DE1595933A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

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DE1595933A1
DE1595933A1 DE19651595933 DE1595933A DE1595933A1 DE 1595933 A1 DE1595933 A1 DE 1595933A1 DE 19651595933 DE19651595933 DE 19651595933 DE 1595933 A DE1595933 A DE 1595933A DE 1595933 A1 DE1595933 A1 DE 1595933A1
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Maxwell Donald Robert
Wragg William Robert
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May and Baker Ltd
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Description

Dr. F. Zumstein - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koenig.berger Dipl. Phys. R. Holibauer
Patentanwälte Case 526 München 2, Bräuhaimtrafj· 4/111
MAY & BAKER LIMITED,
Dagenham/Essex, England
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
■c nairaac ibcs
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen N-Phenylpiperazinen, die insbesondere aufgrund ihrer pharmakologischen Wirksamkeit wertvoll sind.
Diese neuen Phenylplperazine entsprechen der allgemeinen Formel
(D
N-Q
in der Q eine Gruppe —(CHg)n-COOR (ra stellt eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 und R einen Alkylreat mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar) oder einen Rest -CH2-(CHg)1nR1 (R^ stellt einen Cyano- oder Carboxylrest dar und m besitzt die oben ange-
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leue Unterlagen μ«. ? s ι Ab3. i νγ. ι s-a 3 ^* Ατ«ιβΓυης«Ββ3. ν. 4.9.i9Wt
BAD ORIGINAL
gebene Bedeutung) bedeutet; die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Säureadditionssalze dieser Verbindungen und, falls R1 einen Carboxylrest bedeutet, der mit Basen, insbesondere mit Alkalibasen und Aminen, gebildeten Salze.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere psychotrope und ganz besonders anxiolytische Eigenschaften.
Die bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, /Ur welche Q eine Gruppa -(CH2) COOR oder-CH2(CH2)mCN, m
"und κ efneMethyl- oder Äthylgruppe bedeuten,
sowie deren Additionssalze. Das 1-(2-Methoxycarbonyläthyl)-4-(m-trifluortnethylphenyl)~piperazin und das 1-(2-Cyanoäthyl)-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazin und deren Salze sind besonders wertvoll.
Man kann die Verbindungen der Formel I herstellen, indem man m-Trifluortnethylphenylpiperazin der Formel
-N N-H (II)
alt einer Verbindung der allgemeinen Formel
Hai - Q 909887/1643
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in der Hal ein Halogenatom, wie beispielsweise Chlor, Brom oder Jod, bedeutet und Q die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem die Reaktionskomponenten in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem benzolischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol, oder einem halogenhaltigen Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Chloroform, in Hegcr-'./art eines Söureakzeptors, wie beispielsweise eines Alkalimetalle oder eines Derivats eines Alkalimetalls (wie beispielsweise des Carbonate, Hydroxyds, Alkoholate, Amids oder Hydrids eines Alkalimetalls) oder einer tertiären Base, wie beispielsweise Triäthylamin, erhitzt werden.
Man kann auch eine Verbindung der Formel
(III)
mit einer Verbindung
N-Q (IV)
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umsetzen, in denen die Symbole X und Y unter den folgenden Paaren gewählt sind:
X bedeutet ein Wasserstoffatom und Y die Gruppe
-CH2-CH2-HaI
Y bedeutet ein Wasserstoffatora und X die Gruppe
-CH2-CH2-HaI
und die übrigen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Reaktion kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion vorgenommen, indem die Reaktionskomponenten in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol (z.B. Äthanol), einem Keton (z.B. Aceton), einem benzolischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol) oder einem halogenhaltigen Kohlenwasserstoff (z.B. Chloroform), in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie er oben erwähnt ist, erhitzt werden.
Die Verbindungen der Formel I, für welche Q eine Gruppe der Formel
- (CH2)2 - T
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bedeutet, für welche T eine Cyano- oder Carboxylgruppe oder eine Gruppe -COOR bedeutet, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, können hergestellt werden, indem Trifluonnethylphenylpiperazin der Formel II mit einer Verbindung der Formel
CH2 -CH-T1
in der T1 eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Aldehydgruppe (-CII0), eine Alkoholgruppe (-CHgOK) oder eine Gruppe -COOR (R besitzt die oben angegebene Bedeutung) darstellt, umgesetzt wird und anschliessend, falls T1 eine Aldehydgruppe (-CHO) oder eine Alkoholgruppe (-CH2OH) bedeutet, das erhaltene Produkt oxydiert wird, um das Produkt zu erhalten, für welches T eine Gruppe -CH2CH2COOH darstellt.
