DE2118929A1

DE2118929A1 - Acy lvinylary lalkan-(und-alken)säuren

Info

Publication number: DE2118929A1
Application number: DE19712118929
Authority: DE
Inventors: Everett Maynard Ambler Pa. Schultz (V.St.A.). C07f9-16
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1970-04-20
Filing date: 1971-04-19
Publication date: 1971-11-04
Also published as: CA949586A; GB1301997A; US3729509A; FR2092062B1; FR2092062A1; NL7104304A; CH558773A

Description

Patentanwälte Vi RO*"*¹¹

Dr. Ing. Walter Abitz ^y

Dr. Dieter F. Morf 21 18929

Dr. Hanc-Λ. Brauns
8MQnchen86,Pienz«»ue_ralr.2l MERCK & CO., INC.

Rahway, New Jersey, V.St.A.

Acy1vinylarylalkan-(und-alken)-säuren

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse chemischer Verbindungen, die allgemein als /(Mono- und Diacylvinyl)-aryl/-alkan (und- alken)-säuren beschrieben werden können und deren nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester und Amidderivate, Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht in einem neuen Verfahren zur Herstellung der /"(Mono- und Dia cyl vinyl) -aryl/- a lkan-(undalken)-säuren und von deren entsprechenden Salzen, Estern und Amiden.

Pharmakologische Untersuchungen zeigen, daß die vorliegenden Produkte wirksame diuretische und saluretische Mittel sind, die zur Behandlung von Krankheitszuständen in Verbindung mit Elektrolyt- und Plüssigkeitsretention und Hypertension verwendet werden tonnen. Bei Verabreichung in therapeutischen Dosierungen in üblichen Trägern setzen die erfindungsgemäßen Produkte in wirksamer Weise die Menge an Natrium- und Chlorid ionen im Körpergewebe herab,' verringern gefährliche übermäßige Ausmaße an Flüssigkeitshöhen auf annehmbare Werte und lindern ira allgemeinen Krankheitszustände,die gewöhnlich in Verbindung mit Ödemen auftreten.

Die /"(Mono- und Diacylvinyl)-aryl/-alkan (und- alken)-säuren (l) der Erfindung sind Verbindungen der folgenden Strukturformel :

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¹ / VyC

C=CH -X=/

worin R ein Wasserstoff atom,, einen Alkylrest, 25. B. einen niederen Alkylrest,wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propylrest und dgl., Alkanoylrest, beispielsweise einen niederen Alkanoylrest, wie beispielsweise einen Acetyl-, n-Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-, n-Hexanoyl-, n-Heptanoylrest und dgl.; R einen Alkanoylrest, z.B. einen niederen Alkanoylrest, wie beispielsweise einen Acetyl-, n-Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-, tert.-Butyiryl-, n-Valeryl-, n-Hexanoylrest und dgl., einen nitrosubstituierten Alkanoylrest, z.B. einen nitrosubstituierten niederen Alkanoylrest, z.B. einen Nitroacetylrest und dgl., einen hydroxysubstituierten Alkanoylrest, z.B. einen hydroxysubstituierten niederen Alkanoylrest, wie beispielsweise ^-Hydroxy-P-mdhylpropionylrest und dgl., Cycloalkylcarbonylrest, z.B. Cycloalkylcarbonylrest mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropylcarbonyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Cyclohexylcarbonylrest und dgl., Alkenoylrest, beispielsweise einen niederen Alkenoylrest, wie z.B. 3-Methyl-2-butenoylrest, Aralkanoylrest, z.B. einen niononuclearen Aralkanoylrest, wie

beispielsweise Phenylacetylrest und dgl. bedeuten oder R und

R zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 2-Oxocycloalkylidenrestes mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, wie beispielsweise 2-0xocyclopentyliden-, 2-Oxocyclohexyliden-, 2-0xocycloheptyliden-

1 2 reste und dgl., verbunden sein können; X und X , die gleiche oder verschiedene Reste darstellen, Wasserstoff, Halogenreste, z.B. Chlor, Brom, Pluor und dgl. oder niedere Alkylreste, z.B.

1 2 einen Methylrest und dgl. bedeuten oder die Reste X und X zusammengenommen unter Bildung einer Kohlenwasserstoffkette

— 2 —

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(d.h. eines zweiwertigen organischen Restes, der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff aufgebaut ist), wie beispielsweise der 1,3-Butadienylenrest und dgl., verbunden sein können; und Y einen niederen Alkylenrest, z.B. einen Methylen-, Äthylenrest und dgl. oder einen niederen Alkenylenrest, z.B. einen Vinylen-, methylsubstituierten Vinylenrest und dgl. darstellt, und deren nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze, beispielsweise solche, die sich von den Alkali- und Erdalkalimetallen ableiten, z.B. die Alkali- und Erdalkalicarbonate,-hydroxyde und -alkoxyde, wie z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Magnesiumcarbonat, Calciumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethoxyd und dgl., oder die sich von organischen Basen, z.B. von Aminen ableiten, wie beispielsweise Monoalkylaminen, Dialkylaminen, tertiären Aminen oder heterocyclischen Aminen, z.B. Methylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Triethylamin, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin und dgl.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft /4-(Acylvinyl)-phenyl7-essigsäuren, (la) der folgenden Strukturformel:

CH₂C-OH

■x

worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest; R^ einen niederen Alkanoylrest; X und X , die gleiche oder verschiedene Reste sind, Wasserstoff oder Halogenreste, wie z.B. Chlor und dgl. bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste X oder X⁴ ein Halogenrest sein muß oder zusammengenommen die Reste X⁵ und X⁴ unter Bildung einer 1,3-Butadienylenbindung verbunden sein können; und deren nichttoxische pharmazeutisch

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verträgliche Salze, beispielsweise die Alkali- und Erdalkalisalze, z.B. das Natriumsalz oder Kaliumsalz. Die vorstehende Klasse von Verbindungen liefert besonders gute diuretische und saluretische Wirksamkeit und «stellt eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen im Rahmen der Erfindung dar.

Die /^Mono- und Diacylvinyl)-aryl/-alkan (und- alken)-säuren (I) werden in einfacher Weise durch Behandlung einer Formylarylalkan- (oder- alken)-säure oder eines entsprechenden Esterderivats (folgende Formel II) mit einem geeigneten Keton oder Diketon in Gegenwart einer Base hergestellt. Zu verwendbaren Basen gehören Amine, bevorzugt sekundäre Amine, beispielsweise Pyrrolidin, Piperidin, Piperijäinacetat und dgl. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B_# Benzol, Toluol, Xylol und dgl. Es kann auch eine Alkali- und Erdalkalibase, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliurahydroxyd, Kaliumcarbonat und dgl. in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, verwendet werden. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist kein besonders kritisches Merkmal der Erfindung; wenn jedoch ein organisches lösungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion zweckmäßig beim Siedepunkt des speziellen verwendeten Lösungsmittels, und wenn Wasser verwendet wird, wird die Reaktion bei Raumtemperaturen durchgeführt. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:

-Y-C-OR-

C=CH-W

Y-C-OR'

worin R

II
R²,. X¹

Ib

und X" die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R⁵ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyisst-, z.B. einen Methyl-, Ithylrest und dgl., bedeutet. Wenn ein Esterausgangsmaterial verwendet wird,- =d Ai. _t -wenn R^. in der ■■

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Formel II ein Alkylrest ist, kann das erhaltene Esterprodukt (Ib) zu der entsprechenden Säure durch übliche Mittel, beispielsweise durch Behandlung mit einem wässrigen Gemisch aus Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure hydrolysiert werden.

Die zur Herstellung der/^cylvinyl)-aryl/-alkan- (oder- alken)-säuren verwendeten Formylarylalkan-Oder alkensäuren und - ester (II) sind entweder bekannte Verbindungen oder können in ein-' fächer Weise durch Behandlung einer Cyanoarylalkansäure oder eines Cyanoarylalkansäureesters (IV) mit einem Reduktionsmittel, z.B. Raneynickellegierung in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Ameisensäure, und anschließende Behandlung des auf diese Weise erhaltenen Zwischenprodukt- Aldimins (III) mit Wasser hergestellt werden. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:

Reduktion,.

