AT276380B

AT276380B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen

Info

Publication number: AT276380B
Application number: AT269668A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1967-05-18
Filing date: 1968-03-19
Publication date: 1969-11-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin B eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, in welcher eines oder mehrere Wasserstoff-
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bindungen der Formel
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worin R1, R2, R3, R4 und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben, übergehen.

Die Erfindung betrifft die Herstellung beider tautomeren Isomeren und Mischungen davon. Tautomere Mischungen können schematisch wie folgt dargestellt werden :
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(II) (I-e) worin R1, R2, R3, R4 und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Die Erfindung umfasst auch die Herstellung von Säureadditionssalzen der genannten Verbindungen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formeln I und II sind Verbindungen, worin B die
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niederes Alkyl bedeuten, und deren Säureadditionssalze und tautomere Mischungen.

Eine andere bevorzugte Gruppe sind Verbindungen der Formeln I-a und II-a, worin R2, R4, R5 und R6 je Wasserstoff bedeuten, d. h. Verbindungen der Formeln
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worin R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalze und tautomere Mischungen.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind gemischte Äther von Verbindungen der Formel 1-e und niederen Alkanolen, d. h. Verbindungen der Formel
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worin R,R,Rg,R und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und R niederes Alkyl bedeutet.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck'niederes Alkyl'bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
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umfasst alle vier Halogene, d. h. Chlor, Brom, Jod und Fluor.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln I und II sind solche mit nichttoxischen, organischen und anorganischen Säuren. Geeignete organische Säuren sind z. B. Maleinsäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure u. dgl. Geeignete anorganische Säuren sind z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure u. dgl. Die Säureadditionssalze werden nach bekannten, jedem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen der Formeln I und II ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R, R, R und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Diamin der Formel
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worin B die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R.

Wasserstoff bedeutet, zu einer entsprechenden hydroxysubstituierten Verbindung oxydiert, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R. Hydroxy bedeutet, alkyliert, wobei man eine entsprechende nieder-Alkoxy-substituierte Verbindung erhält, erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optisch aktiven Antipoden auftrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und 11 ist in dem folgenden Reaktionsschema veranschaulicht.

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worin R., R, R., R , R und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Die Diol-Ausgangsmaterialien der Formel V sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zu der Herstellung bekannter Verbindungen erhalten werden. Diese Diol-Ausgangsmaterialien können leicht durch Oxydation in an sich bekannter Weise, z. B. mit Selendioxyd u. dgl. als Oxydationsmittel, oder mit einem andern Oxydationssystem, wie z. B. Chromtrioxyd in Pyridin, in Dicarbonyl-Zwischenprodukte der Formel IV übergeführt werden.

Die Behandlung mit dem Oxydationsmittel wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Alkanolen, wie niederen Alkanolen, z. B. Methanol, Äthanol u. dgl., Essigsäure u. dgl., durchgeführt. Vorzugsweise wendet man erhöhte Temperaturen, am besten Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150oC, an.

Die Zwischenprodukte der Formel IV sind neue Verbindungen. Sie können leicht mit Diaminen der Formel NH-B-NH, (XII) worin B die vorstehend angegebene Bedeutung hat, durch Mischen der Komponenten oder durch Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Alkanolen, wie niederen Alkanolen u. dgl., kondensiert werden. Die Kondensation wird üblicherweise bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise aber bei Temperaturen zwischen 20 und 1500 C durchgeführt. In einer andern Ausführungsform kann jedoch auch das Diamin der Formel XII als Salz eingesetzt werden, wobei die Reaktion durch Erhitzen der Reaktionsmischung zur Schmelze durchgeführt wird.
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mit einem niederen Alkanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur hergestellt.

Die Verätherung kann üblicherweise in dem niederen Alkanol oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther u. dgl., und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, d. h. bis zu 1500 C, durchgeführt werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I-d und die Zwischenprodukte der Formeln I-c und III erhält man als Racemate. Die Erfindung umfasst die Herstellung aller stereoisomeren Formen, gleichgültig ob sie als Racemate oder als getrennte optisch aktive Antipoden vorliegen.