Die Umsetzung mit der Acrylverbindung der Formel VII kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol (z.B. Äthanol), einem Keton (z.B. Aceton), einem benzolischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol) oder einem halogenhaltigen Kohlenwasserstoff (z.B. Chloroform), in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines Kondensationsmittela, wie beispielsweise Benzyltrlmethylamrooniumhydroxyd, durchgeführt werden.
909887/1643 sAD 0R,G,NAL
Palls Q eine Gruppe -CHg-(CH2) CN bedeutet, kann man auch ein Halogenid der allgemeinen Formel
N-CH2- (CH2)mHal (V)
in der Hai die oben angegebene Eedeutung besitzt, mit einem Metallcyanid, wie beispielsweise Kupfer(I)-cyanid, Kaliumcyanid, Natriumcyanid, Kaliumcuprocyanid oder Kaliuranickelcyanid, umsetzen.
Die Verbindungen der Formel V können ihrerseits aus den entsprechenden Alkanolen der Formel
-K N-CH2- (CH2)m - OH (VI)
durch Umsetzung mit elnea geeigneten Halogenierungsmlttel, wie beispielsweise Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrlchlorid oder Phosphorpentachlorid, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VI können ihrerseits durch Umsetzung von ra-Trifluormethylphenylpiperazin mit einem Hydroxy-
909887/ 16A3 Of*Q'Nal
alkylhalogenid der Formel
Hal CH2 - (CH2)m OH (X)
in der m und Hai die oben angegebenen Eedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Da das Symbol Q, wie oben bereits ausgeführt, eine Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Cyanoalkyl- oder Carboxyalkylgruppe bedeuten kann, ist ersichtlich, dass man eine Verbindung der Formel I, die einen gewissen Subotituenten Q besitzt, au3 einer anderen Verbindung der Formel I, die einen Substituenten Q aufweist, der einer anderen Bedeutung entspricht, herstellen kann.
So können die Carboxyalky!verbindungen aus dem entsprechenden
durch. Cyanoderivat nach bekannten Methoden / Hydrolyse von Nitrilen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd, hergestellt werden.
Die so erhaltenen Carboxyalkylverbindungen können durch Anwendung bekannter Veresterungsmethoden, beispielsweise duroh Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure, In Alkoxycarbonylalkylverbindungen der Formel I übergeführt werden.
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BAD ORIGINAL
Die Verbindungen der Formel I mit einer Alkoxycarbonylalkylgruppe können unter Anwendung bekannter Methoden zur Hydrolyse von Estern, beispielsweise durch Erhitzen in einer Natriumhydroxydlösung, in Verbindungen mit einer Carboxyalkylgruppe Übergeführt werden·
Der Ausdruck bekannte Methoden" bedeutet die normalerweise zu diesem Zweck angewendeten oder in der chemischen Literatur beschriebenen
Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form ihrer Salze verwendet werden.
Wenn man ihre SHureadditionssalze verwendet, so verwendet man in der Praxis nur Salze von Säuren, deren Anionen für den Organismus bei Verwendung in therapeutischen Dosen verhältnismässlg unschädlich sind, damit die Eigenschaften des Produkts nicht durch Nebenwirkungen, die diesen Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Man verwendet somit nur die Salze von nichttoxischen Säuren*
Als besonders geeignete Salze kann r/an die e ghlovl&ei-i die Phosphate, Nitrate, Sulfate, Maleinate, Fumarate, Citrate, .Tarträte, Methansulfonate, IsätLionate νηά Äthandisulfonate nennen.
909887/16 A3 BAD Orsg,Nal
Man kann diese Salze aus den Basen der allgemeinen Formel I nach üblicherweise zur Herstellung von Additionssalzen angewendeten Methoden herstellen.
Die Additionssalze können beispielsweise hergestellt werden, indem man die gev/ünschte Base mit einer äquivalenten Menge einer nichttoxischen Säure in einem Lösungsmittel mischt, und das gebildete Produkt durch Filtrieren, erforderlichenfalls nach Verdampfen des gesamten oder eines Teils des Lösungsmittels, isoliert. Man kann die Salze durch Kristallisation oder durch jede andere Übliche Methode reinigen.
