber dem Malariaerreger, wie die bekannten Verbindungen des Typs aufweisen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zur Verfugung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung sind somit Dihydrotriazine der allgemeinen Formel I sowie ihre Säureadditionssalze und N-Acylderivate

E³CH₉O ₁

* R-

' (I) ■N

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in der R ein Wasserstoffρtorn oder einen C. ^-Alkylrest bedeutet und R einen C, _^-Alkylrest darstellt, wobei R und R auch gemeinsam mit dem 9-C-Atom des Triazinrings einen gegebenenfalls durch mindestens einen C, _h-Alkylrest substituierten Cp- ₇~Spirocycloplkanrest bilden können, mit der Massgabe, dass R einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen CL· _lo-Rest bedeutet.

•2

Der Rest R ^ kann ein gesättigter oder ungesättigter, raono-

.nicht-aronatischer Natur oder polycyclischer alieyel-ischer Rest von/ sein. Vorzugsweise weist der Rest R eine Cg-Ringstruktur auf, und er ist insbesondere eine Cyclohexylgruppe. V/eitere Beispiele für geeignete Reste R^-^ sind die Cyclohexenyl-, Norbornyl- und Adamantylgruppe, Der Rest R^ "kann ferner durch Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro- oder Aminogruppen oder Cj_,-Alkyl-, -Alkenyl- oder - Alkoxygruppen substituiert sein.Im Falle von substituierten Resten R"^ werden als Substituenten die Hitrogruppe oder insbesondere Halogenatome bevorzugt. Beispiele für als Substituenten geeignete Halogenatome sind das Chlor- und Bromatom.

Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel "I weisen

1 2

ferner als Reste R bzw. R zwei gleiche Reste, insbesondere Methyl- oder Äthylgruppen, auf. Bei weiteren bevorzugten Ver-

1 2 bindungen der allgemeinen Formel I bilden die Reste R und R mit dem 2-C-Atom des. Triazinrings einen Spirohexanring.

Obwohl die erfindungsgemässen Verbindungen hier durch eine bestimmte Formel charakterisiert v/erden, ist die Erfindung nicht an die exakte theoretische Richtigkeit .dieser Formel gebunden.

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_ A. —

Die Verbindungen der Erfindung werden durch die hier verwendeten Bezeichnungen und Formeln auf keine bestimmte tautomere Grenzstruktur und auf kein bestimmtes optisches oder geometrisches Isomer festgelegt.

Die allgemeine Formel I bezieht sich z-B- auf die Strukturen der allgemeinen Formeln Ix und Iy

(Ix )

12
R E

(iy)

.NH
Λ _

~~E²

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen zweckmässig in Form ihrer Mono-Säureadditionssalze vor. "Diese Salze können sich.von den verschiedensten Säuren ableiten. .Der Vorteil der Saureadditionssalze liegt darin, dass diese beständiger sind als die freien Basen. Wenn die erfindungsgemässen Verbindüngen zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, sollen die eingesetzten Säuren natürlich pharmakologisch verträglich sein, d.h. zum Beispiel höchstens eine geringe Toxizität aufweisen.

Man kann die erfindungsgemässen Verbindungen somit mit Vorteil

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direkt in Form der Mono-Säureadditionssalze herstellen. Gemäss dieser Methode wird im allgemeinen als Säurekomponente eine anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure,verwendet. Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure werden "bevorzugt.

Man kann die Salze jedoch auch herstellen, indem man die

der Säure umsetzt.

Base nach ihrer Bildung und Isolierung einfach mit/Diese Arbeitsweise kann zur Modifizierung der Produkteigenschaften, wie der

Toxizität, des Geschmacks, der physikalischen Form oder der Aufin den Körper,-nahmegeschwindigkeit angewendet werden. Zur Herstellung der

Salze können anorganische (z.B. die vorgenannten) oder organische Säuren verwendet werden. Spezielle Beispiele für geeignete orga-

nisehe Säuren sind Essig-, Pikrin-, Malein-,

Phthal-, Bernstein-, p-Nitrobenzoe-, Stearin-, Mandel-, Embon-, Citronen-, Wein- oder Gluconsäure oder Alkylsulfonsäuren. Es können jedoch beliebige andere herkömmlich eingesetzte und pharmakologisch verträgliche Säuren verwendet werden. Ferner können Salze von sauer reagierenden Verbindungen, wie von Saccharin, hergestellt werden.

