DE2363608A1 - Indomethacin-analoge mit cyclopropylsubstituenten - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER-F. MORF DR. HANS-A, BRAUN?

Patentanwälte

München, 20, GEZ. 1373

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Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München Telex: (0)523992

15 041

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A,

Indomethacin-Analoge mit Cyclopropylsubstituenten

Me Erfindung "betrifft 2- (oder 5)-Cyclopropylindole mit einem Essigsäure-, Äthanol- oder Äthylaminrest in der Stellung Nr. 3 sowie Verfahren zur Herstellung derselben. Die Erfindung bezieht sich ferner auf eine Methode- zum Behandeln von Entzündungen, Schmerzen und lieber mit diesen neuen Indolderivaten.

Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung haben die allgemeine !Formel

CH-R.

A09826/11U

in der ₀

ti

ti

E₁ Wasserstoff oder* R₅-C- "bedeutet, worin R,- ein Phenyl- oder Styrylrest ist, der unsubtituiert oder durch Halogen, wie Chlor oder Fluor,■■-C, ,-nied.Alkylthio, C₁ ,-nied.Alkylsulfonyl, Cj ,-nied.Alkylsulfinyl, Halogen-Cj,-nied.alkyl, C.,-nied.Alkyl, C₁ ,-nied.Alkoxy, Amino, C.j ,-nied.Alky 1-amino, Di-(C₁ ,-nied.alkyl)-amino oder Nitro substituiert sein kann,

Rg C- ,-nied.Alkyl oder Cyclopropyl,

O Rr₇ Rrr y^-iZ

η . 17 |7 / ο
R₅ -C-OH, -CH-OH oder -CH-N-T , worin Rg und Ry Wasserstoff

oder C₁ ,-nied.Alkyl sein können,

R. Wasserstoff, C_1-.,-nied. Alkyl, Cyclopropyl,' C -j^-ni ed. Alkoxy, Halogen, wie Chlor oder Fluor, Di-(C- ,-nied.alkyl)-amino oder Cyan und

Rg Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest "bedeuten,

wobei die Verbindungen, wenn Rg ein niederer Alkylrest ist, in der d-, 1- oder dl-Form vorliegen,

mit der Massgabe, dass entweder Rg oder R. ein Cyclopropylrest ist.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet

It

R, einen Rest -C-OH, so dass die Verbindungen Indol-3-essigsäuren sind. Gemäss einer noch stärker bevorzugten Ausfüh-

0 0 .

It Il

rungsform bedeutet R, -C-OH und R₁ bedeutet Rc-C-, und gemäss

einer besonders bevorzugten Ausf ührungs form ist R, ein Rest 0 0 -*

It It

-C-OH, R₁ hat die Bedeutung RcC-, und R. ist ein niederer Alkoxyrest oder Fluor, wenn Rg ein Cyclopropylrest ist, oder aber Rg ist ein niederer Alkylrest, wenn R. ein Cyclopropylrest ist.

4'0

15 041

Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung können nach verschiedenen, in der Chemie der Indole an sich "bekannten Verfahren hergestellt werden.

Ein Verfahren lässt sich durch das folgende Reaktionsschema darstellen:

R,

O Il

R₂-C-Cl

CH₂COOH

<r

IV

BrCH₂COOH CH₃COONa

II

NaH

III

Kach dem obigen Reaktionsschema erhält man diejenigen neuen Verbindungen, bei denen R^ ein Wasserstoffatom ist. Die letzte Stufe des ReaktionsSchemas besteht in dem Erhitzen eines Gemisches von 2-R2*-5-R_/i-Indol mit Bromessigsäure und einem Alkaliacetat, Y/le Natriumacetat, in wässriger Essigsäure. Diese Umsetzung wird im Verlaufe von 3 bis etwa 6 Stunden bei Tem

peraturen von etwa 50 8ch.es durchgeführt.

C bis zur Rückflusstemperatur des Gemi-

Wenn R^ die Bedeutung Rc-O- hat, bedient man sich der folgenden Umsetzungen:

409826/11U

15 041

IV

	R4. CH^OH	•	Π H	2363608
ΛΙΑΑΤΤ D	C4H9OOCCH3			2COOC4H9
2)		^CH

CH₂COOH

VII

C=Q
R,-

R₅COCl

CH₂COOC₄H₉

VI

Zur Herstellung des tert.Butylesters (Verbindung Y) stellt man zunächst einen niederen Allylester, vorzugsweise den Methylester, her, indem man die Indol-3-essigsäure in einem Alkanol mit etwas starker Mineralsäure, wie Schwefelsäure, rührt. Der tert.Butylester wird dann durch Umesterung hergestellt, indem man den niederen Alkylester in tert.Butylacetat in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise eines Alkalialkylats, dessen Alkylatrest der Alkylgruppe des Esters entspricht, auf Rückflusstemperatür erhitzt und dabei das bei der Umesterung frei werdende Alkanol abdestilliert. Die Verbindung TI wird hergestellt, indem man zunächst ein Alkalisalz des tert.Butylesters, z.B. durch Behandeln mit einem Alkalihydrid, erzeugt und das Salz dann mit einem Säurechlorid

' O .""■■..

Il

der allgemeinen Formel R^-C-Cl umsetzt. Bas ganze Verfahren wird am besten bei niedrigen Temperaturen, wie z.B. bei -5 bis +10° G, unter Stickstoff durchgeführt, um die nachteiligen Wirkungen des stark alkalisehen Mediums auf ein Minimum zu beschränken. In der letzten Stufe der Herstellung der Verbindung VII erhitzt man die Verbindung VI, nämlich den

40 9826/1Π4

tert.Butylester, vcrzugsve5.ee, aber nicht notwendigerweise, mit einer katalytischen Menge einer starken organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure. Hierfür sind Temperaturen von Raumtemperatur "bis etwa 100° C zufriedenstellend, und diese lassen sich leicht erreichen, indem man die Reaktion in einem am Rückflusskühler siedenden inerten organischen lösungsmittel, wie Benzol, durchführt.

0
η
Die 2- (oder 5)-Cyelopropyl-1-Ri--C-indol-3-essigsäuren können auch nach der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt werden;

^R8

I⁸

CH₂-CHCOOH

VII(a) VIII IX

Zur Durchführung dieser Synthese erhitzt man ein Gemisch der Verbindungen Vll(a) und VIII in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder dergleichen, 0,5 "bis etwa 3 Stunden in Gegenwart von Phosphorsäure auf eine Temperatur von 50 Ms etwa 200° C.

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss der Erfindung, bei denen R, die Bedeutung -CH₂OH hat, ähnelt der obigen Reaktion und kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden:

409826/1114

I R₀

CH₂-CHCH₂OH ι⁸

CHCH₂OH

VII (a) X

Hierfür gelten die gleichen Reaktionsbedingungen. Zur Herstellung von Verbindungen gemäss der Erfindung, bei denen R, die Bedeutung -CHN^ hat, eignen sich die folgenden Verfahren:

- 6 -409826/1114

15 041

^(CH3> 2

XIII

CH₀CH-NO₀

XIV

ν, _rCH-CH-N(R_ß)₂

Π ΪΓ ^{2 6 2}

Die Reaktionsfolge III -5>-XII bis XY ist in den Beispielen "beschrieben und umfasst als letzte Stufe die Reduktion der Ki tr ov er "bindung XIV. Zur Herstellung der Verbindung XV, bei der die Substituenten Rg am Stickstoffatom Wasserstoffatome sind, wird die Nitrogruppe, vorzugsweise katalytisch, und zwar vorzugsweise an einem Platinmetall oder einem Oxid desselben, reduziert. Die Reduktion erfolgt zweckmässig in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel bei Raumtemperatur und einem anfängliehen Wasserstoff druck von etwa 2,1 bis 3,5 kg/cm . Das oben genannte Lösungsmittel, die Temperatur und der Druck sind jedoch nicht von ausschlaggebender Bedeutung j

409826/1114

sie sind nur zweekmassig und werden "bei derartigen Umsetzungen allgemein angewandt.