Die Salze der Verbindungen der Formel I, die eine Carboxyalkyl- gruppe aufweisen, mit Basen, wie beispielsweise Alkalihydroxyden und Aminen (z.B. N-Methylglucamin, Mono-, Di- oder Trläthanolarain), können auf ähnliche Weise hergestellt werden:
Man mischt die äquivalente Menge der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge Base in einem Lösungsmittel und isoliert das gebildete Salz durch Filtrieren, erforderlichenfalls nach Verdampfen des gesamten Lösungsmittels oder eines Teils des Lösungsmittels.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
909887/1643 ßAD
Beispiel 1
Han rührt 11,0 g m=>Trifluonnethylpiperazin mit 4,7 ocm (4,56 g) Methylacrylat bei Zimmertemperatur. Die Reaktion 1st exotherm, und die Temperatur des Gemischs steigt in 5 Minuten auf 48 *C. An3chliessend fällt die Temperatur auf 380C. Man setzt einen Tropfen einer äthanolischen Benzyltrimethylamraoniumhydroxydlösung zu, wobei man jedoch keine Temperaturänderung feststellt.
Man lässt das Reaktionsgeraisch 40 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und erhitzt dann 1 Stunde bei 60*C. Man lässt das gebildete Ol abkühlen und löst es dann in 100 ecm Isopropanol. Man setzt 4,1 ecm konzentrierte Salzsäure zu und erhält eine v/eisse kristalline Pestsubstanz, die sich leicht bsim Erhitzen löst.
Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und trocknet den Rückstand durch azeotrope Destillation mit Benzol. Man kristallisiert den festen Rückstand aus 30 ecm Isopropanol unter Aufhellung mit Aktivkohle und Filtrieren In der Wärme um. Man erhält eine welsee Pestsubstanz, die man durch Filtrieren gewinnt und im Vakuum trocknet.
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ßAD ORIGINAL
Man erhält 15,0g (89 %) 1-(2-Methoxycarbonyläthyl)-4-(m-trifluorniethylphenyl)-piperazin-hydrochlorid vom P «= 176 bis 177 "C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete m-Trifluormethylphenylpiperazin wurde wie folgt hergestellt:
Han erhitzt 200 g m-Trifluorcnethylanilin, 1^2 g Diäethanolamin und 285 ecm 48/50 #ige Bromwasserstoffsäure 2 Stunden bei 18O*G und hält dann das Gemisch 3 Stunden bei I80 bis 200°C.
Man lässt abkühlen und kristallisiert das feste Produkt zuerst aus Wasser und dann aus Methanol um. Man erhält 215 g (56 %) m-Trifluormethylphenylpiperazin-hydrobromid vom P « 250 bis
155 g m-Trif luorme thy .1 phenyl piperazin*hydrobromid werden in 600 com Wasser suspendiert. Man kühlt das Gemisch auf Eis ab und behandelt es mit einem überschuss einer wässrigen 50 #igen Natriumhydroxydlösung (60 ecm). Man rührt bzw. schüttelt das erhaltene Gemisch mit 100 ecm Diäthyläther und trennt die zwei Schichten.
Man extrahiert die wässrige Schicht zweimal rait Je 250 ecm Diäthyläther und vereinigt die Ätherextrakte (I500 ecm), wäscht
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BAD ORJG«NAL
sie zweimal mit 250 ecm Wasser und trocknet sie Über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Man entfernt das Magnesiumsulfat durch Filtrieren und dampft dann das Piltrat zur Trockne ein. Man erhält 115 g m-Trifluormethylphenylplperazin in Form eines strohgelben Öls (Ausbeute: 100 #).
Beispiel 2
Man behandelt 20 g gemliss Beispiel 1 hergestelltes m-Trifluormethylphenylpiperazin-hydrobromid in 100 ecm V/asser mit 70 ecm wässriger 2n~Natriumhydroxydlösung und 6#C8 g Chloraraeisensäure· methylester in 200 ecm Chloroform 5 Minuten lang bei Zimmertemperatur. Man rührt bzw. schüttelt das erhaltene Gemisch 20 Minuten bei Zimmertemperatur, trennt die zwei gebildeten Schichten und extrahiert die wässrige Schicht erneut zweimal mit Je 100 ecm Chloroform.