Wegendes Vorhandenseins von Aminogruppen am Triazinring der Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus diesen Verbindungen auf herkömmliche Weise durch Umsetzung mit Acylierungsmitteln, wie Säurehalogeniden, .-aziden oder -anhydriden, N-Acylderivate hergestellfwerden. In die Verbindungen der allgemei- nen Formel I können 1 bis 4 Acylreste eingeführt werden, wobei sich Mono-, M-, Tri- oder Tetraacylderivate bilden. Die bevorzugten Acylderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I

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weisen 2 oder 4 Aeylreste auf. Die Acylreste enthalten 2 bis

für
5 C-Atome. Beispiele/geeignete Aeylreste sind die Acetyl-, / Propionyl- und Butyrylgruppe, wobei die Acetylgruppe bevorzugt wird.

Die Verbindungen der Erfindung besitzen antibakterielle Wirksamkeit, z.B. gegenüber Plasmodium malariae, bestimmten Pilzen, wie Dermatophytes oder Candida, und manche von ihnen weisen ferner t coccidiostatische Eigenschaften auf.

Eine entsprechende Y/irksamlceit der erfindungsgemässen Verbindungen wurde gegenüber Plasmodium berghei, Staph. aureus, Esch. coli, Candida albicans, M. tuberculosis und Strep, haemolyticus beobachtet. -

Die Verbindung der !Formel A

Vr

—o—k Js (a)

CH, CH-.

in der die Reste X Wasserstoff- oder Chloratome bedeuten, ist z.B. gegenüber dem Plasmodium berghei bei Mäusen wirksam.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel II

R¹CO R² (II)

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1 2
in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Säuren mit einem Diguanid der allgemeinen Formel III

¹ — υπ« — υ — nil — _

Il Il

IT - CH₂ - 0 - NH - C - NH - C -NH₂ (Hl)

NH NH

in der R dem Rest R entspricht oder einen zu einem Rest R^ umwandelbaren Rest bedeutet, zur Umsetzung bringt und nötigenfalls den Rest R zu einem Rest R umwandelt sowie gegebenenfalls die erhaltene Verbindung entweder in die freie Base oder in das Säureadditionssalz oder N-Acylderivat überführt.

Die im vorgenannten Verfahren als Promotoren für die Kondensation eingesetzten Säuren sind vorzugsweise starke Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder starke organische Säuren, wie Ameisensäure. Im allgemeinen wird pro Äquivalent der Reaktionskomponenten mindestens ein Äquivalent der vorgenannten Säuren eingesetzt.

Das vorgenannte Verfahren kann in Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels (abgesehen von den als Promotoren verwendeten Säuren) durchgeführt werden, bessere Ausbeuten werden jedoch im allgemeinen erzielt, wenn ein inertes Lösungsmittel verwendet wird· Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Butanol oder Hexanol oder andere mit Wasser mischbare Verbindungen, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid. Als Lösungsmittel bevorzugt werden Cj_^Alkohole, wie Methanol.

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Gemäss einer "bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Diguanid der allgemeinen Formel III verwendet, dessen Rest R einem Rest R entspricht, und das gewünschte Endprodukt wird somit in einer Stufe erhalten.

Nach einer abgewandelten Methode können, wie erwähnt, jedoch

A auch entsprechende Diguanide eingesetzt werden, deren Rest R leicht zu einem Rest R^ umwandelbar ist. Bevorzugt werden dabei die Diguanide, deren Reste R^ den Ersatz der R^CHgO kette des als Zwischenprodukt erhaltenen substituierten

. durch eine Hydroxylgruppe Triazine der allgemeinen FormelIlla/gestatten, wobei ein Hydroxy-

triazin der allgemeinen Formel IHb erhalten wird:

R⁵O

fr X

R R

R⁵ = R⁴CH₂. - (HIa)

R⁵ = H \ (HIb)

Das Hydroxytriazin der.allgemeinen Formel IHb kann dann nach einer der nachstehend beschriebenen Methoden zum gewünschten Produkt umgesetzt werden·