IV

_T1 _Y2 0

KH=CH -Λ=/

III

H O

I 2

OHC

II

•5 12

worin R , X , X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. ;

i _ j

Die Pormylphenylalkan(und- alken)-säuren (Ha und Hb), die entweder im Kern unsubstituiert oder mit einem von einem Alkylrest abweichenden Rest substituiert sind, können durch Behandlung

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eines entsprechend substituierten Xylole (folgende Formel A) mit PhosphorpentaChlorid unter Bildung des entsprechenden aCjCi'-Diohlorxylols (folgende Formel B) und anschließende Behandlung mit Hexamin unter Bildung des entsprechenden Hexaminiumsalzes hergestellt v/erden, das nach Behandlung mit einem eine Säure, wie beispielsweise Essigsäure und dgl, enthaltenden-wässrigen Medium das entsprechende Benzoldicarboxaldehydderivat (folgende Formel C) ergibt, wobei der so erhaltene Aldehyd mit einem niederen Alkansäureanhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und dgl., in Gegenwart eines Alkaliderivats der entsprechenden niederen Alkansäure, z.B. Natriumacetat, Natrlumpropionat und dgl., unter Herstellung der entsprechenden Formylphenylalkensäure (Ha) behandelt wird, die als solche als Reaktionsteilnehmer verwendet werden kann, oder mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. mit einem Metallkatalysator auf einem geeigneten Träger, beispielsweise 5 bis 1.0 $ eines Edelmetalls auf Kohle, wie beispielsweise 5 ?° Rhodium-auf-Kohle und dgl., unter Lieferung' der entsprechenden lOrmylphenylalkansäure (lib) reduziert werden kann. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren;

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,8

PCI,

ClCHo -Λ==

CH₂Cl

Hexarain

,8

OHC

HO 4

Hydrolyse

(Y'-C)₂0/Y'C-0Na

I Iti

worin X und X^ Wasserstoff und/oder Halogenreste bedeuten oder

8 Q
X und X^ unter Bildung einer Kohlenwasserstoffkette verbunden sein können; Y¹ einen niederen Altoyienrest, z.B. Yinylen-, methylsubstituierten Vinylenrest und dgl. und Y" einen niederen Alkylenrest, z.B. einen Äthylen-, methylsubstituierten Äthylenrest und dgl., bedeuten.

Die zur Herstellung der Formylaryl-alkan (oder- alken)-säuren und -ester (II) verwendeten Cyanoarylalkan (oder -alken)-säuren (IV) werden in einfacher Weise nach einer von zwei Alternativrae-thoden hergestellt. Eine Methode umfaßt die

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Behandlung einer kernsubstituierten Arainoarylalkan (oder -alken)· säure (Yl) rait einer Lösung aus liatriumnitrit und einer starken Saure, wie "beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fluorborsäure und dgl., um das entsprechende Diazoniurasalz (Y) zu bilden₅ das anschließend .mit einer wässrigen Lösung aus Kupfer (l)~ey anid , Kai ium cyan id und Natriuraacetat "behandelt wird. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:

X¹ J²

Λ. Λ

-C-OH

XlT₂

VI

^f Vt-C-

Y-C-OH

it

•Y-C-OH

IVa

worin X., Σ und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X einen Halogen-, SuIfo-, Pluorborrest und dgl. darstellt.

Eine zweite Methode zur Herstellung der Cyanoaryl-alkan (oder -alken)-säuren und -ester (IVb) und eine, die auf die Cyanoaryl-alkßii (oder -alken)-säuren und -ester, worin X* und X in der Formel IVb Wasserstoff oder niedere Alkylrerte sind, oder

1 2.
X und X" unter Bildung einer Kohlenwasserstoffkette verbunden pan könnenj begrenzt ißt, umfaßt die Bphrmdlun? einer im Ring

0 -

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durch Haloger/substituierten Arylalkan(oder -alken)-säure oder eines entsprechenden Esters (VII) mit Kupfer(I)-cyanid in Gegenwart eines geeigneten aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid und dgl., und einer organischen Base, z.B. Pyridin und dgl. Die Umsetzung erfolgt in einfacher Weise "bei einer Temperatur im Bereich von etv/a 100 bis etwa 150 ⁰C; jedoch wird die Reaktion in der Praxis im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittelsystems durchgeführt. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:

CuCN^ ^

VII IVb

worin R und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen; Ύ/ tind X Wasserstoff und/oder nbdere Alkylreste bed euter«, oder

5 6

X und X unter Bildung einer Kohlenwasserstoffkette verbunden sein können und X einen Halogenrest, z.B. Brom und dgl., bedeutet.

Die ira Kornjaminosubstituierten Phenyleseigsäuren (VIa), welche als AußgangF.materialien zur Herstellung der Cyanoaryl-alkan (und -alken)-säurederivate (IV) verwendet werden, werden in einfacher V/eir-e durch Hydrolyse eines (Acetamidophenyl)-tlioacctomorpholids (VIII) mit einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure und dgl., hergestellt, Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:

- 9

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CH₃CLlH

—ΒΓ O

Hydrolyse

VIII

Via

1 2
worin X und X die oben angegebene Bedeutung "besitzen.

Das zur Herstellung der im Ring aminosubstituierten Phenylessigsäuren (VIg) verwendete (Acetaraidoplienyl-)-thioacetomorpholid (VIII) wird durch Behandlung eines Acetamidoacetophenons (IX) mit Schwefel und Morpholin bei Temperaturen im Bereich von etwa 100 bis 130 ⁰C während eines Zeitraums von 1 bis 10 Stunden hergestellte Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren;

CH₅CUH

XC -ψ *ί/"

• V-CCH₅ Schwefel/MorpholigH . f Vc

IX

VIII

1 2

worin X und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Vom Rahmen der Erfindung eingeschlossen sind ferner die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze der vorliegenden Produkte. Im allgemeinen wird jede beliebige Base, die mit den vorstehenden /"(Mono- und Diacyl vinyl )-aryl7-alkan (und -alken)-säuren ein Salz bildet und deren pharmakologische Eigenschaften bei Aufnahme durch das Körpersystem keinen nachteiligen physiologischen Effekt auslöst, als im Rahmen der Erfindung liegend betrachtet. Zu geeigneten Basen gehören beispielsweise solche, die sich von Alkali- und Erdalkalimetallen ableiten^ z.B. die Alkali- und Erdalkalicarbonate, -hydroxyde *and

- 10-

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-alkoxyde, wie "beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Magnesiumcarbonst, Calciumhydroxyd, Kaliurahydroxyd, Natriumäthoxyd und dgl., Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie beispielsweise Mono-niedrig-alky]amine, z.B. Methylamin, Athylaroin und dgl., Di-niedrig-alkylaraine, z.B. Dimethylamin, Diäthylarnin und dgl., Tri-niedrig-alkylamine, z.B. Triethylamin und dgl., alicyclipche Amine, wie Cyclopentylamin und dgl., oder heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Pyridin, Pyrrolidin, Morpholin und dgl.

Ebenfalls vom Rahmen der Erfindung umfaßt sind die Ester und Arnidderivate der.vorliegenden Produkte, die durch üblichejdem Fa chim nn "bekannte Methoden hergestellt werden. \'!enn daher beispielsweise andere Esterderivate, außer den vorstehend genannten erwünscht sind, können diese durch Umsetzung einer /{Mono- oder Diacylvinyl)-aryl/-alkan (oder -alken)-säure der Erfindung rnit einem Alkohol, z.B. mit einem .niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol und dgl., hergestellt werden. Die A.midderivate der /"(Mono- und Diacylvinyl)-aryl _7~alkan (und -alken)-säure der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß eine /"(Mono- oder Diacylvinyl)-aryl/alkan (oder -alken)-säure in ihr entsprechendes Säurechlorid durch Behandlung der Säure mit Thionylchlorid überführt wird und anschließend das gebildete Säurechlorid mit Ammoniak oder einem geeigneten· Mono-niedrigslkylatiiin oder Di-niedrig-r-fikylamin unter Herstellung der entsprechenden Amidverbindung behandelt wird oder indem die vorher beschriebenen Ester mit Ammoniak oder einem Ar?in behandelt v/erden. Diese und andere äquivalente Methoden zur Herstellung der Ester- und Am ir] derivate der vorliegenden Produlcte ergeben sich dem Fachmann auf diesem Gebiet, und zxi dem Ausmaß, indem die Derivate sowohl nichttoxisch als auch für das Körpersystem physiologisch verträglich sind, sind diese Derivate funktionelle Äquivalente der entsprechenden /"(Mono-und Diacyl vinyl )-aryl7 -alkan (und -alken)-säuren.

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Die folgenden Beispiele erläutern die /"(Mono- und Diacylvinyl)-aryl/-alkan (und -alken)-säuren der Erfindung und das Verfahren ihrer Herstellung. Jedoch dienen die Beispiele lediglich zur Erläuterung, und es ist dem Fachmann klar, daß sämtliche von der Formel I umfassten Produkte gleichfalls -in analoger Weise unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsmaterialien für,die in den Beispielen angegebenen hergestellt v/erden können.

BeiSOiel 1

/4— (2»2-Dia cety!vinyl)-phenyl/-esρigsäure

Ein Geraisch aus 4? 9 g (O₅O3 Mol) (4-Forii)ylphenyl)--essigsäure, 4,5 g (0,045 Mol) 2,4-Pentandion, 100 ml Toluol, 10 ml Essigsäure und 1 ml Piperidin wird unter einer konstanten ^Tv\^rass er trennvorrichtung am Rückfluß gehalten, bis kein Wasser mehr abgeschieden v.'ird (1 Stunde). Die rotbraune überstehende Lösung wird von einer kleinen Menge dunklem Gummi abdekantiert. Das dekantierte Material v/irci bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei ein rotbraunes viskoses Öl erhalten wird. D^s Öl wird in einer Eatriurabicarbcnatlösung gelöst, die Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt₉ filtriert und mit Chlorwasserstoff säure snger.Uuirt. Das sich abscheidende dunkle Öl vird mit Äther extrahiert« Der gelbe /itherextrakt wird mit einer gesättigten NatriumChloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet» Fach Verdampfung des .Äthers wird dan verbliebene Öl mit Cycloheuran angerieben, worauf es zu gelben Nadeln kristallisiert, Fp 60-80 ⁰U. Nach Kristallisation aus Benzol werden 2,1 g$-(2,2-Idncetylvinyl)-phenyl/-essigsäure, Fp 92-95 ^ι'ύ, erhalten.