Die Zwischenprodukte der Formeln III und I-c sind neue Verbindungen, die ausserdem psychostimulierende, antiinflammatorische und antipyretische Wirkung zeigen.

Verbindungen der Formeln I und II und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze haben psychostimulierende Wirkung. Nach z. B. oraler Verabreichung an Tiere, wie Mäuse, verursachen sie eine direkt stimulierende langandauernde Wirkung. Beispiele für Verbindungen der Formeln I und II, die getestet und in den Testen betreffend psychostimulierender Wirkung als hochaktiv befunden wurden, sind z. B.
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-2-imidazolin;2, 3-Dihydro-5-methoxy-5-phenyl-5H-imidazo-[2, l-a] -isoindol.

Verbindungen der Formeln I und II eignen sich daher als Psychostimulantia zur Behandlung von Depressionen, z. B. im Falle einfacher Depressionen oder bei chronisch-nervöser Erschöpfung.

Ausserdem eignen sich Verbindungen der Formeln I-d und II als Analgetica. Zusätzlich zeigen sie antiinflammatorische antiödem- und muskelrelaxierende Wirkung. Zum Beispiel zeigt 2- (2-Benzoyl-
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Eigenschaften.

Verbindungen der Formel II sind ausserdem wirksame Fungicide. Es wurde z. B. gefunden, dass sie in vitro gegen Candida albicans, Microsporum audouini und Trichophyton mentagrophytes wirksam sind.

Diese Verbindungen können daher als Fungicide zur Behandlung von pathogenen Krankheiten, die durch diese Organismen hervorgerufen wurden, verwendet werden. Zum Beispiel kann man sie zur Behandlung von infektiösen Pilzerkrankungen, wie z. B. Moniliasis und Dermatomycosis verwenden. Zur Behandlung von Pilzinfektionen können Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch anwendbare Salze davon in einem üblichen Trägermaterial für maximale Verabreichung verwendet werden.

Die neuen Endprodukte sind meistens weisse, geruchlose Kristalle, mit Schmelzpunkten um 2000 C.

Sie haben basische Eigenschaften und können leicht in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt werden. Diese Salze sind charakteristische weisse geruchlose Kristalle, die in Wasser löslich sind und unter normalen Bedingungen gute Stabilität zeigen.

Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens und vorzugsweise deren Säureadditionssalze können in Form pharmazeutischer Präparate enteral oder parenteral verabreicht werden. Parenterale Darreichungsformen enthalten üblicherweise weniger Aktivsubstanz als Präparate zur enteralen, d. h. zur oralen Verwendung. Zur oralen Verabreichung werden vorzugsweise Tabletten, Kapseln u. dgl. hergestellt. Diese orale Verabreichungsform kann entweder eine sofortige oder eine langanhaltende Freisetzung der Aktivsubstanz bewirken. Allgemein verwendet man zu deren Herstellung pharmazeutisch anwendbare Begleitmaterialien in einer Menge von 60 bis 98 Grew.-% des Präparates für die orale Dosierung.

Zur parenteralen Verabreichung der Verbindungen können diese mit einem flüssigen Verdünnungsmittel, z. B. destilliertem Wasser, in geeignete parenterale Dosierungsformen gebracht werden. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen mit üblichen inerten Begleitstoffen in zur enteralen und parenteralen Verabreichung geeignete Dosierungsformen nach üblichen Methoden gebracht. Geeignete Dosierungsformen sind z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und Suspensionen. Geeignete Trägermaterialien sind flüssige und feste anorganische und organische Stoffe, wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline u. dgl.

Ausserdem können sie Konservierungsmittel, Stabili- sierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer u. dgl. enthalten. Erwünschtenfalls können sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

In einer bevorzugten oralen Dosierungsform, d. h. Tabletten oder Kapseln, wird das Präparat unter normalen Umständen drei-oder viermal täglich verabreicht. Die parenterale Applikation erfolgt normalerweise ein-oder zweimal täglich. Jedoch hängt die effektive Dosierung von den jeweils gegebenen Umständen ab. Es ist daher auch klar, dass die Menge der Aktivsubstanz und der Trägermaterialien in entsprechender Breite variiert werden kann.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Schmelzpunkte sind in Grad Celsius angegeben. Schmelzpunkte, bei denen Zersetzung eintritt, können um 10 C abhängig von der Erhitzung variieren.

