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Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzylderivaten der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin die punktiert angegebene Bindung hydriert sein kann und R einen niederen Alkylrest darstellt, und von Säureadditionssalzen derselben.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel verwendet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R einen niederen Alkylrest darstellt, und Säureadditionssalze derselben, zeichnen sich insbesondere durch ihre antidepressive Wirksamkeit aus. Von besonderem Interesse sind dabei diejenigen Verbindungen, in welchen R die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, sowie deren Hydrochloride.
Die Verbindung der Formel
EMI1.3
worin R den Methylrest darstellt, und Säureadditionssalze derselben, besitzt eine mit Anti-histaminwirksamkeit verbundene Anti-serotoninwirkung. Auch diese Verbindung kommt bevorzugt in der Form des Hydrochlorids zur Anwendung.
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Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die neuen Aminodibenzylderivate dadurch hergestellt, dass man entweder N-Amino-iminodibenzyl oder ein Salz dieser Verbindung in einem inerten Lösungsmittel mit einem l- (nieder Alkyl) -4-oxo-piperidin umsetzt und das erhaltene Hydrazon durch Behandeln mit einem sauren Mittel cyclisiert oder dass man ein N- (nieder Alkylidenamino)-iminodibenzyl mit einem 1- (nieder Alkyl) -4-oxo-piperidin in Gegenwart von mindestens einem Mol einer Säure kondensiert, dass man gewünschtenfalls das erhaltene Cyclisierungsprodukt, vorzugsweise unter Verwendung von Natrium in einer Mischung von Tetrahydrofuran und flüssigem Ammoniak, reduziert und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt in die freie Base und/oder in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
Das als Ausgangsmaterial benötigte N-Amino-iminodibenzyl und dessen Säureadditionssalze kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
Iminodibenzyl wird in sein N-Nitrosoderivat übergeführt, letzteres wird mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid reduziert. Das Reaktionsprodukt wird gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umgewandelt. Die Überführung in das N-Nitrosoderivat erfolgt zweckmässig in N, N-Dimethylformamid unter Verwendung von Natriumnitrit in 2n-Salzsäure in der Kälte. Die Reduktion führt man zweckmässig unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid durch.
Die ebenfalls als Ausgangsprodukte verwendbaren N- (nieder-Alkylidenamino)-iminodibenzyle erhält man z. B. durch Umsetzung von N-Nitroso-iminodibenzyl mit einem (nieder Alkyl)-magnesiumhalogenid mittel einer Grignardreaktion und Hydiolyse des gebildeten Grignardkomplexes.
Die Umsetzung des N-Amino-iminodibenzyls oder dessen Salze mit 1- (nieder Alkyl) -4-oxo-piperidin wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen. Als Lösungsmittel verwendet man mit Vorteil ein niederes Alkanol (z. B. Methanol oder Äthanol). Es können jedoch auch andere Lösungsmittel verwendet werden, welche sich unter den Bedingungen der Reaktion inert verhalten.
Die Cyclisierung des Reaktionsproduktes erfolgt zweckmässig unter Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas durch die warme Reaktionsmischung des ersten Verfahrensschrittes. Man kann das erhaltene Hydrazon auch isolieren und durch Behandeln mit einem sauren Cyclisierungsmittel, wie z. B. Eisessig, Phosphorsäure oder konz. Schwefelsäure, in das gewünschte Cyclisierungsprodukt überführen. Bei Verwendung von Phosphorsäure oder konz. Schwefelsäure wird die Cyclisierung vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Äthanol, durchgeführt.
Nach einer andern Ausführungsform der Erfindung stellt man die Cyclisierungsprodukte durch Kondensation von N- (nieder-Alkylidenamino)-iminodibenzyl mit einem 1- (nieder Alkyl) -4-oxo-piperidin in Gegenwart von einem Mol einer Säure her. Zu diesem Zweck geeignete Säuren sind z. B. niedeie Alkancarbonsäuren (z. B. Eisessig) und alkanolische Halogenwasserstoffsäuren (z. B. äthanolische Chlorwasserstoffsäure). Es wird angenommen, dass dabei zuerst das oben erwähnte Hydrazon gebildet wird, das dann unter dem Einfluss der Säure cyclisiert.