Elera ent a rana1y s e für C _ή . IL· _& 0 -:

ber.: C 68,28; H 5,73;
gef.: G 60,68; H 5,5?*

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Beispiel 2

/5-Chi or-Λ -(2, 2-d iacetylvinyl )-phenyl/-essig;säure Stufe A: O-Chlor-^-acetatriidophenyl^thioacetomorpholid

Ein inniges Gemisch aus 30 g (0,143 Mol) 3-Chlor-4-acetamidoacetophenon, 4,6 g (0,143 Mol) ausgefälltem Schwefel und 13,5 g (0,158 Mol) Morpholin wird langsam erhitzt, bis sich eine Schmelze bildet (bei etwa 100 ⁰C). Das Gemisch wird dann auf 120-130 ⁰C erhitzt und 7 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. DqS heiße Gemisch wird dann in 250 ml Wasser gegossen. ITach leichtem Erwärmen verfestigt sich der erhaltene Sirup zu einer dunkelgelben Masse, die in einem Mörser pulverisiert wird, auf einem Filter gesamm/elt wi? d und mit Wasser gewaschen wird. ITach Kristallisation aus 59 $igem Alkohol werden 31,3 g (72 t Ausbeute) (3-0hlor-4-acetamidophenyl)-thioacetomorpholid, Fp 125-126,5 ⁰C, erhalten.

Elementaranalyse für O^ .H^pp

ber.: C 53,75; H 5,48; S 10,25;
gef.: C 53,40; H 5,35; S 10,29.

Stufe B: (3-Chlor-4-apiinophenyl)-essigsäure

93,8 g (0,3 Mol) (3-Chlor-4-acetamidophenyl)-thioacetomorpholid werden zu 500 ml βη-Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und das Gemisch wird 1 1/2 Stunden nm Rückfluß gehalten. Das Gemisch wird dann auf 60 ⁰C gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei etwa 80 ⁰G zur Trockene eingedampft und der Rückstand in einem 1 Wasser aufgenommen. Die Löcung wird durch Zugabe einer 20 $igen Natriumhydroxydlösung auf pH 6 und dann mit einer 10 %±gen liatriumbicarbonat-lösung auf pH gebracht. Die Lösung wird mit Entfärbungskohle 1 Stunde gerührt, auf 80 ⁰C erwärmt und durch ein Polster aus Dxatoraeorerde filtriert. Die warme Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und auf etwa 1O^0-J gekühlt. Der sich abtrennende blaßgelbe Feststoff

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wird gesammelt und aus Wasser kristallisiert, wobei 45,6 g (78 iu Ausbeute) (3-Chlor-4-aininophenyl)-essigsäure erhalten wird, Fp 136-137 ⁰C.

Elementaranatyse für Coil

ber.: C 51,76; H 4,34; IT 7,55;
gef,: C 52,14; H 4,25; IT 7,74.

Stufe C: (3-0hlor-4-cyanophenyl)-essigsäure

50 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure werden tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zu einer Lösung aus 21 g Fatriumnitrit in 100 ml V/asser bei 0 ⁰C unter Rühren zugegeben. Eine Lösung aus 37,0 g (0,2 Mol) (3-Chlor-4-aminophenyl)-essigsäure in einem Gemisch aus 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 200 ml Wasser wird auf 10 ⁰C gekühlt und langsam unter Rühren zu der oben hergestellten Lösung aus salpetriger Säure gegeben* wobei die Temperatur des Reaktionsgemische durch äußere Kühlung bei 0 bis 5 ¹^ gehalten wird. Gleichzeitig werden weitere 10 g festes Natriumnitrat (insgesamt 31 g, O_f45 Mol) in kleinen Mengen zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das Gemisch wird dann 20 Minuten bei 0 bis 5 ^CC gerührt, und überschüssige salpetrige Säure wird durch Zugabe einer Lösung aus 15g (0,25 Mol) Harnstoff in 50 ml Wasser zerstört. Vorsicht: Die restliche Herstellung muß unter einem guten Abzug erfolgen, da sich Cyanwasserstoffgas entwickelt. Die kalte, dunkle rotschwarze Diazoniumlö'pung wird dann porbionsweise zu einer gut gerührten kalten (10 K) Lösung aus 20 g (0,22 Mol) Kupfer(I)-cyanid, 46 g (0,70 Mol) Kaliumcyanid und 400 g (3,0 Mol) ITatriumacetat-trihydrat in 650 ml Wasser gegeben. Das schwarze Geraisch wird 1 Stunde bei 25 ⁰C, 1 Stunde bei 50 ⁰C gerührt und dann 16 bis 20 Stunden bei 20-25 ⁰C gehalten. Das Genirch wird dann auf 60 ^CC erhitzt und aufgrund der Schwerkraft filtriert, un gewisse teerige Materialien zu entfernen. Das Filtrat vtlv'i auf C ο ngo r ο t mit konzentrierter ChI ο r w a s s c- r ε ΐ ο f f ? π u r e a ng e η au e r t.

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1 0 9 8 4 57 1 9 7 2

(Vorsicht - Cyanwasserstoffgas). Eine sich abscheidende gelbbraune Lösung wird durch Abnutschen entfernt und verworfen. Das Piltrat wird gekühlt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrnkte werden mit einer gesättigten Natriumchiο-ridlöBimg gewaschen.über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther unter vermindertem Druck abgedampft. Das gelbbraune Rücketandsöl verfestigt sich langsam zu einem schwarzen Feststoff.(30 g, Fp 103-112 ⁰C) Das rohe Produkt wird in 800 ml Äther gelöst, rait Entfärbungskohle behandelt und die Lösung auf 150 ml eingedampft. Etwa 150 ml Ligroin werden in kleinen Portionen zur Einleitung der Ausfällung zugegeben, und das Gemisch wird 16 Stunden auf 0 ⁰C gekühlt. Diese Art der Umkristal» lisation wird wiederholt, wobei 15,2 g (39 1- Ausbeute) (3-Chlor-4-cyano)-essigsäure erhalten werden, Fp 113-115 ⁰C.

Elementaranalyse für C₀Hgp

ber.: 55,26; H 3,09; N 7,16; Cl 18,13; gef.: 55,36; H 2,98; N 7,21; 'Cl 18,14.

Stufe D: ^-Chlor-A-formylphenyl)-essigsäure

15,6 g (0,08 KoI) (3~Chlor-4-cyanophenyl)-essigsäure werden in 65 g Ameisensäure (450 ml) gelöst, und 20 g Raneynickellegierung werden zugegeben. Das Genisch wird gerührt und 1 i/2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgewiych wird dann auf 60 ⁰C gekühlt,und weitere 28 g Raneylegierung werden langsam zugegeben (Schaumbildung). Das Reaktionsgemisch wird wiederum gerührt und 1"1/2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, durch Diatomoensrde filtriert (Abnutschen), und der Rückstand wird auf dem Filter mit 300 ml heißem Wasser gev;as5chen. Das wässrige Filtrat wird auf bewahrt, und der Rückstand in der Filternutsche wird dann mit 400 ml heißem Äthanol 10 Minuten extrahiert. Der Extrakt wird wie oben filtriert und der Rückstau'] mit 300 ml heißem Alkohol gewaschen. Die vereinigten alkoholipchen Extrakte werden filtriert und auf 50 ml unter

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vermindertem Druck eingeengt. Die konzentrierte alkoholische Lösung wird dann zu dem ursprünglichen wässrigem Filtrat zugegeben, und das Ganze wird unter vermindertem Druck auf 100-150 ml konzentriert (um den Hauptteil der Ameisensäure zu entfernen). Der Rückstand wird mit 1 1 Wasser verdünnt, und das wässrige Gemisch wird mit Chloroform (4 x" 200 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird durch Verdampfen entfernt, und man erhält einen blaßgelben Rückstand, der aus Benzol (Kohle) umkristallisiert wird, wobei 0,1 g(4-Chlor~4-forraylphenyl)-essigsäure erhalten werden, Fp 107-109 ⁰C. Dieses Produkt ist für die nächste Stufe zu-™ friedenstellend. Eine Probe kann weiter aus Äther-Cyclohexan (Verhältnis 7:5) kristallisiert werden, um praktisch reine (3-Chlor-4-formylphenyl)-essigsäure zu erhalten, Fp 110-112 ⁰C.