Von den Resten R werden jene besonders bevorzugt, die einen leichten Ersatz des R CH₂-Restes durch Wasserstoff (beispielsweise durch Hydrierung) gestatten, insbesondere bestimmte aro-

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matische Reste. Spezielle ,Beispiele für die Reste R CHp sind die Benzyl-, p-Tolylmethyl- und c<—Naphthylmethylgruppe. Die Hydrierung kann in Abwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden, vorzugsweise wird jedoch, ein Katalysator verwendet. Beispiele für bei der Hydrierung bevorzugte Katalysatoren sind Katalysatoren auf der Basis von Übergangsmetallen, wie von

entsprechendes Palladium. In der britischen Patentschrift 945 159 ist elv/lerfahren zur Herstellung von 4,6-Diamino-1, 2~dihydro-2,2-dimethyl-1-hydroxy-l,3»5-triazxn in Form des Hydrochlorids beschrieben.·

Das Hydroxytriazin der allgemeinen Formel IHb kann durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R³CH₂X (IV)

in der Έ. die vorgenannte Bedeutung hat und X ein durch nucleophile Reste leicht ersetzbares Atom oder einen entsprechenden Rest, vorzugsweise ein Halogenatom, eine Azidgruppe oder eine Estergruppe, bedeutet, in eine erfindungsgemässe

Ester-Verbindung umgewandelt werden. Spezielle Beispiele für reaktive/

sind ·

gruppen/djß Methansulfonsäure- und p-^oluolsulfonsäureestergruppe.

Man kann die vorgenannte Umsetzung bei oder unterhalb Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen in einem organischen lösungsmittel, wie Dimethylformamid', Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Äthanol oder Aceton, .durchführen. Als Lösungsmittel bevorzugt wird'dabei Dimethylformamid, während vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C, insbesondere bei Raumtemperatur, gearbeitet wird *

In vielen Fällen ist es zweckmässiger, wenn anstelle der

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stärker
Hydroxylgruppe das/nucleophile Anion -O vorliegt. Zur Bildung dieses Anions kann man ein Salz des Hydroxy triazine herstellen, beispielsweise ein Alkalisalz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz.

Gemäss einer bevorzugten Methode zur Alkylierung des Hydroxytriazins der allgemeinen Formel IHb wird diese Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der X ein Chloroder Bromatom darstellt, in einem inerten Lösungsmittel zur Umsetzung gebracht. Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Äthanol, wobei Dimethylformamid bevorzugt wird. Bei der Durchführung der Umsetzung arbeitet man zweckmässig etwa bei Raumtemperatur, obwohl gegebenenfalls auch niedrigere oder höhere Temperaturen angewendet werden können. -

Das Hydroxytriazin der allgemeinen Formel IHb kann in Form eines Säureadditionssalzes mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden. Im allgemeinen wird jedoch die freie

l'riazinbase Base dieser Umsetzung unterworfen. Die / wird im allgemeinen dadurch in Freiheit gesetzt, dass man der als Säureädditionssälζ vorliegenden Verbindung pro Äquivalent ein Äquivalent einer

Base in Form einer Lösung zusetzt. Vorzugsweise wird kein Alkaliüberschuss eingesetzt, um eine Verunreinigung des erhaltenen Produkts zu vermeiden. Beispiele für geeignete Basen sind Alkylihydroxide und -carbonate, während als Lösungsmittel für die Alkalien z.B. C! -Alkohole, wie Methanol, Äthanol

1-4

oder Butanol, geeignet sind. Gemäss einer abgewandelten Methode

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wird Natriumraetall in eine Lösung des Säureadditionssalzes in Methanol oder Äthanol eingetragen. Gegebenenfalls wird das Lösungsmittel anschliessend abgedampft und durch ein anderes lösungs- oder Verdünnungsmittel ersetzt.

Im erfindungsgemässen Verfahren wird das Endprodukt wegen der

im allgemeinen

Gegenwart der vorgenannten Säuren/in Form eines Säureadditionssalzes erhalten. Nötigenfalls wird jedoch die freie Base mit einer Säure zu einem Salz umgesetzt. Aus den Salzen können die

Triazinbasen wiederum durch Basen, wie basische Alkaliverbindungen, z.B. Kaiiumhydroxid oder Natriumcarbonat, in Freiheit gesetzt werden, und die freien Basen können anschliessend nach herkömmlichen Methoden zu anderen Salzen umgewandelt werden.

Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, insbesondere/Malariaaus
mittel, die/mindestens ednetnDihydrotriazin der allgemeinen Formel I,

als Wirkstoff dessen Säureadditionssalz oder Acylderivat /sowie gegebenenfalls

herkömmlichen Trägerstöffen und/oder Verdünnungsmitteln bestehen.

Man kann die erfindungsgemässen Verbindungen somit z.B. als Wirkstoffe für die Behandlung oder Prophylaxe der Malaria in der Humanmedizin verwenden. Die Verbindungen der Erfindung können oral, parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werdenj der orale Weg wird bevorzugt. Die oral verabfolgte tägliche Dosis (ausgedrückt als Menge des betreffenden Hydrochloride) beträgt 5 mg bis 5 g> was bei einem 70 kg schweren Patienten etv/a 0,07 bis 70 mg/kg entspricht. Bevorzugt werden tägliche Dosen von 5 bis 600 mg.

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Die Wasserlöslichkeit der Hydrochloride und der meisten anderen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist gering. Die Hydrochloride sind nicht hygroskopisch. Wenn Lösungen benötigt

häufig

werden, muss man daher/dem Wasser Löslichkeitsvermittler einverleiben, nicht-wässrige Lösungsmittel verwenden, besser lösliche Salze einsetzen oder stark verdünnte Lösungen herstellen.

Spezielle Beispiele für oral verabfolgbare Präparate sind unter Berücksichtigung der obigen für Lösungen gemachten Voraussetzungen Tabletten, Dragees, Kapseln, Sachets, Granulate, Pulver, Kaugummis, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen. Besonders bevorzugte orale Präparate sind Tabletten und Kapseln. Wenn dies möglich und erforderlich ist, können die »Präparate auch Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispergierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel, Dragiermittel, Geschmacksmittel, •Farbstoffe, Lösungsmittel, Verdickungsmittel, Suspendiermittel, Süßstoffe oder beliebige andere pharmakologisch verträgliche Zusätze, wie Gelatine, Milchzucker, Stärke, Talcum, Magnesiumstearat, hydrierte Öle, Polyglykole oder Syrupe, enthalten. Im Fall von z.B. Tabletten oder Kapseln können die Präparate als vorgegebene Einzeldosierungen, im Fall von z.B. Granulaten, Pulvern oder Suspensionen entweder als solche vorgegebene Einzeldosierungen oder auch in Packungen mit mehreren Einheiten, aus denen die geeignete Einzeldosis entnommen werden kann, auf den Markt gebracht wurden.

Injektionspräparate können wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in pharmakologisch verträglichen Flüssigkeiten, wie sterilem, pyrogenfreiem Wasser oder

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parenteral verträglichen Ölen, oder Gemischen mehrerer Flüssigkeiten sein, die Bskteriostatika, Oxydationsinhibitoren oder andere Konservierungsmittel, Puffer (vorzugsweise mit dem physiologischen pH-Bereich von 6,5 bis 7,0), gelöste Stoffe, um Isotonie der Lösung mit dem Blut herzustellen, Verdickungsmittel, Suspendiermittel oder andere pharmakclogisch verträgliche Zusätze enthalten können. Solche Injektionspräparate werden in Einzeldosierungen, wie Ampullen oder Einwegspritzen, oder in mehreren Einheiten, wie als Flaschenabfüllungen, aus denen die geeignete Dosis entnommen werden kann, oder als feste PrPOarate oder Konzentrate, aus denen rasch Injektionspräparate hergestellt werden können, in den Handel gebracht. Alle Injektionspräparate werden vorzugsweise sterilisiert. Suppositorien, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, enthalten auch geeignete Trägerstoffe, z.B. Kakaobutter oder Polyglykole.

