DE901649C - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Imidazols - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Derivaten des ImidazolsInfo
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Description
(WiGBl. S. 175)
AUSGEGEBEN AM 30. AUGUST 1954
Sch γΐΐό IVc j i2p
In dem Patent 890 644 ist ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten beschrieben, welches
unter anderem dadurch gekennzeichnet ist, daß man monosubstituierte o-Diaminoverbindungen entweder
mit solchen basisch substituierten Verbindungen, welche noch zur Ringschließung zum Imidazolring geeignete
Substituenten enthalten, kondensiert oder sie mit solchen Verbindungen umsetzt, die neben den zur
Ringschließung geeigneten Substituenten noch eine andere, gegen Ammoniak, primäre oder sekundäre
Amine oder Diamine austauschfähige Gruppe enthalten, in die der basische Rest eingeführt werden
kann.
Es wurde nun gefunden, daß man zur Herstellung der gleichen Imidazolverbindungen von o-Diamoni-Verbindungen
ausgehen kann, deren eine Aminogruppe mit einem substituierten oder nichtsubstituierten
aromatischen Aldehyd, z. B. Benzaldehyd, zur Schiff sehen Base umsetzt, während die zweite Aminogruppe
frei bleibt, dann die Schiffsche Base hydriert und die hydrierte Verbindung, z. B. N-Benzyl-o-phenylendiamin,
in an sich bekannter Weise in basisch substituierte Benzimidazole überführt, indem entweder
direkt der Ringschluß zum Imidazolring durchgeführt und dann in 2-Stellung ein basischer Rest eingeführt
oder zunächst in 2-Stellung ein basischer Rest ein-
geführt wird, der noch einen den Ringschluß ermöglichenden Substituenten besitzt, und dann der Ringschluß
durchgeführt wird.
Bei der Herstellung von vorstehend erwähnten Schiffschen Basen unter Verwendung von substituierten
oder nichtsubstituierten aromatischen Aldehyden, z. B. Benzaldehyden, als welche vorzugsweise
p-Halogenbenzaldehyde, insbesondere p-Chlorbenzaldehyde
und p-Alkoxybenzaldehyde, z. B. p-Methoxy-
öder p-Äthoxybenzaldehyd, in Frage kommen, wird
zweckmäßig zu Beginn der Reaktion in Abwesenheit von Alkali gearbeitet und dieses erst nach einer gewissen
Reaktionsdauer oder gegen Ende der Reaktion zugesetzt. Die Kondensation kann unter Eis-Kochsalz-Kühlung
vorgenommen werden, ist aber mit besserer Ausbeute bei Zimmertemperatur und auch
bei höherer Temperatur, z. B. 50°, durchführbar. Als Lösungsmittel eignen sich besonders niedere Alkohole,
während die darauffolgende Hydrierung zweckmäßig in
so Essigester- oder Dioxanlösung, und zwar in schwach
alkalischem Medium, z. B. unter Verwendung von alkalisch reagierendem Raney-Nickel, bei niedrigen
oder erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 0 bis 50°, durchgeführt wird.
i. Zu 10,8 g o-Phenylendiamin, in 40 ecm Methanol
gelöst, werden 14 g reiner p-Chlorbenzaldehyd (F. 49°)
unter Rühren bei Zimmertemperatur gegeben; dann läßt man noch 6 Stunden weiter reagieren. Zum
Schluß der Reaktion wird 1 ecm 50%ige Kalilauge
(wäßrig) hinzugefügt, die ausgefallene Schiffsche Base, N-(p-Chlorbenzal)-o-phenylendiamin, abgesaugt, mit
15 ecm Methanol (kalt) gewaschen und im Vakuumexsikkator
getrocknet. Ausbeute 94 bis 95 % der Theorie; F. 1150.
