AT273985B

AT273985B - Verfahren zur Herstellung von neuen azabicycloaliphatischen Verbindungen und ihren Salzen

Info

Publication number: AT273985B
Application number: AT935068A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1966-07-27
Filing date: 1967-07-26
Publication date: 1969-09-10
Also published as: YU147967A; AT274829B; AT273986B; NO126575B; ES343428A1; NL152555B; YU34887B; YU250272A; NL6710337A; DK127729B; YU250172A; JPS5022034B1; FI49970B; YU32605B; SE330697B; YU34886B; JPS504674B1; GR36367B; FI49970C

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen azabicycloaliphatischen Verbindungen und ihren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von neuen azabicycloaliphatischen Verbindungen der Formel Ar-C (=X)-Alk-Het, worin Ar eine gegebenenfalls durch Niederalkyl-, freie, verätherte oder veresterte Hydroxyl-, freie oder verätherte Meicapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, tert.-Amino-, Acyl-, Aryl-oder Aryl-niederalkylgruppen substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet, X ein Sauerstoffatom, oder eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls wie ein Rest Ar substituierten Niederalkyl-, Phenyl- niederalkyl-oder Phenylrest darstellt, Alk einen die Gruppen-C (=X)

und Het durch mindestens 3 Kohlenstoffatome trennenden Alkylenrest bedeutet und Het für eine Bicyc1oalkylenaminogruppe der Formel
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worin Al einen Alkylenrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylenrest mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, der das Cl-Kohlenstoff atom mit dem C-Kohlenstonatom verbindet, As eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen Ci und Ce oder einen, gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom, das durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein kann, unterbrochener Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, welcher das Kohlenstoffatom Ci vom Kohlenstoffatom Cz durch 1-3 Kohlenstoffatome trennt, sowie ein gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom bedeutet,

jede der Gruppen A3 und A4 eine direkte Bindung zwischen dem Stickstoffatom und einem der Brücken-Kohlenstoffatome Ci und Cs oder einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, der das Stickstoffatom mit dem Kohlenstoffatom Q bzw. C verbindet, und jede der Gruppen RI i und R für Wasseistoff oder einen Niederalkylrest steht, mit den Massgaben, dass der azacyclische Ring II mindestens 5 Ringglieder enthält, wenn der carbocyclische Ring 13-5 Ringglieder aufweist, und dass die Azabicycloalkylengruppe 6-10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweist, steht.

Eine Phenylgruppe kann gegebenenfalls durch einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein. Letztere sind Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-oder Isopentylgruppen, freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, z. B.

Niederalkoxy-, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy- oder n-Butyloxygruppen, Niederalkenyloxy-, wie Allyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, wie Methylendioxygruppen, Aryloxy-, wie Phen-
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Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, freie oder verätherte Mercaptogruppen, z. B. Niederalkylmercapto-, wie Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, insbesondere tert.-Aminogruppen, wie Diniederalkylamino-, z. B. Dimethylaminooder Diäthylaminogruppen, oder Acylgruppen, z. B. Niederalkanoyl-, wie Acetyl- oder Propionylgruppen, sowie Aryl-, z. B. Phenylgruppen, oder Aryl-niederalkyl-, z. B. Benzylgruppen, die gegebenenfalls die ob-

genannten Substituenten enthalten können.

Kohlenstoffhaltige Substituenten, wie Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkanoyloxy-, Niedera1kylmercapto- oder Niederalkanoylgruppen, enthalten vorzugsweise bis zu 7, in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Ein Pyridylrest ist z. B. ein 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-oder 4-Pyridylrest, ein Furyl- z. B. ein 2-Furylrest oder ein Thienyl-z. B. 2-Thienyl-oder 3-ThienyIrest ; diese Reste können gegebenenfalls wie die Phenylgruppe, in erster Linie aber durch Niederalkylgruppen und/oder Halogenatome substituiert sein.

Die Gruppe X ist in erster Linie eine Oxogruppe. Eine zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem Niederalkyl-, Phenyl-niederalkyl-oder Phenylrest, die Gruppe X bildende Hydroxygruppe ist vorteilhafterweise eine freie Hydroxygruppe ; sie kann aber auch eine verätherte Hydroxygruppe, wie eine durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, z. B. eine vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltende Niederalkyl-oder Niederalkenylgruppe, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-oder Allylgruppe, verätherte oder eine veresterte, z. B. eine durch eine Amino-, Niederalkylamino-, Diniederalkyl- amino-oder Niederalkoxykoblensäure, in erster Linie aber durch eine Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, veresterte Hydroxygruppe sein.

Ein zusammen mit der Hydroxygruppe die Gruppierung X bildender Niederalkylrest ist z. B. ein vorzugsweise bis 7 Kohlenstoffatome enthaltender Nieder- a1kyIrest, während ein Phenyl-niederalkyl-z. B. ein Benzyl-oder Phenyläthylrest, wobei "Niederalkyl" und "Phenyl" z. B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und gegebenenfalls wie angedeutet substituiert sein können, sein kann.

Der Rest Alk ist ein mindestens 3, vorzugsweise 3-7, in erster Linie 3-5 Kohlenstoffatome, gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthaltender Niederalkylrest, der die Gruppen-C (=X)- und Het durch mindestens 3 Kohlenstoffatome voneinander trennt. Er kann z. B. einen 1, 3-Propylen-, 1-, 2-
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In der Bicycloalkylenaminogruppe Het bedeutet eine Niederalkylgruppe, welche ein substituiertes Stickstoffatom substituiert, z. B. ein Methy1- oder ÄthyIrest. Reste Het sind z. B. 2-Aza-2-bicyc10[2, 2, 1] heptyl-, 7-Aza-7-bicyclo [2, 2, l] heptyl-, 3-Aza-3-bicyclo [3, 3, 0] octyl-, 2-Aza-2-bicyclo [2, 2, 2] octyl- (oder 2-Isochinuclidinyl-), 2-Aza-2-bicyclo [3, 2, l] octyl-, 3-Aza-3-bicyclo [2, 3, l] octyl- (oder 3-Norcamphidinyl-),
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pharmakologisch, z. B. als sedativ-tranquillisierende, antiagressiv-wirksame Verbindungen Verwendung finden, wobei bei täglichen Dosen von etwa 0, 025 g bis etwa 0, 25 g hervorragende psychopharmakologische Effekte erzielt werden können.

Ferner können sie auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Verbindungen, insbesondere pharmakologisch aktiven Substanzen, verwendet werden.

Verbindungen mit besonders wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sind diejenigen der Formeln I und II
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worin Ar'einen gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylrest darstellt, Rein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und die Gruppe Alk'einen die Carbonyl- bzw.

