DE2554772A1 - Neue 4(1h)-chinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue 4(1h)-chinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- DE2554772A1 DE2554772A1 DE19752554772 DE2554772A DE2554772A1 DE 2554772 A1 DE2554772 A1 DE 2554772A1 DE 19752554772 DE19752554772 DE 19752554772 DE 2554772 A DE2554772 A DE 2554772A DE 2554772 A1 DE2554772 A1 DE 2554772A1
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Description
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Dipl.-Ing. P. WIRTH · Dr. V. SCHMiED-KOWARZIK
Dipl.-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
TELEFON (0611)
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287014 GH. ESCHENHEIMER STRASSE 39
SK/SK
BA Nq. 53005/74
53010/74 und 53011/74
Fisons Limited
Fison House, 9 Grosvenor Street
London / England
Neue 4(1B)-Chinolinderivate und Uerfahren zu
ihrer Herstellung
Dia vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 4("«H)-Chinolinderiuate,
die sie enthaltenden Präparate und auf Uerfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäöen neuen Verbindungen entsprechen der folgenden
Formel I:
in welcher R , R R und R dio gieich oder verschieden sein
Alkyl,
können, jeweils für Wasserstoff,,. Halogen, Hydroxy, Alkenyl, Phenyl, Alkoxy, Alkenyloxy oder Phenylalkoxy stehen können, iuobei die Alkyl-, Alkenyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- und Phenylalkoxygruppen wahlweise durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl- oder Halogengruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen, Kohlenstoff und Sauerstoff enthaltenden Ring substituiert sein
können, jeweils für Wasserstoff,,. Halogen, Hydroxy, Alkenyl, Phenyl, Alkoxy, Alkenyloxy oder Phenylalkoxy stehen können, iuobei die Alkyl-, Alkenyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- und Phenylalkoxygruppen wahlweise durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl- oder Halogengruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen, Kohlenstoff und Sauerstoff enthaltenden Ring substituiert sein
60982 5/0964
können;
oder ein benachbartes Paar von R1^ R,, R^ und R0 bildet eine
Kette -COOH=C(COOH)NRh- oder bildet, zusammen mit den benachbarten
Kohlenstoffatomen im Benzolring, einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring;
oder einer der Substituenten R5, R6, R7 und R8 bildet eine Gruppe
der Formel II:
Ra
0X0
"-COOH
in welcher Ra, Rb und Rc dieselbe Bedeutung haben iuir R5, Rß, R7
und R0, luobei jedoch ein benachbartes Paar von Ra, Rb und Rc
keine Kette -COCH=C(COOH)NRh- bilden kann und ein benachbartes Paar von Ra, Rb und Rc zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen
im Benzolring auch keinen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden kann;
X bedeutet eine Kohlenwasserstoffkette, die durch ein oder mehrere
Sauerstoffatome oder Carbonylgruppen unterbrochen oder durch eine
Hydroxy- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann;
Rg und Rh1 die-gleich oder verschieden sein können, stehen jeweils
für Alkyl, Alkenyl, Phenylalkyl, Alkanoyl, Benzoyl oder Phenylalkanoyl;
oder Rg und Rg und/oder Rh und Rc in Formel II bilden zusammen die Kette ~(^H2^n~J m0DB^ n einen VJert von 2, 3 oder 4 hat; mit der Bedingung, daß - wenn Rg für Methyl oder Äthyl steht nicht alle Substituenten R5 bis Rg Wasserstoff bedeuten«
oder Rg und Rg und/oder Rh und Rc in Formel II bilden zusammen die Kette ~(^H2^n~J m0DB^ n einen VJert von 2, 3 oder 4 hat; mit der Bedingung, daß - wenn Rg für Methyl oder Äthyl steht nicht alle Substituenten R5 bis Rg Wasserstoff bedeuten«
609825/0964
Die vorliegende Erfindung schafft weiterhin die pharnazeutisch
annehmbaren Derivate der obigen Verbindungen.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch
annehmbaren Derivate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(a) selektiv eine Verbindung der Formel III oxidiert oder hydrolysiert:
III ,
R?a
die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, in welcher Rg die obige Bedeutung hat und die angegebene Bedingung
gilt;
Ra, R^a, Ra und R_a dieselbe Bedeutung haben wie Rr bis Rn,
y ο ι ο Jo
wobei jedoch ein benachbartes Paar von Ra bis RRa fur eine Kette
der Formel -COCH=C(D)NRh- stehen kann, in welcher Rh die obige Bedeutung hat, oder ein Substituent Rca bis Roa kann für eine
Gruppe der Formel IV stehen:
—-0X0-
Rb
in welcher X, Ra, Rb, Rc und Rh die obige Bedeutung haben und
D für eine in eine -COOH-Gruppe hydrolysierbare oder oxidierbare
Gruppe steht; '
609825/0964
L INSPECTED
(b) eine Verbindung der Formel I, in welcher mindestens einer der Substituenten Rg und Rh für eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe
steht, durch selektive Reduktion der entsprechenden Verbindung
eines
der Formel I oder/ihrer Ester, in welchem mindestens ein Substituent Rg oder Rh"für eine Alkenyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkanoylgruppe steht, herstellt;
der Formel I oder/ihrer Ester, in welchem mindestens ein Substituent Rg oder Rh"für eine Alkenyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkanoylgruppe steht, herstellt;
(c) eine Verbindung der Formeln VIII oder IX oder einen Ester
derselben cyclisiert:
die ebenfalls Gegenstand^der vorliegenden Erfindung ist,
XOOH
IX ,
COOH
die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, in welchen Rg die obige Bedeutung hat und die angegebene Bedingung
gilt; ^ .
