AT213872B - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther und ihrer Salze - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther und ihrer SalzeInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther und ihrer Salze
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von basischen Phenoläthern der Formel
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worin R einen niederen Kohlenwasserstoffrest, der auch in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und Ri einen niederen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und ihren Salzen.
Der gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene niedere Kohlenwasserstoffrest R ist vor allem aliphatischer Natur, z. B. ein niederer Oxaalkylrest, wie der 4-0xa-pentyl- (l)-rest, oder vorzugsweise ein niederer, gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Allyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, Amyl, Isoamyl oder Hexyl, vor allem aber n-Propyl. Als niedere Kohlenwasserstoffreste Rl sind die eben erwähnten, vor allem Alkylreste wie Methyl, anzuführen.
Die franz. Patentschrift Nr. 1. 045. 620 beschreibt die Umsetzung von gegebenenfalls substituierten Phenoxyacetonen mit primären Alkylaminen in Gegenwart von Reduktionsmitteln. Den dabei erhaltenen 1-Phenoxy-2-alky1-amino-pro- panen wird eine Wirkung auf das vegetative
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äthane und ihre Salze zeigen eine ausgesprochene sympathicolytische Wirkung mit einer bradykarden und sedativen Wirkungskomponente. Sie sollen dementsprechend als Medikamente verwendet werden.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin R2 und Rg niedere Alkylreste mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und ihre Salze, und besonders diejenigen der Formel
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worin R4 für einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest steht, und ihre Salze.
Die sedative Wirkungskomponente ist besonders ausgeprägt beim N- (o-Methoxyphenoxy-äthyl)-n- propylamin und seinen Salzen, das damit auch einen besonderen Gegenstand der Erfindung darstellt.
Die neuen Amine werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen. Man geht dabei so vor, dass man in Phenoläthern der Formel
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worin R. die oben genannte Bedeutung hat und X einen in die Gruppe-CH-NH-R überführbaren Rest darstellt, in dem R die genannte Bedeutung besitzt, X in diese Gruppe überführt.
Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man in Verbindungen der Formel
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stufenweise in diese Gruppe überführt.
So kann man z. B. Verbindungen der Formel
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in üblicher Weise am Stickstoffatom mit dem niederen Kohlenwasserstoffrest oder Oxakohlen-
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wasserstoffrest R substituieren, z. B. niederalkylieren. Dies kann z. B. direkt durch reduktive Alkylierung, d. h.
Umsetzung mit einer durch Reduktion den Alkohol HO-R ergebenden Oxoverbindung unter reduzierenden Bedingungen geschehen, oder stufenweise, indem zunächst durch Umsetzung mit der genannten Oxoverbindung die Schiff'sche Base gebildet und diese dann der Reduktion, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Nickelkatalysatoren, z. B. Raney-Nickel, oder mit DiLeichtmetallhydriden, wie Natriumborhydrid, unterworfen wird.
Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man Verbindungen der Formel (II), worin X'einen gegen eine primäre Aminogruppe austauschbaren Rest darstellt, mit einem Amin der Formel H2N-R, worin R die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt. X'ist dabei vorzugsweise eine reaktionsfähig veresterte Oxygruppe, wie z. B. eine mit einer starken anorganischen Säure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder einer starken organischen Säure, wie einer Sulfonsäure, z. B. einer Alkanoder Arylsulfonsäure, veresterte Oxygruppe.
Weiter lässt sich in Verbindungen der Formel (II), worin X'für die Gruppe
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EMI2.2
oben gegebene Bedeutung hat, die Carbonylgruppen reduziert, z. B. wie oben angegeben.