10 g N-(p-Chlorbenzal)-o-phenylendiamin in 60 ecm
Essigester werden in der Schüttelente bei Zimmertemperatur unter Verwendung von 2 ecm leicht alkalischem
Raney-Nickel hydriert. Nach 6 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Nach Abtrennen
des Katalysators und Eindampfen auf dem Dampfbad werden 9,3 g eines Rohproduktes erhalten, welches im
Exsikkator kristallin erstarrt. Zur Reinigung wird das Rohprodukt gepulvert und V2 Stunde mit
60 ecm Petroläther ausgeschüttelt. Man erhält so 8,4 g N-(p-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin vom F. 82
bis 85°; aus Methanol umkristallisiert zeigt es den F. 89 bis 900. 44,2 g N-(p-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin
werden mit 190 ecm 5 η-Salzsäure und 27 g Monochloressigsäure einige Stunden, z. B. 3 Stunden,
am Rückfluß gekocht. Nach mehrstündigem Stehen wird die über dem Öl befindliche wäßrige Phase abgezogen,
das öl mit Aceton verrieben, wobei die Substanz fest wird, abgesaugt und mit Aceton nachgewaschen.
Das rohe i-(p-Chlorbenzyl)-2-Chlormethylbenzimidazolchlorhydrat wird im Vakuumexsikkator
getrocknet und direkt weiter verarbeitet. 5,7 g des so erhaltenen Rohproduktes werden in 15 ecm Toluol
suspendiert und nach Zugabe von 4,1 g Pyrrolidin (Kp. 87 bis 900) 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Aus
der erkalteten Reaktionsmischung wird nach Entfernen des Pyrrolidinhydrochlorids sowie des überschüssigen
Pyrrolidins durch Waschen mit Wasser das i-(p-Chlorbenzyl)-2-(pyrrolidyl-methyl)-benzimidazol
beim Eindampfen der Toluollösung als Rohprodukt erhalten und wird zur Reinigung in das
Hydrochlorid übergeführt, welches aus Butanol umkristallisiert den F. 239 bis 2410 zeigt.
Im folgenden seien noch zwei Ausführungsbeispiele für die Hydrierung angegeben: a) 10 g N-(p-Chlorbenzai)-o-phenylendiamin
in 60 ecm Essigester werden unter Verwendung von 2 ecm eines leicht alkalischen
Raney-Nickel-Katalysators bei 200 und bei 60 atü
hydriert.
Nach 5 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet, und man erhält nach Aufarbeitung 9,7 g eines
festkristallinen Rohproduktes, welches durchschütteln mit Petroläther gereinigt wird. Ausbeute 8,7 g
= 86,8 % der Theorie vom F. 87 bis 890.
b) 10 g N-(p-Chlorbenzal)-o-phenylendiamin in 60 ecm Dioxan werden bei 15° unter Verwendung
von 2 ecm leicht alkalischem Raney-Nickel in der Schüttelente hydriert. Nach 3 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme
beendet. Nach Eindampfen des Filtrats im Vakuum werden 9,3 g eines festkristallinen Rohproduktes
erhalten, welches nach dem Reinigen mit Petroläther 8,5 g = 84,8 % der Theorie N-(p-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin
ergibt vom F. 87 bis 890.
c) 500 g N-(p-Chlorbenzal)-o-phenylendiamin in 250,0 ecm thiophenfreiem Benzol werden unter Verwendung
eines leicht alkalischen Raney-Nickel-Katalysators (hergestellt aus 10,0 g Raney-Legierung
50:50) bei 200 und zwischen 10 und 20 atü hydriert.
Die Wasserstoffaufnahme ist nach 3 Stunden beendet. Man erhält durch Eindampfen der filtrierten Benzollösung
48,2 g rohes N-p-Chlorbenzyl-o-phenylendiamin
vom F. 79 bis 85 °. Nach dem Reinigen der Substanz (z. B. Umkristallisation aus Methanol oder Ligroin)
liegt der Schmelzpunkt bei 900.
2. Zu 10,8 g ö-Phenylendiamin, in 40 ecm Methanol
gelöst, werden 13,6 g Anisaldehyd unter Rühren bei Zimmertemperatur eingetragen. Man läßt einige
Stunden reagieren und rührt zum Schluß 1 ecm wäßrige 5o°/0ige Kalilauge ein. Während der Reaktion
fällt das N-(p-Methoxy-benzal)-'o-phenylendiamin als gelber Brei aus, den man absaugt und mit kaltem
Methanol nachwäscht. Die Schiffsche Base schmilzt bei 101 bis 102°.
10 gN-(p-Methoxybenzal)-o-phenylendiamin werden in 60 ecm Essigester mit 2 ecm leicht alkalischem
Raney-Nickel als Katalysator bei 150 atü und 500
hydriert. Nach 5 Stunden ist die Wasserstoff aufnahme beendet. Bei der Aufarbeitung erhält man N-(p-Methoxybenzyl)-o-phenylendiamin,
welches ausBenzin umkristallisiert wird. F. 97 bis 98,5°.