Rcc, R,c, Rc und Roc dieselbe Bedeutung haben wie R_ bis R„,
pöfö 5 8
wobei ein benachbartes Paar von Rc bis RnC für dia Paare der
Gruppen -H und -WRhC(CUOH)=CH-COOH (wobei Rh die obige Bedeutung hat) stehen kann, ödBT einer der Substituenten R1-C bis RnC kann
für eine Gruppe-der Formal X oder einen Ester derselben stehen:
Ra
_—oxo-!- Il x
-NRgC(COOH)=CHCOOh
Rb Rc
60 9828/09 6
HOOC
- 5 wobei X, Ra, Rb, Rc und Rg die obige Bedeutung haben;
(d) eine Verbindung der Formel I, in welcher X für eine Kohlenuas·
serstoffkette steht, die wahlweise durch eine -OH Gruppe substituiert
ist, herstellt
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Xl:
.Ra
"Y' /\^ stand der vorliegenden Erdie
ebenfalls Gegen- Rh Rc Rb findung ist,
oder eines Esters derselben, wobei Ra, Rb, Rc und Rh die obigs Bedeutung haben und
Z für Wasserstoff, ein Metallkation oder eine Kohlenwasserstoffkette
steht, die eine anionbildende Gruppe oder eine Epoxidgruppe trägt,
mit einer Verbindung der Formel XII oder ihres Esters:
mit einer Verbindung der Formel XII oder ihres Esters:
XII ,
OOH
Gegenstand der vorliegendie ebenfalls 6 7 Rg den Erfindung ist,
u/obei R_ bis R„ und Rg die obige Bedeutung haben und
Y für Wasserstoff oder ein Metallkation steht, wenn Z eina Kohlenwasserstoffkette
bedeutet, die eine anionbildende Gruppe oder eine' Epoxidgruppe trägt, während Y für eine eine anionbildende Gruppe
oder Epoxidgruppe enthaltende Kohlenwasserstoffkette steht, wenn Z für wasserstoff oder ein Metallkation steht; oder
(e) eine Verbindung der Formel XV cyclisiert:
609825/0364
die ebenfalls Gegen
COCH2COCOR" NHRg
XV,
stand der vorliegenden Erfindung ist,
in welcher Rg die obige Bedeutung hat,
R" für eine -OH Gruppe oder eine in diese hydrolysierbare Gruppe
steht;
R d, R^d, Rd und Rd dieselbe Bedeutung haben wie R1- bis Rn,
5 6 7 8 jo
wobei ein benachbartes Paar von R_d bis RQd für das Paar der
5 ο
Gruppen -NHRh und -CGCH2COCOR" (wobei Rh und R" die obige Bedeutung
haben) stehen kann, oder einer der Substituenten R,-d bis RRd steht
für eine Gruppe der Formel 'XVI:
Ra.
H2COCOR"
XVI
NHRh
Rb Rc
in welcher Ra, Rb, Rc, Rh und R" die obige Bedeutung haben,
und gegebenen- oder notwendigenfalls die Verbindung der Formel I
in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat umwandelt oder umgekehrt.
Im Verfahren (a) kann die Gruppe D z.B. eine Ester-, Säurehalogenid-,
Amid- oder Nitrilgruppe bedeuten, die in eine. -COOH
Gruppe hydrolysiert werden kann. Die Hydrolyse kann nach üblichen
Verfahren, z.B. unter basischen Bedingungen mit Verwendung von
Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumbicarbonat, oder
unter sauren Bedingungen, z.B. durch Verwendung einer Mischung aus wässrigem Dioxan und Salz-säure oder Bromwasserstoff in Essigsäure,
durchgeführt werden. Sie kann bei einer Temperatur von etwa 25-120 C. erfolgen, was von den verwendeten Verbindungen abhängt.
609825/0964
Die Gruppe D kann auch für Alkyl, z.B. niedrig Alkyl, u/ie Methyl,
Hydroxymethyl, Aralkenyl, z.B. Styrol, Acyl, z.B. niedrig Alkanoyl,
wie Acetyl oder Formyl stehen. Die Oxidation kann nach üblichen
Verfahren erfolgen, die das Molekül anderweitig nicht so weitgehend modifizieren, daß die Ausbeute an gewünschtem Produkt unwirtschaftlich
wird; eine Alkyl- oder Hydroxymethylgruppe kann z.B. mit Selendioxid, z.B. unter Rückfluß in wässriger,·. Dioxan,
oxidiert werden; oder man kann Chromsäure, z.B. in rückfließendem wässriger Essigsäure, anwenden. Aralkenylgruppen kann man z.B. mit
neutralem oder alkalischem Kaliumpermanganat in wässrigem Äthanol oxidieren, und Acylgruppen werden tr.it Chromsäure oder einem
wässrigen Hypochlorit, wie Natriumhypochlorit, oxidiert. Die Formylgruppe
kann z.B. mit Chromsäure oder Silberoxid oxidiert werden.
Im Verfahren (b) kann die selektive Reduktion z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid
in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, chemisch
durchgeführt werden. Die Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid erfolgt
selbstverständlich unter wasserfreien Bedingungen und vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -10°C. bis 5O0C. Sie kann
auch katalytisch, z.B. mit einem Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator,
erfolgen« Wenn einer oder beide Substituenten Rg und Rh
Methyl bedeuten,kann die entsprechende Verbindung, in welcher
einer oder beide Substituenten Rg und Rh Formyl bedeuten, nach
bekannten Verfahren zur Reduktion einer Formylgruppe in eine Methylgruppe, z.B. durch Behandlung mit Ameisensäure bei erhöhter
Temperatur, z.B. etwa .80-1200C., reduziert werden.
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Im Verfahren (c) kann die Cyclisation durch Behandlung der Verbindung won Formel VIII oder IX oder einer entsprechenden Verbindung, die einen Furnarsäureteil und einen Maleinsäureteil enthält,
oder einer Mischung derselben mit einem Cyclisationsmittel, z.B. einem Dehydratisierungsmittel, iuie Chlorsulf on-, Schwefel- oder
vorzugsweise Polyphoaphorsäure, erfolgen. Die Reaktion ujird vorzugsweise
unter uiasserfreien Bedingungen und bei einer Temperatur
von etwa 25-15O0C, vorzugsweise 75-15O0C, durchgeführt. Es
wurde gefunden, daß die Isomerisation des Fialeinsäurederivates der Formel IX zum entsprechenden Fumarsäurederivat der Formel
VIII erfolgt, wenn Polyphosphorsäure zum Cyclisieren dieser Verbindungen in eine Verbindung der Formel I verwendet wird; dadurch
kann man eine zufriedenstellende Ausbeute der Verbindung von Formel
I aus einer prima facie unbefriedigenden Mischung von Verbindungen
der Formeln VIII, IX und ihrer unsymmetrischen Isomeren erhalten.