Carbinolgruppe vom Stickstoffatom durch 3-5 Kohlenstoffatome trennende Alkylengruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen darstellt, und worin Al einen Alkylenrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylenrest mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, der das Cl-Kohlenstoff atom mit dem C2-Kohlenstoffatom verbindet, A2 eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen Cl und C2 oder einen, gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom, das durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein kann, unterbrochener Alkylenrest mit l bis 3 Kohlenstoffatomen, welcher das Kohlenstoffatom Ci vom Kohlenstoffatom C2 durch 1-3 Kohlenstoffatome trennt, sowie ein gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom bedeutet,

jede der Gruppen A3 und A4 eine direkte Bindung zwischen dem Stickstoffatom und einem der BrückenKohlenstoffatome Ci und C2 oder einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, der das Stickstoffatom mit dem Kohlenstoffatom Ci bzw. C2 verbindet, und jede der Gruppen Ri und R2 für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest steht, mit den Massgaben, dass der azacyclische Ring II mindestens 5 Ringglieder enthält, wenn der carbocyclische Ring I 3-5 Ringglieder aufweist, und dass die Azabicycloalkylengruppe 6-10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweist, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmakologisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze.

Dabei können in den oben angegebenen Formeln die Kohlenstoffatome der Alkylenreste Alk', Al, A2, A3 und A4 gerade oder verzweigte
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;und/oder Halogenatome substituierten Phenylrest steht, Alk" einen die Carbonyl- bzw. Carbinolgruppe vom Stickstoffatom durch mindestens 3 Kohlenstoffatome trennenden, 3-5 Kohlenstoffatome aufweisenden
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steht, mit den Massgaben, dass sowohl der carbocyclische Ring I als auch der azacyclische Ring II mindestens 5 Ringglieder enthält, und dass die beiden Ringe zusammen 6-10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweisen, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmakologisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze.

Besonders hervorragende sedativ-tranquillisierende und antiagressive Eigenschaften zeigen die Verbindungen der Formeln I b und II b.
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und
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und d für eine ganze Zahl von 0 bis 2, der Buchstabe b für eine ganze Zahl von 1 - 3 und der Buchstabe e für eine ganze Zahl von 3-5 steht, mit der Massgabe, dass die Ringe I und II je mindestens 5 Ringglieder und zusammen 6-10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweisen, insbesondere Verbindungen der Formeln I c, I d und II c
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Gruppen Rb und Rc für Wasserstoff stehen und Ra vorzugsweise ein Halogen-, insbesondere ein Fluoratom, darstellt und in erster Linie die 4-Stellung einnimmt, und Rd für eine Niederalkyl-, insbesondere die Methylgruppe,

steht, und worin einer der Buchstaben c'und d'die Zahl 0 und der andere die Zahl 2 bedeutet, insbesondere ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze.
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in freier Form oder in Form seiner Salze, wie Säureadditonssalze, wie seiner nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, z. B. das Hydrochlorid und das Maleat. Diese Verbindung zeigt bei täglichen Dosen von etwa 0, 005 g/kg bis etwa 0, 025 g/kg ausgezeichnete pharmakologische Effekte.

Ebenfalls ausgezeichnete sedativ-tranquillisierende und antiagressive Wirksamkeiten zeigen bei täglichen Dosen von etwa 0, 025 g bis etwa 0, 15 g das cis-2-[4- (4-Fluor-phenyl) -4-oxo-1-n-buty1]-4, 5, 6, 7, 8, 9- hexahydro-isoindolin der Formel
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und das 3- [4- (4-Fluor-phenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-9-methyl-3, 9-diaza-bicyclo [4, 2, l] nonan der Formel
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und deren Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze.

Die Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man Verbindungen der Formeln Ar-Y und Z-Alk-Heto, worin Het den Rest Het oder eine in diesen überführbare Gruppe der Formel
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worin Ro für eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, darstellt, und worin eine der
Gruppen Y und Z ein positives metallisches Ion darstellt und die andere für eine mit dem metallorganischen Reagens unter Bildung einer Carbonylgruppe in Reaktion tretende Halogencarbonyl-, Cyan-, Carbamyloder Lithiumoxycarbonylgruppe steht, miteinander umsetzt, und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung einen in den Rest Het überführbaren Rest Het, durch Ringschluss in die Gruppe Het überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Carbonylgruppe in die Carbinolgruppe überführt, und, wenn erwünscht,

in einer erhaltenen Verbindung mit einer Carbinolgruppe diese in eine 0-verätherte oder 0-veresterte Carbinolgruppe umwandelt.

Zur Umsetzung mit metallorganischen Derivaten geeignete reaktionsfähige Derivate von Säuren sind Säurehalogenide, wie-chloride, oder die entsprechenden Nitrile, sowie die Amide. Nitrile, d. h. Verbindungen der Formeln N= C-Alk-Heto, bzw. Ar-C-N, wie auch die entsprechenden Amide lassen sich in erster Linie durch Behandeln mit Magnesium-Grignardderivaten, also mit Verbindungen der For- meln Ar9SMgHal bzw. HalMgAlk-Het, worin Hal ein Halogen-, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodatom, darstellt, in die erwünschten Ketone umwandeln. Säurehalogenide, d. h.

Verbindungen der Formeln Hal- (0=) C-Alk-Het" bzw. Ar-C (=0)-Hal, kann man unter Bildung der Ketone mit den obigen Magnesium-Grignard-Reagentien, sowie auch mit den entsprechenden Zink-Grignardverbindungen, insbesondere aber mit den Cadmiumverbindungen, z. B. solchen der Formel [Ar]2Cd, umsetzen. Ferner kann man auch Lithiumsalze als reaktionsfähige Derivate von Säuren mit Lithiumderivaten als organometallische Reaktionsteilnehmer umsetzen und die erwünschten Ketone erhalten.

In einem der im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe oder in einem nach diesem erhältlichen Produkt kann eine in den Rest Het überführbare Gruppe Hecto, welche z. B. den N-Rest einer Hydroxyalkylaminverbindung, die im Alkylrest eingebaut einen monocyclischen Cycloalkanring enthält, oder einen reaktionsfähigen Ester davon bedeutet, z. B. durch Abspalten von Wasser oder durch Bilden eines reaktionsfähigen Esters und Abspalten einer Säure nachträglich in den erwünschten Rest Het übergeführt werden.

