AT276381B

AT276381B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen

Info

Publication number: AT276381B
Application number: AT1196268A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1967-05-18
Filing date: 1968-03-19
Publication date: 1969-11-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin B eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, in welcher eines oder mehrere Wasserstoffatome durch niederes Alkyl ersetzt sein können, Rl'Rz, R3 und R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, oder Trifluormethyl und R Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeuten.

Verbindungen der Formel I, worin Ru Hydroxy bedeutet, können durch Protonenwanderung in Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin R1, R2, R3, R4 und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben, übergehen.

Die Erfindung betrifft die Herstellung beider tautomeren Isomeren und Mischungen davon. Tautomere Mischungen können schematisch wie folgt dargestellt werden :

EMI2.1
worin R1,R2,R3,R4 und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Die Erfindung umfasst auch die Herstellung von Säureadditionssalzen der genannten Verbindungen.
EMI2.2
der Formeln
EMI2.3
worin R1,R2,R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Rs und R6 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und deren Säureadditionssalze und tautomere Mischungen.

Eine andere bevorzugte Gruppe sind Verbindungen der Formeln I-a und II-a, worin R. R . Rg und R6 jeWasserstoffbedeuten, d.h.VerbindungenderFormeln
EMI2.4
worin Rl und R, die oben angegebene Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalze und tautomere Mischungen.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind gemischte Äther von Verbindungen der Formel I-e und niederen Alkanolen, d. h. Verbindungen der Formel

EMI3.1

EMI3.2
fasst alle vier Halogene, d. h. Chlor, Brom, Jod und Fluor.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln I und II sind solche mit nichttoxischen, organischen und anorganischen Säuren. Geeignete organische Säuren sind z. B. Maleinsäure, Fumarsäure, Ascorbin-
EMI3.3
dgl.Sulfaminsäure, Phosphorsäure u. dgl. Die Säureadditionssalze werden nach bekannten, jedem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt.

Das erfindungsgemässe verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen der Formeln I und It ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.4
oder ein Dehydroderivat davon der Formel
EMI3.5
worin B, R. und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer phenylorganometallischen Verbindung der Formel
EMI3.6
worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben und Z Li, MgBr, MgJ oder MgCl bedeuten, umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ra Wasserstoff bedeutet, zu einer entsprechend hydroxysubstituierten Verbindung oxydiert, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Hydroxybedeutetalkyliert, wobei man eine entsprechende nieder-Alkoxy-substituierte

Verbindung erhält,

erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optisch aktiven Antipoden auftrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung in ein Säureaaditionssalz überführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und n ist in dem
EMI4.1

EMI4.2

EMI4.3

EMI5.1
oder Mischungen solcher Lösungsmittel.

Die Diazacycloalkenylisoindolone der Formel III sind neue Verbindungen. Sie können leicht durch Kondensation eines Phthalaldehyd-Derivats der Formel VI mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel
EMI5.2
worin B die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Kondensation wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Geeignete Temperaturen sind Temperaturen zwischen 20 und 1000C oder dem Siedepunkt der Reaktionsmischung. Als Lösungsmittel können alle üblichen organischen Lösungsmittel, wie Alkohole, Kohlenwasserstoffe, Äther u. dgl. verwendet werden.

Die Phthalaldehydsäure-Derivate der Formel VI sind bekannte Verbindungen oder Analoga bekannter Verbindungen, die in Analogie zu diesen hergestellt werden können.

In einer andern Ausführungsform können Verbindungen der Formel I-e aus Verbindungen der For- mel IV durch Reaktion mit einer entsprechenden phenylorganometallischen Verbindung der Formel V hergestellt werden. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei einer
Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran u. dgl. oder Mischungen solcher Lösungsmittel. Geeignete Verbindungen der Formel V sind z. B. Phenylmagnesium- -jodid, 3- (Trifluormethyl)-phenylmagnesium-bromid, Phenylmagnesium-chlorid, Phenyllithium u. dgl.

Verbindungen der Formel IV sind neue Verbindungen und können durch Behandeln einer Verbindung der Formel III mit einem Oxydationsmittel, wie z. B. Diäthylazodicarboxylat, hergestellt werden. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Äthern u. dgl. durchgeführt. Geeignete Temperaturen sind Temperaturen zwischen 0 und IOOOC, es ist jedoch bevorzugt, die Reaktion beim Siedepunkt der Reaktionsmi- schung, vorzugsweise unter Rückfluss, durchzuführen. Die Abtrennung des erwünschten Reaktionsproduktes kann nach bekannten Methoden erfolgen.