Wenn im Verfahren (d) Y oder Z ein Metallkation bedeuten, so kann
dieses Kation z.B. dasjenige eines Alkalimetalles, wie Matrium,
oder eines anderen reaktionsfähigen Metalles, wie Thallium, sein. Wenn Y oder Z . f ür eine Kohlenwasserstoffkette mit einer anionbildenden
Gruppe stehen, kann die anionbildende Gruppe z.B. ein Halogenatom, wie Brom, oder eine SuIfonatgruppe, z.B. eine f-iethylsulfonat-
oder p-Toluolsülfonatgruppe, sein. Stehen Y oder Z für eine
ein Kalogenatom tragende Kohlenwasserstoffkette,dann kann die Reaktion
in Anwesenheit eines unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels,
Wiö Aceton, und in Anwesenheit eines Säureakzeptors,
wie Kaliumcarbonä't, erfolgen. Die Reaktion erfolgt weiter vorzugsweise
unter wasserfreien Bedingungen und in Anwesenheit eines
609825/0964 ·
geeigneten Katalysators, wie K3. Wenn Y oder Z für eine epoxidhaltige
Kohlenwasserstoffgruppe stehen, kann die Reaktion bei erhöhter
Temperatur in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Dimethylformamid, und in Anwesenheit
eines geeigneten Katalysators, wie Trimethylbenzylammoniumhydroxid,
erfolgen.
Im Uerfahren (e) kann die Cyclisation unter sauren oder neutralen Bedingungen erfolgen. Sie wird jedoch vorzugsweise in Anwesenheit
einer Base, wie Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel,
uie './asser, durchgeführt. Die Reaktion kann zwischen etwa 20-150 z.
erfolgen. Die Gruppe -COR" ist vorzugsweise eine Estergruppe; so kann R" z.B. eine niedrige Alkoxygruppe bedeuten. Erfindungsgemäß
wird c'as Uerfahren (e) vorzugsweise durch Ringöffnung eines
Ausgangsmaterials der Formel XUII oder eines Esters desselben
, , _.., , NHRg η
durchgeführt: ι ö Vi
XVII
in welcher Re bis Re dieselbe Bedeutung wie R bis R haben,
OO DO
wobei jedoch einer der Substituenten Re bis RQe für eine Gruppe
6 8
eier Formol XUIII oder einen Ester derselben:
NHRh O
/-COOH D
uu, Rb' Rc
stehen kann, wobei Hb, Rc, Rh und X die obige Bedeutung haben; so erhält man die Verbindung der Formel XU. Die Ringöffnung kann
mittels einer starken Base, wie Natriumhydroxid, erfolgen. Die Uerbindung der Formel XU kann isoliert werden, wird jedoch vorzugsweise
ohne Isolierung in eine Uerbindung der Formel I cycli-
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- ίο -
siert.
Wenn im Herfahren (b), (c) und (d) ein Esterausgangsmaterial verwendet wird, kann der Ester z.B. ein C Alkylester sein.
Die Ausgangsmaterialisn für Verfahren (a) und (c) können hergestellt
werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV:
IV
NHRg
in u/eLcher Rg die obige Bedeutung hat und die angegebene Bedingung
gilt, und R-f bis R„f dieselbe Bedeutung haben wie R bis
Rn, wobei jedoch ein benachbartes Paar von R~f bis RRf für das
Paar der Gruppen -H und -TJHRh stehen kann, wobei Rh die obige Bedeutung hat; oder einer der Substituenten Rcf bis Rnf kann für
eine Gruppe der Formel XIII stehen:
-0X0
XIII
Rb Rc
in welcher X, Ra, Rb, Rc und Rh die obige Bedeutung haben; die genannte Umsetzung erfolgt mit einer Verbindung der Formel VIIj
Da-C-C-Da VII
in welcher Oa für eine Estergruppe steht, unter Bildung einer
Mischung der Verbindungen von Formel V und VI:
rs*-
609825/0964
- 11 -
in welchen Da und Rg die obige Bedeutung haben und die genannte Bedingung gilt und F?5g bis Rg dieselbe Bedeutung haben wie R5
bis RR, wobei jedoch ein benachbartes Paar von R_g bis Rßg für
das Paar der Gruppen -H und -NRhCDa=CHDa (wobei Rh die obige Bedeutung hat) steht; oder einer der Substituenten R5g bis R8g kann
eine Gruppe der Formel XIV/ bedeuten:
Ra .
oxo
Rb
in welcher X, Ra, Rb, Rc, Rh und Da die obige Bedeutung haben,
und der entsprechenden unsymmetrischen l/erbindungen nit einem
Fumaratester- bzw. einem Maleatesterteil.
Die Verbindungen der Formeln V und UI und die entsprechenden unsymmetrischen
Verbindungen können zu Verbindungen der Formeln IX und VIII und den entsprechenden unsymmetrischen Verbindungen mit
einem Fumarsäure- bzw. einem Maleinsäureteil hydrolysiert werden. Die Gruppen Da in den Verbindungen von Formel V und VI usw. können
weiterhin auch nach üblichen, an sich bekannten Verfahren unter den für Verfahren (c) angewendeten Bedingungen in die gewünschte
Verbindung der Formel II umgewandelt werden. Weiterhin können die Verbindungen der Formeln V und VI oder die entsprechenden unsymmetrischen
Verbindungen vorzugsweise unter denselben Bedingungen wie für Verfahren (c) zu einer Verbindung der Formel II. cyclisiert
werden, in welcher D für eine Estergruppe steht, wobei die erhaltene
Verbindung von Formel IT selbst im Verfahren (a) verwendet
wird; oder die Gruppe D wird nach bekannten Verfahren in eine andere Gruppe D, z.B. eine Säurehalogenid-, Amid- oder Nitrilgruppe,
umgewandelt.