Eleraentaranalyse für CgH₇ClO,:

ber.: C 54,43; H 3,55; Cl 17,85;
gef.: C 54,51; H 3,63; Cl 17,75-

Stufe E: /?~Chlor~4-(2,2-diacetylvinyl)-phenyl/-essigsäure

Zu einer Lösung aus 11,98 g(0,01 Mol) (3-Chlor-4~formylphenyl)-essigsäure in 35 ml Benzol werden 1,0 g (0,01 Mol) 2,4-Pentan- f dion, 3,5 ml Essigsäure und 5 Tropfen Piperidin zugegeben. Das Gemisch· wird unter einem konstanten Wasserseperator am Rückfluß gehalten, bis sich kein Wasser mehr entwickelt (etwa 1/2 Stunde), und das Gemisch wird dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der gummiartige Rückstand wird in Natn\u_mbicarbongtlösung gelöst» Die Lösung wird mit Kohle behandelt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach 2tägigem Stehen bildet sich ein grüner teilweise gummiartiger Feststoff. Dieser wird aus Benzol-Cyclohexan (Verhältnis 5:3) (Aktivkohle) kristallisiert, wobei 1,3 g /3-Chlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenyl/-essigsäure erhalten werden, Pp 98-100 ⁰C.

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Elementaranalyse für C. .ILi₇ClCh ί

ber.: O 59,9.0; H 4,67;
gef.i 0 59,97; H 4,74.

Beispiel 3 /5-Chlor-4~(2-a cetylvinyl )-phenyl7-

■15 ml 5 $iges wässriges ITatriumhydroxyd wird zu einer eisgekühlten Lösung aus 1,98 g (0,01 Mol) (3~σhlor-4■■-forτnylphenyl)-essigΘäure in 20 ml Aceton gegeben. Das Gemisch, wird dann 30 Minuten hei 20-25 ⁰C gehalten, mit 50 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ausscheidende gelbe Peststoff wird gesammelt, an der Luft getrocknet und in 300 ml heißem Benzol gelöst. Die heiße Lösung wird von einem unlöslichen Gummi abfiltriert, auf 50 ml konzentriert, und zu der heißen Lösung werden 30 ml Cyclohexan zugegeben. Der sich beim Kühlen abscheidende Feststoff wird aus Benzol-Cyclohexan (Verhältnis 2:1) und aus 95 $igem Äthanol kristallisiert, wobei 0,65 g /3~Chlor-4-(2-acetylvinyl^phenyl essigsäure erhalten werden, Pp 161-164 ⁰C.

Elementaranalyse für C₁₂H₁₁₅

ber.: C 60,39; H 4,65; Cl 14,06;
gef.: C 60,50; H 4,45; Cl 14,93.

/3~(2,2 _? -Dinoetylvinyl)-phenyl7~es!5igsäure Stufe A: (3-?'ormylpheny 1)-essigaäure

Ein Gemisch aus 10,5 g (0,065 Mol) (3-Cyanophenyl)-essigsäure, 11,0 g Raneylegierunn; und 200 ml 65 7'ige wässrige Ameisensäure werden 45 Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen werden weitere 10 g Raneylegierung zugegeben, und das

— 17 —

1098A5/1972

118Q2 _A

Reaktionsgemisch wird wiederum 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und der unlösliche Rückstand wird mit warmem Ä'thanol angerieben und wiederum filtriert. Bie Filtrate werden im. Vakuum auf etwa zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen; die wässrigen Gemische werden vereinigt und mit mehreren Anteilen Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Chloroformlösung unter Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man (3-Formylphenyl)-essigsäure als blaßgelben Feststoff erhält.Das Produkt wird aus Benzol umkristallisiert, und man erhält 6,5 g (61 $ Ausbeute) an (3-Formylphenyl)-essigsäure, Fp 97-99⁰C.

Elementaränalyse für CgHgO,:

ber.: C 65,85; H 4,91; gef.: C 65,43; H 4,78.

Stufe B: /3-(2,2-Dlacetylvin?A)-phenyl7-essigaäure

Ein Gemisch aus 1,64 g (0,01 Mol) (3-Formylphenyl)-essigsäure, 1,5 g (0,015 Mol) 2,4-Pentanclion, 3 ml Essigsäure, 35 ml Benzol und 5 Tropfen Piperidin wird unter einem konstanten Wasserseparator während 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt; eine kleine Menge (0,15 ml) Wasser wird aus diesem Reaktionsgemioch entfernt. Die gelbe Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der

Natrium

ölige Rückstand in wässrigem^bicarbonat aufgenommen. Nach Ansäuern mit 6n-Chlorwasserstof.fsäure erhält man ein gelbes Öl, das mit Äther extrahiert wird. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Ätherlösung unter Vakuum zur Trockene konzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten wird, dao sich beim Kratzen und Kühlen eventuell verfestigt. Das rohe Produkt wird aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert, und man erhält 1,2 g /3-(2,2-Diacetylvinyl)-phenyl7-essigsäure (49 i° Ausbeute), Fp 81-83 ⁰C.

Elementaranalyse für C^.H^O«:

ber.: C 68,28; H 5,73; gef.: C 67,67; H 5,25.

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10984 5/1972

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 0,82 g (0,005 Mol) (3-Pormylphenyl)~essigsäure, 10 ml Aceton und 8 ml 5 /£igem wässrigen Natriumhydroxyd wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Lösung wird mit 25 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert, und das Gemisch wird gekühlt. Der rohe Peststoff wird gesammelt und aus Eensol-Cyclohexan umkristallisiert, wobei 0,55 g (54 # Ausbeute) an /3-(2-Acetylvinyl)-phenylessigsäure erhalten werden, Pp 127-129 ⁰C.

Elementaranalyse für C₁ ΛΙ^ ₂0, :

ber.: C 70,57; H 5,92;
gef.: C 70,83; H 5,69.

Beispiel 6

/Ä-(2 ,2-Diacetylvinyl)-2-methylphenyl7-epsigsäure Stufe A: (4-Acetamido-2-rr!ethylphGnyl)-scetothioyorpbolid

64,5 g (0,337 Mol) 4-Acetyl-3-methylacetanilid und 11,9 g (0,372 Mol) Schwefelblurae werden in einem 300 ml Kolben gemischt. 32,4 g (0,372 Mol) Morpholin wird zugegeben,, tind der Kolben wird in ein Ölbad von 100 ^CC gebracht. Ein Luftkühler wird angebracht, und die Badtemperatur auf 130 K gebracht und bei 125-130 ⁰G während 7 Stunden gehalten. Die dunkelbraune Flüssigkeit wird dann unter heftigem Rühren in 1 1 warmes Wasser gegossen.· Das Produkt ölt zunächst aus, verfestigt sich jedoch dann nach einigen Minuten zu einem gelbbraunen Pulver. Das rohe Produkt wird aus Äthanol kristallisiert, wobei 51,0 g (4-Acetamido-2-methylphenyl)-acetothiomorpholid erhalten werden, Pp 174-176 ⁰Z.

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10984 5/1972

Elementaranalyse für Cj c-H^O^^2^S:
ber.: C 61,61; H 6,89; N 9,58;
gef.: C 61,31; H 6,83; N 9,49.

Stufe TJ; Χ^Ατηί^ο^Ρ-τηβthjylpl'iGnyl)-essigsäure

In einen 2 1 Runclkolben werden 87,5 g (0,3 Mol) (4-Acetamido-2-methylphenyl)-acetothiomorpholid, 250 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure und 500 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird dann auf eineia Dampfbad magnetisch gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach etwa 1/2 Stunde klar, und das Erwärmen und Rühren wird 3 Stunden .fortgesetzt. Die klare lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der verbleibende Peststoff wird in 500 ml heißen Wasser gelöst und filtriert. Das klare gelbe HLtrat wird mit 140 ml einer 20 ?£igen Natriumhydroxydlösung schwach alkalisch gemacht (pH 8) und dann mit 25 ml Eisessig auf pH 5 angesäuert und zur Kristallisation weggestellt. Nach Filtration erhält iiBn39» 6 g (4-/iraino-2-methylphenyl)-essigsäure, Fp 187-190 ⁰C als beigefarbenes Pulver. Mehrmaliges Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser ergibt praktisch reines Produkt, Fp 192-194 ⁰C

Elementaranalyse für CqH₄ ..NOp:

ber.: C 65,45; H 6,71; N8,48;
gef.: C 66,07; H 6,76; N8,54.

Stufe C: (4-Cyano-·? -me thy !phenyl) -e s s ignaure

Eine Lösung aus 20,8 g (0_s?0 Mol) Natriumnitrit in 80 ml Wasser wird tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension nus 33,Og (0,20 Mol) (4-Amino-2-methy!phenyl)-essigsäure in 200 ml Wasser und 80 al konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei 0 ⁰C gegeben. Nach der Zugabe wird die klare Diazoniuralösung bei 0 ^rC 1 Stunde gerührt, und dann wire¹ die überschüssige salpetrige Säure durch tropfenwe5.se Zugabe von "O g ,Harnstoff in 25 ml Vnsner zerstört.