Verbindungen der Formel VIII können leicht, z. B. durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd oder gasförmigem Sauerstoff bei Raumtemperatur, zu Peroxyden der Formel I-c oxydiert werden. Diese Peroxyde können leicht zu den entsprechenden Endprodukten reduziert werden.

Die Oxydation wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, Dimethylformamid u. dgl. bei Raumtemperatur durchgeführt. Es können jedoch auch höhere und niedere Temperaturen wie z. B. zwischen 20 und 1000C angewandt werden.

Da die Peroxyd-Zwischenprodukte leicht reduziert werden, enthält die Reaktionsmischung nach der Behandlung einer Verbindung der Formel VIII mit dem Oxydationsmittel sowohl Endprodukte der Formel I-e zusammen mit Peroxyd-Zwischenprodukt der Formel I-c. Vollständige Reduktion des Peroxyds kann ohne dessen Abtrennung aus der Reaktionsmischung erfolgen ; in einer bevorzugten Ausführungsform wird das Oxydationsprodukt direkt mit einem Reduktionsmittel behandelt. Erwünschtenfalls kann das Peroxyd der Formel I-c jedoch auch aus der Reaktionsmischung nach üblichen Methoden, z. B. chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation u. dgl. abgetrennt, werden.

Die Reduktion des Peroxyds kann mit jedem üblichen Reduktionsmittel, das zur Reduktion von Peroxyden verwendet wird, wie z. B. Natriumsulfit, Trialkylphosphitu. dgl., erreicht werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Me-
EMI5.3
einem wässerigen Lösungsmittel, wie z. B. eines wässerigen alkoholischen Lösungsmittels, durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur oder darüber, geeignete Temperaturen sind z. B. zwischen 20 und 100 C.

Wie bereits ausgeführt, kann das Hydroxylprotoneiner Verbindung der Formel I-e einer Protonenwanderung unterliegen, wobei entsprechende isomere Endprodukte der Formel II entstehen. In Lösung ist das erhaltene Endprodukt nach der Oxydation und Reduktion eines Zwischenproduktes der Formel VIII üblicherweise eine Mischung der tautomeren Formel I-e und II. Die relative Menge der isomeren Formen ist abhängig von Faktoren, wie dem Lösungsmittelsystem, dem PH des Mediums und dem speziellen

Produkt, d. h. der Bedeutung von B, R , R , Rg und R in den Formeln I-e und II.

Zum Beispiel enthältin einer Lösung von Chloroform das erhaltene Produkt nach Oxydation und Reduktion von 2, 3-Dihydro- - 5-phenyl-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol eine Mischung von Isomeren 2, 3-Dihydro-5-hydroxy-5-phenyl- - 5H-imidazo [2, l-aJisoindol und 2- (2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin im Verhältnis von 1 : 1. Die Säureadditionssalze, die nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsprodukt der Oxydation und Reduk tion von 2, 3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo [2, l-aJisoindol isoliert werden, haben üblicherweise die Struktur der Formel II.

Verbindungen der Formel I -d werden aus Verbindungen der Formel I -e durch Behandeln eines Säureadditionssalzes, z. B. des Hydrochlorids, Hydrobromids od. dgl., einer Verbindung der Formel 1-e mit einem niederen Alkanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, hergestellt. Die Verätherung kann üblicherweise in dem niederen Alkanol oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther u. dgl., und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, d. h. bis zu 1500C. durchgefiihrt werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I-d und die Zwischenprodukte der Formel I-c und VIII erhält man als Racemate. Die Erfindung umfasst die Herstellung aller stereoisomeren gleichgültig ob sie als Racemate oder als getrennte optisch aktive Antipoden vorliegen.

Die Zwischenprodukte der Formeln VIH und I-c sind neue Verbindungen, die ausserdem psychostimulierende antiinflammatorische und antipyretische Wirkung zeigen.