Die genannten Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-und/oder Kondensationsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch ver- wendbare Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodan- wasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzo1- oder To1uo1sulfon- säure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung, z. B. einer Schiff'schen Base, ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emul-] sionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch nach andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 11, 5 g (0, 5 Mol) Natrium in 250 cm3 absolutem Äthanol lässt man 62 g (0, 5 Mol) in 100 cm3 absolutem
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Äthanol gelöstes Gujakol zufliessen. Nachdem der Kolbeninhalt auf 0 0 abgekühlt worden ist, werden 282 g (1, 5 Mol) Äthylenbromid zugegeben. Unter kräftigem Rühren kocht man das Reaktionsgemisch unter Rückfluss, bis es neutral reagiert (zirka 4 Stunden). Nach dem Abkühlen filtriert man das entstandene Natriumbromid ab und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in 200 cm3 Chloroform aufgenommen, zweimal mit je 50 cm3 2 n-Natronlauge ausgezogen, dann mit Wasser neutralgewaschen und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels kühlt man den Rückstand in Eis und filtriert das als Nebenpro-
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Vakuum destilliert. Das o-Methoxyphenoxy- äthylbromid ist eine farblose Flüssigkeit vom Kp. 10 : 141-142 , welche nach einiger Zeit kristallinisch erstarrt und dann einen Schmelzpunkt 40-420 aufweist.
8, 0 g (0, 035 Mol) o-Methoxyphenoxy-äthylbromid und 4, 2 g (0, 035 Mol) N-Methyl-benzylamin werden im Ölbad 30 Minuten lang auf 1500 erhitzt. Das bei der Reaktion entstandene N-Methyl-N- (o-methoxyphenoxy-äthyl)-benzyl- amin-hydrobromid wird nach dem Abkühlen in 50 cm3 Äthanol aufgelöst und nach Zugabe von 1, 0 g 10%iger Palladiumkohle bei 40-45 katalytisch entbenzyliert. Nach Aufnahme von 795 cm3 Wasserstoff (Theorie : 800 cm 3) wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum entfernt. Der Rückstand wird in 50 cm3 2 n-Salzsäure gelöst, einmal mit 50 cama Äther ausgezogen, schliesslich mit konz.
Ammoniak alkalisch gemacht und mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die mit wasserfreiem Natriumsulfat getrockneten Chloroformauszüge hinterlassen nach dem Abdampfen des Lösungsmittels ein farbloses Öl. Das auf diese Weise ge- wonneneN- (o-Methoxyphenoxy-äthyl)-N-methyl- amin der Formel
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wird in Essigester gelöst, mit einer 2 n-Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester neutralisiert, die Lösung eingedampft und das erhaltene Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester umkristallisiert.
Farblose Nadeln vom F. 134-136 o.
Beispiel 2 : 11, 55 g (0, 05 Mol) o-Methoxyphenoxy-äthylbromid und 7, 3 g (0, 1 Mol) prim.- Isobutylamin werden in einem Rundkolben mit Luftkühler 90 Minuten lang auf 1000 erhitzt.
Nach dem Abkühlen nimmt man das Reaktionsgemisch in Chloroform auf und schüttelt die Lösung zunächst mit verdünntem Ammoniak und dann mit Wasser aus. Die Chloroformlösung hinterlässt nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat und anschliessendem Eindampfen N- (o-Methoxyphenoxy-äthyl)-isobutylamin der Formel
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welches, wie in Beispiel 1 beschrieben, in das Hydrochlorid übergeführt wird. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol-Essigester erhält man das Hydrochlorid als farblose Kristalle vom F. 147-149 .
Auf gleiche Weise erhält man aus 11, 55 g (0, 05 Mol) o-Methoxyphenoxy-äthylbromid und 7, 3 g (0, 1 Mol) n-Butylamin das N- (o-Methoxy- phenoxy-äthyl)-N-n-butylamin der Formel
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als gelbliches Öl. Umsetzen mit methanolischer Salzsäure führt zum Hydrochlorid, das (aus
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Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, in 100 cms 2 n-Salzsäure aufgenommen, der Neutralteil durch Extraktion mit Äther entfernt und die wässerige Lösung mit Aktivkohle entfärbt.
Man macht durch Zugabe von verdünnter Natronlauge alkalisch und extrahiert die ausfallende Base mit Chloroform. Das N- (o-Methoxyphenoxy- äthyl)-äthylamin der Formel
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mittel und das überschüssige Amin im Wasserstrahlvakuum ab und arbeitet wie in Beispiel 3 auf. Das N- (o-Methoxyphenoxy-äthyl)-n-propyl- amin der Formel
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wird als viskoses, fast farbloses Öl erhalten. Das Hydrochlorid, auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, bildet (aus Essigester-Äthanol kristallisiert) farblose Kristalle vom F. 140-142 .