Beispiel l : Eine Lösung von 21 g o-Benzoylbenzaldehyd in 250 ml Toluol und 34 ml Äthylendiamin wird 24 h zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit scheiden sich lu, 5 mol einer wässerigen Phase in einem Wasserabscheider ab. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zu einem orangen Öl eingeengt, das in Äthylacetat gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen wird. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft, in 200 ml Äthylacetat gelöst und eine Lösung von 5, 3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Äthanol zugefügt. Man erhält einen kristallinen Niederschlag, der nach Umkristalli-
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3-Dihydro-5-phenyl-nol) bei 240 nu (# = 15000) und 276 mp (#=5400); Infrarot-Absorption (KBr) 1660 cm
Anal.

Berechnung für CHN. H : C, 57, 82 ; H, 4, 85 ; N, 8, 43 ; gefunden : C, 57, 61 ; H, 4, 81 ; N, 8, 73.

Das Hydrochlorid von 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo-[2,1-a]-isoindol erhält man aus der entsprechenden Base mit wässeriger In-Salzsäure. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Toluol erhält man weisse Prismen vom Schmelzpunkt 226 bis 2280 (Zers.). Nmr peaks (DMSO) bei 6 3, 6 bis 4, 6 (4H, multiplet), bei ö 6, 13 (1H singlet), bei 6 7, 3 bis 7, 9 (9H, multiplet).

Der als Ausgangsmaterial verwendete o-Benzoylbenzaldehyd kann wie folgt hergestellt. werden :
Eine Mischung von 1 g Selendioxyd und 1 g 2-Hydroxymethylbenzhydrol in 5 ml Essigsäure wird 4 1/2 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, das Selen abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser gegossen und mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt. Extraktion mit Äther liefert ein gelbes Öl, wel-
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Anal. Berechnung für C14H10O2: C, 79,98; H, 4, 79 ; gefunden : C, 80, 00 ; H, 4, 68.

Beispiel 2 : Zu 1 ml Äthylendiamin wird 1g 2-(p-Chlorbenzoyl)-benzaldehyd in kleinen Portionen zugefügt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion und die Reaktionsmischung wird nach 5 min in Eiswasser gegossen. Man erhält einen gelben Niederschlag, der in Methylenchlorid gelöst wird. Äther und Petroläther werden zugefügt und die Lösung wird in Luft bei 250 geschüttelt. Man erhält einen kristallinen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und
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[2'- (4-Chlorbenzoyl)-phenyl')-2-imidazolinAnal. Berechnung für C16H13ClN2O: C, 67, 49 ; H, 4, 60 ; gefunden : C, 67, 38 ; H, 4, 56.

Das so erhaltene 2-[2'-(4-Chlorbenzoyl)-phenyl]-2-imidazolin kann isomeres 5- (4-Chlorphenyl)- -2,3-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo-[2,1-a]-isoindol bilden.

Das Hydrochlorid erhält man durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zu einer Suspension von 5-(4-Chlorbenzoyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo-[2,1-a]-isoindol. Nach 30-mi- nütigem Rühren erhält man einen kristallinen Niederschlag, der aus einer Mischung von Chloroform und
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Anal. Berechnung für C15H13ClN2O. HC1: C1, 22,08; gefunden : Cl, 22, 18.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-(p-Chlorbenzyol)-benzaldehyd kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 18, 6g 4'-Chlor-2-hydroxymethylbenzhydrol in 100 ml Essigsäure und 10, 4 g Selendioxyd wird 2 h zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird auf Eis gegossen, alkalisch gestellt und

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gegeben. Die Lösung wird 10 min gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird eingedampft, der Rückstand in Äthanol gelöst und 18 h ein Luftstrom durch die Lösung geleitet. Man erhält einen kristallinen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Äther weisse Prismen von 2-[2'-(4-Anisoyl)-phenyl]-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 171 bis 1740 (Zersetzung) liefert. U. V. max.