Zur Herstellung der Verbindung XY, "bei der die Substituenten Rr niedere Alkylgruppen sind, wird die Hitrogruppe der Verbindung XIV in Gegenwart von Essigsäure und einem niederen Alkanal, wie Formaldehyd oder Acetaldehyd, katalytisch reduziert» Als Katalysator verwendet man vorzugsweise Raney-Ni ekel·

Die Cyclopropylindole gemäss der. Erfindung haben eine hochgradige entzündungshemmende, analgatische und antipyretische Aktivität. Sie sind von Wert bei der Behandlung von arthritischen und dermatologischen Leiden und ähnlichen Zuständen, die auf entzündungshemmende Mittel ansprechen« Im allgemeinen sind sie für eine grosse Vielzahl von Leiden indiziert, bei denen Entzündung, Fieber und/oder Schmerzen auftreten. Hierzu gehören Krankheiten, wie rheumatoide Arthritis, Knochenarthritis, Gicht, infektiöse Arthritis, rheumatisches lieber und Augenentzündungen. Wie bereits erwähnt, weisen die Verbindungen gemäss der Erfindung auch analgetische und antipyretische Wirksamkeit auf.

Für diese Zwecke können die Verbindungen gemäss der Erfindung oral, lokal, parenteral, durch Sprühinhalation oder rektal in Einheitsdosisfornrulierungen dargereicht werden, die herkömmliche nicht-toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Träger und " Hilfsmittel enthalten. Der Ausdruck "parenteral" bezieht sich auf subkutane Injektionen,, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionsmethoden. Ausser für die Behandlung von Warmblütern-, wie Mäusen, Ratten, Pferden, Hunden, Katzen usw., eignen sich die Verbindungen auch zur Behandlung von Menschen.

Die die Wirkstoffe enthaltenden pharmazeutischen Mittel können in für die orale Darreichung geeigneten Formen;, z_oB„ als Ta-

4 0 9 8 2 6/1-114

bletten, Fastillen, wässrige Suspensionen, Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Körner, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirupe oder Elixiere, hergestellt werden. Mittel für die orale Darreichung können nach den herkömmlichen Methoden hergestellt werden und Süssungsmittel, geschmackgebende Mittel, farbstoffe sowie Konservierungsmittel enthalten, um gefällige und schmackhafte pharmazeutische Präparate zu erhalten. Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Streckmitteln, die sich zur Herstellung von Tabletten eignen. Diese Streckmittel können z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, lactose, Calciumphosphat oder Natrium phosphat, Granuliermittel und den Zerfall beschleunigende Mittel, wie z.B. Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akazienharz, und Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können unbeschiehtet sein oder auf bekannte Weise beschichtet werden, um ihren Zerfall und ihre Absorption im Magen-Darmkanal zu verzögern und dadurch eine länger anhaltende Wirkung herbeizuführen. So kann man z.B. ein Verzögerungsmittel, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, verwenden.

Formulierungen für die orale Darreichung können auch in Form von Hartgelatinekapseln, in welchem Falle der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin gemischt wird, oder in Form von Weichgelatinekapseln hergestellt werden, in welchem Falle der Wirkstoff mit einem Öl, wie z.B. Erdnussöl, Paraffinöl oder Olivenöl, gemischt wird.

Wässrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe im Gemisch mit für die Herstellung von wässrigen Suspensionen geeigneten Streckmitteln. Solche Streckmittel sind Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropyl-Biethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragant-

r 9 -

409826/11U

15 041 .

harz und Akazienharz, Dispergier- oder netzmittel, wie in der Natur vorkommende Phosphatide, z.B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte aus Alkylenoxiden und fettsäuren, z.B. Polyoxyäthylenstearat, oder Kondensationsprodukte aus Äthylenoxid und langkettigen aliphatischen Alkoholen,, z.B. Heptadecaäthylenoxycetanol, Kondensations produkte τοη Ätkylenoxid mit Teilestern von Fettsäuren und einem Hexit, wie Polyoxyäthylen-sorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit Teilestern von Fettsäuren und Hexitanhyariden, z„B. Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat«. Die wässrigen Suspensionen können auch Konservierungsmittels wie z.B. p-HyGLroxybenzoesäureathyl- oder -n-propylester, Farbstoffe, gesehmackgebende Mittel und Süssungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.

Ölige Suspensionen können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in einem pflanzlichen Öl_? wie Erdnussöl, Olivenöl,. Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl₉ wie Paraffinöl, suspendiert. Die Ö!suspensionen können ein Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süssungsmittel, wie die oben genannten, und geschmackgebende Stoffe können zugesetzt werden, um ein geniessbares Präparat zu erhalten. Diese Mittel werden durch Zusatz eines Oxydationsverzögerers, wie Ascorbinsäure, haltbar gemacht.

Dispergierbare Pulver und Körner für die Herstellung von wässrigen Suspensionen durch Zusatz von Wasser enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispergier- oder Netzmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel sind die oben genannten. Weitere Streckmittel, wie Süßungsmittel, geschmackgebende Stoffe und Farbstoffe, können ebenfalls zugesetzt werden.

Die pharmazeutischen Mittel gemäss der Erfindung Izoiinen auch.

409826/ 1114

in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein pflanzliches Öl, z.B. Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, z.B. ParaffinÖl sein oder aus Gemischen solcher Öle "bestehen. Geeignete Emulgiermittel sind in der Natur vorkommende Harze, wie Akazienharz oder Tragantharz, in der Natur vorkommende Phosphatide, wie Sojabohnenlecithin, und Ester oder Teilester von Fettsäuren mit Hexitanhydriden, z.B. Sorbitanmonooleat, sowie Kondensationsprodukte aus solchen Teilestern mit Ithvlenoxid, z.B. Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat. Die Emulsionen können ausserdem Süssungsmittel und geschiaackgebende Stoffe enthalten.

Sirupe und Elixiere können mit Süssungsmitteln, z.B. Glycerin, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können ausserdem ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel sowie geschmackgebende Stoffe und Farbstoffe enthalten« Die pharmazeutischen Mittel können in Form von sterilen injizierbaren Präparaten, z.B. als sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen, vorliegen. Diese Suspensionen können auf an sich bekannte Weise mit Hilfe der oben genannten Dispergier-, Netz- und Suspendiermittel hergestellt werden. Die sterilen injizierbaren Präparate können auch sterile injizierbare Lösungen oder Suspensionen in einem nicht—"toxischen, parenteral applizierbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie z.B. Losungen in Butandiol-1,3» sein. Zu den unbedenklichen Trägern und Lösungsmitteln, die in diesem Sinne verwendet werden können, gehören Wasser, Ringer*sehe Lösung und isötonische Kochsalzlösung. Ferner können sterile, fette Öle als Lösungs- oder Suspendiermittel verwendet werden. Zu diesem Zweck verwendet man ein mildes fettes Öl, wie z.B. ein Mono- oder Diglycerid«, Ferner finden Fettsäure, wie Oleinsäure, Anwendung in der Herstellung von injizierbaren Präparaten.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auch rektal appliziert werden. Solche Mittel können hergestellt werden,

- 11 - ■

409 8 26/1114

indem man den Wirkstoff mit einem geeigneten, reizfreien Streckmittel mischt, welches "bei normaler Temperatur fest ist, "bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig wird und daher im Rektum schmilzt und den Wirkstoff freigibt. Solche Stoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykole»

Pur die lokale Anwendung werden Cremes, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, die die entzündungshemmenden Wirkstoffe enthalten.

Für die Behandlung der oben angegebenen Leiden eignen sich Dosen in der Grössenordnung von 0,5 bis 140 mg je kg Körpergewicht je Tag (25 mg bis 7 g je Patient je Tag). Zur Behandlung von Entzündungen und zur Entfaltung der antipyfetischen utid analgetischen Aktivität werden die Mittel z.B. in Dosen von etwa 1,0 'bis 50 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 3,5 g je Patient je Tag) dargereicht. Eine Dosis von etwa 1 bis 15 mg je kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 1 g je Patient je Tag) führt zu sehr günstigen Ergebnissen. ..".-.·..

Die Wirkstoff menge, die mit dem Trägermaterial zur Herstellung einer einzigen Dosisform kombiniert werden kann, variiert je nach dem zu behandelnden Menschen oder Tier und der Art der Applikation. Formulierungen für die orale Darreichung an Mensehen können z.B. 5 mg bis 5 g Wirkstoff zusammen mit einer geeigneten Menge eines Trägers enthalten, die ihrerseits etwa 5 bis 95 ί* der Gesamtmenge des Mittels-betragen kann. Exnheitsdosisformen enthalten im allgemeinen etwa 25 bis 500 mg Wirkstoff.

Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die jeweilige Dosis für einen bestimmten Patienten sich nach einer Vielzahl von Faktoren richtet, zu denen die Aktivität des jeweiligen Wirkstoffs, das Alter, Körpergewicht, der allgemeine Gesundheitszustand, das Geschlecht, die Ernährung des Patienten, die

- 12 4098.2671114

Applikati ons zeit, der Applikationsweg, die Ausscheidungsgeschwindigkeit, die Drogenkombination und die Schwere der zu "behandelnden Krankheit gehören.

Beispiel 1 1-Benzoyl-2-cyclopropyl-5~inethoxyindol-3-essigsäure

Stufe A; Herstellung von N-Cyclopropylcarbonyl^-methyl^- methoxyanilin

41,5 g Cyclopropancarbonylchlorid werden unter⁵Rühren zu einem eiskalten Gemisch aus 54 g 2-Methyl-4-methoxyanilin, 500 ml Chloroform und 31,4 g Pyridin. zugetropft. Das Gemisch wird 1/2 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt, etwas gekühlt und mit warmem Wasser extrahiert. Die Chloroformphase wird gekühlt und mit Petroläther verdünnt. Der Niederschlag wird gesammelt, getrocknet und aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. So erhält man N-Cyclopropylcar'bonyl-2-methyl-4-methoxyanilin.

Stufe B; . Herstellung von 2-Cyclopropyl-5-methoxyindol

Eine Aufschlämmung von 43 g N-Cyclopropylcar'bonyl-2-methyl-4-methoxyanilin in 300 ml Äther wird mit 13 g Natriumhydrid versetzt. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand 30 Minuten auf 230° C erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Masse zerbrochen und in Wasser suspendiert. Das unlösliche Material wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die .vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung eines Gemisches aus 1 Raumteil Äther und 9 Raunrfceilen Hexan an Kieselsäuregel chromatographiert, wobei man 2-Cyclopropyl-5-methoxyindol erhält.

Stufe Cs Herstellung von 2-Cyclopropyl-5-methoxyindol-3-essig säure "

Ein Gemisch aus 2,0 g 2-Cyclopropyl-5-methoxyindol, 15 ml eines Gemisches aus 3 Raümteilen Essigsäure und 2 Raumteilen

- 13 -4Q9826/11U

Wasser und 3,1 g Brüuiessigsäure wird 1 Stunde auf Rüekflusstemperatur erhitzt. Dann hält man das Gemisch noch weitere 4 Stunden auf Rückflusstemperatur, wobei man anteilweise 1,5 g Natriumacetat zusetzt. Das Gemisch wird zur !Trockne eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Die Natronlaugeextrakte werden mit Äther gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand von 2-Cyclopropyl-5-roethoxyindol-3-essigsäure eingeengt.

Stufe D; 2-Cyclopropyl-5-methoxyindol-3-essigsäure-_i tert.butylester ·' '

Ein Gemisch aus 2,0 g 2-Cyelopropyl-5-methoxyindol-3-essigsäure, 25 ml Methanol und 0,25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äther verdünnt, mit Wasser und Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird mit 30 ml Essigsäure-tert.butylester gemischt und auf Rückflusstemperatür erhitzt. Das lösungsmittel wird abdestilliert, bis die Rückflusstemperatur den Siedepunkt von reinem Essigsäure-tert.butylester erreicht hat. Man kühlt etwas ab, setzt 100 mg Natriummethylat zu und engt das Gemisch durch Destillieren auf 15 ml ein. Nach Zusatz von weiteren 10 ml Essigsäure-tert.butylester wird das Gemisch auf 10 ml eingeengt. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Äther, wäscht mit Wasser und Kaliumcarbonatlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt zu einem öligen Rückstand von 2-Gyclopropyl-5-methoxyindol-3-essigsäure-tert.butylester ein.

- 14 40982 6/1114

15 041 Λ

Stufe E; Herstellung von i-Benzoyl^-cyelöpropyl^-methoxyindol-3-essigsäur e-tert. butylester

Eine Lösung von 2,0 g des in Stufe D gewonnenen Esters in 15 al Dimethylformamid wird auf 0° C gekühlt und unter Stickstoff mit 0,3 g Natriumhydrid versetzt. Nach Zusatz von 0,7 g Benzoylchlorid in 10 ml Benzol rührt man noch weitere 15 Minuten "bei 0° C. Man setzt 100 ml trockenen Äther zu und filtriert das Gemisch. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung eines Gemisches aus Äther und Hexan zum Eluieren an Kieselsäuregel chromatographiert, und man erhält i-Benzoyl-2-cyelopropyl-5-methoxyindol-3-essigsäure-tert.butylester in Form eines Öls.

Stufe Pt i-Benzoyl-^-cyclopropyl^-roethoxyindol-^-essigsäure

Ein Gemisch aus 0,8 g des in Stufe E erhaltenen Esters, 20 el Benzol und 60 mg p-Toluolsulfonsäure wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatür erhitzt und dann gekühlt. Das Gemisch wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, welches mit Äther durch eine mit Kieselsäuregel gefüllte Säule geleitet wird. Durch Einengen des Eluats zu einem Öl und Verrühren mit Hexan erhält man einen festen Stoff, der durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Hexan und Äther 1~Benzoyl-r2-cyelopropyl-5-meth.oxyindol-3-essigsäure liefert; ϊ¹. 160-162° C.

Wenn man bei dem Verfahren des Beispiels 1 das 2-Methyl-4--methoxyanilin in Stufe A. durch äquivalente Mengen anderer 2-Methyl-4-Ri-aniline, die Bromessigsäure in Stufe C durch äquivalente Mengen anderer 2-Rg-Bromessigsäuren und das Benzoylchlorid in Stufe E durch" äquivalente Mengen anderer Säurechloride der allgemeinen Formel Rc-COCl ersetzt, wie sie in Tabelle I beschrieben sind, erhält man die in Tabelle I angegebenen 1 -R^-Carbonyl-2-cyclopr opyl-5-R₄_-indol-3-essigsäuren nach dem folgenden Reaktionsschema:

- - 15 -40 9 826/1114

04-1

R. ^ ^CHr

NH,

C-Cl

CHCOOH

I⁸

BrCHCOOH CH₃

NH-C-<] Il O

NaH-

1)
2)

CH₃OH ^C₄H₉OOCCH₃

CH₃COONa

Il Il

Ν' H

CHCOOC₄H₉

CHCOOC₄H₉

R-COCl C=O

^^V_^_^CIiC00H Il W

C=O R_c

- 16 4098 26/1 1U

04V

Tabelle I

Beispiel

2 3 4 5 6 7 8 9

10 11 12 13 14 15 16 17 18

CP

CH₃O- CH₃O- CH₃O- CH₃O-

CH₃- Cl-

CH₃O-

F-Cl-

(CH₃) CH₃O- (CH₃J₂N- CH₃O

-. 17 -

409826/11 U

H-

CH₃-

H-

CH₃-

CH₃-

H-H-

CH₃-

CH₃-

H-

CH₃-

H-

CH₃-

H-

CH₃-

H-

Tabelle I (Fortsetzung)

Beispiel R_c

19 20 21 22 23 24 25

28

30 31 32 33 34 35 36

Cl-//V-CH=CH-

CH₃SO —V V-CH=CH-

CH₃SO -^/\y-CH=CH-

CH₃O-

CH₃O-

CH₃O-

CH₃O-

CH₃-

Cl-F- F-F-

CH₃O-

F-Cl-

(CH₃)

CH₃O-

.- 18 4 0 9826/1 1 14

CH₃-

H-

CH₃-

H-

CH₃-

H-

CH₃-

H-

CH₃-

TT_n

CH₃-

H-

CH₃-

CH₃-

H-

CH₃-

H-

Beispiel 37

i-p-Chlorbengoyl^-cyclopropyl^-methoxyindol^-essigsäure Stufe At Herstellung von i-Cyclopropyl-i-piperidinoäthan

Ein Gemisch aus 10 g Cyclopropylmethylketon, 35,0 g Piperidin und 500 ml Äther wird auf 0° G gekühlt und unter Stickstoff mit 12 g Titantetrachlorid und 100 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird Übernacht bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und zur Trockne eingedampft. Durch Destillieren des Rückstandes erhält man i-Cyclopropyl-i-piperidinoäthan; ^KPo,2 mm '⁵-⁴⁰° ^C·

Stufe Bt Herstellung von 3-(,Cyclopropylcarbonyl)-propionsäure

Eine Lösung von 11g Bromessigsäureraethylester in 100 ml Äther wird mit 11g Cyclopropylpiperidinoäthan versetzt und das Gemisch ubernacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und das als Rückstand hinterbleibende öl 30 Minuten auf 70° C erhitzt, worauf man 30 ml 2,5n Salzsäure zusetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 70° G gerührt und dann ait 40 ml 2,5n Natronlauge versetzt. Nach weiterem, 30 Minuten langem Rühren bei 70° C wird das Gemisch gekühlt, mit Äther extrahiert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und wiederum mit Äther extrahiert. Der Äther extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 3-(®yclopropylcarbonyl)-propionsäure; IV 62-64° C;. '

Stufe Ct Herstellung von N'-4-Methoxyphenyl-N'-4-chlor-. benz oylhydr a zin '

Wenn man bei dem Verfahren des Beispiels 73» Stufe C bis E, als Ausgangsstoff 4-Methoxynitrobenzol verwendet, erhält man N^f -4-Methoxyphenyl-Il' -4-chlorbenzoylhydrazin.