Beispiel 5 : 8, 0 g (0, 035 Mol) o-Methoxyphenoxy-äthylbromid und 30 cm3 tert. Butylamin werden in 50 cm3 Äthanol über Nacht unter Rückfluss gekocht. Lösungsmittel und überschüssiges Amin dampft man im Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wird in 100 cm3 verdünnter Salzsäure aufgenommen. Durch Ausschütteln mit Äther entfernt man etwaige Neutralprodukte, filtriert dann die wässerige Phase durch Aktivkohle und macht das Filtrat durch Zugabe von verdünnter Natronlauge alkalisch. Extraktion mit Chloroform und anschliessende Destillation im Hochvakuum liefern das N- (o-Methoxyphenoxy-äthyl)-tert. butylamin der Formel
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als gelbliches Öl vom Kp. 0, 85-90 .
Hydrochlorid : Farblose Kristalle (aus Essigester-Äther) vom F. 131-133 o.
Beispiel 6 : Man kocht 8, 0 g (0, 035 Mol) o-Methoxyphenoxy-äthylbromid und 30 cm3 Isopropylamin in 50 cm3 Äthanol über Nacht unter Rückfluss und arbeitet dann wie in Beispiel 5 auf. So erhält man das N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl)isopropylamin der Formel
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vom Kip."145-146'.
Hydrochlorid : Farblose Kristalle (aus Essigester-Äther) vom F. 93-95 .
Beispiel7 :AufgleicheWeisewieihnBeispiel5 erhält man aus 8, 0 g (0, 035 Mol) o-Methoxphenoxy-äthylbromid und 30 cm3 y-Methoxy-propylamin das N- (o-Methoxyphenoxy-äthyl)-y-methoxy- propylamin der Formel
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vom Kp. 0,05 115-120 .
Hydrochlorid : Aus Essigester farblose Nadeln vom F. 81-83 .
Beispiel 8 : 12, 8 g (0, 052 Mol) o-Äthoxyphenoxy-äthylbromid, 40 cm3 n-Propylamin und 50 cm3 Methanol lässt man über Nacht unter Rückfluss kochen und arbeitet dann das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise auf.
Dabei erhält man das N- (o-Äthoxyphenoxy- äthyl)-n-propylamin der Formel
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alsfarblosesÖlvomKp. 0,0892-96 .SeinHydrochlorid kristallisiert aus Äthanol-Äther in feinen Nädelchen vom F. 111-112 .
Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 46 g (2, 0 Mol) Natrium in 1000 cm3 absolutem Äthanol lässt man 276 g (2, 0 Mol) Guäthol (o-Äthoxy-phenol) zufliessen.
Man kühlt auf 100, gibt 564 g (3, 0 Mol) Äthylenbromid zu und kocht anschliessend 5 Stunden unter Rückfluss. Die Aufarbeitung, wie in Beispiel 1 durchgeführt, ergibt 130, 3 g (0, 53 Mol) o-Äthoxyphenoxy-äthylbromid vom Kp. 11 142 bis 1450.
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als farblose Flüssigkeit vom Kp. o, oe 98-102 erhalten. Sein Hydrochlorid bildet aus Essigester Kristalle vom F. 122-123 o.
Beispiel 10 : 19 g (0, 066 Mol) o-Amyloxyphenoxy-äthylbromid werden während 12 Stunden im Druckrohr mit einer Lösung von 30 g Methylamin in 100 crn Äthanol auf 1000 erhitzt. Die Aufarbeitung ist gleich wie in Beispiel 1 und führt zum N-(o-Amyloxyphenoxy-äthyl)-methylamin der Formel
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schliessend mit 376 g (2, 0 Mol) Äthylenbromid 3 Stunden unter Rückfluss. Man erhält so nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitungsverfahren das o-Amyloxyphenoxy-äthylbromid vom Kp. (is 97-103 .
Auf gleiche Weise bereitet man aus 19 g (0, 066 Mol) o-Amyloxyphenoxy-äthylbromid und 30 g Äthylamin das N- (o-Amyloxyphenoxy- äthyl)-äthylamin der Formel
EMI5.2
Farblose Flüssigkeit vom Kp. 0,06 105-107 . Das Hydrochlorid schmilzt (nach Umkristallisieren aus Essigester) bei 92-93 .
Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 15, 5 g (0, 067 Mol) Natrium in 250 cm3 absolutem Äthanol lässt man 120 g (0, 67 Mol) o-Amyloxy-phenol in 150 cm3 absolutem Äthanol zufliessen und erhitzt an- ein farbloses Öl vom Kp. 0, 07 108-112 . Hydrochlorid : Farblose Schuppen (aus Essigester- Äther) vom F. 101-102 o.
Beispiel 11 : 19 g (0, 066 Mol) o-Amyloxyphenoxy-äthylbromid setzt man mit einem grossen Überschuss von n-Propylamin auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise um. Man erhält das N- (o- Amyloxyphenoxy-äthyl)-n-propylamin der Formel
EMI5.3
Farblose Flüssigkeit vom Kip.", 112-114'. Hydrochlorid : Schuppen (aus Essigester) vom F. 131-132 o.
Beispiel 12 : 19 g (0, 074 Mol) o-Allyloxyphen- oxy-äthylbromid werden nach der in Beispiel 5
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EMI5.5
Die Verbindung ist eine farblose Flüssigkeit vom Kip."98-102'. Ihr Hydrochlorid kristallisiert aus Essigester-Äther in glänzenden Schuppen vom F. 45O.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten :
Man setzt nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren 15, 5 g (0, 67 Mol) Natrium in 250 cm3 absolutem Äthanol zunächst mit 100 g (0, 67 Mol) o-Allyloxy-phenol und dann mit 376 g (2, 0 Mol) Äthylenbromid um und erhält so das o-Ally1- oxyphenoxy-äthylbromid, eine farblose Flüssigkeit vom Kip."148-155'.
Beispiel 13 : Aus 19 g (0, 074 Mol) o-Allyloxy- phenoxy-äthylbromid und 50 cm3 n-Butylamin wird nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren das N-(o-Allyloxyphenoxy-äthyl)-n-butylamin der Formel
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1Hydrochlorid.
Beispiel 14 : 16, 7 g (0, 1 Mol) ss- (o-Methoxy- phenoxy)-äthylamin werden in 50 cm3 absolutem Benzol gelöst und bei Raumtemperatur mit 6, 0 g (0, 103 Mol) Propionaldehyd versetzt. Das sich sofort bildende Wasser wird in einem Wasserabscheider azeotrop entfernt. Hierauf dampft man das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Die Schiff'sche Base der Formel
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ist eine gelbliche Flüssigkeit vom Kp. 0, 05 79-82 o. a) 10, 35 g (0, 05 Mol) Schiff'sche Base werden in 100 cama Methanol und 50 cm3 Wasser zum Sieden erhitzt. Unter kräftigem Rühren gibt man hierauf in 5-10 Portionen insgesamt 5 g (zirka 0, 12 Mol) Natriumborhydrid zu.
Nachdem die Wasserstoffentwicldung abgeldungen ist, kühlt man auf 00, gibt 200 cm3 Wasser zu und extrahiert mit Äther. Das Produkt wird im Hochvakuum destilliert. Das N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl)-npropylamin der Formel
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destilliert als farbloses Öl bei 82-84 /0, 08mm.
Das Hydrochlorid bildet feine farblose Nadeln (aus Äthanol-Äther) vom F. 141-142 , welche mit dem in Beispiel 4 beschriebenen Hydrochlorid keine Depression des Schmelzpunktes ergeben. b) 10, 35 g (0, 05 Mol) Schiff'sche Base werden in 150 cm3 Äthanol gelöst und in Gegenwart
EMI6.3
Zeit ist ein Mol Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand destilliert. Das Hydrierungsprodukt ist nach Kp., Analyse und Schmelzpunkt des Hydrochlorids völlig identisch mit dem in Beispiel 4 beschriebenen N- (o-Methoxyphenoxy-äthyl)-n-propylamin.