(2-Propanol) bei 227 mg (e = 20200),
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=werden :
Eine Lösung von 26 g 41-Methoxy-2-hydroxymethylbenzhydrol in 140 ml Essigsäure und 40, 5 g Selendioxyd wird 2 h zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat basisch gestellt.

Beim Stehenlassen scheidet sich ein Öl ab, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther grau-weisse Blättchen von 2- (p-Anisoyl)-benzaldehyd vom Schmelzpunkt 90 bis 910 gibt. U. V. max. (2 - Propanol) bei 221 mu 21600), 258 m (E =12400) und 292 m (e= 17000) ; Infrarot-Absorption (CHCls) bei 1660 cm-und bei 1700 cm-l.

Anal. Berechnung für C15H32O3: C, 74, 99 ; H, 5, 03 ; gefunden : C, 75,27; H, 5, 26.

Beispiel 4 : Zu 2 m1 Äthylendiamin werden 0, 9 g 2-Benzoyl-4-chlorbenzaldehyd in kleinen Portionen zugefügt. Die Lösung wird 10 min gerührt, in Eiswasser gegossen, wobei man einen gelben Niederschlag erhält. Dieser Niederschlag wird in Äther gelöst und 45 min mit Luft geschüttelt. Man erhält einen weissen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und
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= 2400) j Infrarot-Absorptiongefunden : C, 67, 42 ; H, 4, 90.

Das so hergestellte 2-(4'-Chlor-2'-benzoylphenyl)-2-imidazolin kann isomeres 7-Chlor-2, 3-di- hydro-5hydroxy-5-phenyl-5H-imidazo-[2,1-a]-isoindol bilden.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-Benzoyl-4-chlorbenzaldehyd kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 9, 3 g 5-Chlor-2-hydroxymethylbenzhydrol in 50 ml Essigsäure und 5, 2 g Selendioxyd wird 3 h zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird filtriert, gekühlt, auf Eis gegossen, alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Einengen unter Zugabe von Petroläther erhält man Prismen
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ClQj :gefunden : C, 69, 05 ; H, 3, 87.

Beispiel 5: Eine Lösung von 6g 2-(4-Brombenzoyl)-benzaldehyd und 6,6 ml Äthylendiamin in 50 ml Toluol wird 18 h zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit scheidet sich 0, 5 ml einer wässerigen Phase im Wasserabscheider ab. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende orange Öl in einer Mischung aus 15 ml Äthanol, 15 ml Methylenchlorid und 1, 5 ml einer 30% gen wässerigen Lösung von Wasserstoffperoxyd gelöst. Nach 18stündigem Rühren bei 250 erhält man einen weissen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus Methanol weisse Nadeln von 2- [2- (4-Brom-

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Anal. Berechnung für C16H13BrN2O: C, 58,37; H, 3, 98 ; gefunden : C, 58,27; H, 3, 75.

Das so erhaltene 2- [2- (4-Brombenzoyl)-phenyl]-2-imidazolin kann isomeres 5- (4-Bromphenyl)-
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5- (4-Bromphenyl) 3-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo[2,1-a]-isoindol in einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol hergestellt. Der Niederschlag wird aus einer Mischung von Äthanol und
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20000),gefunden : Cl, 9, 82.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-Brombenzoyl)-benzaldehyd kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer gerührten Lösung von 8, 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 180 ml Tetrahydrofuran werden 40 g 2- (4-Brombenzoyl)-benzoesäure im Verlaufe von 30 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei 250 stehen gelassen, darauf gekühlt und mit 40 ml einer gesättigten Natriumsulfatlösung langsam versetzt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 32 ml Essigsäure und 96 ml Xylol gelöst. Diese Lösung wird zu einer Mischung von 17, 1 g Selendioxyd in 60 ml Essigsäure und 120 ml Xylol gegeben und 17 h zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit sammeln sich 22 ml einer wässerigen Phase in dem Wasserabscheider an. Die Lösung wird filtriert, mit Natriumhydroxyd gewaschen und eingedampft.