- 19 -

409826/1114

15 04-1

Stufe D; Herstellung von i-p-Chlorbenzoyl-^-cyelopropyl-S-methoxyindol-3-essigsäure

Ein Gemisch aus 6,7 g N'-4-Methoxyphenyl-N'-4-chlorbenzoylhydrazin, 8,0 g 85-prozentiger Phosphorsäure und 150 ml Toluol wird auf 60° C erhitzt und mit 3,5 g 3-(Cyclopropylcarbonyl)-propionsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt und die Toluollösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt. Dieser Rückstand liefert beim Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äther und Hexan 1 -p-Chlorbenzoyl^-cyclopropyl-S-methoxyindol^-essigsäure; i¹. H5-H7⁰ C.

lach den Verfahren der Stufen C unü. D des Beispiels 37 erhält man die in.Tabelle II angegebenen 2-Cyclopropylindol-3-essigsäuren nach dem folgenden Reaktionsschema:

H.

(1) NaNO₂

(2) NaHSO₃

_y R₅COCl

CH₂COOH

409826/1 1 1 4.

Tabelle II

Beispiel

38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52

Cl-/

CH₃SO

Cl

CF

^SO₀/ 3 2 \—

CH₃O CH₃O CH₃O CH₃O H-

CH₃-Cl-

F-

CH₃O-

F-Cl-

CH₃) ₂N-

409826/1114

!Tabelle II (Portsetzung)

Beispiel

53 54 55

56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67

CH=CH-

(CH₃) ₂N-

CH₃O-F-

CH₃O-CH₃O- CH₃O-

H-

CH₃-Cl-

F-FF-

CH₃O-F-

- 22 -

4 0 9 8 2 6/1114

15 041 $3

Tabelle H (Fortsetzung) Beispiel

68 ^^—CH=CH- Cl-

69 CH₃SO₂ -V^-CK=Ol- (CH₃) ₂N-

(CH₃) ₂N-

71 C₂H₅H^y-CH-CH- CH₃O-

72 CH,O-<' Y-CH=CH- F-.

Beispiel 75

1~p»CIilorbenzoyl-2-inethyl-5-cyclopropyliiid.ol-3-essigsäure Stufe Ar Herstellung von 4-(3-Brompropyl)-nitrobenzol

Eine Lösung von (3-Broinpropyl)-benzol in 400 ml konzentrierter Schwefelsäure von 10° Q wird unter Innehaltung einer Temperatur unter 15° C und unter.Rühren in kleinen Anteilen mit 55 g Kaliumnitrat versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde im Eisfcad gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in überschüssiges Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Troolme eingedampft. Durch Destillieren des Rückstandes erhält man 4-(3-Brompropyl)-nitrobenzol? Kp_{1 mm} 120-139° C.

Stufe B: Herstellung von 4-(Cyclopropyl)-nitrobenzol

Eine Aufschlämmung von 15,0 g Natriumhydrid in 250 ml Dimethylformamid wird mit 51 g 4-(3-BroiBpropyl)-nitrobenzol versetzt und das Gemisch 20 Minuten auf 100° C erhitzt. Nach dem

409826/1114

15 041 · 3*f

Kuhlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und das wässrige Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Destillieren des Rückstands erhält man 4-(C.yclopropyl)-nitrobenzol; Kp_Q ^ _mm 104-106° C.

Stufe C: Herstellung von 4-(Oyclopropyl)-anilin

Zu einer Aufschlämmung von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Äther werden unter Stickstoff 6,2 g 4-(Cyclopropyl)-nitrobenzol in 50 ml Äther zugetropft. Das Gemisch wird

2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 40 ml Wasser und 20 ml einer Lösung von 30 Gewichtsteilen Natriumhydroxid je 100 ml versetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol verrührt. Die Äthanollösung wird von dem Unlöslichen abdekahtiert und mit Äther verdünnt. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt mit Äther gewaschen, mit verdünnter natronlauge alkalisch gemacht; und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet land zu einem Öl eingedampft, welches aus 4-(Cyclopropyl)-anilin besteht.

Stufe Dt Herstellung von Natrium^-CcyclopropylJ-phenylhydrazinsulfonat

Zu einer Lösung von 1,17 g 4-(Cyclopropyl)-anilin in 15 ml Wasser_s die 2 ml konzentrierte Salzsäure, enthält, wird bei 5⁰O unter Rühren eine Lösung von 0,69 g Natriumnitrit in

3 ml Wasser zugetropft. Das Gemisch wird 10 Minuten bei 5° C gerührt, dann in eine Lösung von '2,2 g Natriumsulfit und Oj5 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser von 5° C gegossen. Nach 25 Minuten langem Stehenlassen in der Kälte wird das Gemisch auf 40° C erwärmt und in kleinen Anteilen mit 2,7 g Natriumhydrosulfit versetzt, wobei man gleichseitig verdünnte Na-

- 24 -

826/1114

tronlauge zusetzt, um den pH-Wert der Lösung auf etwa 8 zu halten. Das Gemisch wird auf 78° C erhitzt und durch einen Glaswollepfropfen filtriert. Das Mitrat wird gekühlt und der Niederschlag gesammelt und mit kalter gesättigter Kochsalzlösung sowie mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Man erhält 1,5 g Hatrium-4-(cyclopropyl)-phenylhydrazinsulfonat.

Stufe E: Herstellung von N' -4-(Cyclopropyl)-phenyl-N'-4-chlorbenzoylhydrazin „_____ -I,

Eine Aufschlämmung von 20 g des in Stufe D gewonnenen feuchten Sulfonats in 70 ml Wasser und 30 ml tert₀'Butanol wird auf 0° C gekühlt und mit 8,0 g p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0° G und dann 30 Minuten bei 70 C gerührt. Dann wird das Gemisch mit ITatronlauge alkalisch gemacht und weitere 15 Minuten auf 70° C gehalten. Nach dem Kühlen wird die alkalisehe Lösung dreimal mit 200 ml Äther extrahiert* Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, auf ein Drittel ihres Yolumens eingeengt und gekühlt. Der sich dabei bildende Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Man. erhält N'-4-(Cyelopropyl)-phenyl-N^!- p-ehlorbenzoylhydrazin; F. 135-136° C.

Stufe F; Herstellung von 1-p-(Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-cyclopropylindol-3-essigsäure

Ein Gemisch aus 100 ml Toluol und 3,1 g 85-prozentiger Phosphorsäure wird mit 3»0 g des in Stufe E gewonnenen Hydrazinderivate versetzt. Das Gemisch wird auf 70° G erhitzt und mit 1,3 g Lävulinsäure in 25 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wird 1/2 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Toluolschicht wird dekantiert und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft. Durch Umkristallisieren des Öls aus einem Gemisch aus Äther und Hexan sowie einem Gemisch aus Hexan und Tetrachlorkohlenstoff erhält man i-p-Chlorbenzoyl-^-methyl-^-cyclopropylindol-O-essigsäure; P. 155-160° C.