Man vereinigt die Chloi-oformexfcrakice, wäscht sie mit 50 com Wasser unc trocknet sie dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Man filtriert und entfernt dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand, der sich verfestigt, wird zweimal aus Essigsäureäthylester und Cyclohexan urakristallisiert. Man erhält 4,6 g 1-Methoxycarbonyl-4-(m-trifluorniethylphenyl)-piperazin in Form von nahezu weiesen Prismen vom F « 58 bis 60*C.
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Durch Behandlung dieser Base mit überschüssiger Methansulfonsäure und !/«!kristallisation des Salzes aus Essigsäureäthylester und Diisopropylather erhält man 1-Methoxy-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazin-methansulfonat vom F = 124 bis 1260C.
Beispiel 3
Man löst 20 g m-Trifluonr.ethylphenylpiperazin-hydrobromid in 100 ecm und giesst diese Lösung auf ein Gemisch von 100 g zerstossenem Eis und einem überschuss (25 ecm) Ammoniak (d « 0,88),
Die in Form eines Öls abgeschiedene Ease wird zweimal mit je 50 ecm Chloroform extrahiert. Man vereinigt die Chloroforraextrakte und wäscht sie mit 50 ecm Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die erhaltene m-Trifluorraethylphenylpiperazinbase wird tropfenweise mit 4,7 ecm Acrylnitril und dann mit einem Tropfen ainer 40 #igen (Gew./Vol.) alkoholischen Benzyltrimethylammoniunilösung behandelt.
Die Temperatur des Reaktionsgemlschs steigt in 1 Stunde von 27 /Kauf y\ "C.
Man lässt abkühlen und 60 Stunden bsi Zimmertemperatur stehen.
909 8 8 7/1643 BAD 0RIGUNAl-
Man erhitzt das erhaltene ölige Gemisch 2 Stunden bei 50*C, löst es dann in 100 ecm Isopropylalkohol und setzt 5*53 ecm konzentrierte Salzsäure (d = 1,18) zu. Es scheidet sich eine Festsubstanz ab. Nach Abkühlen gewinnt man diese Pestsubstanz durch Filtrieren. Man kristallisiert aus einem Gemisch von 250 ecm Isopropylalkohol und 15 ecm Wasser um. Man erhält 15*0 g (72 #) 1-(2-Cyanoäthyl)-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazinmonohydrochlorid in Form einer weissen Festsubstanz voa F = 227 bis 228°C.
bad 909887/1643
Beispiel 4
55»25 g l-(2-Hethoxycarbonyläthyl)-^-m-trifluortr.ethylpheiiylplperazin-hydrochlorid (hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise) in 250 ml Methanol werden unter Rückfluß mit 16,8 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluß drei Stunden lang erhitzt, abgekühlt und filtriert, worauf das Piltrat im Vakuum konzentriert wird. Der Rückstand wird dann in Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung mittels konzentrierter Sr.li-cMiire stark angeeäuert und der ausgefallene feste Stoff abfiltriert und aus 100 ml Wasser unkristallisiert wird; dabei werden 15 g l-(2-Carboxyäthyl)-4-m-trifluorroethylphenylpiperazin-hydrochlorid (P. 225 - 228eC) erhalten.
Beispiel 5 :
20 g l-(2-CarboxyUthyl)-4-m-trifluormethylphenylpiperazinhydrochlorid (hergestellt nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeltsweise) werden zu 150 g methanol-frei ein Äthanol, das 4,5 g viasserfreien Chlorwasserstoff enthält, zugegeben, worauf die Mischung 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann mittels Eis gekühlt wird. Die kalte Suspension wird filtriert; bei der aus Äthanol erfolgenden Umkri3talllsation dee festen Stoffes werden 17,6 g l-(2;-Kthoxycarbonyläthyl)-4-m-trifluormethylphenylpiperazin~hydrochlorid (P. 206-208eC)
erhalten. 909887/1643
'iAD ORIGINAL
Beispiel 6
Verfährt man nach einer Arbeitsweise, die der in Beispiel 5 beschriebenen ähnelt, wobei Jedoch 20 g l-(2-CarboxyUthyl)-4-m-trifluorniethylphenylpiperazin-hydrochlorid und 150 g n-Hexanol, welches 4,5 S v/a33orfreien Chlorwasserstoff enthält, eingesetzt werden, dann werden 0,8 g l-(2-n-Hexyloxycarbonyläthyl)-4-ra-trifluorraethylphenylpiperazin-hydrochlorid (P. 167 - 1690C) erhalten.