Verbindungen der Formeln I und II und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze haben psychostimulierende Wirkung. Nach z. B. oraler Verabreichung an Tiere, wie Mäuse, verursachen sie eine direkte stimulierende langandauernde Wirkung. Beispiele für Verbindungen der Formeln I und II, die getestet und in den Testen betreffend psychostimulierender Wirkung als hochaktiv befunden wurden, sind z. B. 2- (2- Benzoylphenyl) -2-imidazolin ;
EMI6.1
(4-Chlorphenyl) -2, 3-dihydro-5-hydroxy-5H -imidazo [2, I-a] isoindolj2, 3-Dihydro-5-methoxy-5-phenyl-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol.

Verbindungen der Formeln I und II eignen sich daher als Psychostimulantia zur Behandlung von
Depressionen, z. B. im Falle einfacher Depressionen oder bei chronisch-nervöser Erschöpfung.

Ausserdem eignen sich Verbindungen der Formeln I-d und II als Analgetica. Zusätzlich zeigen sie antiinflammatorische antiödem- und muskelrelaxierende Wirkung. Zum Beispiel zeigt 2- (2-Benzoyl- phenyl)-2-imidazolin in Standardtesten für analgetische Wirkung ausgeprägte Aktivität. Verbindungen der Formeln I-d und II sind weiters als Appetithemmer wirksam. Ausserdem zeigen sie kardiovaskuläre
Eigenschaften.

Verbindungen der Formel II sind ausserdem wirksame Fungizide. Es wurde z. B. gefunden, dass sie in vitro gegen Candida albicans, Microsporum audouini und Trichophyton mentagrophytes wirksam sind.

Diese Verbindungen können daher als Fungicide zur Behandlung von pathogenen Krankheiten. die durch diese Organismen hervorgerufen wurden, verwendet werden. Zum Beispiel kann man sie zur Behandlung von infektiösen Pilzerkrankungen, wie z. B. Moniliasis und Dermatomycosis, verwendet werden. Zur Behandlung von Pilzinfektionen können Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch anwendbare Salze davon in einem üblichen Trägermaterial für maximale Verabreichung verwendet werden.

Die neuen Endprodukte sind meistens weisse, geruchlose Kristalle, mit Schmelzpunkten um 2000C.

Sie haben basische Eigenschaften und können leicht in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt werden. Diese Salze sind charakteristische weisse geruchlose Kristalle, die in Wasser löslich sind und unter normalen Bedingungen gute Stabilität zeigen.

Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens und vorzugsweise deren Säureadditionssalze können in Form pharmazeutischer Präparate enteral oder parenteral verabreicht werden. Parenterale Darreichungsformen enthalten üblicherweise weniger Aktivsubstanz als Präparate zur enteralen, d. h. zur oralen Verwendung. Zur oralen Verabreichung werden vorzugsweise Tabletten, Kapseln u. dgl. hergestellt. Diese orale Verabreichungsform kann entweder eine sofortige oder eine langanhaltende Freisetzung der Aktivsubstanz bewirken. Allgemein verwendet man zu deren Herstellung pharmazeutisch anwendbare Begleitmaterialien in einer Menge von 60 bis 98 Gew.-% des Präparates für die orale Dosierung.

Zur parenteralen Verabreichung der Verbindungen können diese mit einem flüssigen Verdünnungsmittel, z. Bo destilliertem Wasser, in geeignete parenterale Dosierungsformen gebracht werden. Im all-

gemeinen werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen mit üblichen inerten Begleitstoffen in zur enteralen und parenteralen Verabreichung geeignete Dosierungsformen nach üblichen Methoden gebracht. GeeigneteDosierungsformen sind z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und Suspensionen. Geeignete Trägermaterialien sind flüssige und feste anorganische und organische Stoffe, wie Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline u. dgl.

Ausserdem können sie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer u. dgl. enthalten.

Erwünschtenfalls können sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

In einer bevorzugten oralen Dosierungsform, d. h. Tabletten oder Kapseln, wird das Präparat unter normalen Umständen drei-oder viermal täglich verabreicht. Die parenterale Applikation erfolgt normalerweise ein-oder zweimal täglich. Jedoch hängt die effektive Dosierung von den jeweils gegebenen Umständen ab. Es ist daher auch klar, dass die Menge der Aktivsubstanz und der Trägermaterialien in entsprechender Breite variiert werden kann.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Schmelzpunkte sind sind in Grad Celsius angegeben. Schmelzpunkte, bei denen Zersetzung eintritt, können um : I : 100 abhängig von der Erhitzung variieren.