Nach Zugabe von Petroläther erhält man weisse Pris- men von 2-(4-Brombenzoyl)-benzaldehyd vom Schmelzpunkt 103 bis 109u. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Petroläther steigt der Schmelzpunkt auf 110 bis 1130. U. V. inflexion
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Anal. Berechnung für C14H9BrO2: C, 58, 16 ; H, 3, 14 ; gefunden : C, 57, 86 ; H, 3, 41.

Beispiel 6 : Eine Lösung von 10, 5 g 2-Benzoylbenzaldehyd und 22 ml Propylendiamin in 125 ml Toluol wird 18 h zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit scheiden sich 4, 5 ml einer wässerigen Phase in dem Wasserabscheider ab. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der kristalline Rückstand filtriert und mit Äthylacetat gewaschen. Dieser Niederschlag wird in einer Mischung von Methylenchlorid und Äthanol gelöst und eine Lösung von Schwefelsäure in einer Mischung von Tetrahydrofuran und Äthanol zugefügt. Nach Zugabe von Äthylacetat erhält man einen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther weisse Prismen von 2, 3, 4, 6-Teträhydro- -6-phenylpyrimido-[2,1-a]-isoindol-sulfat vom Schmelzpunkt 170 bis 1720 (Zers.) liefert. U.

V. max.
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; j (egefunden : C, 58,62; H, 5, 49.

Beispiel 7 : Eine Lösung von 10, 5 g 2-Benzoylbenzaldehyd und 28, 5 mll, 4-Diaminobutan in 100 ml Toluol wird 18 h zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit scheiden sich 2, 5 ml einer wässerigen Phase im Wasserabscheieer ab. Die Lösung wird 60 h der Luft ausgesetzt, eingedampft und mit 300 ml Tetrachlorkohlenstoff verdünnt. Man erhält einen kristallinen Niederschlag, der in 40 ml Äthanol suspendiert wird. Eine Lösung von 1, 9 g Oxalsäure in 40 ml Methanol werden hinzugefügt und die Lösung wird eingedampft und darauf mit Äther verdünnt. Man erhält einen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äther das oxalsaure Salz als weisse Prismen von Schmelzpunkt von etwa 2000 (Zers.) liefert. Dieses Salz wird in einer Mischung aus wässeriger Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid suspendiert.

Die Methylenchloridlösung wird eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Chloroform und Äther umkristallisiert, wobei man weisse Nadeln von
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Anal. Berechnung für CHNO : C, 77, 67 ; H, 6, 52 ; 0, 5, 75 ; gefunden : C, 77, 64 ; H, 6, 75 ; 0, 5, 64.

Beispiel 8 : In einem 2. 1-Dreihalsrundkolben mit mechanischem Rührer, Tropftrichter und Wasserabscheider wird eine Mischung von 41, 7 g (0, 376 Mol) Selendioxyd in 150 ml Essigsäure und 300 ml Xylol 15 min zum Rückfluss erhitzt. Zu der kochenden Mischung wird tropfenweise während 1 h eine Lösung von 74, 4 g (0, 3 Mol) 2-Chlor-2 r-hydroxymethylbenzhydrol in 85 ml Essigsäure und 250 ml Xylol gegeben. Der Wasserabscheider wird während dieser Zeit gekühlt, um die Abscheidung der wässerigen Phase zu beschleunigen. Während 5 h scheiden sich 60 ml wässeriger Phase ab. Die Reaktionsmischung wird insgesamt 22 h zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert.

Das Filtrat wird zu 800 ml Eis und Wasser gegeben, mit 50% iger Natriumhydroxydiösung alkalisch gestellt und die Mischung mit 600 ml Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein oranges nicht-kristallisierendes Öl erhält. Die gaschromatographische ; Analyse zeigt die Anwesenheit von zwei Verbindungen.