Beispiel 7
23 S m-Trifluormethylphenylpiperazin in 100 ml Benzol werden unter Rückfluß mit 6,9 g Methyl-4-chlor-butyrat in jJO ml Benzol behandelt, worauf die Reaktionsmischung 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert wird. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rüokstand mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt und abfiltriert, worauf der feste Rickstand aus einer Mischung aus 100 ml Methanol und l40 ml Diäthyläther umkristallisiert wird, wobei 11,5 g l-(5-*Methoxycarbonylpropyl)-4-m-trifluorraethylphenylpiparazin-hydrochlorid (F. 164 - l66°C) erhalten worden.
Baispiel 8
11*5 g m-Trifluorraethy.lphenylpiporazin in 100 ml Benzol werden unter Rückfluß mit 3,4 g 35-Bromproplonitril in 50 ml Benzol behardelt, worauf die Reaktionsmischung l8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert wird.
909887/1643 BAn nn
ßAD ORIGINAL
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der ölige Rückstand in 50 ml Isopropanol aufgelöst und die erhaltene Lösung mit 2,5 ml konzentrierter Salzsäure zur Erzeugung eines weißen festen Stoffes behandelt, der aus 30 nil Methanol umkristallisiert wird; dabei werden 3*4 g l-(2~Cyanoäthyl)-^-m-trifluorßiothylphenylpiperazin-hydrochlorid (P. 222 - 224eC) erhalten, wobei dieses Produkt mit dem in Beispiel 3 beschriebenen Produkt identisch ist.
Beispiel 9
0,72 g Acrylsäure werden zu 2,19 8 ra~Trifluorraethylphenylpipe· razin gegeben. Die stattfindende Reaktion ist schwach exotherm; die Reaktionsmischung wandelt sich in ein viskoses Ol um, welches zwei Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt wird. Der beim Abkühlen erhaltene feste Stoff wird mit 0»365 g konzentrierter Salzsäure in 35 ml Wa33or behandelt, wobei ein fester Stoff anfällt, dor aus Wasser unter Bildung von 0,24 g l«»(2°Carboxyäthyl)-4-m-trifluonnethylphenylpiperazln-hydrochlorid (P. 222 - 225*C) umkristallisiert wird; dieses Produkt ist mit dem in Beispiel 4 beschriebenen Produkt identisch.
Beispiel 10
6,4 g l~(2-CyanoUthyl)-4-ra~trifluornethylphenylpiperazinhydrochlorid (hergestellt nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbaitsweise) werden in einer Lösung aus 4 g Natriumhydroxyd in 15 tnl Wasser suspendiert, worauf die Suspension
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8AD
unter Rückfluß erhitzt wird, bi3 die Auflösung vollständig ist (l8 Stunden). Dia Lösung v/ird dann mittels Sis gekühlt und unter Verwendung von Salzsüure stark alkalisch gemacht, wobei 5,4 g l-(2-CarboxyUthyl)-4-Ki-trifluormethylph3nylpiperazin-hydrochlorid (P. 222 - 2240C) erhalten werden; dieses Produkt ist mit den in Beispiel 4 beschriebenen Produkt identisch.
Beispiel 11
23 g m-Trifluonr.ethylphenylpiperazin, 10,1 g Triethylamin und 9#5 g 1-Chlorpropan->-ol werden vermischt und 7 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt;. Der beim Abkühlen erhaltene feste Stoff wird mit 250 ml Diethylether verrieben, worauf der feste Rückstand durch Filtration entfernt wird. Die ätherische Lösung wird mit einem Überschuß an ätherischem Chlorv/asserstoff zur Erzeugung eines weißen feeten Stoffes behandelt, der nach der ^kristallisation aus einer Mischung aus 150 ml Methanol und 25 ml Diäthyläther 21,5 g l-(>Hydroxypropyl)-4-m-trifluomethylphenylpiperazin-hydroohlorid (P. 226 - 2280C) liefert.