Das als Ausgangsstoff verwendete Amin wird wie folgt erhalten :
Zu 40 g (0, 173 Mol) o-Methoxyphenoxy-äthyl- bromid in 200 cm S Methanol gibt man 40 g flüssigen Ammoniak und erhitzt im Schüttelautoklaven 10 Stunden lang auf 1000. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Ammoniak abgeblasen und das Methanol verdampft. Den Rückstand nimmt man in Chloroform auf, wäscht zweimal mit Wasser aus und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Wasserstrahlvakuum destilliert. Das ss- (o-Methoxy- phenoxy)-äthylamin der Formel
EMI6.4
ist eine farblose Flüssigkeit vom Kp. 11139-141 o.
Neutralisiert man die Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester, so erhält man ein
EMI6.5
: 10g (0, 04methoxyphenoxy-äthyl)-n-propylamin vom Kp.
0, 05132-1340, welches durch Umsetzen des Gujakol-natriumsalzes mit N-Acetyl-N-propyl-ss-chlor- äthylamin gewonnen wird, kocht man 12 Stunden mit je 25 cm3 2 n-Natronlauge und Methanol.
Nach dem Erkalten säuert man mit 50 cm3 2 nSalzsäure an und extrahiert die Neutralprodukte mit Äther. Die wässerige Phase schüttelt man mit Aktivkohle und macht sie nach der Filtration durch Zugabe von verdünnter Natronlauge stark alkalisch. Die sich abscheidende Base nimmt man in Chloroform auf, wäscht sie mit Wasser neutral und trocknet sie über Natriumsulfat. Der Rückstand, welcher nach dem Verdampfen des Lösungsmittels zurückbleibt, wird im Hochvakuum destilliert.
Die Fraktion mit dem Kp. 0, 05 82-840, ein farbloses Öl, ist das N- (o-Methoxyphenoxy- äthy1) -n-propy1amin der Formel
EMI6.6
Sein Hydrochlorid kristallisiert aus ÄthanolEssigester in farblosen Kristallen vom F. 140 bis 142 , welche nach Zusatz des nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrochlorids keine Depression zeigen.
Beispiel 16 : 16, 7 g (0, 1 Mol) nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestelltes γ-(o-Methoxyphenoxy)-äthylamin werden in 30 cm Äthanol gelöst und mit 7, 85 g (0, 1 Mol) n-Propylchlorid im Autoldaven 12 Stunden auf 1200 erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man die Lösung etwas ein. Dabei kristallisiert das N- (oMethoxyphenoxy)-äthyl-n-propylamin-hydrochlorid der Formel
EMI6.7
<Desc/Clms Page number 7>
aus. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol zeigt das Hydrochlorid einen F. von 140-141'und ist auf Grund des Mischschmelzpunkts identisch mit dem nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrochlorid.
Beispiel 17 : 25 g (0, 15 Mol) nach dem in Beispiel 14 angegebenen Verfahren bereitetes ss- (0- Methoxyphenoxy)-äthylamin werden in 100 cm3 wasserfreiem Dioxan gelöst und nach Zugabe von 11, 9 g (0, 15 Mol) trockenem Pyridin vorsichtig mit 13, 9 g (0, 15 Mol) Propionsäurechlorid versetzt. Nachdem Abklingen der exothermen Reaktion erwärmtmannocheine halbe Stunde auf dem Wasserbad und verdampft dann das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und nacheinander mit 100 cm3 2 n-Salzsäure und zweimal 50cm3 Wasser ausgeschüttelt. Darauf trocknet man die Chloroformlösung über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab.
Der Rückstand ergibt bei der Destillation das N-Propionyl- N- (o-methoxyphenoxy)-äthylamin der Formel
EMI7.1
als farblose Flüssigkeit vom Kp. g 115-117 .
7, 2 g (0, 18 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 150 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran unter kräftigem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 24, 3 g (0, 12 Mol) N-Propionyl-N- (o- methoxyphenoxy)-äthylamin in 100 cm3 Tetrahydrofuran versetzt. Anschliessend kocht man das Reaktionsgemisch 12 Stunden unter Rückfluss.