609825/QSS4
Das Fumaratisomere der Formel UI (oder die entsprechende Verbindung,
in welcher Da in D umgewandelt worden ist) ist das einzige
Isomere, das zu den gefordeiben Verbindungen der Formel II cyclisiert
werden kann. Das Verhältnis der beiden Isomeren kann leicht durch NMR Spektroskopie bestimmt werden; erfindungsgemäß wurde
allgeme'in gefunden, daß das gewünschte Fumaratsäurederivat nur einen geringen Anteil der aus der Reaktion erhaltenen Isomerenmischung
darstellt.
Die Verbindungen der Formel IV können nach an sich bekannten
Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die Verbindungen der Formeln 'XI und XII können aus bekannten Verbindungen
durch eine Reihe von Stufen hergestellt werden, die in zu den obigen Verfahren (a), (b) oder (c) analogen Verfahren enden.
Verbindungen der Formel XV können neben dem oben dargestellten Verfahren durch übliche, an sich bekannte Verfahren, z.B. durch
Reaktion eines entsprechenden o-Aminoacetophenons mit z.B. einem Dialkyloxalat, wie Diäthyloxalat hergestellt werden.
Einige der GruppenR^ bis RR, Ra, Rb, Rc, Rg, Rh und X können durch
die oben beschriebenen Reaktionsbedingungen angegriffen werden. Daher kann die.Reaktion notwendigen- oder gegebenenfalls unter
Verwendung geschützter Derivate der Reaktionsteilnehmer, z.B. des Formylderivates einer -OH Gruppe, durchgeführt werden.
Die oben beschriebenen Verfahren können die Verbindung von Formel
I oder ein Derivat derselben liefern. ErfindungsgemäO kann man
auch jedes so hergestellte Derivat zur Freisetzung der freien
Verbindung von Formel I oder zur Umwandlung eines Derivates in ein anderes behandeln.
609825/0 964 ■
2r r ' ·ν η "\
_ ,, Do^//*:
Pharmazeutisch annehmbare Derivate der Verbindungen \/on Formel
I umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze. Geeignete Salze sind u.a. uiasserlösliche Salze, z.3. Salze mit geeigneten organischen
Basen, u/ie Salze mit niedrigen (C. ,) Alkylaminen, wie Methylarnin
oder Äthylamin, mit hydroxysubstituierten C. , Alkylaminsn
oder mit einfachen monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffverbindungen,
wie Piperidin oder Morpholin, und vorzugsweise mit anorganischen Kationen, wie Ammonium-, Alkalimetall- (z.B. Natrium-
und Kalium-) und Erdalkalimetall- (z.B. Calcium- und Magnesium-)
salze. Andere, erwähnenswerte, pharmazeutisch annehmbare Derivate umfassen Ester, z.B. C-i-sn Alkyl- und C* *g Phenylalkylester;
und Amide, die z.B. von niedrigen Mono- oder Dialkylaminen oder Ammoniak hergeleitet werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate sind wertvoll aufgrund ihrer pharmakologischen Wirksamkeit
bei Tieren; sie werden insbesondere verwendet, u/eil sie die Freisetzung und/oder Wirkung pharmakologischer Mediatoren aus der
in vivo Kombination bestimmter Arten von Antikörper und spezifischem Antigen, z.B. die Kombination aus reaginischem Antikörper
mit spezifischem Antigen, inhibieren (vgl. 3eispiel 27 der GB P3 1 292 601).
Beim Menschen u/erden sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen
aufgrund einer Inhalation des spezifischen Antigens durch sensibilisierte Patienten durch vorherige Verabreichung der
neuen Verbindungen inhibiert. Somit eignen sich die neuen Verbin-Gungen
zur Behandlung von Asthma, z.B. allergischem Asthr.a. jic
neuen Verbindungen können auch zur Behandlung von sog.
609825/0964
"intrinsischem" Asthma, bei welchem keine Sensibilisierung gegen
ueru..::.n:.Gt ucrrcJen;
extrinsisches Antigen nachgewiesen werden kann,/ueittrhin sind
sie wertvoll bei der Behandlung anderer Erkrankungen, für die
Antigen-Antikörper-Reaktionen verantwortlich sind, wie Heuschnupfen;
bestimmte Augenerkrankungen, z.B. Trachoma; Lebensrcittelallergie,
wie Urticaria und atopisches Akzem; und gastrointestinale
Allergie, insbesondere bei Kindern, z.B. Hilchallergie.
Für die oben genannten Verwendungszwecke variiert die verabreichte
Dosis selbstverständlich mit der verwendeten Verbindung, der
Verabreichungsweise und der gewünschten Behandlung. Gewöhnlich werden jedoch befriedigende Ergebnisse erzielt, wenn die !/erbindungen
in Dosen von 0,1-50 mg pro kg Tierkörpergewicht in dem in
Beispiel 27 der GB PS 1 292 601 beschriebenen Test verwendet werden. Für den Menschen liegt die tägliche Gesamtdosis zwischen
etwa 1-3500 mg, die 1 bis 6 Mal täglich in Einzeldosen oder in
Depotform verabreicht werden kann. Somit umfassen die zur l/erabreichung
(durch Inhalation oder oesophageal) geeigneten Dosierungsformen etwa 0,17-600.-mg der Verbindung in Mischung mit einem
festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel o^er Träger.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein pharmazeutisches Präparat
aus (vorzugsweise in geringem Anteil) einer Verbindung der Formel I oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Derivates in Kombination
mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- oder Verdünnungsmittel
oder Träger. Geeignete Kilfs-, Verdünnungsmittel oder Träger sind z.B.: für Tabletten und Dragees - Lactose,
Stärke, Talkum oder Stearinsäure; für Kapseln - Weinsäure oder
Lactose; für Suppositorien - natürliche oder gehärtete Öle oder
609825/0964
Wachse; zur Inhalation - grobe Lactose; und zur örtlichen Aufbringung
- V/ollfett, weiches Paraffin oder ein . Crene BP. Zur Verwendung
in solchen Präparatenhat die Verbindung der Formel I oder das pharmazeutisch annehmbare Derivat derselben vorzugsweise
einen durchschnittlichen Massendurchmesser von 0,01-10 Micron. Die Präparate können auch die üblichen Konservierungs-, Stabilisierungs-
und Netzmittel, Mittel zürn Löslichmachen, zum Süßen
und zum Färben sowie Aromamittel enthalten. Gegebenenfalls kann das Präparat in Depotform, d.h. mit verzögerter Freisetzung,
formuliert werden.