Die Umwandlung einer Oxogruppe in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung zur Hydroxygruppe wird in üblicher Weise durchgeführt. Zweckmässig reduziert man sie z. B. durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff, wie mit einem Metall in Gegenwart eines wasserstoffabgebenden Mittels, z. B. mit Natrium in einem Alkohol, oder mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. Natriumborhydrid, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z. B. eines Platin-, Palladium-, Rhodium-, Nickel- oder Kupfer-Katalysators, wie Platinoxyd, Palladiumkohle, Raney-Nickel, Kupferchromit oder Rhodium auf einem Trägermaterial, wie Aluminiumoxyd oder Kohle.

Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Lösungsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck. Die Reduktion der Oxogruppe kann auch nach der Meerwein-Ponndorf-Verley-Methode, z. B. in üblicher Weise durch Behandeln mit einem niederen Alkanol, wie Isopropanol, in Gegenwart eines entsprechenden Alkoholates, wie Aluminiumisopropylat, erfolgen.

Die Reduktion der Oxogruppe X kann auch unter gleichzeitiger Einführung eines gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-, Phenyl-niederalkyl- oder Phenylrestes vorgenommen werden, z. B. durch Behandeln einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung mit einem zur Einführung eines entsprechenden

Restes geeigneten metallorganischen Reagens, z. B. mit einem den obgenannten metallorganischen Verbindungen analogen Reagens, insbesondere mit einem entsprechenden Magnesiumhalogenid-Grignard-Re- agens.

In erhaltenen Verbindungen kann eine Hydroxygruppe, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoalkan, z. B. Diazomethan oder Diazo- äthan, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, wie Fluoborsäure, Aluminiumchlorid, Brotrifluoridätherat oder Aluminium-niederalkanolat, oder durch Bilden eines Metallsalzes und Umsetzen desselben mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols oder durch Umwandeln der Hydroxylgruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe (z. B. durch Austausch gegen ein Halogenatom oder durch Umwandeln in eine Sulfonyloxygruppe) und Umsetzen des reaktionsfähigen Esters mit einem Alkohol, vorzugsweise in Form eines Metallsalzes, veräthert werden.

Die Veresterung einer Hydroxygruppe erfolgt zweckmässig durch Behandeln mit Säurehalogeniden, Säureanhydriden oder Ketenen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln und/oder Basen zur Bindung gegebenenfalls entstehender
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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden in an sich bekannter Weise gewonnen. Verbindungen der Formel N= C-Alk-Het kann man z. B. aus den Verbindungen der Formeln H-Het z. B. durch Behandeln mit einem Halogenalkanonitril der Formel NC-Alk-Hal, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallcarbonats, bilden. Die metallorganischen Reagentien werden in an sich bekannter Weise hergestellt, vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln, wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol und ähnlichen, wenn notwendig, unter Verwendung von die Reaktion einleitenden und/oder fördernden Mitteln.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Diese Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder inflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Farb- oder Geschmacksstoffe. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten und werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung können im besonderen auch veterinärmedizinisch in Form von geeigneten Präparaten zusammen mit einem geeigneten Träger oder in der Aufzucht von Haustieren in Form von Tierfuttermitteln oder Tierfuttermittelzusätzen zusammen mit einem geeigneten Tierfutterträgermaterial an Tiere verabreicht werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Unter Rühren wird tropfenweise eine Lösung von 7, 6 g 3- (4-Cyanpropyl)-3-aza-bicyclo [3, 2, 2] nonan in 75 ml trockenem Äther innerhalb von 30 min zu einer Lösung von 4-Fluorphenyl-magnesiumbromid (hergestellt aus 14 g 4-Fluor-brombenzol und 1, 92 g Magnesium) in 40 ml trockenem Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 4 h unter Rückfluss gekocht und unter Feuchtigkeitsausschluss über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf 0'abgekühlt und der GrignardKomplex durch tropfenweise Zugabe von 50 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung zersetzt.

Die erhaltene Suspension wird filtriert, das Filtrat wird mit 2-n. wässeriger Schwefelsäure extrahiert und der saure Extrakt mit einer 2-n. wässerigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Die freigesetzte Base wird mit Äther extrahiert ; der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst und mit
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wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des 3- [4- (4-Fluorphenyl)-oxo-l-n-butyl]-3-aza-bicyclo [3, 2, 2] nonans der Formel
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F. 189-190 . Die freie Base wird durch Zugabe einer 1-n. wässerigen Natriumhydroxydlösung zur wässerigen Lösung des Salzes erhalten und mit Toluol extrahiert.

Beispiel 2 : Eine Lösung von 3 g 3- [4- (4-Fluor-phenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-3-aza-bicyclo] 3, 2, 2] nonan- hydrochlorid in 30 m1 wässerigem Methanol wird tropfenweise zu einer Lösung von 0, 3 g Natriumborhydrid in 20 ml 50%igem wässerigem Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 15 min bei Zimmertemperatur und während 5 h bei 700 gerührt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur fällt ein kristalliner Niederschlag aus, welcher abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Wasser umkristallisiert wird. Man erhält so das 3- [4- (4-Fluor-phenyl)-4-hydroxy-l-n-butyl]-3-aza-bicyclo [3, 2, 2] nonan der Formel
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welches bei 75 0 schmilzt.

Beispiel 3 : Eine Lösung von 2, 2 g 3- [4- (4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-l-n-butyl]-3-aza-bicyclo [3, 2, 2] nonan in einem Gemisch von 2 ml Isopropanol und 20 ml trockenem Äther wird durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoffsäuregas in Essigsäureäthylester auf PH 2 gestellt. Beim Abkühlen bildet sich ein kristalliner Niederschlag, welcher abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther umkristallisiert wird. Das so erhaltene 3-[4- (4-Fluorphenyl) -4-hydroxy-1-n-butyl]-3-aza-bicyclo- [3, 2, 2] nonan-hydrochlorid schmilzt bei 216-217 o.

Beispiel 4 : Eine Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml trockenem Äther wird mit einer Lösung von 16 g 3- [4- (4-Fluorphenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-3-aza-bicyclo [3, 2, 2] nonan in 250 mltrockenem Äther tropfenweise versetzt ; die Zugabe ist innerhalb 2 h beendet. Das Reaktionsgemisch wird während 6 h am Rückfluss gekocht und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der Überschuss des Hydrid-Reagens wird durch Zugabe von 8 ml Essigsäureäthylester, 8 ml einer 10% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 12 ml Wasser in dieser Reihenfolge bei 0'zersetzt.