12,5 g des auf die vorstehend beschriebene V/eise hergsöb eilten Hydrochloride werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit einem Überschuß an 2n-Natriumhydroxydlösung behandelt, worauf das ausgefallene öl dreimal nit Chloroform (insgesamt 200 ml) extrahiert wird; die Chloroformlösung wird übar Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert
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und konzentriert, wobei l"(3-Hydroxypropyl)-4»m-trifluormethylphcnylpiparazin erhalten werden, welches in 35 ral trockenem Chloroform gelöst wird und tropfenweise zu 6 g Thionylchlorid in 100 ml trockenem Chloroform zugegeben wird. Die Mischung v?ird 1 ^ Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert, worauf der Rückstand aus einer Mischung aus 70 ml Methanol und 50 ml DiäthylKther umkristallisiert wird, wobei 6,1 g l-(3-Chlorpropyl)"4-ratrifluorcr.ethylphenylpiperasin-hydrochlorid (P. 190 - 192°C) erhalten werden» welches durch Behandlung mit einer überschüssigen konzentrierten Ansnoniumhydroxydlösung zu 4,8 g 1-(3eChlorprop7l)°4-ra-trifluormathylphenylpiperazin umgewandelt wird.
4,8 g der auf diese Welse erhaltenen Base werden in 25 ml Äthanol gelöst und einer Lösung aus 2 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird unter Rückfluß l8 Stunden lang erhitzt, worauf das Äthanol im Vakuum entfernt wird und der ölige Rückstand dreimal mit Diäthylather (insgesamt 110 ml) extrahiert wird. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Dar erhaltene ölige Rückstand wird in 50 ml Isopropanol gelöst und ntlt 1,3 ml konzentrierter Salzsäure zur Gewinnung eln@s featen Stoffes erhalten, der aus einer Mischung aus 30 ml Methanol und 10 ml DiäthylUther urokristallisiert wird, wobsi 0,5 g l»(3-Cyanopropyl)-4-m-trifluoriBQthylphonylpiperazin-hydxOohlorid (P. 193 - 195*C) erhalten werden.
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Baispiel 12
Eine Mischung aus h,6 g R,N-31s-2-chloräthyl-N-2f-»cyanoäthylarain-hydrochlorid, 5,2 g ra-Trifluormothylanilin, 5*2 g Lithiumbroraid und 75 ml n~Butanol wird 19 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, worauf das n-Bufcanol im Vakuun entfernt wird. Zur Entfernung der letzton Spuren von n-Butanol werden ungefähr 100 ml Waoser zugegeben, worauf die HUIfte des Volumens azeotrop abdestilliert wird. Die gekühlt« Lösung wird mittels einer Überschüssigen 2n~w&ssrigen »latriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit zweimal 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf das Lösungsinittoi abgedampft wird; dabei werdon 6,3 g einer öligen Base erhalten, welche in 50 ml Isopropanol gelöst wird. 2,1 ml konzentrierte Salzsäure werden zu den Kristallen zugegeben, die getrennt gesammelt, mit Isopropanol und anschließend tait Diäthylather gewaschen, bei 60*C getrocknet und aus 50 dl Methanol umkristallisiert worden, wobei 1,0 g l-(2-CyanoKthyl)-4-(m»trifluormethylphenyl)-piperazin-hydrochlorid (. 224 -2260C) erhalten wird.
Das bei dom vorstehenden Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete N, PJ-Bis-2« chloräthyl -W-2· -cytnoKthylainin-hydroehlorid wird nach folgendor Arbeitsweise hergestellt:
15*25 g Acrylnitril vrerden während einer Zeitspanne von 25 Minuten tropf Gleise unter RUhron 26,25 g Diethylamin mit
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einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unterhalb 50*C gehalten v/ird. Die Lösung wird dann eine Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt. 59,5 g des erhaltenen viskosen Öle werden in 75 ml trockenen Chloroform gel (tee und tropfenweise während einer halben Stunde unter Rühren einer Lösung aus 59,5 g Thionylchlorid in 150 ml trockenem Chloroform zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung anschließend eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Chloroform wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml Äthanol aufgelöst. 200 ml Isopropanol und anschließend 50 ml DiäthyIUther werden der Lösung zugesetzt. Bein Rühren und Abkühlen bilden sich Kristalle, die gesammelt, mit 50 ml Isopropanol und ansohli«Send mit 50 ml Diethylether gewaschen und bei Labortemperatur im Vakuum getrocknet werden. Dl« Kristalle werden dann in 250 ml siedendem Isopropanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert, worauf der Rückstand mit 50 ml heißem Isopropanol gewaschen wird. Die vereinigten Isopropanollösungen werdon dann abgekühlt. Die sieh bildenden Kristalle werden gesammalt, mit 50 ml eiskaltem Isopropanol und anschließend mit zweimal 50 ml Diäfchylather gewasohen und bai Labortoraperatur im Vakuum getrocknet, wobei 29»6 g N,N~>Bi3-2-chloräthyl-H-2' -cyanolSthylarain-hydrochlorid (P. 89 - 91*C) erhalten werden.