Weiterhin schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung
der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eins Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz derselben mit einer,
ein verfügbares, pharmazeutisch annehmbares Kation enthaltenden Verbindung, z.B. einer Base oder einem Ionenaustauscherharz, die
ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium- oder ein entsprechendes, stickstoffhaltiges organisches Kation enthalten, behandelt.
Gewöhnlich wird das pharmazeutisch annehmbare Salz vorzugsweise durch Behandlung der freien Säure von Formel I mit einer entsprechenden
Base, z.B. mit einem Alkali- oder Erßalkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat in wässriger Lösung oder durch Behandlung
eines anderen Salzes einer Verbindung der Formel I mit einem entsprechenden Salz durch eine, doppelte Umsetzung gebildet.
Bei Verwendung einer stark basischen Verbindung nuß dafür gesorgt
werden, z.B. inden man die Temperatur ausreichend niedrig hält,
60982.5/0964
da3 die l/erbindung der Formel I nicht hydrolysiert oder anderweitig
zersetzt wird. Das pharmazeutisch annehmbare Salz kann
aus der Reaktionsmischung z.B. durch Lösungsmittel-ausfällung
und/oder Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen, z.B.
durch Gefriertrocknung, gewonnen u/erden.
VJenn die Substituenten R bis R in Verbindungen der Formel I
5 insbesondere
Kohlenstoff enthalten, sollten sio/jaiueils bis zu 8 und vorzugsweise
bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten; oder ein benachbartes Paar von R1- bis Rfl, vorzugsweise R„ und R„, bilden eine
-CH2CH2CH2CH2- Kette.
Weiterhin sollten Rg und Rh vorzugsweise jeweils bis zu 10 Kohlenstoff
atome enthalten. Rg und Rh können insbesondere für Methyl, Äthyl, Acetyl, Propionyl und Benzoyl stehen.
Die mit Bezug auf Rg und Rh verwendete Bezeichnung "Alkanoyl"
soll die Formylgruppe umfassen.
In Verbindungen der Formel I, in welchen einer der Substituenten
R bis R für eine Gruppe der Formel II steht, hat vorzugsweise
nicht mehr als einer der Substituenten Ra, Rb und Rc und nicht
mehr als einer der restlichen Substituenten R5 bis R eine andere
Bedeutung als Wasserstoff.
Es wird bevorzugt, daß Ra, Rb, Rc und die restlichen Substituenten
R5 bis Rg für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkenyl,
Alkenyloxy, Phenyl, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkcxy, Halogenalkyl
oder Tetrahydrofurfuryloxy stehen. Weiterhin sollten die Substituenten Ra bis Rc vorzugsweise - wenn sie Kohlenstoff enthalten
-jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatome aufweisen.
609825/0 964
- 17 - 2S5-.772
Besonders bevorzugte, eine Gruppe der Formel II enthaltende Verbindungen
sind diejenigen, in welchen alle Gubstituenten Ra, Rb,
Rc und die restlichen Substituenten R_ bis R für Wasserstoff
stehen.
Die Gruppe X kann eine gerade oder verzweigtkettige, gesättigte oder äthylenisch ungesättigte Kohlenwasserstoffkette sein. X
kann weiter für eine solche Kette stehen, die durch ein oder mehrere Sauerstoffatome ader Carbanylgruppmunterbrochen ist und
durch ein oder mehrere Halogenatarne, uiie Chlor oder Brom, Hydroxy
oder eine C1 , Alkaxygruppe substituiert sein kann* Die Gruppe X
enthält vorzugsweise 2-10, insbesondere 3-7, Kohlenstoffatone. So bedeutet X zweckmäßig eine 3-7 Kohlenstoffatome enthaltende
Alkylenkette, die durch eine -OH Gruppe substituiert sein kann. Besondere Beispiele der Gruppe X sindi
-CH2CH)HCH2
Die Kette -0-X-O- kann unterschiedliche oder entsprechende Stel
lungen auf dem Chinalinkern verbinden, verbindet jedoch vorzugs
weise die 5,5l-3tellungen.
In Verbindungen der Formel I, in welchen ein benachbartes Paar
von R5 bis R8 eine -OQGE =c(COOH)-NRh- Kette bildet, ist erfindungsgemäö
vorzugsweise einer der restlichen Substituenten R_ bis Rg eine Alkoxy- oder Alky!gruppe. Besondere Beispiele der
Substituenten R5 bis RQ sind Wasserstoff, Hethoxy, Hydroxy,
Äthyl, Butyl, Brom, Chlor und Allylaxy. Es werden solche Uer-
609825/0a6Ä
blndungen bevorzugt, in weichen R6 und R ,bzw. insbesondere R
und R , eine -CÖ.CH=C(COQH)-PJRH- Kette bilden. Außerdem werden
8
solche Verbindungen bevorzugt, in welchen der Rest -NRh- der durch
ein benachbartes Paar der Substituenten Rg bis Rß gebildeten
Kette an die R„ Stelljng gebunden ist»
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung»
ohne sie zu beschränken.