Das erhaltene Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand in einem 1 : 2Gemisch von Benzol und Hexan gelöst, durch eine Kolonne mit 200 g Aluminiumoxyd filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Isopropanol und Äther gelöst und die Lösung wird mit trockener Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol auf PH 2 gestellt. Beim Ab-
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Beispiel 5 : Unter Rühren wird eine Lösung von 4 g 3- (3-Cyanpropyl)-3-aza-bicyclo [3, 2, 2] nonan in 100 ml trockenem Äther tropfenweise innerhalb von 30 min zu einer Lösung von 3-Trifluormethyl-phenylmagnesiumbromid (erhalten aus 11, 6 g 3-Trifluormethyl-brombenzol und 1, 6 g Magnesium) in 40 ml trockenem Äther zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird während 4 h unter Rückfluss gekocht und über Nacht unter Feuchtigkeitsausschluss stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf 0'abgekühlt und der Grignard-Komplex durch tropfenweise Zugabe von 50 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, das Filtrat wird mit 2-n. wässeriger Schwefelsäure extrahiert und der saure Extrakt mit einer 2-n. wässerigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt.

Die freigesetzte Base wird mit Äther extrahiert ; der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst und mit einer Lösung von trockener Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol behandelt. Der kristalline Niedeischlag wird abfiltiert und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des 3-[ 4- (3- Trifluormethyl-pheny1) -4-oxo-l-n-butyl]-3-azabicyc10[3, 2, 2] nonans der Formel
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welches bei 2100 schmilzt. Die Base erhält man durch Zugabe einer 1-n. wässerigen Natronlaugelösung zur wässerigen Lösung des obigen Salzes und Extraktion der freien Verbindung.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Zu einem Gemisch von 10 g 3-Aza-bicyclo[3, 2, 2]nonan, 25, 2 g Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in 700 ml trockenem Toluol werden 12, 36 g y-Chlorbutyronitril zugegeben ; das Reaktionsgemisch wird während 48 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 200 ml destilliertes Wasser zugegeben ; nach 15minütigem Rühren werden die Schichten getrennt und die Toluollösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Lösung wird durch Zugabe von trockener Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol auf PH 2 gestellt und der erhaltene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert.

Das so erhaltene 3- (3-Cyanpropyl)-3-aza-bicyclo [3, 2, 2] nonan-hydrochlorid schmilzt bei 260 .
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zugegeben. Man erhitzt während 6 h unter Rückfluss zum Sieden, lässt über Nacht unter Feuchtigkeitsausschluss stehen und kühlt dann auf 0 ab, der Grignard-Komplex wird durch tropfenweise Zugabe von 60 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung zerstört.

Man arbeitet, wie in Beispiel 5 beschrieben, auf und erhält so das Hydrochlorid des 3- [5- (4-Fluorphenyl)-5-oxo-l-n-pentyl]-3-aza-bicyclo [3, 2, 2] nonans der Formel
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welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol/Äther und Hexan als Dihydrat bei 85-860 schmilzt. Durch Zugabe von 1-n. wässeriger Natriumhydroxydlösung zur wässerigen Lösung des obigen Salzes, gefolgt von Ätherextraktion, erhält man die freie Base.

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Wasser verdünnt und während 15 min gerührt. Hierauf trennt man die Toluolschicht ab, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Toluol unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol bis PH 2 versetzt.

Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert ; man erhält so das 3- (4-Cyanbutyl)-3-azabicyclo [3, 2, 2] nonan-hydrochlorid, F. 278-279 (Zersetzung).

Beispiel 7 : Eine Lösung von 10 g 3- (3-Cyanpropyl)-3-aza-bicyclo [3, 2, 2] nonan in 80 ml trockenem Benzol wird tropfenweise und unter Rühren innerhalb 30 min zu einer Lösung von 2-Thienyl-magnesiumbromid (hergestellt aus 3, 6 g Magnesium und 24, 3 g 2-Brom-thiophen) in 80 ml trockenem Äther zugegeben, worauf man das Gemisch während 20 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlt.

Nach weiterem Kühlen auf 00 wird der Gtignard-Komplex durch tropfenweise Zugabe von 600 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung zersetzt und das Gemisch wie in Beispiel 5 beschrieben aufgearbeitet ; man erhält das Hydrochlorid des 3-[4- (4-0xo-4-2-thienyl) -1-n-butyl]-3-aza- bicyclo [3, 2, 2] nonans der Formel
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das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol bei 220-2220 schmilzt. Durch Zugabe von 1-n. wässeriger Natriumhydroxydlösung zu einer wässerigen Lösung des obgenannten Salzes, gefolgt von Ätherextraktion, erhält man die freie Base.

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Benzol wird innerhalb 30 min unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 4-Phenoxyphenyl-magnesiumbromid (hergestellt aus 3 g Magnesium und 31, 2 g 4-Btom-diphenyIäther) in 60 ml absolutem Äther zugegeben, worauf man 20 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf 0'abkühlt und schliesslich den Grignard-Komplex wie in Beispiel 5 beschrieben zersetzt und aufarbeitet.

Man erhält so das Hydrochlorid des 3-[4-Oxo-4-(4-phenoxyphenyl)-1-n-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonans der Formel
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welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol bei 237-238 0 schmilzt. Durch Zugabe von 1-n. wässeriger Natriumhydroxydlösung zu der wässerigen Lösung des oben genannten Salzes, gefolgt von Ätherextraktion, erhält man die freie Base.
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Benzol wird innerhalb von 30 min und unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 3-Methylphenylmagnesiumbromid (hergestellt aus 3 g Magnesium und 21, 5 g 3-Bromtoluol) in 30 ml absolutem Äther zugegeben, worauf man unter Ausschluss von Feuchtigkeit 20 h zum Sieden erhitzt.

Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel 5 beschrieben, erhält man das Hydrochlorid des 3-[4- (3-Methylphenyl) -4-oxo-l-n-butyl]-3- aza-bicyclo [3, 2, 2] nonans der Formel
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das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 183-185 schmilzt. Durch Zugabe von 1-n. wässeriger natriumhydroxydlösung zu der wässerigen Lösung des oben genannten Salzes, gefolgt von Ätherextraktion, erhält man die freie Base.

Beispiel 10 : Eine Lösung von 4-Biphenylyl-magnesiumbromid (hergestellt aus 3 g Magnesium und 29, 1 g 4-Brombiphenyl) in 60 ml trockenem Äther wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von 30 min
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mertemperatur geführt. Nach dem Abkühlen auf 0 0 wird der Grignard-Komplex durch tropfenweise Zugabe von 60 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung zersetzt und das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 5 beschrieben aufgearbeitet ;

man erhält so das Hydrochlorid des 3- [4- (4-Biphenylyl)-4- oxo-l-n-butyl]-3-aza-bicyclo [3, 2, 2] nonans der Formel
EMI10.1
welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol bei 263-2650 schmilzt. Die freie Base kann durch Zugabe einer l-n. wässerigen Natriumhydroxydlösung zu einer wässerigen Lösung des obigen Salzes, gefolgt von Extraktion mit Äther, erhalten werden.