- 25 -

409826/1114

15 041 gfr

Wenn man bei dem Verfahren des Beispiels 73 das in Stufe E verwendete p-Chlorbenzoylchlorid durch äquivalente Mengen anderer Säurechloride der allgemeinen Formel

und die in Stufe i¹ verwendete Lävulinsäure durch äquivalente Mengen anderer 2-Rg-Lävulinsäuren ersetzt, wie sie in Tabelle III'angegeben sind, erhält man die ebenfalls in Tabelle III genannten Indolessigsäuren nach der folgenden Reaktionsgleichung :

--O-C1

N-N-S H H

409826/11 1 A

041

Tabelle III

Beispiel

74 75 76 77 78 79 80 81 82

83 84 85 86 87 88

Cl Jf Vs

CH₃SO

Cl

CH₃SO-^

CH₃SO₂

FC

^C2^H

2^H5 V-

^C2^H5 CH₃-H-

CB₃-H-

H-

H-

H-

CH₃-CH,-

CH₃-

H-

- 27 -

A09826/1 1 U

99

Tabelle III (Fortsetzung) Beispiel

89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99

" 100 101 102 103

Cl

CH₃S

H=CH-

CH=CH-

CH=CH-

CH₃SO -HTjVcH=CH-

^/VV-CH=CH-

Cl-V T-CH=CK-

C/\- CH=CH-

\Vch=ch-

CH₃SO

CH=CH-

CF.

(/ V-CH=CH- -F

CH„-H-

CH,-H-

CH-,-H-

CH₃-

H-

H-

H-

H-

CH₃-

CH₃-

CH₃-

- 2S -

Ä09826/11U

15 041

Tabelle III (PortSetzung) Beispiel

104 105

V-CH=CH-

CH₃O —^V^CH=CH-

H-

CH₃-

Beispiel

1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-(2-aminopropyl)-5-cyclopro-pylindol __„____:

Stufe A; Herstellung von 5-Oyclopropyl-2-methylind.ol

Ein Gemisch aus 60 inl Wasser, 20 ml Aceton, 20 ml gesättigter wässriger Natriumacetatlösung und 20 g p-Cyclopropylphenylhydrazin wird 1 Stunde in einem Scheidetrichter in einer inerten Atmosphäre gut geschüttelt. Naeh Zusatz von 100 ml Ither wird das Gemisch weiter geschüttelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Das rohe Hydrazon wird mit 20 g (frisch geschmolzenem) gepulvertem wasserfreiem Zinkchlorid und 75 ml trockenem Cumol gemischt und das Gemisch 1,5 Stunden unter Rühren (unter Stickstoff) auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch filtriert, das Cumol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an einer mit 1 kg Kieselsäuregel beschickten Säule unter Verwendung von Gemischen aus Äther und Petroläther, die 2 bis 50 Volumprozent Äther enthalten, zum Eluieren chromatographiert. So erhält man S-Cyclopropyl^-methylindol-

Stufe B: Herstellung von 5-Cyclopropyl-2-methylgramin

13,5 g 35-prozentiges Dimethylamin werden bei 5° C mit 14,0 g (0,233 Mol) Eisessig versetzt. Das Gemisch wird auf 5° C ge-

- 29 -

4098 26/1114

15 041 ■ . S^ '

kühlt, worauf man 1₉6 g; 40=prozentige lOrmaldehydlösung τοη 5° C zusetzt. Das Gemisch idrd vorsichtig gerührt und in einen Kolken gegossen, in dem 17,1 g 5-Gyclopropyl-2~methylindol gerührt werden» Das Gemisch wird übernacht weiter gerührt und dann langsam unter Rühren zu einer lösung von 14,0 g Natriumhydroxid in Ί00 ml Wasser zugesetzt. Das 5-Cyclopropyl-2-methylgramin wird abfiltriert,' mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und in der nächsten Stufe eingesetzt.

Stufe Ct Herstellung τοη S-Cyclopropyl^Hmethyl.-^-^-nitropropyl)-indQl ^

Ein Gemisch aus 12 g 5-Cyelopropyl~2-me"thylgraniiny 50 ml frisch redestillierten Nitroäthans und 2,6 g festem Matriuiahydroxid wird unter Stickstoff auf Rückflusstefflperatur erhitzt, Ms die Entwicklung von Dimethylamin aufhört (8 Ms 12 Stunden). Dann wird das Gemisch gekühlt und mit 50 ml 10-prozentiger wässriger Essigsäure angesäuerte Das Gemisch wird mit 250 ml Äther verdünnt und viermal mit je 100 ral Wasser gewaschen. Durch Einengen der Ätherlösung und Chromatographie (an einer mit Kieselsäuregel gefüllten Säule unter'Elixieren mit Gemischen aus Äther vmd. Petroläther, die 5 bis 50 Volumprozent Äther enthalten) gewinnt man 5-Cyclopropyl-2-methyl-3-(2-nitrqpropyl)-indol_β

Stufe D; Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-cyelopropyl-■ 2-methyl-3-(2-nitrop-ropyl )-indol

Eine Lösung von 1,72 g 5-Cyclopropyl-2-methyl-3-(2-nitropropyl)-indol in 15 ml Dimethylformamid wird auf 0° G gekühlt und unter Stickstoff mit 0,3 g Matriumhydrid versetzt, worauf man das Gemisch 10 bis 15 Änuten stehenlässt · Dann setzt man 0,8 g 4-Ohlor'benzoylchlorid in 10 ml Benzol zu. Man rührt bei 0° C weitere 15 Minuten* Mach Zusatz von 100 ml trockenem Äther wird das Gemisch filtriert«, Das liltrat wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographie

■- 30 -

409826/11U

des Rückstandes an Kieselsäuregel unter Verwendung von Gemischen aus Äther und Hexan zum Eluieren erhält man 1-(4-Chlorbenzoyl i-S-cyclopropyl^-methyl^- (2-nitropropyl )-indol.

Stufe E: Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-(2-aminopropyl)-5-oyclopropylindol

Ein Gemisch aus 0,01 Hol 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-cyclopropyl-2-methyl-3-(2-nitropropyl)-indol, 150 ml Äthanol und 0,4 g-Pla-

2 tinoxid wird unter einem Wasserst off druck von 2,8 kg/cm "bei Raumtemperatur hydriert, "bis die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist.

Dann wird das Gemisch filtriert, der Katalysator gut mit frischem Äthanol gewaschen und das Äthanol im Vakuum abgetrieben. Es hinterbleibt 1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-(2-aminopropyl) -indol.

Beispiel 107

1-(4-Chlorbenzoyl)~2-methyl-3-(2-dimethylaminopropyl)-5-cyclopropylindol .

0,01 Mol 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-cyclopropyl-2~methyl-3-(2-nitropropyl) -indol in 300 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden mit 20 ml Eisessig und 9 ml 37-prozentiger Formaldehydlösung versetzt. Haeh Zusatz von Raney-Nickel (1/2 Teelöffel) wird das Gemisch unter einem Wasser st off druck von 2,8 kg/cm hydriert. Wenn die Reduktion beendet ist, wird das Gemisch filtriert, der Filterkuchen mit frischem 1,2-Dimethoxyäthan gewaschen, und die lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert. Es hinterbleibt rohes 1-(4-Chlorbenzoyl)-2~methyl-3-(2-dimethylaminopropyl)-5-cyclopropylindolj welches durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung von Gemischen aus Äther und Hexan zum Eluieren gereinigt wird.

Wenn man bei dem Verfahren der Stufe D des Beispiels 106 das 4-Chlorbenzoylchlorid durch, äquivalente Mengen der in Ta-

- 31 -

409826/1 1 1 4

15 041

"belle IV angegebenen Säurechloride der allgemeinen Formel Rc-COCl ersetzt und die als Zwischenprodukte entstehenden Kitrοverbindungen gemäss Stufe E des Beispiels 106 oder gemäss Beispiel 107 reduziert, erhält man die in Tabelle IV angegebenen 1-(Rc-C0-)-2-methyl-3-(2-aminopropyl)-5-cyclopropylindole und 1-(Rc-CO-)-2-methyl-3-(2-dimethylaininopropyl)-5-cyclopropylindole nach den folgenden Reaktionsgleichungen: ~ ■

CH

CH₂-CH-NO₂

CH.

CH-

CH₃CHK(CH₃)

CH-

CH₂-CH-NH₂

409826/1 1 U

Tabelle I?