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109845/1072

Die klare, gelbbraune Lösung (sie wurde beim Stehen dunkelrot) wird portionsweise zu einer gut gerührten Lösung aus 20,0 g (0,204 Mol) Kuper(I)-cyanid, 46,0 g (0,732 Mol) Kaliumcyanid und 334 g (2,46 Mol) Natriumacetat-trihydrat in 500 ml Wasser bei 0 ⁰C gegeben. Die tiefpurpurfarbene Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur, 1 Stunde bei 50 ⁰C und dann über Nach bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit 250 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach Abkühlung auf etwa 5 ⁰C werden 30,75 g (4-Cyano-2-raeth5l"1^Ssigsäure als gelbbraunes Pulver erhalten, Fp 160-170 ⁰C. Nach Umkristallisation aus einem Äthanol-Wassergemisch erhält man 16,4 g (4~Gyano-2-methylphenyl)-essigsäure, Fp 175-176,5 ⁰C- Nach weiterer Umkristallisation aus Äthanol-Wassergeralsch erhält man die analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 176,5-177 ⁰C.

Elementaranalyse für C^qH₂

ber.: C 68,56; H 5,18; N 8,00;
gef.: C 68,68; H 5,20; N 8,06.

Stufe D: (4-Pormy1-2-methy!phenyl)-essigsäure

30 g Raneynickellegierung, 29,2 g (0,165 Mol) (4-Cyano-2-raethyl phenyl)-essigsäure und 450 ml 75 $ig.e wässrige Ameisensäure wer den unter heftigem Rühren 1 Stunde am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wird gekühlt, abgenutscht und der Rückstand mit 3 x 100 ml warmem Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen v/erden vereinet und unter vermindertem Druck auf etwa 300 ml eingedampft. Das Konzentrat wird gekühlt, mit 1 1 V/asser verdünnt und mit mehreren Anteilen Chloroform (4 x 200 ml) extrahiert. Die Chloroformextrakte worden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wird aus Wasser kristallisiert, und man erhält 16,3 g (4-Formyl~2-raethylphenyl)-essigsäure, Fp 117-118,5 ⁰C. . '

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Elementaranalyse für O^qH^qO«.:

feer,: G 67,4Ör H 5,66; - :

gef.: 0 67,47? K 5,80. ·

Stufe E; /$■-!.(2»2~Di3cetylvinyl)-2-raethylphenyl7-essigpäure

In einen 500 ml Rundkolben, der mit einer Dean-Stark-Falle versehen war, wurden 12 g (0,12 Mol) 2,4-Pentandion, 7,1 g (0,04 Mol) /4-Fo:rmyl-2-metbylphenyl7--essigsäure_r 400 mg Piperidinacetat und 200 ml Benzol gegeben. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Benzol-Hexan kristallisiert, wobei 4,1 g /4~(2,2-DiacetylvinyT)-2~methylphenyl7-essigsäure erhalten werden, Pp -114,5-115 ⁰C.

Eleraentarahalyse für Ο^Η^Ο.:
ber.: C 69,21; H 6,20;
gef.: C 69,11; H 6,29.

Beispiel 7

/4^(2,2-Diacetylvinyl)-1-naphthyl7-espigsäure Stufe A: Äthyl-(4-Brom-1-naphthyl)-acetat

101 g (0,382 Mol) (4-Brom-1-naphthyl)-essigsäure werden unter Erwärmen und Rührenini.,0 1 Thionylchlorid gelöst, und die erhaltene gelbe Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Die verbleibende braune Flüssigkeit wird zweimal mit wasserfreiem Benzol (2 χ 200 ml) gewaschen und zur Trockene eingedampft, wobei jeweils die letzten Spuren Thionylchlorid entfernt werden. Zu dem verbleibenden braunen öl werden 1,01 1 absolutes Äthanol, das 31,7 g (0,40 KoI) Pyridin enthält, zugegeben, ^ach der anfänglichen exothermen Reaktion wird die Lösung unter Rückfluß 45 Minuten erhitzt und das Äthanol bei ver-

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109845/ 1 972

mindertem Druck abgedampft.. Der hellbraune Feststoff wird in 500ml Äther gelöst, aufeinanderfolgend mit Wasser, zwei Anteilen gesättigtem Natriumbicarbonat (um jegliche gebildete (4-Formyl-1-naphthyl)-essigsäure zu entfernen) und Wasser gewoGchen. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abgedampft. Das verbleibende Öl verfestigt sich zu 108 g einer gelbbraunen kristallinen Masse, aus Nadeln, Fp 43-45»5 ¹¹C. Das rohe Produkt wird unter Vakuum destilliert, und man erhält 103,5g Äthyl-(<*-brom-1 -naphthyl)-acetat sirs eine hellgelbe Flüssigkeit, Kp _{n nr n n7} _nm 130-135 ⁰Z, die unmittelbar nach dem Kühlen kristallisiert, Fp 44-46 ^CC.

Elementaranalyse für CL .H.j^BrOp:

ber.: C 57,36; H 4,47;
gef.: C 57,13; E 4,38.

Stufe B: Äthyl-(4-cyano-1-n?phthyl)-acntat

In einen mit einem Kühler und Rührer versehenen 1 1 Kolben werden 103 g (0,352 Mol) Äthyl- (4-biOm~1~naphthya)~acetat, 35 g (0,375 Mol) Kupfer(l)~cyanid, 600 ml Dimethylformamid und 5 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird unter Rühren in 2 1 einer 15n-Anrmoniur:ihyöroxydlösung, die 1,5 kg zerkleinertes Eis enthielt, gegossen. Die erhaltene blaue Flüssigkeit und der rotbraune Feststoff werden mit 8 χ 500 ml Chloroform extrahiert, der Extrakt wird mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft und der dunkle Rückstand unter Vakuum destilliert, wobei 75»4 g Äthyl-(4-cyano-1-naphthyl)-acetat als ein rötlich orangefarbenes Öl erhalten wird, Kp _{n n}, _{n nt}- 165-173 ^CC, das sich beim

Wj \J ^J^mm ^i \J]y ΤΠ ill

Stehen verfestigt, Fp 55-59 ⁰C. Dieser Feststoff -wird aus Oyclohexaii-Ohloroform umkristallisiert, und man erhält 61 g iithyl-(4-cyano-1-naphthyl)-acetat, Fp 61 ,5-63,0 ^CC. Eine analytische

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Probe wird durch !!!!!kristallisation aus Cyclohexan-Petroläther hergestellt, wobei eine purpurfarbene Probe erhalten wird, Fp 63,5-64,5 ⁰C

Elementaranalyse für C-t-EL^lTO

ber.: C 75,30; H 5,48; Έ 5,85;
gef.: C 75,51; H 5,42; Ή 5,80.

Stufe C: Äthyl-(4~formyl-1-naphthyl)--acetat

61 g Raneynickellogierung, 61 g (0,255 Mol) Äthyl-(4-eyano-1-naphthyl)-acetat und 1 1 75 %ige -wässrige Ameisensäure werden unter kräftigem Rühren 1 1/2 Stunden in einem 5 1 Kolben unter Rückfluß gehalten. Das Reaktlonsgemifich wird dann leicht gekühlt, und es wird ein weiterer Zusatz von 122 g Legierung mit 350 ral Wasser zugegeben. Das Erwärmen und Rühren wird weitere 2 Stunden fortgesetzt. Es tritt viel Schaumbildung auf, was jedoch wegen der Größe des Kolbens kein Problem darstellt. Djas Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, filtriert und der Kolben und Rückstand mit mehreren Portionen warmem Äthanol (2 χ 400 ml) gewaschen. Die Waschlösungen und das ursprüngliche Filtrat werden vereinigt und unter vermindertem Druck auf etwa 1 1 eingedampft. Die grünlich braune Lösung wird in 4 1 Wasser gegossen und mit 8 χ 250 ml Chloroform extrahiert. Die beigefarbenen Extrakte werden vereinigt und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlö'sung (2 χ 500 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhält 34,7 g des rohen Äthyl-(4-formyl-1-naphthyl)-acetats als ein braunes Öl. Nach Destillation ergibt sich praktisch reines lthyl~(4-forrnyl-1-naphthyl )-acetat als ein schwach gelbes Öl, 27,7 g,Kp _{Q 09}__{0 1Q} _mm 157-164 ⁰G.

Elementaranalyse für C. j-IL . 0,,:

ber.: C 74,36; H 5,83;

gef.: C 73,52; H 5,81.