Beispiel V ■ . - .-
1- -Äthyl-7,8,9,1Q-tet rahydro-5-hydroxy-6-propy1— 4(1H)-benzo/h/-chinoliiiiiOini-2-carbonsäure
6,0 g (16,6 Killimol) •Ä
axo-1Q-propyl-naphtho-/2,3-b7-pyran-2-carboxylat wurden auf einem Hasser dampf bad rait 65 ecm einer 2Fs Matriumhydroxidlüsung 1 Stunde erhitzt. Die Lösung wurde mit konz. Salzsäure angesäuert und der orangefarbienie Feststoff abfiltriert, getrocknet und aus Toluol ucnkrlstallisiertj sq. erhielt raan eine analytisch reine Probe der obigen Uerbindüng (3,7 g;r68 %} mit einem F. von 209-210°C. MassenspektrUB m* 329; p+ 300; 285; 272; 256; 226.
axo-1Q-propyl-naphtho-/2,3-b7-pyran-2-carboxylat wurden auf einem Hasser dampf bad rait 65 ecm einer 2Fs Matriumhydroxidlüsung 1 Stunde erhitzt. Die Lösung wurde mit konz. Salzsäure angesäuert und der orangefarbienie Feststoff abfiltriert, getrocknet und aus Toluol ucnkrlstallisiertj sq. erhielt raan eine analytisch reine Probe der obigen Uerbindüng (3,7 g;r68 %} mit einem F. von 209-210°C. MassenspektrUB m* 329; p+ 300; 285; 272; 256; 226.
MatrIum-1-§thyl-7,8,9,10-tetrahydro-5-hydroxy~6-propyl—4(1H)-benzo/h/ehiinjolInon-2-cartioxylat
.
2,5 g (7,35.F-IiIlItSiO-I) des Chlnplinansäureproduktes aus Stufe (a)
wurden in einer Lösung aus 617 mg . (7,35 Killimol) "Natriutnbicarbonat
In 25 cca Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung inurde gefriergetrocknet
und lieferte eine reine Probe des obigen, mit 7,7 ;ά
(Geui./Ge»«) Wasser hydratisierten Natriumsalzes.
Beispiel 2_
1-Äthyl-5-hydroxy-6-propyl-7,8,9,10-tetrahydro-4(iH)-benzo/h7
chinolinon-2-carbonsäure
60982570964
3 Tropfen einer AO-^igen wässrigen Lösung aus Benzyltrir.ethylammoniumhydroxid
wurden unter Rühren zu einer Lösung aus 2,33 g 1-Äthylainino-3-hydroxy-4-propyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin und
1,42 g Dimethylacetylendicarboxylat in 10 ecm Methanol zugefügt.
Die Mischung wurde 8 Stunden zuu Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert
und das Methanol unter Vakuum entfernt. Das in Form einer Mischung aus den eis- und trans-Tetrahydronaphthylaminoacrylsäureestern
erhaltene öl wurde 2 Stunden auf einem VJasserdampfbad mit
10 g Polyphosphorsäure erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und die Lösung mit Katriumbicarbonat auf einen
pH-Wert von .7 eingestellt. Die erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter Vakuum eingedampft und lieferten den rohen Tetrahydrobenzochinolinon-2-carbonsäuremethylester als klebrigen
Feststoff.
Zu diesem rohen Ester wurden 1 g Natriumbicarbonat, 1C0 ecm Wasser
und 15 ecm Äthanol zugefügt und die erhaltene Mischung 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung wurde sie filtriert
und das Äthanol unter Vakuum vorn Filtrat entfernt. Nach Ansäuern der erhaltenen wässrigen Lösung mit verdünnter Salzsäure
erhielt man einen Miederschlag, der nach Umkristallisation aus Toluol die oben genannte Verbindung als gelben Feststoff mit einem
F. von 209-21O0C. lieferte.
Nach dem erfindungsgemäßen'Verfahren können die folgenden Verbindungen
hergestellt werden:
609*2&/0964
6,8-Diäthyl-5-hydroxy^-rriGthy 1-4(1 H )-ch in öl in on-^-carbonsäure,
1-Äthyl-6,7,8,9-tetrahycro~5-hydroxy-1 0-p ropy I-ben zo^"g/-chinolinon-2-carbonsMure,
1,3-Bis-(2-carboxy-1-methyl-4(iH)-chinalinon-5-yloxy)-propan-2-ol,
1,4,7,1O-Tetrahydro-5-methoxy-i,7-dimethyl-4,10-dioxophenanthrolin-2,8-dicarbonsäure,
1,4,7,10-Tetrahydro-6-butyl-1,7-dimethy1-4,10-dioxophenanthrolin-2,8-dicarbonsäure.