Man kühlt auf 0 ab und tropft nacheinander 10 cm3 Wasser, 10 cm3 15% ige Natronlauge und nochmals 30 cm3 Wasser zu. Nach Zugabe von 5 g Filterhilfe (Cellite Supercell) nutscht man ab und wäscht mit Äther gründlich nach. Das Filtrat wird eingedampft, das zurückbleibende Öl in 200 cm3 n-Salzsäure aufgenommen und die Neutralprodukte durch zweimalige Extraktion mit je 50 cm Benzol entfernt. Die wässerige Phase wird mit wenig Aktivkohle behandelt, filtriert und durch Zugabe von 60 cm3 5 n-Natronlauge alkalisch gemacht.
Durch Extraktion mit Chloroform und nachfolgende Destillation erhält man das N- (o-Methoxyphenoxy)-äthyl-n-propylamin der Formel
EMI7.2
als farbloses Öl vom Kp. Q, 1 85-86 o. Sein Hydrochlorid kristallisiert aus Isopropanol in feinen farblosen Nadeln vom F. 1410 und zeigt nach Zusatz des nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrochlorids keine Depression des Schmelzpunkts.
Beispiel 18 : Ein Gemisch von 105 g (0, 5 Mol) o-Methoxyphenoxy-essigsäureäthylester und 118 g (2 Mol) n-Propylamin werden im Druckautoklaven 20 Stunden auf 1500 erhitzt. Man lässt abkühlen und destilliert das überschüssige Propyl-
EMI7.3
EMI7.4
wird dabei als farbloses viskoses Öl vom Kp.
1, 2 108-112'erhalten.
Zu 8, 0 g (0, 2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran lässt man bei Siedehitze unter Rühren 22, 3 g (0, 1 Mol) o-Methoxyphenoxy-N-n-propyl-acetamid, welche in 50 cm3 Tetrahydrofuran gelöst sind, innerhalb von 30 Minuten zutropfen. Anschliessend kocht man weitere 12 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen auf 10'fügt man nacheinander 8 cm3 Wasser, 8 cm3 15% igue Natronlauge, noch- mals 24 cm3 Wasser und endlich zirka 5 g Filterhilfe (Hyflo Supercell) hinzu. Man nutscht ab, wäscht mit Äther gut nach und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und dreimal mit je 50 cm3 2 n-Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten Säureauszüge werden mit Aktivkohle behandelt, filtriert und darauf mit Natronlauge stark alkalisch gemacht.
Extraktion mit Chloroform und anschliessende Destillation ergeben das N- [ (oMethoxyphenoxy)-äthyl]-n-propylamin der Formel
EMI7.5
<Desc/Clms Page number 8>
als farblose Flüssigkeit vom Kp. o, og 83-85 . Das auf übliche Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 1410 und ist auf Grund des Mischschmelzpunkts und IR.-Spektrums identisch mit dem nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrochlorid.
Den als Ausgangsprodukt verwendeten oMethoxyphenoxy-essigsäureäthylester erhält man wie folgt :
124 g (1 Mol) Gujakol löst man in 600 cama Aceton. Nachdem man 280 g (2 Mol) feingemahlene trockene Pottasche in der Lösung aufgeschlämmt hat, gibt man unter kräftigem Rühren und Wasserkühlung tropfenweise 135 g (1, 1 Mol) Chloressigsäureäthylester zu. Nach 4 Stunden erhitzt man das Reaktionsgemisch und lässt es 12 Stunden unter gelindem Rückfluss kochen.
Darauf kühlt man auf 10 und nutscht von den anorganischen Salzen ab. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum bei 400 eingedampft und der Rückstand in 600 cm3 Benzol aufgenommen.