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109845/1972

Stufe D: /4-(2,2-Dia ce ty !vinyl )-1 -naphthy!I,7-essigsäure

In einen 500 nil Kolben, der mit einer Dean-Stark-Falle versehen ist, werden 9,0 g (0,09 Mol) 2,4-Pentandion, 7,26 g (0,03 Mol) Äthyl-(4-formyl-1-naphthyl)-acetat, 300 mg Piperidinacetat und 100 τηΐ Benzol gegeben. Die Lösung wird 3 Stunden am Rückfluß gehalten, und dann wird das Benzol unter vermindertem Druck abgedampft. Das verbleibende ^.be Öl wird in einem ■heißem Gemisch aus 75 ml Essigsäure, 60 ml Wasser und 6 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die gelbe Lösung wird dann 45 Minuten unter Rückfluß gehalten, und die sich ergebende klare braune Lösung wird gekühlt und unter kräftigem Rühren in 750 ml kaltes Wasser gegossen. D^s Produkt trennt sich als ein halbfester Stoff ab, der aus Äthylacetat umkristallisiert wird, wobei praktisch reine /4-(2,2-Diacetylvinyl)-1-naphthy!/-essigsäure als dicke hellgelbe Nadeln in einer Menge von 0,70 g erhalten wird, Fp 145-146 ⁰C.

Elementaranalyse für Cj₈H^gO.:

ber.: C 72,96; II 5,44;
gef.: C 72,56; H 5,47.

Beispiel B

/4-(2, 2-Diacetylvlnyl)-1 -naphthy!/-essigsäure Stufe A: (4-Formyl-i-naphthyl)-essigsäure

Die ITatriumbicnrbonatextrakte aus Beispiel 7, Stufe A werden vereinigt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei 10,7 g rohe 4-Formyl-i-naphthylessigsäure als ein hellbeigefarbenes Pulver erhalten werden, Pp 180-184 ⁰C. ITach mehrmaligem Umkristallisieren aus einem Äthanol-Wassergemisch erhält man praktisch reine (4-Formyl~1-naphthyl)-essig£ääure, Fp 192,5-193,5 ⁰C.

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109845/1972

118Q2

ELementaranalyse für-C^,H^qO,:

bier.: G 72,8.9; H 4,71;
gef.: 0 73,08; H- 4,66.

.Stufe B: /4-(2,2-Diacetylvinyl)-1 -naphthylZ-essigsäure

In einen mit einer Dean-Stark-Falle Versehenen 300 ml Kolben werden 4,5 g (0,045 Mol) 2,4-Pentandion, 5,86 g (0,0274 Mol) (4-Pormyl-1-naphth.yl)-essigsäüre, 15 Tropfen Piperidin, 10 ml Essigsäure und 90 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann zur Kristallisation weggestellt, Beim Stehen in einem Kühlschrank für etwa 48 Stunden wird das rohe Produkt als ein Geraisch aus hellgelbem Pulver und einer braunen kristallinen Masse in einer Menge von 4,66 g erhalten, Fp 138-142 ⁰C. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 2,55 g praktisch reines Produkt als hellgelbbraune !Tadeln, Fp 145-146 ⁰C.

Beispiel 9 4-(2,2-Diacetylvinyl)-zimtsäure

Zu einer Lösung aus 3,5 g (0,02 Mol) 4-Formylzimtsäure in 70 ml Benzol werden 3,6 g (0,036 KoI) 2,4-Pentandion, 7 ml Essigsäure und 10 Tropfen Piperidin zugegeben. Das Gemisch wird unter einem konstanten Wasserseparator am Rückfluß gehalten, bis sich kein Wasser mehr entwickelt. Das Gemisch wird zur Trockene konzentriert'und man erhält 4-(2,2-Diacetyl vinyl )-ziintsäure.

Beispiel 10
/4-(2,2-Diaoetylvinyl)-phenyl7-propionsäure

Zu einer Lösung aus 0,02 Mol (4-Formylphenyl^propionsäure in 70 ml Benzol werden 3,6 g (0,036 Hol) 2,4-Pentandion, 7 al

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109 8 457 1972

Essigsäure und 10 Tropfen Piperidin zugegeben. Das Gemisch wird unter einem konstanten Wasserseparator unter Rückfluß gehalten, "bis sich kein Wasser mehr entwickelt. Das Gemisch wird zur Trockene konzentriert, und man erhält /4-(2,2-Diacetylvinyl)-phenyl7-propionsäure.

Beispiel 11

Stufe A: α, α' -2, 3-Tetrachlor-p-x.ylol

Zu 175 g (1 Mol) 2,3-Dichlor-p-xylol werden langsam unter Rühren 408 g (2 Mol) Phosphorpentachlorü zugegeben. Das Gemisch wird unter fortgesetztem Rühren auf 190 bis 200 ⁰G erhitzt, bie die Entwicklung von Chlorwasserstoffgas aufhört. Man läßt dann das Gemisch abkühlen. Das Gemisch wird vorsichtig zu V/asser zugegeben, und das organische Material wird in Chloroform aufgenommen. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser, 10 tigern Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abgedampft, wobei α,α'~2,3-Tetrachlor-p~xylol erhalten wird, das direkt in der nächsten Stufe eingenetzt wird.

Stufe B: 2,3-DichlortereDhthglalr]ehyd

62 g (0,44 Mol) Hexamin werden in 500 ml warmem Chloroform unter Rühren gelöst". Dann werden 48,3 g (0,2 Hol) α, α' -2,3-Tetrnchlor-p-xylol in einer minimalen Menge warmem Chloroform zugegeben. Da_s Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß gehalten, und man läßt es d?nn abkühlen. Das sich abtrennende Hexaminiumsalz wird gesammelt und mit Chloroform gewaschen. 52,4 g (0,1 Mol) des Hexaminiumsnlzes werden zu 180 ml 50 ^iger Essigsäure gegeben, und das Gemisch wird etwa 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Las Gemisch wird auf Congorot angesäuert und weitere ? Minuten unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wird gekühlt und rait Wasser verdünnt, bis die Abtrennung des 2,3-Dichlor-

-27-

1 0 9 8 A 5 / 1 9 7 2

terephthalaldehyds beendet ist. Der 2,3-Dichlorterephthalaldehyd wird gesammelt und durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Alkohol oder Alkohol-Wasser, gereinigt.

Stufe C: 2,3-Dichlor-4-formyl-zintsäure

Ein Gemisch aus 20,3 g (0,1 Mol) 2,3-Dichlorterephthalaldehyd, 10,2 g (0,1 Mol) Essigsäureanhydrid und 10 g wasserfreies Fatriumacetat werden vereinigt und unter einem kurzen Luftkühler 8 Stunden bei 180 ⁰C erhitzt Das gekühlte Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird gründlich mit verdünnter Hatriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wässrige Extrakt wird mit Äther gewaschen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die sich abtrennende 2,3-Dichlor-4-formyl-zimtsäure wird gesammelt, getrocknet und aus Benzol oder Alkohol umkristallisiert.

Stufe D: 3-(2,3-Dichlor-4-forroylphenyl)-propionsäure

10 g 2,3-Dichlor-4-formyl-zimtsäure werden in Äthanol gelöst, und 250 mg Rhodium-auf-Kohlekatalysator (5 fi) werden zugegeben. Das Geraisch wird bei 2,1 kg/cm (30 psi) ursprünglichem Druck hydriert. Die Hydrierung wird unterbrochen, wenn genau 1 Mol Wasserstoff absorbiert worden ist. Der Katalysator wird entfernt und der Alkohol abgedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, und man erhält 3-(2,3-Dichchlor-4-formylphenyl)-propionsäure.

Stufe E: /3-/2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenylZ7-propionsäure ™*~

Unter Einsatz einer äquimolaren Menge 3-£,3-Dichlor-4-forniylphenyl)-propionsäure anstelle der (3-Chlor-4-formylphenyl)-esoigsäure gemäß Beispiel 2, Stufe E und unter praktischer Nacharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens wird /5-/2,3~Dichlor-4-(2,2-dlacety!vinyl)~pheny]^-propionsäure erhalten.

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«a

Beispiel 12

3-/2,5-I)ichlor-4--(2,2-diacetylvinyl)-phenyl7--2~methyl~zin]tsäure Stufe A: 3-(2,3-Mchlor-4~forroylvinyl)-2-TOethyl-zlmtsäure

Unter Einsatz einer äquimolaren Menge an Propionsäureanhydrid und Natriumpropionat anstelle des Essigsäureanhydrids und Natriumacetats gemäß Beispiel 11, Stufe C und unter praktischer Facharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens wird 3-(2,3-Dichlor-4-formylphenyl)-2-methyl-zimtsäure erhalten.

Stufe B: 3-/2,5-Dichlor-A-(2,2-d!acetylvinyl)-phenyl7-2-TPethylzirotsäure

Unter Einsatz eineraquiraolaren Menge 3-(2,3-Dichlor-4-formylphenyl)-2~methyl-zlmtsäure anstelle der (3-Chlor-4-formylphenyl)-essigsäure gemäß Beispiel 2, Stufe E und unter praktischer Hacharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens, v/ird 3-^,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvlnyl)-phenyl_/-2-methyl-zimtsäure erhalten.

Beispiel 13 /2_<3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)^ziTatsäure

Unter Einsatz einer äquimolaren Menge 2,3~Dichlor-4-fomjylzimtsäure anstelle der (3-Chlor-4-forrnylphenyl)-ef3sigsäure gemäß Beispiel 2, Stufe E und unter praktischer Nacharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens, v/ird /2,3-Dichlor~4-(2,2~diacetylvinyl!/-zimtsäure erhalten.