609825/0y64
Claims (1)
- Patentansprüche1 .j- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:O
ι·»*6-COOHin welcher R5, R^, R7 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkenyl, Phenyl, Alkoxy, Alkenyloxy oder Phenylalkoxy stehen, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- und Phenylalkoxygruppen wahlweise durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl- oder Halogengruppe oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen, Kohlenstoff und Sauerstoff enthaltenden Ring substituiert sein können;oder ein benachbartes Paar der Substituenten R1. bis RQ bildet eine Kette -COCH=C(COOH)NRh- oder - zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring - einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring;oder einer der Substituenten R bis R bildet eine Gruppe der Formel II:IIin u/elcher Ra, Rb und Rc dieselbe Bedeutung haben u/ie Rc bis R_,J Ou/obei jedoch ein benachbartes Paar won Ra, Rb und Rc keine Kette -CCCH=C(CDCH)MRh- bilden kann und ein benachbartes Paar von Ra bis Rc - zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im609825/0964ORiGiNAL INSPECTEDBenzolring - auch keinen'5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden kann;X steht für eine Kohlenwasserstoffkette, die durch ein oder mehrere Sauerstoffatome oder Carbonylgruppan unterbrochen oder durch eine Hydroxy- odar Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann;Rg und Rh, die gleich oder verschieden sein kennen, stehen jeweils für Alkyl, Alkenyl, Phenylalkyl, Alkanoyl, Benzoyl oder Phenylalkanoyl,
oder Rg und R0 und/oder Rh und Rc in Formel II bilden zusammeneine Kette -(CH-) -, in uielcher η einen Wert von 2, 3 oder 4 hat, mit der Bedingung, daß - wenn Rg für Methyl oder Äthyl steht nicht alle Substituenten R,- bis Rn Wasserstoff bedeuten, oder der pharmazeutisch annehmbaren Derivate der !/erbindungenvon Formel I,dadurch gekennzeichnet, daß man(a) eine Verbindung der Formel III selektiv hydrolysiert oderoxidiert: R_aIIIin welcher Rg die genannte Bedeutung hat und die angegebene Bedingung gilt,Ra, R^a, R„a und Ra dieselbe Bedeutung haben wie Rc bis R , wobei jedoch ein benachbartes Paar von R,_a bis Rna für eine Kette der Formel -COCH=C(D)NRh- stehen kann, in welcher Rh60982 5/0 964die obige Bedeutung hat, oder einer der Oubstituenten Ra bin Ra kann für eine Gruppe der Formel IU stehen:Ra 0.-0X0IVin welcher Xt Ra, Rb, Rc und Rh die obige Bedeutung haben und D für eine in eine -CUOH Gruppe hydrolysierbare oder oxidierbare Gruppe steht;(b) eine Verbindung der Formel I, in welcher mindestens einer der Substituenten Rg und Rh für eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe steht, durch selektiv/e Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel I oder eines ihrer Ester, in welcher mindestens einer der Substituenten Rg und Rh für eine Alkenyl-, Alkanoyl-- oder Phenylalkanoylgruppe steht, herstellt;(c) eine Verbindung der Formeln VIII oder IX oder eines Esters derselben cyclisiert:VIIIC00HIX6098 25/0964in welchen Rg die obige Bedeutung hat und die genannte Bedingung gilt,RrC, R c, R„c und Rc dieselbe Bedeutung haben wie R_ bis Rn, 5 6 7 B ? οwobei jedoch ein benachbartes Paar von R5C bis R„c für das Paar der Gruppen -H und -WRhC(COOH)=CH-CDOH (wobei Rh die obige Bedeutung hat) stehen kann, oder einer der Substituenten Rrc bisR c kann für eine Gruppe der Formel X oder einen Ester derselben 8stehen:Ra0X0 -^ " X-NRgC(CCOH)=CHCOOH"Rcin welcher X, Ra, Rb, Rc und Rg die obige Bedeutung haben;(d) daß man eine Verbindung der Formel I, in welcher X für eine, wahlweise durch eine -OH Gruppe substituierte Kohlenwasserstoffkette steht, bildet
durch Umsetzung einer Verbindung der Fo'rmel XI odes eines Estersderselben; ,, _,RaXIRc Rbin welcher Ra, Rb, Rc und Rh die obige Bedeutung haben und Z Wasserstoff oder ein Hetallkation bedeutet oder für eine, eine anionbildende Gruppe oder eine Epoxidgruppe tragende Kohlen-wasserstoffkette steht,mit einer Verbindung der Formel XIl oder eines Esters derselben:609825/0964ORIGINAL INSPBCTBD255^772XIIin welcher Rc, R-, R_ und Rg die obige Bedeutung haben und Y für Wasserstoff oder ein F.etallkation steht, uienn Z eine, eine anionbilriende oder Epoxidgruppe tragende Kohlenwasserstoffkette bedeutet, und - uienn Z V/asserstof f oder ein Retallkat^un oedeuta' dann steht Y für eine,· eine anionbildende Gruppe oder Cpoxidgruppe tragende Kohlenwasserstoffkette, oder( e) eine Verbindung der Formel XU cyclisiert:?5dCOCH2COCOR" NHRgXVin welcher Rg die obige Bedeutung hat,R" für eine -CH Gruppe oder eine zu dles9rnydrolysieröare Gruppe steht,R1-Uf R/-Ö» ^7Q unc^ Rgd dieselbe Bedeutung haben wie R1- bis R„, wobei jedoch ein benachbartes Paar von Rcd bis Rod für das Paar der Gruppen -TJHRh und -CCCH2COCOR" stehen kann, in welcher Rh und R" die obige Bedeutung haben, oder einer der Substituenten Rc bis Rd kann für eine Gruppe der Formel XUI stehen:Ra\oxoxviRb Rc60982Ö/096Ain u/elcher Ra, Rb, Rc, Rh und R" die obige Bedeutung haben, und daß man gegebenen- oder notwendigenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben umwandelt oder umgekehrt.2.- Verbindungen der Formel I van Anspruch 1 oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate.3.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rrbis R0 - wenn sie Kohlenstoff enthalten - jeweils bis zu 4 Kohlen-8stoffatome enthalten.4.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein benachbartes Paar von Rr bis R eine -CK CH CH CH - Kette bildet.5.- Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R und R0 eine -CH0CH0CH0CH0- Kette bilaen.ο /LLiT.6.- Verbindung nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, deß Rg und gegebenenfalls Rh jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatorne enthalten. ■7.- Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Rg unc: gegebenenfalls Rh jeweils für Methyl, Äthyl, Acetyl, Pro-und · .pionyl/ojder Benzoyl stehen.8.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, da3 alle Substituenten Ra, Rb und Rc und die restlichen Substituentsn von Rc bis R für l.'asserstoff stehen.9.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X für eine 3-7 Kohlenstoffatone enthaltende Alkylenkette steht, die wahlweise durch eine -CH Gruppe substituiert ist.60982b/Üb6410.- Verbindung nach Anspruch 2, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein benachbartes Paar von Π,- bis RR eine Kette8 und einer der-COCHs=C(COGH)-NRh- bilden - /restlichen Substitusnten R bis Rn Alkoxy oder Alkyl bedeuten.11.- i-Äthyl-7,8,9,1O-tetrahydro-5-hydroxy-6-propy1-4(1 H) benzo/h/chinolinon-2-earbonsäure,6,8-Diäthyl-5-hydroxy-1-methyl-4(iH)-chinolinon-2-carbonsäure,1-Ä'thyl-6,7,8,9-tetrahydro-5-hydroxy-1 0-propyl-benzo/g/-chinolinon-2-carbonsäure,1 ,3-Bis-(2-carboxy-1-rr.ethyl-4(iH)-chinolin on-5-yloxy)-propan-2-ol,1 ^^,lO-Tetrahydro-S-methoxy-i ,7-dimothyl~4,10-dioxophenanthrolin-2,8-dicarbonsäure und1,4,7,10-Tetrahydro-6-butyl-1,7-dimethyl-4,10-dioxophenanthrolin-2,8-d!carbonsäure.12,- Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 2 bis 11 als aktiven ',Jirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- oder Verdünnungsmittel oder Träger.Der Patentanwalt:609826/0964