Die Arzneimittel, welche die erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, können.ausser den üblichen pharmazeuti-

Antischen Zusatzstoffen weitere therapeutische Mittel, insbesondere/

Malariamittel, wie Sulfonamide, enthalten. Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

4 , 6-Diamino-1-(3,4-dichlorcyolohexylmethoxy) -1 ,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin-hydrobromid.

a) 21 g 3-Cyclohexen-i-carbinol werden in 55 ml wasserfreiem

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-H-

A'ther gelöst, mid die erhaltene Lösung wird mit 0,4 g Pyridin versetzt. Anschliessend v/erden 19 g Phosphortri"bromid mit einer

ötänaig so bemessenen Geschwindigkeit zugesetzt, dass das Gemisch/unter Rückfluss kocht. Das Gemisch wird weitere zwei Stunden unter Rühren erhitzt und danach abgekühlt, und die obere Schicht wird dann auf Eis gegossen. Das organische.Produkt wird

und die Extrakte werden

dreimal mit jeweils 100 ml Äther extrahiert,/zweimal mit jeweils 100 ml Natriumcarbonat!ösung und einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Ätherobdampfen erhaltene Rückstand wird überdestilliert, wobei man 11,6 g (Ausbeute = 36 Prozent) 3-Cyclohexylmethylbromid erhältj Kp.(15.Torr) = 74⁰Cj n£² = 1,5124-

"b) 5j2 g 3-Cyclohexylmethylbromid werden in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, und die erhaltene Lösung wird bei -10⁰C mit einer gekühlten Lösung von Chlor in CCl. (3g in 100 ml) versetzt. Das dabei erhaltene Gemisch wird eine Stunde gerührt und danach bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Die als Rückstand verbleibende Flüssigkeit wird destilliert, wobei man 6 g (82 Prozent) 3j4-Dichlorcyclohexylmethylbromid erhält; Kp ( 2 Torr) = 91 his 92⁰Oj nj⁴ = 1,5439-

c) Eine Lösung von 4,9 g 3,4-Dichlorcyclohexylmethylbromid in 100 ml Dimethylformamid (DMP) wird mit 4,6 g von gemäss der britischen Patentschrift 945 159 hergestelltem 4,6-Diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1-hydroxy-1,3,5-triazin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, an-Bchliessend filtriert und danach vom DMP befreit. Dabei erhält

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man eine braune gummiartige Substanz, die man aus Aceton umkristallisiert. Die dabei erhaltene feste Substanz wäscht man mit Wasser und kristallisiert sie aus Aceton/Äthanol um, wobei man 1,6 g (20 Prozent) der gewünschten Verbindung in Form einer weissen Substanz vom Pp, 224 bis 225⁰C erhält.

Beispiel 2

1-(Cyclohexylmethox.y)-4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1 , 3 > 5-triazi n-hydrobromid

a) Eine Lösung von 24 g .Benzhydroxamsäure in 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 7 g NaOH in 15 ml Wasser versetzt. Anscliliessend wird eine Lösung von 31,7 g' Cyclohexylmethylbromid in 30 ml Methanol innerhalb einer Stunde unter Rühren in die vorgenannte Lösung eingetropft. Das dabei erhaltene Gemisch wird weitere 2 Stunden gerührt, danach drei Stunden unter Rückfluss gekocht und schliesslich bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit

Äther angerieben und die dabei erhaltene feste Substanz mit ä Wasser gewaschen und getrocknet .(22,4 g; Pp.= 130⁰C). Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester erhält man die Analysenprobe (Cyclohexylmethylbenzhydroxamat) vom Fp, 132°C

b) 23,3 g Cyclohexylmethylbenzhydroxamat werden 3 Stunden mit einem Gemisch aus 1.80 ml Methanol und 60 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Gemisch vom Lösungsmittel befreit, und die zurückbleibende gummiartige Substanz mit Äther angerieben. Die dabei erhaltene feste

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Substanz wird abfiltriert, gut mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man ein Produkt vom Fp_t153°C erhält. Nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther erhält man die Analysenprobe (Cyclohexylmethoxyamin-hydrochlorid) vom Fp. 160°C.

c) 16,5 g Cyclohexylmethoxyamin-hydrochlorid und 10,5 g

Dicyandiamid v/erden in 200 ml Äthanol gelöst, und die erhaltene

wird
Lösung/3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Gemisch vom Lösungsmittel befreit, und die zurückbleibende gummiartige Substanz wird mit Wasser angerieben. Die unlöslichen Substanzen werden abfiltriert, und die Huucerlauge wird mit 4n wässriger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Dabei schei- . det sich ein Öl ab, das beim Stehen eine feste Substanz ergibt, die man gut mit Wasser wäscht und in einem Vakuumexsikkator trocknet. Dabei erhält man ein Rohprodukt (Diguanid) vom Fp*100 bis .108⁰C, welches man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe einsetzt.