Die Reduktion des Cyclisierungsproduktes wird, wie gesagt, vorzugsweise unter Verwendung von Natrium in einer Mischung bestehend aus Tetrahydrofuran und flüssigem Ammoniak, durchgeführt.
Man kann die Reduktion auch unter sauren Bedingungen, z. B. unter Verwendung von Zink und Salzsäure, durchführen.
Geeignete Säureadditionssalze sind solche mit anorganischen Säuren (wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phospholsäure) und mit organischen Säuren (wie z. B. Bernsteinsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure).
Die Verfahrensprodukte können wie erwähnt als Heilmittel verwendet werden, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservieiungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 : 204, 3g N-Amino-iminodibenzyl-hydrochlorid in 829ml Äthanol werden mit 93, 6g l-Methyl-piperidon- (4) versetzt. Die Mischung wird unter Rückflussbedingungen l h erwärmt. Beim Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas tritt eine exotherme Reaktion auf. Dabei wird Ammoniumchlorid gebildet. Das Begasen mit Chlorwasserstoff wird ungefähr 1 h unter Erwärmung fortgesetzt, bis die Mischung gesättigt ist. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 1, 31 Wasser und 300 ml Äther aufgenommen. Die klare, wässerige Lösung wird alkalisch gestellt und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert.
Man erhält 193, 7 g gelb gefärbte Kristalle vom Schmelzpunkt 149-151 C. Durch erneutes Umkristallisieren aus Äthylacetat oder durch Reinigung an Aluminiumoxyd erhält man das reine 11-Methyl- 5, 6, 10, ll, 12, 13-hexahydro-l-benzazepino [3, 2, 1-h, i] pyridot4, 3-b] indol, eine weisse Substanz vom Smp.
152-153 C. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 262-264 C und zeigt in äthanolischer Lösung die folgenden Charakteristika: À max. bei 213 mil, 259 mu, 295 m und 305 m und min. bei 241 mui 287 ms und 299 m (log e = 4, 49, 4, 15, 4, 03, 4, 13, 3, 93, 3, 91 und 4, 02).
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4 h erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Äther ausgeschüttet. Die wässerige Lösung wird mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert.
Der getrocknete Extrakt wird eingeengt. Das zurückbleibende rohe ll-Methyl-5, 6, 10, 11, 12, 13-hexahydro-l-benzazepino [3, 2J-h, i] pyrido- [4, 3-b]indol bildet nach dem Umkristallisieren aus Aceton eine weisse Substanz, die bei 148-1500 C schmilzt.
Diese Verbindung kann wie im Beispiel 1 beschrieben reduziert werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten der allgemeinen Formel :
EMI4.1
worin die punktiert dargestellte Bindung hydriert sein kann und R einen niederen Alkylrest bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Amino-iminodibenzyl oder ein Salz dieser Verbindung in einem inerten Lösungsmittel mit einem l- (nieder Alkyl) -4-oxo-piperidin umsetzt und das erhaltene Hydrazon durch Behandeln mit einem sauren Cyclisierungsmittel cyclisiert oder dass man ein N- (nieder Alkylidenamino)-iminodibenzyl mit einem l- (nieder Alkyl) -4-oxo-piperidin in Gegenwart von mindestens einem Mol einer Säure kondensiert, dass man gewünschtenfalls das erhaltene Cyclisierungsprodukt,
vorzugsweise unter Verwendung von Natrium in einer Mischung von Tetrahydrofuran und flüssigem Ammoniak, reduziert und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt in die freie Base und/oder in ein Säureadditionssalz überführt.