Beispiel l : Eine Lösung von 7, 5 g Phthalaldehydsäure in 30 ml Äthanol und 34 ml Äthylendiamin wird 16 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Kugelröhrchen bei 0, 3 mb und einer Badtemperatur von 150 bis 1800 destilliert. Man erhält ein farbloses Öl, das in Methanol gelöst wird und nach Zugabe von ätherischer Salzsäure weisse Prismen von 1, 2, 3, 9b-Tetrahydro-5H-imidazo [2, l-a) isoindol-5-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 222 bis 2240 (Zers.) gibt.

Dieses Salz wird mit wässeriger Kaliumcarbonatlösung behandelt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid erhält man ein Öl, von dem 9 g in einer Mischung von 25 ml Benzol und 10 ml Äther gelöst werden. Zu dieser Lösung werden 5,5 ml einer 2n Lösung von Phenyllithium in einer Mischung von Benzol und Äther (7 : 3) gegeben. Die Lösung wird 1 h bei 250 gerührt und dann in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Diese Lösung wird eingedampft und der Rückstand 48 h der Luft ausgesetzt.

Nach Zugabe von Methylenchlorid erhält man Kristalle, die in Methanol gelöst werden. Nach Zugabe von Methylenchlorid erhält man Kristalle, die in Methanol gelöst werden. Nach Zugabe von ätherischer Salzsäure erhält man weisse Prismen, die nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol undÄtherKristalle von 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 173 bis 175 (Zers.) liefern.

Beispiel 2 : Eine Lösung von 5 g 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin-hydrochlorid in 50 ml Methanol wird 18 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, in 20 ml Methanol gelöst und 60 mlÄther zugefügt. Der kristalline Niederschlag besteht ausAusgangsmaterial. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol, Methylenchlorid und Äther umkristallisiert ; man erhält so2, 3-Dihydro-5-methoxy-5-phenyl-5H-imidazo [2, l-a] isoindol-hydro-
EMI7.1
gefunden : C 67, 84 ; H 5,61; OCH3 10,44
Die entsprechende Base wird als farbloses Öl durch Freisetzung aus dem Hydrochlorid mit Alkali erhalten. UV inflexions (0, ln KOH) bei230m (e = 14600), 290 mfi (e = 2700), max. bei 269 mg (E = 4200) und 275 mg (= 4600).

Infrarot-Absorption (bestrichen) bei 1660 cm' und nmrpeaks (CDCl bei 6 = 3, 12 (3H, singlet
EMI7.2

6diamin wird 17 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl in 1000 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit konz. wässerigen Lösungen von Kaliumcarbonat und Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wird in Äthanol gelöst und eine Lösung von 37 g Maleinsäure in Äthanol zugefügt. Nach Zugabe von Äther erhält man einen kristallinen Niederschlag des Maleats, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äther weisse Prismen gibt. Dieses Produkt wird in eiskalter Lösung von Kalium-

EMI8.1

Extraktion mit MethylenchloridAnal. Berechnung für C10H10N2O: C 68, 95 ; H 5, 79 ; N 16. 08 gefunden : C 69, 17 ; H 5, 76 ; N 15, 99
Aus einer Lösung von 17, 4 g 1,2,3,9b-Tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on in 350 ml Benzol werden 25 ml des Lösungsmittels abdestilliert. Nach dem Kühlen werden 25 g Diäthylazodicarboxylat zugefügt und die Lösung 65 h zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und der Hydrazoester durch Filtration abgetrennt. Das orange Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Petroläther umkristallisiert, wobei man 2, 3-Dihy-
EMI8.2
l-aJisoindol-5-on(C=N) und 1725 cm- (C=O).

Anal. Berechnung für C10H8N2O: C 69, 75 ; H 4, 68 ; N 16, 27 gefunden : C 69, 49 ; H 4, 54 ; N 15, 98
Zu einer auf 5 bis 100 gekühlten Lösung von 0, 85 g2,3-Dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on in 15 mlBenzol werden 12 ml einer 2n Lösung vonPhenyllithium in einer Mischung von 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther gegeben. Die Mischung wird 1h bei 20 gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Nach Extraktion mit Methylenchlorid erhält man einen kristallinen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Methylenchlorid 2, 3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo [2, l-a] iso- indol-5-ol (oder 2- (2-Benzoylphenyl) -2-imidazolin) als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 194 bis 1960 (Zers.) erhält.