Das 3-[ 4-0xo-4- (4-tert. -butylphenyl) -I-n-butyl]-3-aza-bicyclo[3, 2, 2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol bei 244-245 0 schmilzt, kann bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe in der oben beschriebenen Weise erhalten werden.
EMI10.2

EMI10.3
welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 139-140 schmilzt. Die freie Verbindung erhält man durch Zugabe von 1-n. wässeriger Natronlauge zur wässerigen Lösung des obigen Salzes, gefolgt von Extraktion mit Äther.

Nach der in den obigen Beispielen illustrierten Methode kann man unter Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten : 3-[ 4-0xo-4- (3-thienyl) -I-n-butyl]- 3-aza-bicyc1o[3, 2, 2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 228'schmilzt ; 3-[4- (4- Isopropyl-phenyl) -4-oxo-l-n-butyl]-3-aza-bicyc1o [3, 2, 2]nonan, dessen Hydrochlorid nach
EMI10.4
[4- (4-Bromphenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-3-aza-bicyclo [3, 2, 2] nonan,3-[4-(4-Hydroxyphenyl)-4-oxo-1-n-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 312-313 (mit Zersetzen) schmilzt ;

3-[4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-4-oxo-1-n-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 203-204 schmilzt;
3-[4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-1-n-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther bei 1880 schmilzt ;
EMI10.5

Beispiel 12 :

Eine Lösung von Methyllithium (erhalten aus 0, 52 g Lithium und 10, 65 g Methyljodid) in 30 m1 Äther wird mit einer Lösung von 8, 7 g 3- [4- (4-Fluorphenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-3-aza-bicyclo [3, 2, 2] nonan in 60 m1 trockenem Benzol versetzt ; das Reaktionsgemisch wird während 18 h unter Rückfluss gekocht und dann wie im Beispiel 5 beschrieben aufgearbeitet. Das 3-[4- (4-Fluorphenyl) -4-hydroxy-4- methyl-l-n-butyl]-3-aza-bicyclo [3, 2, 2] nonan der Formel
EMI11.1
wird in sein Maleat, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther bei 123 C schmilzt, übergeführt.

Die freie Verbindung erhält man durch Versetzen einer wässerigen Lösung des Salzes mit 1-n. wässeriger Natriumhydroxydlösung, gefolgt von Extraktion mit Äther.

Beispiel 13 : Eine Lösung von 4-Fluorphenyl-magnesiumbromid (erhalten aus 3 g Magnesium und 22 g 4-Fluor-brombenzol) in 40 ml trockenem Äther wird mit einer Lösung von 10, 3 g 3- (3-Cyan-2-methyl- l-propyl)-3-aza-bicyclo [3, 2, 2] nonan in 100 ml trockenem Benzol tropfenweise innerhalb von 30 min und unter Rühren versetzt.

Nach 20-stündigem Kochen am Rückfluss wird auf 0'abgekühlt, der GrignardKomplex wird wie im Beispiel 10 beschrieben zersetzt und das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 5 beschrieben aufgearbeitet ; das Maleat des 3- [4- (4-Fluorphenyl)-2-methyl-4-oxo-l-n-butyl]-3-aza-bicyclo- [3, 2, 2] nonans der Formel
EMI11.2
schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 145-146 o. Die freie
Verbindung erhält man durch Zugabe von 1-n. wässeriger Natriumhydroxydlösung zur wässerigen Lösung des obigen Salzes und Extraktion mit Äther.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 18, 75 g 3-Aza-bicyclo [3, 2, 2] nonan, 20 g y-Chlor-ss-methyl-butyronitril, 31, 8 g wasserfreiem Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in 1200 ml trockenem Toluol wird während 48 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die Lösung mit 600 ml Wasser verdünnt und während 15 min gerührt. Die zwei Schichten werden getrennt und die Toluollösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 m1 Äther aufgenommen und die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol auf PH 2 gestellt.

Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther umkristallisiert ; das so. erhaltene 3- (3-Cyan-2-methyl-l-propyl)-3-aza-bicyclo [3, 2, 2] nonan-hydrochlorid schmilzt bei 256 (Zersetzen). Die freie Verbindung erhält man durch Behandeln einer wässerigen Lösung des Salzes mit einer 1-n. wässerigen Natriumhydroxydlösung und Extraktion der freigesetzten Base.

Beispiel 14 : Eine Lösung von 6 g 3- [4- (4-Fluorphenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-3-azabicyclo [3, 2, 2] nonan in 15 ml Isopropanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 1, 5 g Maleinsäure in 60 ml Äther bei Raumtemperatur versetzt. Der entstandene weisse kristalline Niederschlag wird abgenutscht und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das Maleat des 3- [4- (4-Fluor- phenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-3-azabicyclo [3, 2, 2] nonans, welches bei 1320 schmilzt.

Beispiel 15 : 20 g 3- [4- (4-Fluorphenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-3-azabicycIo [3, 2, 2] nonan-hydrochlorid werden gut mit 130 g Maisstärke vermischt. Eine Paste aus 30 g Maisstärke und 100 g destilliertem Wasser wird zum obigen Gemisch gegeben und das Produkt gut durchgeknetet, granuliert und bei 45'getrocknet.

Ein Gemisch von 14 g Talk und 6 g Magnesiumstearat wird zum Granulat gegeben, welches gut durchgemischt und dann in Tabletten, welche entweder 0, 01 g oder 0, 05 g des Aktivstoffes enthalten, verarbeitet.

Beispiel 16 : 20 g cis-2- [4- (Fluor-phenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahydro-isoindolin-hydro- chlorid werden gut mit 130 g Maisstärke vermischt. Eine Paste aus 30 g Maisstärke und 100 g destilliertem Wasser wird zum obigen Gemisch gegeben und das Produkt gut durchgeknetet, granuliert und bei 45 getrocknet. Ein Gemisch von 14 g Talk und 6 g Magnesiumstearat wird zum Granulat gegeben, welches gut durchgemischt und dann in Tabletten, welche entweder 0, 01 g oder 0, 05 g des Aktivstoffes enthalten, verarbeitet.