45, 4 g dieses Öls, 52, 5 g (0, 875 Mol) Äthylendiamin und 400 ml Benzol werden 5 h in einem Rundkolben mit einem Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Es scheiden sich ungefähr 6 ml einer
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schlag wird mit Chloroform extrahiert und die Extrakte zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man ein rotes Öl erhält, das beim Kratzen kristallisiert. Umkristallisation aus 200 ml Äthylacetat gibt 2-(2-Chlorbenzoyl)-benzoesäure als rosa Niederschlag. Eine Probe wird dreimal aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man farblose Prismen vom Doppelschmelzpunkt 112 bis 1160 und 124 bis 126 erhält.

Zu einer gerührten Suspension von 22, 8 g (0, 60 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 700 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 104 g (0, 40 Mol) 2-(2-Chlorbenzoyl)-benzoesäure in solchen Portionen zugefügt, dass die Reaktionsmischung eine Temperatur zwischen 15 und 300 mit Eiskühlung behält. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 1 h gerührt. Nach Zugabe von 400 ml Äther werden langsam 80 ml Wasser unter Eiskühlung zugefügt. Die Mischung wird durch einen weiten Glassintertrichter, der eine Auflage von Kieselgur als Filterhilfsmittel enthält, filtriert. Die filtrierten Niederschläge werden mit Tetrahydrofuran gewaschen und die vereinten Filtrate im Vakuum eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält, das beim Kratzen kristallisiert.

Dieses Material wird aus 150 ml Isopropyläther umkristallisiert und gibt schwach gelbes 2-Chlor-2'-hydroxymethyl-benzhydrol vom Schmelzpunkt 85 bis 870. Eine Probe wird dreimal aus Isopropyläther umkristallisiert und gibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt 86 bis 870.

Beispiel 9 : Die aus 16,6 g 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo-[2,1-a]-isoindol-sulfat freigesetzte Base wird in 50 ml Äthanol gelöst und 11 ml einer 3obigen wässerigen Lösung von Wasserstoffperoxyd dazugegeben. Die Mischung wird 40 h bei 250 gerührt. Man erhält einen kristallinen Niederschlag, der auf eine Kolonne mit 250 g Silicagel aufgebracht wird. Nach Eluierung mit einer Mischung von 1 Vol. -Teil Methanol und 1 Vol. -Teil Chloroform erhält man Fraktionen, die nach Konzentration
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indol-sulfat in Wasser werden 50 ml einer ln-wässerigen Natriumhydroxydlösung gegeben.

Nach Extraktion mit Methylenchlorid und Konzentration erhält man ein orangefarbenes Öl, das in einer Mischung von 30 ml Methylenchlorid und 30 ml Äthanol gelöst wird. Zu dieser Lösung werden 2, 3 ml einer 30% igen Wasserstoffperoxydlösung gegeben. Nach 18stündigem Rühren bei 250 erhält man einen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus Methanol weisse Prismen von 2- (2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin
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2250),- 5-phenyl-5H-imidazo-f2, l-a]-isoindol bilden.

Das Hydrochlorid wird durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol zu einer Suspension von 2- (2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin in Methanol hergestellt. Nach Zugabe von Äther erhält man einen kristallinen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äther weisse Prismen vom Schmelzpunkt 173 bis 1760 (Zers. ) gibt. U. V. max. (2-Propanol) bei 252 mg (e = 13600) ; Infrarot-Absorption (KBr) bei 1665 cm-l.
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für Cgefunden : Cl, 12, 22.

Das Hydrobromid wird durch Zugabe einer wässerigen Lösung von Bromwasserstoffsäure zu einer Suspension von 2- (2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin in Äthanol hergestellt. Nach Zugabe von Äther erhält man einen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Äther weisse Plättchen vom Schmelzpunkt 193 bis 1940 (Zers. ) ergibt.

Anal. Berechnung für CH14NO.-HBr : Br, 24, 13 ; gefunden :Br,24,15.