Beispiel

108

109

110

111

Cl

112 CH₃SO \

113

114

115 F₃C

116

117

118

4 0 9 8 2 6 / Π U

15 041 3*

Beispiel 119

1-(4-Chlorbenzoyl)-2-cyclopropyl-5-methoxy-3-(2-aminopropyl)-indol .

Stufe A: Herstellung von 2-Cyclopropyl-5-methoxyindol

Eine Aufschlämmung von 43 g N-Cyclopropylcar'bonyl-2-inethyl-4-methoxyanilin in 300 ml Äther wird mit 13 g Natriumhydrid versetzt. Der Äther wird dann abdestilliert und der Rückstand 30 Minuten auf 230° C erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Masse zerkleinert und in Wasser suspendiert. Das Unlösliche wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Piltrat wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung eines Gemisches aus 1 Raumteil Äther und 9 Raumteilen Hexan zum Eluieren an Kieselsäuregel ehromatographiert, und man erhält 2-Cyclopropyl-5-methoxyindol.

Wenn man nach den Stufen B bis E des Beispiels 106 arbeitet und in Stufe B anstelle des 5-Cyclopropyl-2~methylindols eine äquivalente Menge 2-Cyelopropyl-5-methoxyindol verwendet, erhält ican in den einzelnen Stufen die folgenden Produkte: '

Stufe B: 2-Cyclopropyl-5-methoxygramin. Stufe"0: 2-Cyclopropyl-5-methoxy-3-(2-nitropropyl)-indol.

Stufe D: · 1-{4-Chlorbenzoyl)-2-cyclopropyl-5-methoxy-3-(2-nitropropyl)-indol.

Stufe Et 1-(4-Chlorbenzoyl)-2-cyclopropyl-5-methoxy-3-(2-aminopropyl)-indol.

Beispiel 120

1-(4-Chlorbenzoyl)-2-cyclopropyl-5-methoxy-3-(2-dimethylaminopropyl) -indol

Wenn man bei dem Verfahren des Beispiels 107 das 1 -(4-Chlorbenzoyl )-5-cyclopropyl-2-methyl-3-(2-nitropropyl)-indol durch

. - 34 -

409826/1114

15 041 3Γ

eine äquivalente Menge 1~(4-Chlorbenzoyl)-2-cyclopropyl-5-

methoxy-3-(2-nitropropyl)-indol ersetzt, erhält man

1 - (4-Chlorbenzoyl )-2-cyclopropyl-5-methoxy-3~ (2~diinethyl-

aminopropyl)-indol.

Wenn man in Stufe D des Beispiels 119 das 4-Chlorbenzoyl-Chlorid durch äquivalente Mengen der in Tabelle V angegebenen Säurechloride der allgemeinen Pormel R₍—COCl ersetzt und die
als Zwischenprodukte erhaltenen nitroverbindungen gemäss Stufe E des Beispiels 119 und geraäss Beispiel 120 reduziert, erhält man nach den nachstehenden Reaktionsfolgen die in Tabelle Y angegebenen 1-(R[--CO-)-2-Cyclopropyl-5~methoxy-3-(2-aMinopropyl)-indole bzw. 1-(Rc-CO-)-2-Cyclopropyl-5-methoxy-3-(2-dimethylaminopropyl)-indole.

409826/11 U

15 041

Tabelle V

Beispiel

121 122 123 124 125 126

127 128 129 130 131

CH₃SO

CH-SO₀ ν

^CH3°

Beispiel 132

1-(4-Chlorbenzoyl)-5-cyclopropyl-2~methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-iKdol ; ... ..-.

Ein Gemisch aus 100 ml Toluol und 3,1 g 85-prozentiger Phosphorsäure wird mit 3,0 g W^l-(4-0yelopropylphenyl)-N^l-(4-chlorb'enzoyl)-hydrazin versetzt« Das Gemisch wird auf 70° C

- 36 -

409 8 26/1 1 U

15 041

erhitzt und mit 1,3 g 3-Acetylpropanol in 25 ml Toluol versetzt. Dieses Gemisch wird 1 1/2 Stunden auf Rückflussteiuperatur erhitzt. Die Toluolschicht wird dekantiert, mit Wasser gewaschen., über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstandes erhält man 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-cyclopropyl-2-methyl-3~ (2-hydroxyäthyl)-indol.

Wenn man bei dem Verfahren des Beispiels 132 das N'-(4-Cyclopropylphenyl)-K'-( 4-chlorbenzoyl )-hydrazin durch die in Tabelle VI angegebenen N'-(4-Oyclopropylphenyl)~F'-(R^CO-)-hydrazine ersetzt, erhält man nach dem folgenden Reaktionsschema die in Tabelle VI angegebenen 1-(R₅-CO)-5-cyclopropyl-2-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-indole.

-NH.

R,

CH₂-CH₄CH₂OH

CH.

CH₂CH₂OH

Tabelle VI Beispiel

Rr

133 134 135 136 " 137

409826/11U - 37 -

CH₃-H-

CH₃-

CH₃-

15

Tabelle VI (Fortsetzung) Beispiel

^l8

138

TT₁₁,

139

CH-S

H-

140

CH₃SO

H-

141

H-

142 143 144

^F3^C

CH-,-CH.,- CH.

145

H-

146

147

^C2»5 -O

H-

148

CH₃O

CH₃-

- 38 -

409826/1114

Tabelle 71 (Fortsetzung)

Beispiel Rr -R

Cl

H-

^CH3^S W

CH-,-

P J* VV-CH=CH-H-

CH₃SO -V^V- CH=CH-CH₃-

(/ XV-CH=CH-Cl

H-CH₃-

155 -

H-

T-T-

H-

CF-

CH,-

409826/ 1 Π4

Tabelle YI (Fortsetzung) Beispiel R₁-

160 <' ^)-CH=CH- CH₃.

161 3—2 \_/ CH₃-

162 '3--\_/^CH-°^H" - CH₃-

163 C₂H₅-C/⁰¹¹=⁰¹¹-. H-

164 CH₃O^)-CH=CH

Beispiel 16g i-Benzoyl^-cyclopropyl-S-cyanindol-^-essigsäure

Ein von luft befreites Gemisch aus 0,01 Mol 1-Benzoyl-5-chlor-2-cyelopropylindol-3-essigsäureii]ethylester, 0,018 Mol Kupfer(l)-cyanid und 15 ml frisch destilliertem H-Methy1-pyrrolidinon wird auf 173 - 2° C (Badtemperatur) erhitzt, 6 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann erkalten gelassen. Das Gemisch wird unter Rühren zu 50 ml verdünnter Salzsäure (hergestellt aus 7 ml konzentrierter Salzsäure) zugesetzt. Nach kurzzeitigem Rühren wird das Gemisch filtriert. Das Piltrat wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Piltrationsrückstand wird mit der Methylenchloridlösung vereinigt und das Gemisch zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes erhält man 1-Benzoyl-2-cyclopropyl-5-cyanindol-3-essigsäuremethylester. Wenn man diesen Ester auf herkömmliche Weise verseift, erhält man

- 40 A 0 9 8 2 6 / 1 11 4

i-Benzoyl^-cyclopropyl-^-cyanindol-^-essigsäure.

Beispiel 166 1-(4-AiBinobenzoyl)-2-oyclopropyl-5-niethoxyindol-3-essigsäure

Ein Gemisch aus 0,01 Mol 1-(4-Nitrobenzoyl)-2-cyclopropyl-5~ methoxyindol-3-essigsäure (hergestellt nach Beispiel 16), 150 ml Äthanol und 0,4 g Platinoxid wird "bei Raumtemperatur

2 unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm hydriert, "bis die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist. Das Gemisch wird filtriert, der Katalysator gut mit frischem Äthanol gewaschen und das Äthanol im Vakuum abdestilliert. Man erhält 1-(4-Aminobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-metho:xyindol~3~ essigsäure.

Wenn man bei dem Verfahren des Beispiels 166 anstelle der 1-(4-Nitrobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-methoxyindol-3-essigsäure äquimolekulare Mengen der in den Beispielen 52, 83 oder 145 beschriebenen Indolderivate verwendet, erhält man 1-(4-Amino~ benzoyl)-2-cyclopropyl-5-dimethylaminoindol-3-essigsäure, 1-(4-Ai2inobenzoyl)-5-cyclopropyl-2-methylindol-3-essigsäure bzw* 1-(4-Aminobenzoyl)-5-cyclopropyl-2-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-indol.