Beispiel 17 : Eine Lösung von 3- (3-Aza-3-bicyclo [3, 2, 2] nonyl)-propyl-magnesiumchlorid (erhalten aus 10, 10 g 3- (3-Chlorpropyl)-3-azabicyclo [3, 2, 2] nonan und 1, 2 g Magnesium) in 60 ml trockenem Äther wird tropfenweise und unter Rühren innerhalb von 30 min mit einer Lösung von 3, 63 g 4-Fluorbenzonitril in 100 ml trockenem Äther behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss am Rückfluss gekocht, auf 0'abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 50 ml einer gesättigten, wässerigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, das Filtrat wird mit 2-n. wässe-

riger Schwefelsäure extrahiert und der saure Extrakt mit einer 2-n. wässerigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt, dann mit Äther extrahiert.

Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst und mit einer Lösung von 1, 5 g Maleinsäure in Isopropanol bei Zimmertemperatur behandelt. Man erhält so einen kristallinen, körnigen Niederschlag, der, aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert, das Maleat des 3- [4- (4-Fluorphenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-3-azabicyclo [3, 2, 2] nonans ergibt, F. 132 .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : Ein Gemisch von 20 g 3-Aza-bicyclo [3, 2, 2] nonan, 55, 12 g Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in 700 ml trockenem Toluol wird mit 33, 6 g 3-Brom-l-propanol versetzt, und das Reaktionsgemisch während 48 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit 200 ml destilliertem Wasser verdünnt ; nach 15 min trennen sich die Schichten und die Toluolschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und der pH durch Zugabe von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol auf 2 gestellt.

Der erhaltene kristalline Niederschlag wird aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert und ergibt das 3- (3-Hydroxypropyl)-3-azabicyclo [3, 2, 2] nonan-hydrochlorid, F. 230 .

Ein Gemisch von 20 g 3- (3-Hydroxypropyl)-3-azabicyclo [3, 2, 2] nonan-hydrochlorid und 50 ml Thionylchlorid wird während 2 h am Rückfluss gekocht und der Überschuss an Thionylchlorid verdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit 2-n. wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 3- (3-Chlorpropyl)-3-azabicyclo [3, 2, 2] nonan wird ohne Reinigung weiterverwendet.

Beispiel 18 : Eine Lösung von 2, 2 g 3-[4- (4-Fluorphenyl) -4-hydroxy-1-n-butyl]-3-azabicyc10[3, 2, 2] nonan in 10 ml Eisessig wird mit 0, 4 g Chromtrioxyd in 5 ml 10% iger wässeriger Essigsäure behandelt und während 4 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann auf 200 g Eis ausgegossen. Das Gemisch wird mit eiskalter 2-n. wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 0, 69 Maleinsäure in 30 ml Äther behandelt.

Der kristalline Niederschlag wird aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert und ergibt das 3- [4- (4-Fluorphenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-3-azabicyclo [3, 2, 2] nonan-maleat, F. 132 .

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, azabicycloaliphatischen Verbindungen der Formel Ar-C (==X)-Alk-Het, worin Ar eine gegebenenfalls durch Niederalkyl-, freie, verätherte oder veresterte Hydroxyl-, freie oder verätherte Mercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, tert.-Amino-, Acyl-, Aryl-oder Aryl-niederalkylgruppen substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet, X ein Sauerstoffatom oder eine freie oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem gegebenenfalls wie ein Rest Ar substituierten Niederalkyl-, Phenylniederalkyl-oder Phenylrest, Alk einen die Gruppen-C (=X)

und Het durch mindestens 3 Kohlenstoffatome trennenden Alkylenrest bedeutet und Het für eine Bicycloalkylenaminogruppe der Formel EMI12.1 worin Al einen Alkylenrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylenrest mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, der das Cl-Kohlenstoffatom mit dem C2-Kohlenstoffatom verbindet, A2 eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C und C2 oder einen, gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom, das durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein kann, unterbrochener Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, welcher das Kohlenstoffatom C vom Kohlenstoffatom C2 durch 1-3 Kohlenstoffatome trennt, sowie ein gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom bedeutet,

jede der Gruppen A3 und A4 eine direkte Bindung zwischen dem Stickstoffatom und einem der Brücken-Kohlen- stoff atome und C2 oder einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, der das Stickstoffatom mit dem Kohlenstoffatom Ci bzw. C2 verbindet, und jede der Gruppen Ri und R2 für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest steht, mit den Massgaben, dass der azacyclische Ring II mindestens 5 Ringglieder ent- <Desc/Clms Page number 13> hält, wenn der carbocyclische Ring I 3-5 Ringglieder aufweist, und dass die Azabicycloalkylengruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweist, steht, und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln Ar-Y und Z-Alk-Heto,

worin Heto den Rest Het oder eine in diesen überführbare Gruppe der Formel EMI13.1 worin Ro für eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, darstellt, und worin eine der Gruppen Y und Z ein positives metallisches Ion darstellt und die andere für eine mit dem metallorganischen Reagens unter Bildung einer Carbonylgruppe in Reaktion tretende Halogencarbonyl-, Cyan-, Carbamyloder Lithiumoxycarbonylgruppe steht, miteinander umsetzt, und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung einen in den Rest Het überführbaren Rest Heto durch Ringschluss in die Gruppe Het überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Carbonylgruppe in eine Carbinolgruppe überführt, und, wenn erwünscht,

in einer erhaltenen Verbindung mit einer Carbinolgruppe diese in eine 0-verätherte oder 0-veresterte Carbinolgruppe-C (==X)- umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ar-C (=X)-Alk-Het, worin Ar eine gegebenenfalls durch Niederalkyl-, freie, verätherte oder veresterte Hydroxy-, freie oder verätherte Mercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Di-niederalkylamino- oder Acylgruppen substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, X Sauerstoff oder eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, oder eine gegebenenfalls wie Ar substituierten Niederalkyl-, Phenylniederalkyl- oder Phenylgruppe darstellt, Alk einen die Gruppen-C (=X) und Het durch mindestens 3 Kohlenstoffatome trennenden Alkylenrest bedeutet, und Het eine Bicycloalkylenaminogruppe der Formel EMI13.2 worin Al einen Alkylenrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylenrest mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

der das Cl-Kohlenstoff atom mit dem C2Kohlenstoffatom verbindet, A2 eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen Cl und C2 oder einen Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, welcher das Kohlenstoffatom Ci vom Kohlenstoffatom C2 durch 1-3 Kohlenstoffatome trennt, jede der Gruppen A3 und A4 eine direkte Bindung zwischen dem Stickstoffatom und einem der Brücken-Kohlen- EMI13.3 mit dem Kohlenstoffatom Ci bzw.