Unter liacharbeitung des in Beispiel 2, Stufen A-E beschriebenen Verfahrens können sämtliche in der folgenden Tabelle beschriebenen Produkte hergestellt -werden. Somit wird unter Einsatz des entsprechend substituierten Acetamidoacetophenons anstelle- des 3-Chlor-4-ocetaraidoacetophenons gemäß Beispiel 2, Stufe A und

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unter Nacharbeitung des Verfahrene gemäß Beispiel 2, Stufen A-D die entsprechend substituierte Formylphenyl-essigsäure erhalten. Dann können durch Einsatz der ITormylphenyl-essigsäure und eines entsprechend substituierten Ketons oder Diketons anstelle der (3-Chlor-4-forinylphenyl)-essigsäure und des 2,4-Pentandions gemäß Beispiel 2, Stufe E und unter praktischer Nacharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens sämtliche in der Tabelle beschriebene Produkte hergestellt werden. Die folgende Gleichung erläutert die Umsetzungen gemäß Beispiel 2, Stufen A-E und erläutert zusammen mit der Tabelle die Ausgangs-· materialien, Zwischenprodukte und die erhaltenen /"(Mono- und W Diacylvinyl)-phenyl/-essigsäureprodukte.

109845/1.972

11892

il

CH₃CHH

CCH₃ Schv/ef el/Mo rphol In _> CH₃CNH

IX

CH₂COH JCuCN/KCN ^Digzotler'ung

IVc

Reduktion H₂O

1 1

X¹ X²

il

CH₂C-OH

lic

Rl R²

^ch2C

-n

VIII

X¹ X²

^ A-CH₂C-

^ A VIb.

CH₂C-OH

=CH

I!

CH₂C-OH

Ic

- 31 -

109845V 1972

11892

Tabelle

Beiip.

Nr.

14 15 16

17 18 19

20 21

22 23

26 27 28 29

30

R²

-CH

-C₂H₅

-CCH₃ O

-CCH₃ O CH₂-CH₂

Il I I

-C-CH—CH₂ O

Il

-CCH O

Il

-CCH₂NO₂ O

Il /CH₂ -C-CH^

H₂

-C-H-C₃H₇ O

-C-i-C₃H₇ O

-C(OH)C. O

Il

-CCH=C O

I!

-C-H-C₅H₁₁ O ·

CH

-C-( S O

Il

-C-H-C₆Hi₃ O

-H-C₃H₇ -CCH₃ O

H -CCH₂

-C-CH₇-CHp-CH₂-

ι! -C-CH ₂-CH ,-.-CH₂-CH₂-

Cl Cl -CH;

-CH;

Cl

Cl Br

Cl

-CH

Cl Cl

X²

Cl

-CH

Cl

-CH₃

Cl

1972

Tabelle
(Fortsetzsung)

Bei ed. Hr.	Rl r2	O I	. · χ»	X²
	I -C-CH₂CHiCH₂CHiCH^- OO Il Π
31	I Il -CCH₃ -CC₂H₅ O Q I Il	H	H
32	I! . Il -CC₂H₅ -CC₂H₅ O O g I)	Cl	Cl t
33	I II -CC₂H₅ -C-U-C₃H₇ O O Il B	Cl	H
34	Ii Il -C-H-C₃H₇ -C-H-C₃H₇	Cl	H
35	Cl	H

109845/1972

Die neuen Verbindungen der Erfindung sind diuretisehe und saIutfetisehe Mittel» die in einer breiten Vielzahl therapeutischer Dosierungen in üblichem Trägern, z.B durch orale Verabreichung in Form einer Tablette oder durch intravenöse Injektion verabreicht werden können. Auchkann die tägliche Dosis der Produkte über einen breiten Bereich von 5-5ÖQ rag variiert werden. Das Produkt wird bevorzugt in unterteilten Dosierungen in Form von

mit·Einkerbungen versehenen Tabletten, die 5, 10» 25» 50 , 100, 150, 250 und 500 mg des aktiven Bestandteils für die symptomatische Einstellung der Dosierung gegenüber dem zu behandelnden Patienten enthalten, verabreicht. Diese Dosierungen liegen erheblich unter der toxischen oder letalen Dosis der Produkte.

Eine geeignete Einheitsdosierungsform der Produkte der Erfindung kann verabreicht werden, indem 50 mg einer /(Mono- oder Diaeylvinyl)-aryl7-alkan-(oder -allerö-säure (i) oder ein geeignetes Salz, Ester- oder Amidderivat davon mit 149 mg Lactose und 1 mg Magnesiurastearat vermischt werden und das 200 mg Gemisch in eine Gelatinekapsel Nr. 1 gebracht wird. In ähnlicher Weise können unter Verwendung von mehr aktivem Bestandteil und weniger Lactose andere Dosierungsformen in Gelatinekapseln Nr. 1 gebracht werden, und, sollte es notwendig saLn, mehr als 200 mg Bestandteile miteinander zu vermischen, so können größere Kapseln verwendet werden. Gepresste Tabletten, Pillen oder andere erwünschte Einheitsdosierungsformen können hergestellt werden, um die Verbindungen der Erfindung durch übliche Methoden einzuarbeiten, und gegebenenfalls können sie als El xiere oder als injizierbare Lösungen nach den Pharmazeuten bekannten Methoden zubereitet werden.

Es liegt auch im Rahmen der Erfindung, zwei oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Einheitsdosierungsform zu kombinieren oder eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen bekannten diuretischen und saluretischen

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109845/1972

oder rait anderen erwünschten therapeutischen Mitteln und/oder Nährstoffen in Dosierungseinheitsformen zu kombinieren.

Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Herstellung einer typischen Dosierungsform:

Beispiel 36

■" ' ■■' * t

Trocken gefüllte Kapseln,die 50 mg aktiven Bestandteil .je Kapsel enthalten

.je- Kapsel

/3-Chlor-4-(2,2-diacetyivinyl)-·

phenyl_7-essigsäure 50 mg

Lactose 149 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Kapsel (Nr. 1) 200 mg

Die /3-Chlor-4-(2,2-dlacetylvinyl)-pheny^-essigsäure wird zu einem Pulver mit einer Siebkorngröße von 0,25 mm (Nr. 60) zerkleinert, und dann v/erden Lactose und Magnesiumstearat durch ein Siebtuch mit Sieböffnungen von 0,25 mm (Nr. 60) auf das Pulver gegeben, und die vereinigten Bestandteile werden 10 Minuten vermischt und dann in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 gefüllt.

Ähnliche trocken gefüllte Kapseln können hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil des obigen Beispiels durch irgendeine der anderen neuen Verbindungen der Erfindung ersetzt wird.

Es ergibt sich aus deifvorstehend en Beschreibung, daß die /"(Mono- und Diacylvinyl)-aryl-_;/alkan (und- alken)säureprodukte (I) der Erfindung eine wertvolle Klasse von Verbindungen darstellen, die bisher nicht hergestellt worden sind. Dem Fachmann ist klar, daß die in den vorstehenden Beispielen

- 35 109845/1972

beschriebenen Verfahren lediglich zur Erläuterung dienen und weitgehenden Variations- und Modifikationstnöglichkeiten. unterliegen, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.

-36 -

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Claims

Patentansprüche

Γ'
1. Verbindung der Formel

0
Il

Y-O-OH

worin R ein Wasserstoffatorn, einen Alkyl- oder Alkanoylrest;

ρ
R einen Alkanoyl-, nitrosubstituierten Alkanoyl-, hydroxysubstituierten Alkanoyl-, Cycloalkylear.bonyl-, Alkenoyl- oder

1 2

Aralkanoylrest bedeuten oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines

1 ? 2-Oxocycloalkylidenrestes verbunden sein können; X und X Wasserstoffatome, Halogen- oder niedere Alkylreste bedeuten

12

oder X und X zusammengenommen unter Bildung einer Kohlenwasserstoffkette verbunden sein können und Y einen niederen Alkylen- oder niederen Alkenylrest bedeutet, und deren nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester und Amide.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formal

r3

worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest; R^ einen niederen Alkanoylrest; Ίτ und X^ Wasserstoffatome oder Halogenreste bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste

⁹X A T. A

X oder X^ ein Halogenrest ist oder X und X⁴ zusammengenommen unter Bildung einer 1,3-Butadienylenbindung verbunden sein können, und deren nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze.

- 37 1098A5/1972 ·

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R und R Acetylres
stoff atom bedeuten.

g p , g R und R Acetylreste; X einen Ghlorrest und X ein Wasser4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R' ein Viasserstoffatom; R einen Acetylrest; X einen Chlorrest und X ein Wasserstoffatom bedeuten."