Beispiel 167

1-r(4-DiiDethylaminobenzoyl) -2-cycloprO pyl-5-methoxyindol-3-essigsäure . ~

0,01 Mol 1-(4-Fitrobenzoyi)-2-cyclopropyl-5-methoxyindol-3" essigsäure in 300 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden mit 20 ml Eisessig und 9 ml 37-prozentiger lormaldehydlösung versetzt. Each. Zusatz von 0,5 Teelöffel Raney-Mckel v/ird das Gemisch unter einem Wasserst off druck von 2,8 kg/cm hydriert. Wenn die Reduktion beendet ist, wird das Gemisch filtriert, der Filterkuchen mit frischem 1,2-Dimethoxyäthan gewaschen, und die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert. Es hinterbleibt rohe 1-(4-Dimethylaminobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-meth-

409826/1114

oxyindol-3-essigsäure, die durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung von Gemischen aus Äther und Hexan zum Eluieren gereinigt wird.

Wenn man "bei dem Verfahren des Beispiels 16? die 1-(4-ITitrobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-methoxyindol-3-essigsäure durch äguimolekulare^ Mengen der in den Beispielen 52, 83 "bzw. beschriebenen Indolderivate ersetzt, erhält man 1-(4-Dimethylamino'benzoyl)-2-cyclopropyl-5"dimethylaiDinoindol-3-essigsäure, 1-(4-I>imethylaminobenzoyl)-5-cyclopropyl—2-methylindol-3-essigsäure bzw. 1-(4-Dimethylaminobenzoyl)-5-cyclopropyl-2-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-indol.

Beispiel 168

1-(4-Methylaminobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-ffiethoxyindol-3-eesigsäure -

Ein Gemisch aus 0,015 Mol 1-(4-Aminobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-methoxyindol-3-essigsäurebenzylester, 0,015 Mol Phthalsäureimid, 1,5 ml formaldehyd und 30 ml Äthanol wird 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das als Zwischenprodukt entstandene Phthalimidomethylderivat wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet.

0,007 Mol des Phthalimidomethylderivats werden mit 60 ml Äthanol und 0,4 g Raney-liekel gemischt und 8 Stunden bei 60° C und einem Wasserstoffdruck von 42 kg/cm hydriert. Uach dem Kühlen wird das Gemisch filtriert und der Katalysator mit Äthanol gewaschen. Die vereinigten Äthanollösungen werden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird an Kieselsäuregel chromatographiert, wobei man mit Gemischen aus Äther und Petroläther eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden aufgefangen und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator mit Wasserstoff behandelt, um die Benzylestergruppe, auf an sich bekannte Weise durch Hydrogenolyse abzu-

' - - 42 40 9 8 267 1 1 U

15 041 <&

spalten. So erhält man 1-(4-Methylaminobenzoyl)-2-cyclopropyl~5-methoxyindol-3-essigsäure.

Wenn man bei dem Verfahren des Beispiels 168 den 1-(4-Aminobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-methoxyindol-3-essigsäurebenzylester durch äquimolekulare Mengen der Benzylester der in Beispiel 166 beschriebenen Indolderivate ersetzt, erhält man 1_(4_Methylaminobenzoyl)-2-cyclopropyl-5-dimethylaminoindol-3-essigsäure, 1-(4-Methylaminobenzoyl)-5-cyclopropyl-2-methylindol-3-essigsäure bzw. 1-(4-Methylaminobenzoyl)-5-cyclopropyl-2-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)--indol.

Beispiel 169

Ein Gemisch aus 250 Teilen i-Benzoyl-^-cyclopropyl-^-methoxyindol-3-essigsäure und 25 Teilen Lactose wird mit einer geeigneten Menge Wasser granuliert und das Granulat mit 100 Teilen Maisstärke versetzt. Die Masse wird durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite geschüttet. Die Körner werden bei einer Temperatur unter 60 C getrocknet. Die trockenen Körner werden wiederum durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite geschüttet und mit 3,S Teilen Magnesiumstearat gemischt. Dann werden sie zu Tabletten für die orale Darreichung verpresst.

Das in diesem Beispiel verwendete Cyclopropylindol kann durch 25, 100, 250 oder 500 Teile anderer Cyclopropylindole gemäss der Erfindung ersetzt werden, um für die orale Darreichung geeignete Tabletten zu erhalten, die als entzündungshemmende, antipyretische und/oder analgetische Mittel verwendet v/erden können.

Beispiel 170

Ein Gemisch aus 50 Teilen 1-(4-Chlorbenzoyl)~2-cyelopropyl-5-methoxyindol-3-essigsäüre, 3 Teilen Calciumligninsulfonat und 237 Teilen Wasser wird so lange in der Kugelmühle vermah-

- 43 409826/ 1114

len, bis praktisch alle Teilchen kleiner als 10 μ sind. Die Suspension wird mit einer lösung von 3 Teilen Natriumcarboxymethylcellulose und 0,9 Teilen p-Hydroxybenzoesäurebutylester in 300 Teilen Wasser verdünnt. So erhält man eine für die orale Barreichung zu therapeutischen Zwecken geeignete wässrige Suspension.

Beispiel 171

Ein Gemisch aus 250 Teilen 1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-cyclopropylindol-3-essigsäure, 200 Teilen Maisstärke und 30 TeiXen Alginsäure wird mit einer ausreichenden Menge 10-prozentiger wässriger Maisstärkepaste gemischt und granuliert. Die Körner werden in einem Warmluftstrom getrocknet und daKH durch, ein Sieb von 1,2 ■ Maschenweite geschüttet, mit 6 Seilen Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten für die orale Darreichung verpresst.

B e i s. ρ i .e 1 172

Ein Gemisch aus 500 Teilen 1-Benzoyl-2-cyclopropyl-5~methoxyindol-3-essigsäure, 60 Teilen Maisstärke und 20 Teilen Akazienhar-s wird mit einer ausreichenden Menge Wasser granuliert. Die Masse wird durch ein Sieb mit 1,7 mm Maschenweite geschüttet, und die Körner werden im Warmluftstrom getrocknet. Die trockenen Körner werden durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite geschüttet, mit 5 Teilen Magnesiumstearat gemischt und zu für die orale Darreichung geeigneten Tabletten verpresst.

Beispiel 173

(1) Tabletten; 10 000 eingekerbte Tabletten für die orale Darreichung zu je 500 mg Wirkstoff werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt; /

409 826/11U *

1 _ (4-Chlorbenzoyl) -2-cyclopr opyl-

5-methoxyindol-3-essigsäure 5000

Stärke. (U.S.P.) 350

Talkum (U.S.P.) ' 250

Calciumstearat 35

Das gepulverte Gyclopropylindol wird mit einer wässrigen Lösung von Methyleellulose granuliert, die 4 G-ewichtsteile Methylcellulose je 100 Raumteile enthält und eine Viscosität von 1500 cP aufweist. Die getrockneten Körner werden mit einem Gemisch der restlichen Bestandteile versetzt, und das Ganze wird zu Tabletten von dem geeigneten Gewicht verpresst,

(2) Kapseini 10 000 zweiteilige Hartgelatinekapseln für die orale Darreichung zu je 250 rag Cyclopropylindol werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-cyclo-

propylindol-3-essigsäure 2500

Lactose (U.S.P.) 1000

Stärke (U.S.P.) 300

Talkum (U.S.P.) 65

Calciumstearat 25

Das gepulverte Cyclopropylindol wird mit dem Gemisch aus Stärke und Lactose gemischt, worauf man das Talkum und das Calciumstearat beimischt. Das fertige Gemisch wird dann in der üblichen Weise eingekapselt. Kapseln mit 10, 25, 50 bzw. 100 mg Cyclopropylindolderivat werden hergestellt, indem man die 2500 g Wirkstoff in dem obigen Gemisch durch 100, 250, 500 bzw. 1000 g ersetzt.

(3) Weiche elastische Kapseln; Einteilige weiche elastische Kapseln für die orale Darreichung zu je 200 mg Cyclopropyl-

- 45 -

409826/1 1 U

indol werden in der'herkömmlichen Meise hergestellt, indem man den gepulverten Wirkstoff zunächst in genügend Maisöl dispergiert, um das Material einkapselbar zu machen.