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0013666A1 (de) * | 1979-01-16 | 1980-07-23 | Ciba-Geigy Ag | Neue Phenanthrolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung |
DE3031767A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-26 | Kyorin Seiyaku K.K., Tokio/Tokyo | Chinolincarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US4273930A (en) * | 1977-06-20 | 1981-06-16 | Sandoz, Inc. | 4-Hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid esters |
US4544747A (en) * | 1979-02-26 | 1985-10-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Quinoline carboxylic acid derivatives |
EP0303387A1 (de) * | 1987-08-12 | 1989-02-15 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen verwendbare Kynurensäurederivate |
US4963566A (en) * | 1986-03-28 | 1990-10-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazolyl-sulfinyl-tetrahydroquinolines |
US5270309A (en) * | 1987-08-12 | 1993-12-14 | Merck Sharp & Dohme Limited | Kynurenic acid derivatives useful in the treatment of neurodegenerative disorders |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3070179D1 (en) * | 1979-12-07 | 1985-03-28 | Fisons Plc | A process for the production of 1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-2-carboxylic acids, or salts, esters or amides thereof and intermediates therefor |
EP0079637B1 (de) * | 1981-11-12 | 1987-01-28 | FISONS plc | Anti srs-a Carbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen |
US5017583A (en) * | 1983-04-21 | 1991-05-21 | Merck Frosst Canada, Inc. | Leukotriene antagonists |
US4778903A (en) * | 1983-12-12 | 1988-10-18 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyrans |
US4888356A (en) * | 1983-08-08 | 1989-12-19 | G. D. Searle And Company | Use of substituted dihydrobenzopyrans for allergy and inflammation |
US4665203A (en) * | 1983-08-08 | 1987-05-12 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyrans useful as leukotriene D4 inhibitors |
US4565882A (en) * | 1984-01-06 | 1986-01-21 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates |
US5219883A (en) * | 1988-05-20 | 1993-06-15 | G. D. Searle & Co. | 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists |
US5093353A (en) * | 1988-05-20 | 1992-03-03 | G. D. Searle & Co. | 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists |
US4950684A (en) * | 1988-05-20 | 1990-08-21 | G. D. Searle & Co. | 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists |
US5916898A (en) * | 1997-10-24 | 1999-06-29 | Zeneca Limited | Phenanthroline derivatives |
US6200974B1 (en) | 1997-10-24 | 2001-03-13 | Zeneca Limited | Phenanthroline derivatives |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2778833A (en) * | 1957-01-22 | nrirs | ||
US3324135A (en) * | 1963-04-19 | 1967-06-06 | Sterling Drug Inc | 4-alkyl-1-benzo[f]quinolone-2-carboxylic acids |
US3966743A (en) * | 1968-07-23 | 1976-06-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives |
DE1912944A1 (de) * | 1969-03-14 | 1970-10-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Cycloalkanochinolonderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
US3506667A (en) * | 1969-05-01 | 1970-04-14 | Warner Lambert Pharmaceutical | Furo quinoline carboxylates |
GB1305820A (de) * | 1970-09-28 | 1973-02-07 | ||
IE35639B1 (en) * | 1970-10-05 | 1976-04-14 | Ici Ltd | Pyridoquinoline derivatives |
DE2222833A1 (de) * | 1972-05-10 | 1973-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Cyclopenteno-chinolonderivate und verfahren zur herstellung derselben |
GB1383088A (en) * | 1972-07-03 | 1975-02-05 | Allen & Hanburys Ltd | Pharmacologically active quinaldamide derivatives |
JPS5324028A (en) * | 1976-08-19 | 1978-03-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | Systemic bactericide for plant |
-
1975
- 1975-11-26 US US05/635,615 patent/US4156726A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-12-05 JP JP50144060A patent/JPS5182280A/ja active Pending
- 1975-12-05 DE DE19752554772 patent/DE2554772A1/de not_active Withdrawn
- 1975-12-08 FR FR7537415A patent/FR2293202A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-03-05 US US06/017,612 patent/US4328230A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4273930A (en) * | 1977-06-20 | 1981-06-16 | Sandoz, Inc. | 4-Hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid esters |
EP0013666A1 (de) * | 1979-01-16 | 1980-07-23 | Ciba-Geigy Ag | Neue Phenanthrolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung |
US4544747A (en) * | 1979-02-26 | 1985-10-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Quinoline carboxylic acid derivatives |
DE3031767A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-26 | Kyorin Seiyaku K.K., Tokio/Tokyo | Chinolincarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US4963566A (en) * | 1986-03-28 | 1990-10-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazolyl-sulfinyl-tetrahydroquinolines |
EP0303387A1 (de) * | 1987-08-12 | 1989-02-15 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen verwendbare Kynurensäurederivate |
US5270309A (en) * | 1987-08-12 | 1993-12-14 | Merck Sharp & Dohme Limited | Kynurenic acid derivatives useful in the treatment of neurodegenerative disorders |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5182280A (de) | 1976-07-19 |
FR2293202A1 (fr) | 1976-07-02 |
US4156726A (en) | 1979-05-29 |
US4328230A (en) | 1982-05-04 |
FR2293202B1 (de) | 1982-06-25 |
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