Beispiel 13 : Eine Lösung von 5 g 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin-hydrochlorid in 50 ml Methanol wird 18 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, in 20 ml Methanol gelöst und 60 ml Äther zugefügt. Der kristalline Niederschlag besteht aus Ausgangsmaterial. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol, Methylenchlorid und Äther umkristallisiert und gibt 2,3-Dihydro-5-methoxy-5-phenyl-5H-imidazo-[2,1-a]-isoindol- - hydrochlorid als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 139 bis 1410 (Zers. ). U. V. max. (2-Propanol) bei 244 mm (e= 14400) und 278 mu (e= 5100) ; Infrarot-Absorption (KBr) bei 1670 cm
Anal. Berechnung für C17H16N2O. HC1: C, 67,83; H, 5, 70, OCHS, 10, 32 ; gefunden: C, 67,84; H, 5,61; OCH3, 10,44.

Die entsprechende Base wird als farbloses Öl durch Freisetzung aus dem Hydrochlorid mit Alkali erhalten. U.V. inflexions (0,1n-KOH) bei 230 m (#=14600), 290 m (#=2700), max. bei 269 im (E = 4200) und 275 mg (E = 4600).

Infrarot-Absorption (bestrichen) bei 1660 cm und nmr peaks (CDDI3) bei #=3,12, (3H, singlet OCHB) #= 2, 6 bis 3, 5 (2H, multiplet, N-CH2), 6 = 4, 2 bis 4, 5 (2H, multiplet, = N-CH2), 6 =7, l bis 8, 0 (9H, multiplet, aromatische CH).

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten der allgemeinen Formel EMI12.3 <Desc/Clms Page number 13> worin B eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch niederes Alkyl ersetzt sein können, R,, R,, R, und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, EMI13.1 Ra Wasserstoff, HydroxySäureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.2 worin R., R,, R, und R. die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Diamin der allgemeinen Formel EMI13.3 worin B die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R g Wasserstoff bedeutet,

zu einer hydroxysubstituierten Verbindung (R8=OH) oxydiert, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R. Hydroxy bedeutet, alkyliert, wobei man eine entsprechende nieder Alkoxy-substituierte Verbindung (R = 0 - nieder Alkyl) erhält, erwünschtenfalls erhaltene Racemate in die optisch aktiven Antipoden auftrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.4 worin Rl, R , R und R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl bedeuten, mit einem Diamin der allgemeinen Formel EMI13.5 worin B eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, in welcher eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch niederes Alkyl ersetzt sein können, umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (1), worin Ra Wasserstoff bedeutet, zu einer entsprechenden hydroxysubstituierten Verbindung oxydiert, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin Ra Hydroxy bedeutet, alkyliert, wobei man eine entsprechende nieder Alkoxy-substituierte Verbindung erhält,

und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation einer Verbindung der Formel (1), worin Ra Wasserstoff bedeutet, zu der entsprechenden hydroxysubstituierten Verbindung auch die Behandlung der als Zwischenprodukt anfallenden, entsprechenden hydroperoxy- <Desc/Clms Page number 14> substituierten Verbindung mit einem Reduktionsmittel umfasst.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation einer Verbindung der Formel (I), worin Rg Wasserstoff bedeutet, mit Wasserstoffperoxyd oder gasförmigem Sauerstoff erfolgt.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Natriumsulfit oder Triäthylphosphit verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I), worin R. Hydroxy bedeutet, mit einem niederen Alkanol umsetzt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien wählt, in denen R und R4 Wasserstoff bedeuten.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien wählt, in denen B eine Äthylengruppe ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien wählt, in denen R1 Wasserstoff oder Chlor und Ra Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methoxy bedeuten.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Benzoylbenzaldehyd mit Äthylendiamin umsetzt, die erhaltene Verbindung mit R-H zu derjenigen mit R g = OH oxydiert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (p-Chlorbenzoyl)-benzaldehyd mit Äthylendiamin behandelt, die erhaltene Verbindung mit R-H zu derjenigen mit Rg = OH oxydiert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(p-Anisoyl)-benzaldehyd mit Äthylendiamin behandelt, die erhaltene Verbindung mit R-H zu derjenigen mit Rg= OH oxydiert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

13. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit R8 = OH zu derjenigen mit R = OCH methyliert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optisch aktiven Antipoden auftrennt.