Beispiel 4 : Eine Lösung von 23 g 3-Brombenzotrifluorid in 50 ml Äther wird langsam zu 2, 4 g Magnesiumspänen, die in 20 ml Äther gerührt werden, gegeben. Die Mischung wird leicht 1 h zum
EMI8.3
indol-5-on in 50 ml Benzol wird langsam zugefügt. Die erhaltene braune Lösung wird 17 h bei 250 gehalten und dann in eine wässerige Lösung von Ammonchlorid gegossen. Die organische Phase wird entfernt. Durch Verdünnung mit Äther erhält man ein kristallines Material, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat bräunliche Blättchen von 2, 3-Dihydo-5-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluor-
EMI8.4
1660 cm-l.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Anal. Berechnung für C17H13F3N2O: C 64, 15 ; H 4, 11 ; N 8, 80 gefunden : C 63, 65 ; H 4, 35 ; N 8, 93 PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten der allgemeinen Formel EMI8.5 worin B eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin eines oder mehrere der Wasserstoff- <Desc/Clms Page number 9> atome durch niederes Alkyl ersetzt sein können, R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl, und R, Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeuten, und Tautomeren von Verbindungen, worin R, Hydroxy- bedeutet, und Säureaddi- EMI9.1 gemeinen Formel EMI9.2 oder ein Dehydroderivat davon der allgemeinen Formel EMI9.3 worin B, R ! und R,

die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer phenylorganometallischen Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.4 worin Rg und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Z Li, MgBr, MgJ oder MgCl bedeutet, behandelt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Ra Wasserstoff bedeutet, zu einer hydroxysubstituierten Verbindung (Rg = OH) oxydiert, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R Hydroxy bedeutet, alkyliert, wobei man eine entsprechende nieder Alkoxy-substituierte Verbindung (R = 0-nieder Alkyl) erhält,

erwünschtenfalls erhaltene Racemate in die optisch aktiven Antipoden auftrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt. EMI9.5 allgemeinen Formel EMI9.6 worin B eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin eines oder mehrere Wasserstoffatome durch niederes Alkyl ersetzt sein können und R und R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten, mit einer phenylorganometallischen Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.7 <Desc/Clms Page number 10> worin R3 und R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl und Z Li, MgBr, MgJ oder MgCl bedeuten,

behandelt und erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optisch aktiven Antipoden auftrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Rg Wasserstoff bedeutet, zu einer entsprechenden hydroxysubstituierten Verbindung oxydiert, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R Hydroxy bedeutet, alkyliert, wobei man eine entsprechende nieder Alkoxy-substitnierte Verbindungerhält, und erwünschtenfalls EMI10.1 hydroperoxysubstituierten Verbindung mit einem Reduktionsmittel umfasst.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Rg Wasserstoff bedeutet, mit Wasserstoffperoxyd oder. gasförmigem Sauerstoff erfolgt.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Natriumsulfit oder Triäthylphosphit verwendet.

6. VerfahrennacheinemderAnsprücheloder2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Rg Hydroxy bedeutet, mit einem niederen Alkanol umsetzt.

7. VerfahrennacheinemderAnsprüchelbis6, dadurch gekennzeichnet, dassmanAus- gangsmaterialien wählt, in denen R und R4 Wasserstoff bedeuten. EMI10.2 gangsmaterialien wählt, in denen B eine Äthylengruppe ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien wählt, in denen Rl Wasserstoff oder Chlor und R3 Wasserstoff. Chlor, Brom oder Methoxy bedeuten.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2,3, 9b-Tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on mit einer unsubstituierten phenylorganometallischen Verbindung behandelt, die erhaltene Verbindung mit Rg = H zu derjenigen mit Rg = OH oxydiert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2,3, 9b-Tetrahydro-5H-imidazo [2,1-a] isoindol-5-on miteiner p-chlor-substituierten phenylorganometallischen Verbindung behandelt, die erhaltene Verbindung mit Rg = H zu derjenigen mit R8 = OH oxydiert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3-Dihydro-5H-imdazo[2,1-a]isoindol-5-on mit einer unsubstituierten phenylorganometallisehen Verbindung behandelt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2,3,9b-Tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on mit einer p-methoxysubstituierten phenylorganometallischen Verbindung behandelt, die erhaltene Verbindung mit Rg = H zu derjenigen mit Rg = OH oxydiert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit R8 = OH zu derjenigen mit R8 = OCH3 methyliert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.