d) Eine Lösung von 21,3 g des vorgenannten Diguanid-Rohprodukts in 50 ml Methanol wird mit 20 ml 48prozentiger Bromwasserstoff säure und 100 ml Aceton versetzt, und das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend zur Trockue eingedampft. Dabei erhält man eine gummiartige feste Substanz, die man mit Aceton anreibt. Nach der Filtration, dem Waschen mit V/asser und Trocknen, erhält man ein Produkt vom' Fp.193 bis 195°C. Dieses Produkt liefert nach Umkristallisation aus 2prozentigem äthanolischem Bromwasserstoff 10,6 g der reinen gewünschten Verbindung vom Fp„· 210⁰C.

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-17 — Beispiel

1-Cyclohexylmethoxy-4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-spirohexan-1,3,5-triazin-hydrobromid

Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 c) hergestellt. Das 4,6-Diamino-1 ,2-dihydro-1-b.ydroxy-2,2-spirohexan-1 ,3,5-triazin wird durch Hydrierung der entsprechenden 1-Benzyloxy-

to-

verbindung (beschrieben in J. Chem. Soc., 1965, Seite 1829) nach einer Methode hergestellt, die der in der britischen Pa-' tentschrift 945 159 -ür d.ie entsprechende 2,2-Dimethylverbindung beschriebenen Methode analog ist.

B e.' i s ρ i e 1

1-(0yclohex-3-enylmethoxy)-4_>6~diamino-1,2-dihydro- - 2,2-dimethyl-1,3,5-triazin-hydrobromig

Diese Verbindung (Pp. =219 bis 22O⁰C) wird analog Beispiel 1 c) hergestellt.

Beispiel 5"

1-^~3 (4)-Bromcyclohexylmethoxy_7-4,6-diamino-1 ,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triäzin-hydrobromid

Diese Verbindung (Pp. = 207⁰C) wird.analog Beispiel 1..c) hergestellt. Das 3(4)-Bromcyclohexylmethylbromid wird durch Versetzen von Cyclohex-3-enylmethylbromid mit Bromwasserstoff hergestellt.

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- 18 Beispiel 6

1 -Adamantylmethoxy-4,6-diamino-1,2dihydro-2,2-dimethyl-1> 3)5-triazin-hydrobromid

Diese Verbindung (Fp. = 208⁰C) wird analog Beispiel 1 c) hergestellt.

Beispie-1 7

Tetraacetylderivat von i-Cyclohexylmethoxy-4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin

1-Cyclohexylmethoxy-4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1j3»5-triazin wird 48 Stunden bei Raumtemperatur mit einem Gemisch aus 20 ml Essigsäureanhydrid und 20 ml Triäthylamin verrührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, "eine Stunde gerührt und hierauf dreimal mit jeweils 25 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Befreiung vom Lösungsmittel erhält man eine gummiartige Substanz, die nach Umkristallisation aus Essigsäureäthyl ester/Ligroin (Kp. = 40 bis 60°C) 1,5 g der reinen gewünschten Verbindung (Fp. = 137 bis 138⁰C) liefert.

Beispiel 8

1 -Cyclohexylmethoxy-4,6-diaiaino-1 ,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin-hydrobromid

a) Eine Lösung von 137 g Benzhydroxamsäure in 1,5 1 eines

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-19- 211625?

Gemisches aus 95 Prozent Äthanol und 5 Prozent Methanol (nachstehend bezeichnet als"Alkanolgemisch") wird mit einer Lösung von 40 g NaOH in 100 ml V/asser versetzt. Anschliessend werden in das Gemisch innerhalb einer Stunde 172 g Cyelohexylmethylbromid eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann drei Tage bei Raumtemperatur gehalten und danach bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wird in 500 m] Methanol gelöst und die erhaltene Lösung wird mit 165 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das dabei erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel .befreit. Dabei erhält man ein Pulver, das nach Waschen mit Äther rohes Aminooxymethylcyclohexan- -hydrochlorid ergibt. 100 g dieses Hydroch'lorids werden in 300 ml des vorgenannten "Alkanolgemisches", das 52 g Dicyandiamid enthält, gelöst. Die Lösung wird danach 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Dabei erhält man ein Öl, das man mit 100 ml 6n Natronlauge bis zur Abscheidung von Kristallen der Cyclohexylmethoxydiguanid-Base rührt. Es werden 95 g (76 Prozent) der Base erhalten.