5. Verbindung nach Anspruch T, dadurch gekennzeichnet, daß und R Acetylreste bedeuten und X und X^ unter Bildung ei 1,3-Butadienylenbindung verbunden sind.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkanoylrest;

R einen Alkanoyl-, nitrosubstituierten Alkanoyl-, hydroxysubstituierten Alkanoyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Alkenoyl- oder

1 2 Aralkanoylrest bedeuten oder R und R mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 2-Oxocycloalkyli-

1 2 denrestes verbunden sein können; X und X Wasserstoffatome,

1 2

Halogen- oder niedere Alkylreste bedeuten oder X und X zusammengenommen unter Bildung einer Kohlenwasserstoffkette verbunden sein können und Y einen niederen Alkylen- oder niederen Alkenylenrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

- 38 -

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OHC -Λ==

1 ?

worin X , X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Keton oder Diketon in Gegenwart einer Base behandelt wird.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 6 der Formel

worin R ein Y/assersirffatom oder einen niederen Alkanoylrest;

A ⁹K A

R einen niederen Alkanoylrest bedeuten; X und X Wasserstoffatome oder Halogenreste bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste X oder X einen Halogenrest darstellt oder X und X^ zusammengenommen unter Bildung einer 1,3-Butadienylenbindung verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

OHG -^ VGH₂C-OH

worin X und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Keton oder Diketon in Gegenwart einer Base behandelt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von /5-Chlor-4-(2,2-diacetylviny0-pheny!/-essigsäure, dadurch gekennzeichnet,

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11 RQ?

daß (3-Chlor-4-formylphenyl)-essigsäure mit 2,4-Pentandion in Gegenwart einer Base behandelt wird.

9. Terfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von /3-Chlor-4-(2-acetylvinyl)-phenyl_7-essig'säure, dadurch gekennzeichnet, daß (3-Chlor-4-formylphenyl)-essigsäure mit Aceton in Gegen-wart einer Base behandelt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von /4-(2,2-Diacetylvinyl)~1-naphthy!/-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß (4-Formyl-1-naphthyl)-essigsäure mit 2,4-Pentandion in Gegenwart einer Base behandelt wird.

11. Verbindung der Formel

1 7
worin X und X" Wasserstoffatome, Halogen- oder niedere Alkyl- ·

1 2

reste bedeuten oder X und X unter Bildung einer Kohlenwasserstoff kette verbunden sein können, mit der Maßgabe, daß einer

1 2
der Reste X oder X ein von Wasserstoff abweichender Rest sein muß; X^ einen Amino-, Cyano- oder Pormylrest und Y einen niederen Alkylen- oder niederen Alkenylenrest bedeuten.

12. Verbindung nach Anspruch 11 der Formel

!H₂C-OH

- 40 -

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worin X^ und X^ Wasserstoffatome, Halogen- oder niedere Alkylreste bedeuten oder X und X unter Bildung einer 1,3-Butadienylenbindung verbunden sein können, mit der Maßgabe, daß einer der Reste X oder X⁴ ein von Wasserstoff abweichender Rest sein Fj

muß und X einen Amino-, Cyano- oder Formylrest bedeutet. 13. Verbindung nach Anspruch 12 der Formel

OHC -C > CH₂C-OH

worin X einen Chlorrest und X ein Wasserstoffatom bedeuten 14· Verbindung nach Anspruch 12 der Formel

OHC -/ \- CH₂C-OH

worin X und 2Γ unter Bildung einer 1,3-Butad ienylenbindung verbunden sind.

15. Verbindung nach Anspruch 11 der Formel

OHC

worin X und X Chlorreste bedeuten.
16. Verbindung nach Anspruch 11 der Formel

- 41 -

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OHC -/ \cH=CC-0H

worin X und X Wasserstoffatorae oder Halogenreste "bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste X oder X^ ein Halogenrest ist oder X und X unter Bildung einer Kohlenwasserstoffkette verbunden sein können und R ein Wasserstoffafcom oder 'einen Methylrest darstellt.

fc 17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

1 2
worin X und X Viasserstoffatome, Halogen- oder niedere Alkyl-

1 9 reste bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste X und X ein von Wasserstoff abweichender Rest sein muß oder die Reste

1 2
X und X zusammengenommen unter Bildung einer Kohlenwasser-

stoffkette verbunden sein können und X einen Formyl-, Cyano- oder Aminorest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

CH₃CNH

1 2
worin X und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel

- 42 -

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1 ?
worin X und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, behandelt wird, wobei die Verbindung gegebenenfalls isoliert wird oder in eine entsprechende Cyanoaryl-essigsäure überführt wird, indem die Verbindung mit einer Lösung aus Natriumnitrit und einer Säure unter Bildung des entsprechenden Diazoniumsalzes behandelt wird, das nach Behandlung mit einer wässrigen Lösung von Kupfer(I)-cyanLd, Kaliumeyanid und Natriumacetat eine Verbindung der Formel

CH₂C-OH

1 2
worin X und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, ergibt, wobei die Verbindung gegebenenfalls isoliert werden kann oder in die entsprechende Formylaryl-essigsäure durch Be- · handlung der Verbindung mit einem Reduktionsmittel unter Bildung des entsprechenden Aldiminzwischenproduktes überführt wird, das nach Behandlung mit Wasser eine Verbindung der Formel

CH₂C-OH

1 2
worin X und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, ergibt *

18. Verfahrertnach Anspruch 17 zur Herstellung einer Verbindung der Formel

- 43 -

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OHC

CHoC-OH

C-

1 ?
worin X und X Wasserstoffatome, Halogen- oder niedere Alkyl-

1 reste bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste X und X

ein von Wasserstoff abweichender Rest sein muß oder die Reste

1 2
X und X zusammengenommen unter Bildung einer Kohlenwasserstoff kette verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

CH₂C-OH

mit einere Reduktionsmittel unter Bildung des entsprechenden Aldiminzwischenproduktes behandelt wird, das nach Behandlung mit Wasser das gewünschte Produkt ergibt.

-19· Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung von (3~0hlor-4-formylphenyl)-essigsäure,dadurch gekennzeichnet, daß (30hlor-4-cyanophenyl)-essigsäure mit einem Reduktionsmittel unter Bildung des entsprechenden Aldiminzwischenproduktes behandelt wird, das nach Behandlung mit Wasser das gewünschte Produkt ergibt.

20. Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung von (4-Formyl-1-naphthyl)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß (4-Cyano-1-naphthyl)-essigsäure mit einem Reduktionsmittel unter Bildung · des entsprechenden Aldiminzwischenproduktes behandelt wird, das nach Behandlung mit Wasser das gewünschte Produkt ergibt.

21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

-44 109845/1972

OHC

1 2

worin X und X Wasserstoffatome oder Halogenreste "bedeuten,

1 2

nit der Maßgate, daß einer der Reste X oder X einen Halogen-

1 2

rest darstellt oder X und X unter Bildung einer Kohlenwasserstoff kette verbunden sein können und Y einen niederen Alkylen- oder niederen Alkenylenrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

_r2

-CHO OHG -V— _t

1 2
worin X und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem niederen Alkansäureanhydrid in Gegenwart eines Alkaliderivats der entsprechenden niederen Alkansäure unter Bildung einer Verbindung der Formel

OHC

1 2
worin X und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen Und Y¹ einen niederen Alkenylenrest darstellt, behandelt wird, wobei die Verbindung isoliert werden kann oder mit einem Reduktionsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel

OHC —V—,

_ 45 -

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'•12

worin X und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Y" einen niederen Alkylenrest darstellt, behandelt wird.

22. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin X und X Wasserstoffatötne oder Halogenreste darstellen, mit der Maßgabe, daß einer der Reste X oder X^ ein Halogenrest ist oder X und X unter Bildung einer 1,3-Butadienylenbindung verbunden sein können und Y einen niederen Alkylen- oder niederen Alkenylenrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

OHC

3 4-worin X und X^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem niederen Alkansäureanhydrid in Gegenwart eines Alkaliderivats der entsprechenden niederen Alkansäure unter Bildung einer Verbindung der Formel

a 0
OHC (/ ^NH

worin X und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Y' einen niederen Alkenylenrest darstellt, behandelt wird, wobei die Verbindung isoliert werden kann oder mit einem Reduktionsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel

- 46 -

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OHG

worin X und X die· vorstehend angegebene Bedeutung "besitzen

und Y" einen niederen Alkylenrest darstellt, "behandelt wird.

23. Verfahren nach Anspruch 22 zur Herstellung von 2,3-Dichlor-4-formyl-zimtsäure, dadurch gekennzeichnet, daß 2,3-Bichlorterephthalaldehyd mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat behandelt wird.

24r Verfahren nach Anspruch 22 zur Herstellung von 3--(2,3-Dichlor-4-forraylphenyl)-methyl-zimtsäure, dadurch gekennzeichnet, daß 2,3-Dichlorterephthalaldehyd mit Propionsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumpropionat behandelt wird.

25· Verfahren nach Anspruch 22 zur Herstellung von 3-(2,3-Dichlor-4-formylphenyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, daß 2,3-Dichlor-4-formyl-zintsäure mit einem Reduktionsmittel behandelt wird.

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