(4) Wässrige Suspensions Eine wässrige Suspension für die orale Darreichung, die je 5 ml 1g Cyclopropylindol enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

1-(4-Chlorbenzoyl)~2-methyl-5-cycloi

propylindol-3-essigsäure	2000 g
Methylparaben (UoS.Po)	7,5 g
Propylparaben (U.S.P«)	2,5 g
Saccharinnatrium	12,5 g
Glycerin	5000 ml
Tragantpulver	10 g
Or angenöl-Greschmacks stoff	10 g
F.D. und C. Orangefarbstoff	7,5 g
Mit entmineralisiertem Wasser
aufgefüllt auf	10 000 g

- 46

409826/1 1 U

Claims (15)

1. P at entanspr ü c h e

   in der R-, (a) Wasserstoff oder

   0
   (b) Rc-C- "bedeutet, wobei

   (1) Phenyl,

   (2) Halogenphonyl,

   (3) niederes Alkylthiophenyl,

   (4) niederes Alkylsulfinylphenyl,

   (5) niederes Alkylsulfonylphenyl,

   (6) Halogen-nied.alkylphenyl,

   (7) niederes Alkylphenyl,

   (8) niederes Alkoxyphenyl,

   (9) Hitrophenyl,

   (10) Aminophenyl,

   (11) niederes Alkylaminophenyl,

   (12) Oi-(nied.alkyl)~aminophenyl,

   (13) Styryl,

   (14) Halogenstyryl,

   (15) niederes Al^lthiostyryl,

   (16) niederes Alkylsulfinylstyryl,

   (17) niederes Alkylsulfonylstyryl,

   (18) Halogen-niedoalkylstyryl,

   - 47 -

   409826/1114

   15 041

   (19) niederes Alkylstyryl oder

   (20) niederes Alkoxystyryl bedeutet,

   (a) niederes Alkyl öder

   (b) Cyclopropyl,₀ -

   einen Rest (a) -C-OH,

   (b) -CH-OH oder

   (c) -CH-F

   /^R6

   wobei

   und Rr₇ (1J Wasserstoff oder (2) niederes Alkyl bedeuten,

   R. (a) Wasserstoff* .

   (b) niederes Alkyl,

   (c) niederes Alkoxy,

   (d) Halogen,

   (e) Cyclopropyl,

   (f) Cyan oder

   (g) Di-(nied.alkyl)-amino und

   Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,

   mit der Massgabe, dass entweder R₂ oder R. ein Cyclopropylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man

   H ·

   (A) wenn R, die Bedeutung -C-OH hat und R.. Wasserstoff ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   mit einer aliphatischen α-Bromcarbonsäure umsetzt,

   0 (B) wenn R, die Bedeutung -C-OH und R^ die Bedeutung Rc

   - 48 -

   409826/1114

   041

   hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   CHCOC4H₉-t

   erwärmt,

   Er

   (C) wenn R, die Bedeutung -C-OH oder -CHOH hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R,

   N-NH₂
   R₁

   in Gegenwart von Phosphorsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   ?8

   CHoCHR,

   O^ ^R

   umsetzt, und

   77 (D) wenn R^ die Bedeutung -CH-N

   der allgemeinen Formel

   hat, eine Verbindung

   K₂-CH-NO

   49

   /1114

   wenn Rg einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart eines niederen Alkanals, und wenn Rg ein Wasserstoff atom bedeutet, in Abwesenheit eines niederen
   Alkanals reduziert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, angewandt auf die Herstellung von 1-Benzoyl—2-cyelopropyl-5-fflethoxyindol.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, angewandt auf die Herstellung von 1 -p-Ghlorbensoyl^-eyclopropyl^-methoxyindol.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, angewandt auf die Herstellung von 1 -p-ChlorbenzQyl^-methyl-S-eyelopropylindol-jJ-essigsäure.
5. 5. Verbindungj, gekennzeichnet durch die allgemeine f.ormel

   in der R. (a) Wasserstoff oder

   If

   (b) Bc-C- bedeutet, wobei

   R₅ (1) Phenyl,

   (2) Halogenphenyl,

   (3) niederes Alkylthiophenyl,

   (4) niederes Alkylsulfinylphenyl,

   (5) niederes Alkylsulfonylphenyl,

   (6) Halogen-nied.alkylphenyl,

   (7) niederes Alkylphenyl,

   ■ (8) niederes Alkoxyphenyl,

   (9) ITi tro phenyl,
   (10)

   8 8 2 6/1114

   (11) niederes Alkylaminophenyl,

   (12) Di-(nied.alkyl)-aminophenyl,

   (13) Styryl,

   (H) Halogenstyryl,

   (15) niederes Alkylthiostyryl,

   (16) niederes Alkylsulfinylstyryl,

   (17) niederes Alkylsulfonylstyryl,

   (18) Halogen-nied.alkylstyryl,

   (19) niederes Alkylstyryl oder

   (20) niederes Alkoxystyryl bedeutet,

   IL, (^a) niederes Alkyl oder

   (b) Cyclopropyl,

   R-z einen Rest (a) -C-OH-,

   (b) -CH-OH oder

   R"7 Tv

   (c) -CH-N^ ⁶ , wobei

   • ^R6

   R₆ und R₇ (1) Viasserstoff oder (2) niederes Alkyl bedeuten,

   R/ (^a) Wasserstoff,

   (b) niederes Alkyl,

   (c) niederes Alkoxy,

   (d) Halogen,

   (e) Cyclopropyl,

   (f) Cyan oder

   (g) Di-(nied.alkyl)-amino und

   Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,

   mit der Massgabe, dass entweder R₂ oder R^ ein Cyclopropylrest ist.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass

   - 51 -

   409-826/1114

   041 ₀

   die Bedeutung -C-OH hat.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass R, die Bedeutung -CH-OH hat. -
8. 8. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass

   R₅ die Bedeutung -CH-N^ ⁶ hat.

   ^R6
9. 9· i-Benzoyl^-cyclopropyl^-methoxyindol.
10. 10. 1 -p-Chlorb enzoyl-2-eyclopropyl-5-ni e thoxyindol.
11. 11. 1-p-Chlor"benzoyl-2-inethyl-5-cyclopropylindol-3-essigsäure,
12. 12. Heilmittel mit entzündungshemmender, antipyre ti scher oder antialgetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel

    enthält, in der

    (a) Wasserstoff oder

    (b) Rjr-C- bedeutet, wobei

    R₅ (1) Phenyl ,

    (2) Halogenphenyl,

    (3) niederes Alkylthiophenyl,

    (4) niederes Alkylsulfinylphenyl,

    (5) niederes Alkylsulfonylphenyl,

    (6) Halogen-nied.alkylphenyl,

    (7) niederes Alkylphenyl,

    - 52 409826/ 1114

    041 SS

    (8) niederes Alkoxyplienyl,

    (9) Hitrophenyl,

    (10) Aminophenyl,

    (11) niederes Alkylaminophenyl,

    (12) Di-(nied.alkyl)-aminophenyl,

    (13) Styryl,

    (14) Halogenstyryl,

    (15) niederes Alkylthiοstyryl,

    (16) niederes Alkylsulfinylstyryl,

    (17) niederes Alkylsulfonylstyryl,

    (18) Halogen-nied.alkylstyryl,

    (19) niederes Alkylstyryl oder

    (20) niederes Alkoxystyryl bedeutet,

    Rg (a) niederes Alkyl oder (b) Cyclopropyl,

    0
    R-z einen Rest (a) -C-OH,

    (b) -CH-OH oder

    ?7 R (e) -CH-NC^*⁶ , wobei

    Rg und R₇ (1) Wasserstoff oder (2) niederes Alkyl bedeuten,

    R, (a) Wasserstoff,

    (b) niederes Alkyl,

    (c) niederes Alkoxy,

    (d) Halogen,

    (e) Cyclopropyl,

    (f) Cyan oder

    (g) Di-(nied.alkyl)-amino und

    R₈ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,

    mit der Massgabe, dass entweder Rp oder E, ein Cyclopropylrest ist.

    - 53 409826/1114
13. 13. Heilmittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff 1-Benzoyl-2~cyclopropyl-5~methoxyindol ist.
14. 14. Heilmittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff i-p-Chlorbenzoyl^-cyclopropyl-S-methoxyinaol ist.
15. 15. Heilmittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff 1-p-Chlor"benzoyl-2-iDethyl-5-cyclopropylinaol-3-essigsäure ist.

    - 54 -

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