b) Eine Lösung von 52 g der Cyclohexylmethoxydiguanid-Base in 200 ml des vorgenannten "Alkanolgemisches" wird mit 43 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure und anschliessend mit 200 ml Aceton \^rersetzt.. Das Gemisch wird dann 3 Tage bei Raumtemperatur reagieren gelassen und dann bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Beim Anreiben mit Aceton erhält man weisse Kristalle, die man mit V/asser wäscht und trocknet. Dabei

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BAD

erhält man 50 g (75 Prozent) der gewünschten Verbindung vom Fp. = 210⁰C.

Beispiel 9 bis 12

Es werden die Verbindungen der Beispiele 3 bis 6 nach Methoden hergestellt, die dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren analog sind.

Beispiel 13

-Verbindungen Die' erfindungsgemässen Dihydrotr'iazin/ v/erden im Hinblick auf ihre Wirksamkeit gegenüber den Kulturen von verschiedenen Bakterien, die im Nährboden bei günstigen Lebensbedingungen gezüchtet werden, geprüft. Die zur Tötung der Bakterien benötigte minimale Hemmkonzentration (MHC) der Verbindungen ist aus Tabelle I ersichtlich.

Tabelle I

	MHC	( μ g/ml)	M. tuber culosis	25	Tr. Vagina lis
Verbindung von Beispiel	■Staph. aureus	E.CoIi	-
1 .	150	150
2	600	■300
"."■ 3	' 150	150
4	150	37
5 " -	300	75	31
7	300	600

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Beispiel 14

Gesunde Mäuse werden mit P. berghei infiziert. Drei Tage später

mehreren ' -Verbindung

wird / Mäusen eine Einzeldosis einer Dihydrotriazin/ verabfolgt. Alle Mäuse, denen keine Verbindung verabfolgt wurde, sterben innerhalb von 7 Tagen nach der Infizißrung Aus Tabelle II

-Verbindungen ist der Prozentsatz der mit den Dihydrotriazin/ behandelten und überlebenden Mäuse ersichtlich. Der Buchstabe "A" bedeutet, dass die betreffenden Verbindungen bei der angegebenen Konzentration wirksam sind und dass die Überlebenszeit der Mäuse mehr als das Doppelte als jene der unbehandelten Mäuse beträgt .

Tabelle II

Verabfolgte Dosis	• 640 mg/kg	320 mg/kg	160 mg/kg	80 mg/kg
Verbindung von Beispiel
1	•100 Ji	100 Jt	A	A
CVi	100 $>	100 #	40 <fo	A
4	loo i*	100 $>	40 i>	A

Beispiel 15

Gesunde Mäuse werden,mit P. berghei infiziert, und unmittelbar

folgenden ...
danach sowie die "3 / Tage wird einigen von ihnen eine Destimmte

Dihydrotria'zin-Verbindung
Dosis einer /verabfolgt. Aus Tabelle III sind die Anteile (in Prozent) der in den Zellen gefundenen Parasiten -ersichtlich. ALIe unbehandelten Mäuse weisen einen Anteil an Parasiten

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von oberhalb 30 Prozent auf.

Tabelle III

Verbindung von Beispiel	Do 10 mg/kg	sis	1 mg/kg
1	O		0,03 1o
2	.0		0,8 io
..4 6-Äthyl-2,4-diamino-5-(p- chlorphenyl)-i>yrimidin	O O		■ 1,0 1> 2,0 f.
(herkömmliches Mittel gegen Malaria)

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Claims

Patenten π ρ r ü c h e

¹ 1,- Dihydrotriazine der allgemeinen Formel I sowie ihre Säureadditionss^lze und H-Acylderivate

^H^ .N^ J™2

(D

in der R ein Wasserstoffatom oder einen C^^-Alkylrest bedeutet

ρ " 12

und R" einen C. ^-AlI::; liest darstellt, wobei R und R auch gemeinsam mit dem 2-C-Atom des Triazinrings einen gegebenenfalls durch mindestens einen C, ^-Alkylrest substituierten C₁- „-Spirocycloalkanrest bilden können, mit der Massgabe, dass R einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen C,_₁₀-Rest bedeutet.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R einen Ring mit 6 C-Atomen aufweist und vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Cyclohexyl- oder Cyclohexenylgruppe ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R durch· eine Nitrogruppe oder vorzugsweise durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.

H. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,

1 p

äasr die Reste R' und R^ identische Reste, vorzugsweise Methyloder Sthylgruppen, darstellen.

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- 24- 2 ΐ 16252

5· . 'Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeieh-

1 2
net, dass die Reste R und R gemeinsam mit dem 2-C-Atom des Triazinrings einen Spirohexanring bilden.

6. 4,6-Diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1-(3,4-dichlorcyclo-■hexylmethoxy)-1,3»5-triazin.

7·' 1-Cyclohexylmethoxy-4»6-diamipo-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3»5-triazin.

8. 1-CyclohexyliüethuXj-4,6-diamino-1 ,2-dihydro-2,2-spiro-. cyclohexyl-1,3,5-triazin.

9. 1-Cyclohex-3-enylmethoxy-4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin.

ΪΟ. 1-Adamantylmethoxy-4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin. . .

11. 1-^~3(4)-Bromcyclohexylmethoxv7-4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin.

12. Tetraacetyl-1-cyclohexylmethoxy-4,6--diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3₅5-triazin.

13* Verfahren zur Herstellung der. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel II

R¹COR² ■ (II)

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12

" in der R und R die in Anspruch 1.angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Säuren mit einem Diguanid der all- gemeinen Formel III

R^-CH₀-O-NH-C-NH-C-NH₉ (III)

^ά Il Ii

NH NH '

in der R dem Rest R entspricht oder einen zu einem Rest ' R umwandelbaren Rest bedeutet, zur Umsetzung bringt und nötigenfalls den Rest R^ zu einem Rest R^ umwandelt sowie gegebenenfalls die erhaltene Verbindung entweder in die freie Base oder in das Säureadditionssalz oder Acyläerivat überführt.

14» Verfahren nach Anspruch 13> dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet, in der der Rest R einen vorzugsweise ' durch mindestens ein Halogenatom substituierten cyclischen Rest mit 6 C-Atomen bedeutet. - .

15· Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass man es in Gegenwart einer starken Säure, die vorzugsweise in einem mit V/asser mischbaren organischen Lösungsmittel, insbesondere einem C. -Alkohol, gelöst ist, durchführt.

16. Verfahren nach Anspruch·13 bis 15» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet, in der der Rest R einen zu einem Rest R umwandelbaren Reßt bedeutet, dass man das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IHa

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Nv^ - 2

5 4-

in der R einen Rest der Formel R CH₂- bedeutet, zu einem Hydroxytriazin der allgemeinen Formel

1 2
R R

oder dessen rea.lctionsfah.igem Derivat umv/andelt und das Elydroxitriazin der allgemeinen Formel IHb bzw. sein Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R³CH₂X (IV)

in der R^ die in Anspruch.1 angegebene Bedeutung hat und X ein leicht durch einen nucleophilen Rest ersetzbares Atom oder einen entsprechenden Rest bedeutet, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung entweder in die freie"Base oder in das Säureadditionssalze oder Acylderivat überführt.

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17· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet, in der der Rest R einen Arylrest, vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, bedeutet.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass aromatischen Rest

man den /R CHo- in der Verbindung der allgemeinen Formel III a durch Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators auf Übergangsmetall-Basis, insbesondere eines Palladium-Katalysators·, durch ein Wasserstoffatom ersetzt.

19· Verfahren nach Anspruch 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet, in der X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor-, Bromoder Jodatom, oder eine Azid- oder reaktive Estergruppe bedeutet.

20. Verfahren nach Anspruch 16 bis 19» dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung des Hydroxytriazins der allgemeinen Formel III b in einem inerten Lösungsmittel.durchführt.

21. Arzneimittel, insbesondere Anti-Malariamittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 12 als Wirkstoff sowie gegebenenfalls herkömmlichen Trägerstoffen und/, oder Verdünnungsmitteln.

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