C2 verbindet, und jede der Gruppen R. und R2 für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest steht, mit den Massgaben, dass der azacyclische Ring II mindestens 5 Ringglieder enthält, wenn der carbocyclische Ring I 3-5 Ringglieder aufweist, und dass die Azabicycloalkylengruppe 6-10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweist, darstellt, und Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein metallorganisches Derivat, enthaltend einen Rest der Formel Ar-, mit einem reaktionsfähigen Säurehalogenid, Nitril, Amid oder Lithiumsalz einer Säure der Formel HOOC-Alk-Het oder ein reaktionsfähiges Säurehalogenid, Nitril, Amid oder Lithiumsalz einer Säure der Formel Ar-COOH mit einem metallorganischen Derivat, enthaltend einen Rest der Formel-Alk-Het,

umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Carbonylgruppe in eine Carbinolgruppe überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Carbinolgruppe in eine O-veräthelte oder 0-veresterte Carbinolgruppe umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt. <Desc/Clms Page number 14>

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganisches Derivat ein Magnesium-Grignardderivat verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnete dassmanalsmetallorganisches Derivat ein Magnesium-Grignardderivat verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganisches Derivat ein Zink-Grignardderivat verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganisches Derivat ein Zink-Grignardderivat verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganisches Derivat eine entsprechende Cadmiumverbindung verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganisches Derivat eine entsprechende Cadmiumverbindung verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganisches Derivat ein Lithiumderivat mit einem Lithiumsalz einer Säure umsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganisches Derivat ein Lithiumderivat mit einem Lithiumsalz einer Säure umsetzt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung die Oxogruppe durch Behandeln mit naszierendem Wasserstoff, mit einem komplexen Metallhydrid, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators mit einem niederen Alkanol in Gegenwart eines Alkoholats oder, unter gleichzeitiger Einführungeines Kohlenwasserstoffrestes, mit einem metallorganischen Reagens in eine Hydroxygruppe umwandelt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung die Oxogruppe durch Behandeln mit naszierendem Wasserstoff, mit einem komplexen Metallhydrid, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators mit einem niederen Alkanol in Gegenwart eines Alkoholats oder, unter gleichzeitiger Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes, mit einem metallorganischen Reagens in eine Hydroxygruppe umwandelt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln Ar'-Y und Z-Alk'-Heto, worin Y und Z die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, und Het, den Rest Het der Formel EMI14.1 oder eine in diesen Rest überführbare Gruppe der Formel EMI14.2 worin R, eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, bedeutet, miteinander umsetzt, worin Ar'einen gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylrest darstellt, die Gruppe Alk' einen die Carbonyl- bzw.

Carbinolgruppe vom Stickstoffatom durch 3-5 Kohlenstoffatome trennende Alkylengruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen darstellt, und worin Al einen Alkylenrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylenrest mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, der das Cl-Kohlenstoffatom mit dem C2- Kohlenstoffatom verbindet, A2 eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen Cl und C2, einen, gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom, das durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein kann, unterbrochener Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, welcher das Kohlenstoffatom C vom Kohlenstoffatom C2 durch 1-3 Kohlenstoffatome trennt, oder ein gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellt,

jede der Gruppen A3 und A4 eine direkte Bindung zwischen dem Stickstoffatom und einem der Brücken-Kohlenstonätome C und C2 oder einen Alkylenrest mit 1-4 Koh- <Desc/Clms Page number 15> lenstoffatomen darstellt, der das Stickstoffatom mit dem Kohlenstoffatom Cl bzw. C2 verbindet, und jede der Gruppen Ri und R2 für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest steht, mit den Massgaben, dass der azacyclische Ring II mindestens 5 Ringglieder enthält, wenn der carbocyclische Ring 1 3-5 Ringglieder aufweist, und dass die Azabicycloalkylengruppe 6-10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweist, und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung einen in den Rest Het überführbaren Rest Heto durch Ringschluss in die Gruppe Het überführt und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Carbonylgruppe in die Carbinolgruppe überführt, und,

wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer Carbinolgruppe diese in eine durch eine Niederalkylgruppe verätherte Carbinolgruppe umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein metallorganisches Derivat, enthaltend den Rest Ar'-, mit einem reaktionsfähigen Säurehalogenid, Nitril, Amid oder Lithiumsalz einer Säure der Formel HOOC-Alk'-Het, oder ein reaktionsfähiges Säurehalogenid, Nitril, Amid oder Lithiumsalz einer Säure der Formel Ar'-COOH mit einem metallorganischen Derivat, enthaltend einen Rest der Formel-Alk'-Het, umsetzt, worin Ar', Alk', Het, Ai, A , A , Ri und R2 die im Anspruch 13 gegebenen Bedeutungen haben und worin A2 eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen Ci und C2 oder einen Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen,

welcher das Kohlenstoffatom Cl vom Kohlenstoffatom C2 durch 1-3 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, mit den Massgaben, dass der azacyclische Ring II mindestens 5 Ringglieder enthält, wenn der carbocyclische Ring I 3-5 Ringglieder aufweist, und dass die Azabicycloalkylengruppe 6-10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweist, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Carbonylgruppe in eine Carbinolgruppe überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Carbinolgruppe in eine durch einen Niederalkylrest verätherte Carbinolgruppe umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln Ph-Y und Z-Alk"-Heto, worin Y und Z die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, und Het, den Rest Het der Formel EMI15.1 oder eine in diesen Rest überführbare Gruppe der Formel EMI15.2 worin Ro eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, bedeutet, miteinander umsetzt, worin Ph für einen gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Phenylrest steht, Alk" einen die Carbonyl- bzw.

Carbinolgruppe vom Stickstoffatom durch mindestens 3 Kohlenstoffatome trennenden, 3-5 Kohlenstoffatome aufweisen- EMI15.3 oder 1, 4-But-l, 3-dienylenrest bedeutet und jeder der Buchstaben v und w für eine Zahl von 0 bis 3 steht, mit den Massgaben, dass sowohl der carbocyclische Ring I als auch der azacyclische Ring II mindestens 5 Ringglieder enthält, und dass die beiden Ringe zusammen 6-10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweisen, und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung einen in den Rest Het über- <Desc/Clms Page number 16> führbaren Rest Het, durch Ringschluss in die Gruppe Het überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Carbonylgruppe in die Carbinolgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht,

eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein metallorganisches Derivat, enthaltend den Rest Ar"-, mit einem reaktionsfähigen Säurehalogenid, Nitril, Amid oder Lithiumsalz einer Säure der Formel HOOC-Alk"-Het, oder ein reaktionsfähiges Säurehalogenid, Nitril, Amid oder Lithiumsalz einer Säure der Formel Ar"-COOH mit einem metall- EMI16.1 EMI16.2 EMI16.3 dcyclische Ring I als auch der azacyclische Ring II mindestens 5 Ringglieder enthält, und dass die beiden Ringe zusammen 6-10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweisen, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Carbonylgruppe in eine Carbinolgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht,

eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln EMI16.4 worin Y und Z die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, und Heto den Rest Het der Formel EMI16.5 oder eine in diesen Rest überführbare Gruppe der Formel EMI16.6 worin Ro eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, bedeutet, miteinander umsetzt, worin jede der Gruppen Ra, Rb und Rc ein Wasserstonätom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und A2" die Gruppe der Formel EMI16.7 EMI16.8 und der Buchstabe e für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht, mit der Massgabe, dass die Ringe I und II je mindestens 5 Ringglieder und zusammen 6-10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweisen, und, wenn notwendig,

in einer erhaltenen Verbindung einen in den Rest Het überführbaren Rest Het ;, durch Ringschluss in die Gruppe Het überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Carbonylgruppe in die Carbinolgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt. <Desc/Clms Page number 17>