Durch Ausschütteln mit eiskalter 2 n-Natron- lauge entfernt man das nicht verbrauchte Gujakol, wäscht die benzolische Lösung mit Wasser neutral und trocknet sie über Natriumsulfat. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand ergibt bei der Destillation den o-Methoxyphenoxy-essigsäureäthylester der Formel
EMI8.1
als farblose Flüssigkeit vom Kp. 11 mm 123-127 o.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther der allgemeinen Formel
EMI8.2
worin R einen niederen Kohlenwasserstoffrest, dessen Kohlenstoffkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und R. einen niederen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in Phenol- äthern der Formel
EMI8.3
EMI8.4
darstellt, in dem R die obige Bedeutung hat, X in diese Gruppe überführt und gegebenenfalls aus erhaltenen Basen Salze oder aus erhaltenen Salzen die freien Basen herstellt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel EMI8.5 worin R. einen niederen Alkylrest darstellt und X' einen in die Gruppe-NHR überführbaren Rest bedeutet, worin R für einen niederen Kohlenwasserstoffrest steht, X'direkt oder stufenweise in die Gruppe-NH-R überführt.3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in Anspruch 2 gezeigten Formel II, worin X'einen gegen eine primäre Aminogruppe austauschbaren Rest, vorzugsweise eine reaktionsfähig veresterte Oxygruppe darstellt, mit einem Amin der Formel H2N-R umsetzt, wobei R und Ri die in Anspruch 2 gegebene Bedeutung haben.4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel EMI8.6 worin R und Ri die im Anspruch 2 gegebene Bedeutung haben und Y ein durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbarer Rest, vorzugsweise eine Acyl-, Arylmethyl- oder Arylmethyloxycarbonylgruppe ist, Y auf die genannte Art abspaltet.5. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht, in denen R einen in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochenen niederen Kohlenwasserstoffrest und Rl einen niederen Kohlenwasserstoffrest darstellt.6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.7 am Stickstoffatom mit dem niederen Kohlenwasserstoffrest oder Oxakohlenwasserstoffrest R substituiert, wobei R und R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben.7. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 mit einer durch Reduktion den Alkohol HO-R ergebenden Oxoverbindung unter reduzierenden Bedingungen umsetzt, wobei R und R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben.8. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI9.2 zunächst mit einer durch Reduktion den Alkohol HO-R ergebenden Oxoverbindungen, wobei R und Ri die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene Schiff'sche Base anschliessend reduziert.9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel EMI9.3 worin R'ein in R überführbarer Rest ist, R'in R umwandelt, wobei R und R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben.10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass R'ein durch Reduktion einer Säureamidgruppe in einen niederen Kohlenwasserstoffrest oder ein durch Austausch einer reaktionsfähig veresterten Hydroxygruppe gegen eine mit einem niederen Kohlenwasserstoff verätherte Hydroxygruppe in einen Oxakohlenwasserstoffrest überführbarer Substituent, vorzugsweise ein Acyl- oder Halogenalkylrest, ist. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel EMI9.4 worin X die Gruppe-CO-NH-R oder -CO-NH-CO-R bedeutet, die Carbonylgruppen reduziert, wobei R und Ri die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben.12. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 6 bis 8 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht, in deren For- meln R und Ri niedere Alkylreste mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen darstellen.13. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht, in deren Formeln R und Ri niedere Alkylreste mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen darstellen.14. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 6 bis 8 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht, in deren For- meln R für einen Äthyl-, Propyl-oder Butylrest und R für den Methylrest steht.15. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht, in deren Formeln R für den Äthyl-, Propyl- oder Butylrest und Rl für den Methylrest steht.16. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht, in deren Formeln R einen Butylrest und Ri den Methylrest darstellt.17. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 6 bis 8 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht, in deren For- meln R für den n-Propylrest und Ri für den Methylrest steht.18. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht, in deren Formeln R für den n-Propylrest und Ri für den Methylrest steht.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH213872X | 1959-08-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT213872B true AT213872B (de) | 1961-03-10 |
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ID=29589240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT712059A AT213872B (de) | 1959-08-05 | 1959-10-01 | Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther und ihrer Salze |
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| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT213872B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3203992A (en) * | 1962-02-14 | 1965-08-31 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Derivatives of 1-(o-bromophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropane |
| US4073917A (en) * | 1974-12-20 | 1978-02-14 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Local anesthetics tertiary aminoalkoxyphenyl ethers |
-
1959
- 1959-10-01 AT AT712059A patent/AT213872B/de active
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3203992A (en) * | 1962-02-14 | 1965-08-31 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Derivatives of 1-(o-bromophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropane |
| US4073917A (en) * | 1974-12-20 | 1978-02-14 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Local anesthetics tertiary aminoalkoxyphenyl ethers |
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