7,9 g N - (p - Methoxybenzyl) - ο - phenylendiamin werden in 100 ecm Äther (trocken) gelöst und mit
2,8 g Pyridin (trocken) versetzt. Unter Kühlen und Rühren tropft man langsam 3,9 g Chloracetylchlorid,
verdünnt mit 10 ecm Äther (trocken), ein. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur mehrere
Stunden stehengelassen und der gebildete Niederschlag abgesaugt. Nach dem Waschen mit
kaltem Äther verrührt man den Niederschlag mit Wasser, worauf dann scharf abgenutscht und an-
schließend im Vakuumexsikkator getrocknet wird. Das so gewonnene N-(p-Methoxybenzyl)-N'-(chloracetyl)-o-phenylendiamin
kann als Rohprodukt weiterverarbeitet werden.
ng rohes N-(p-Methoxybenzyl)-N'-(chloracetyl)-o-phenylendiamin
werden in 150 ecm Äther (trocken) suspendiert. Unter Kühlung und Rühren läßt man
5,6 g Pyrrolidin, mit 20 ecm Äther verdünnt, langsam zutropfen und rührt das Reaktionsgemisch noch einige
Stunden bei Zimmertemperatur. Nun überspült man den Ansatz in einem Scheidetrichter und zieht dann
so lange mit Wasser aus, bis das Wasser gegen Lackmuspapier keine alkalische Reaktion mehr zeigt.
Die Ätherlösung wird über geglühtem Natriumsulfat
getrocknet. Das nach dem Abdampfen des Äthers zurückbleibende öl löst man in 40 ecm Eisessig,
versetzt mit 5 g wasserfreiem Natriumacetat und kocht diese Reaktionsmischung einige Zeit unter
Rückfluß. Nach dem Erkalten wird der Ansatz mit
ao verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und die
dabei anfallende Base mit Benzol extrahiert. Die so gewonnene Rohbase überführt man in das Monohydrochlorid,
welches sich aus Butanol Umkristallisieren läßt. Das i-p-Methoxybenzyl-2-pyrrolidylmethyl-benzimidazolhydrochlorid
schmilzt bei 204 »5 bis 205°.
Claims (2)
1. Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von Derivaten des Imidazols nach Patent 890 644,
dadurch gekennzeichnet, daß eine o-Diamino-Verbindung mit einem Mol eines substituierten
oder nichtsubstituierten aromatischen Aldehyds,
z. B. Benzaldehyd, zu einer Schiffschen Base umgesetzt und deren Doppelbindung hydriert
wird, worauf in an sich bekannter Weise direkt der Ringschluß zum Imidazolring durchgeführt
und dann in 2-Stellung ein basischer Rest eingeführt oder zunächst in 2-Stellung ein basischer
Rest eingeführt wird, der noch einen den Ring-Schluß ermöglichenden Substituenten enthält, und
dann der Ringschluß durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Hydrierung in Essigester oder Dioxanlösung in schwach alkalischem Medium,
z. B. unter Verwendung von alkalisch reagierendem Raney-Nickel bei Temperaturen von 0 bis 500
durchgeführt wird.
© 9542 8.54
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2876233A (en) * | 1956-10-29 | 1959-03-03 | Gruenenthal Chemie | 1-(p-halobenzyl)-2-methyl benzimidazoles and salts |
| CN119707828A (zh) * | 2024-12-18 | 2025-03-28 | 江苏天和制药股份有限公司 | 一种盐酸克立咪唑的合成方法 |
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1951
- 1951-07-16 DE DESCH7116D patent/DE901649C/de not_active Expired
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2876233A (en) * | 1956-10-29 | 1959-03-03 | Gruenenthal Chemie | 1-(p-halobenzyl)-2-methyl benzimidazoles and salts |
| CN119707828A (zh) * | 2024-12-18 | 2025-03-28 | 江苏天和制药股份有限公司 | 一种盐酸克立咪唑的合成方法 |
| CN119707828B (zh) * | 2024-12-18 | 2025-12-05 | 江苏天和制药股份有限公司 | 一种盐酸克立咪唑的合成方法 |
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