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein metallorganisches Derivat, enthaltend den Rest EMI17.1 mit einem reaktionsfähigen Säurehalogenid, Nitril, Amid oder Lithiumsalz einer Säure der Formel HOOC- (CH2) e-Het, oder ein reaktionsfähiges Säurehalogenid, Nitril, Amid oder Lithiumsalz einer Säure der Formel EMI17.2 mit einem metallorganischen Derivat, enthaltend einen Rest der Formel- (CH ) e-Het, umsetzt, worin EMI17.3 EMI17.4 der Massgabe, dass die Ringe I und II je mindestens 5 Ringglieder und zusammen 6-10 Kohlenstoffatome als Ring- und Brückenglieder aufweisen, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Carbonylgruppe in eine Carbinolgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht,

eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln EMI17.5 worin Y und Z die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, und Heto den Rest Het der Formel EMI17.6 oder eine in diesen Rest überführbare Gruppe der Formel EMI17.7 worin Ro eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, bedeutet, miteinander umsetzt worin Ra, Rb und Rc die im Anspruch 17 gegebenen Bedeutungen haben und worin einer der Buchstaben c' und d'die Zahl 0 und der andere die Zahl 2 bedeutet, und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung einen in den Rest Het überführbaren Rest Het, durch Ringschluss in die Gruppe Het überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Carbonylgruppe in die Carbinolgruppe überführt und/oder, wenn erwünscht,

eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI17.8 <Desc/Clms Page number 18> worin Y und Z die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, und Het, den Rest Het der Formel EMI18.1 oder eine in diesen Rest überführbare Gruppe der Formel EMI18.2 worin Ro eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, bedeutet, miteinander umsetzt, EMI18.3 haben, Rd für einen NiederalkylrestHet, durch Ringschluss in die Gruppe Het überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen gemäss Anspruch 19 miteinander umsetzt, worin die Buchstaben c'und d'die im Anspruch 19 gegebenen Bedeutungen haben, Ra ein Halogenatom und Rb und Rc je Wasserstoff bedeuten, und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung einen in den Rest Het überführbaren Rest Het, durch Ringschluss in die Gruppe Het überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Carbonylgruppe in die Carbonilgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen gemäss Anspruch 20 miteinander umsetzt, worin Ra ein Halogenatom und Rb und Rc je Wasserstoff darstellen und Rd eine Methylgruppe bedeutet und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung einen in den Rest Het überführbaren Rest Het, durch Ringschluss in die Gruppe Het überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man EMI18.4 einer erhaltenen Verbindung die Carbonylgruppe in die Carbinolgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen gemäss Anspruch 20 miteinander umsetzt, worin Ra ein die 4-Stellung des Phenylrestes einnehmendes Fluoratom und Rb und Re je Wasserstoff darstellen und Rd eine Methylgruppe bedeutet und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung einen in den Rest Het überführbaren Rest Het, durch Ringschluss in die Gruppe Het überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein metallorganisches Derivat, enthaltend den Rest EMI18.5 worin Raj Rb und Re die im Anspruch 17 gegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Säurehalogenid, Nitril, Amid oder Lithiumsalz einer Säure der Formel EMI18.6 <Desc/Clms Page number 19> oder ein reaktionsfähiges Säurehalogenid, Nitril, Amid oder Lithiumsalz einer Säure der Formel EMI19.1 mit einem metallorganischen Derivat, enthaltend einen Rest der Formel EMI19.2 umsetzt, und, wenn erwünscht in einer erhaltenen Verbindung die Carbonylgruppe in eine Carbinolgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI19.3 worin Y und Z die im Anspruch 1, gegebenen Bedeutungen haben und Het, den 3-Aza-3-bicyclo [3, 2, 2] nonylrest oder eine in diesen überführbare Gruppe der Formel EMI19.4 worin Ro eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, bedeutet, miteinander umsetzt, EMI19.5 führt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein metallorganisches Derivat, enthaltend den 4-Fluorphenylrest, mit einem reaktionsfähigen Säurehalogenid, Nitril, Amid oder Lithiumsalz der 3- (3-Aza-3-bicyclo [3, 2, 2] nonyl)-buttersäure, oder ein reaktionsfähiges Säurehalogenid, Nitril, Amid oder Lithiumsalz der 4-Fluorbenzosäure mit einem metallorganischen Derivat, enthaltend den 3- (3-Aza-3-bicyclo [3, 2, 2] nonyl)-propylrest, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI19.6 worin Y und Z die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und Heto den cis-4, 5, 6, 7, 8, 9-Hexahydro- 2-isoindolinylrest oder eine in diesen überführbare Gruppe der Formel EMI19.7 worin Ro eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, bedeutet, miteinander umsetzt, und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung mit einer in den cis-4, 5, 6, 7, 8, 9-Hexahydro-2-iso- indolinylrest überführbaren Gruppe Heto, diese durch Ringschluss in den cis-4, 5, 6, 7, 8, 9-Hexahydro-2-iso- indolinylrest überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein metallorganisches Derivat, enthaltend den 4-Fluorphenylrest, mit einem reaktionsfähigen Säurehalogenid, Nitril, Amid oder Lithiumsalz der 3- (cis-4, 5, 6, 7, 8, 9-Hexahydro-2-isoindolinyl)-buttersäure, oder ein <Desc/Clms Page number 20> reaktionsfähiges Säurehalogenid, Nitril, Amid oder Lithiumsalz der 4-Fluorbenzoesäure mit einem metallorganischen Derivat, enthaltend den 3- (cis-4, 5, 6, 7, 8, 9-2-isoindolinyl)-propylrest, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

EMI20.1 EMI20.2 EMI20.3 EMI20.4 EMI20.5 (CH,) s-Heto,cyclo[4,2,1]nonylrest überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.