Beispiel 13
Verführt man nach einer Arbeltswelse, die der in Beispiel 5 beschriebenen ähnlich ist, wobei Jedoch 10 g l-(2-Carboxyäthyl)·
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4-ra-trifluoriTtöthylphenylpiperazin-hydrochlorid und 75 g Methanol, welches 2,25 β wasserfreien Chlorwasserstoff enthält, eingesetzt werden, dann erhält man 5,1 g l-(2-Methoxycarbonyläthyl)-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazin-hydrochlorid (F. 170 - 173*C).
Beispiel 14
Eine Lösung aus 6,15 g Acrolein in 25 ml Diäthylather wird tropfenweise während einer Zeitspanne von 20 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 23 g ra-Tr i fluorine thy 1 phenyl pi perazin (hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeltsweise) in 100 ml DiäthylKther zugegeben, wobei die Zugabegeschwindigkeit derartig reguliert wird, daS die RUcIcfluStemperatur der Reaktionsmischung aufrechterhalten wird. Nach beendigter Zugabe wird die Reaktionsmisohung eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Bei der Konzentrierung der Lösung im Vakuum bei ungefähr 40*C zeigen 28,9 g eines öligen Rückstandes an. 8,5 g dieses Öles werden 24 Stunden lang bei Labortemperatur mit einor Suspension eines frisch bereiteten Silberoxyds (hergestellt au· 5,1 g Siloernltrat und 1,2 g Natrluuhydroxyd durch getrennte Auflösung des Nitrats und Hydroxyds in Wasser« wobei 25Jt-igt Lösungen (Oewicht/Volumen) erhalten werden. Vermischen der Lösungen und Abfiltrieren des ausgefallenen Silberoxyds) vorrUhrt. Nach der Filtration durch HYPLO wird der Rückstand mit 50 Bl Wasser gewaschen, worauf die vereinigten Filtrate im Vakuum auf ein kleines Volumen (ungefähr 25 ml) konzentriert werden.
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Die Lösung wird dann mit Aktivkohle behandelt und heiß filtriert, worauf das heiß© Filtrat mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure behandelt wird. Beim Abkühlen fällt ein fester Niederschlag uus, der gesammelt und in 10 ml heißem Wasser, welches 1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffe üure enthält, gelöst wird. Der beim Abkühlen ausgefallene Niederschlag «ird getrocknet und mit etwas Eiswasser zur Gewinnung von 1,1 g l-(2-Carboxyüthyl)-4-(m~trifluormethylphenyl)~plperazin-hydrochlorid (P. 223 225"C) gewaschen.
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Claims (3)

1. Piperr.zinderivate der allgemeinen Fornel:
in der ?. eine Gruppe -(CHg)nCOOIl (n stellt eine Zahl von 0 bis ciiiQchlieOlich 5 und Il einen Aürylreöt nit 1 bic 6 Kohlenstoffatomen dar) oder eine Grunne -GH0(CH0)_ - R1 (R1 stellt eine Gyano- oder Carbo::ylt"ruppe dar imd ^i becitnt die oben annecebcne Eedcutuiv;) bedeutet, ihre Additionnsalse und, fallo R1 eine Carbo:rjfl^ruppo bedeutet, ihre nichttoxischen Seize nit Bauen.
2. Verfahren nur Herstellung von Piperczinderivaten nach Anopi-uch 1, dadurch o'elceimr.eiclinet, ^-aß ^011 n-Trifluonaethylphenylpiperr.sin nit einer Yerbindunc der ?onnel KaI-Q oder, fr.lls Q die Gruppe -QUpClIpT bedeutet, in der T eine Cyano^ruppe, eine Gp.rboxygruppe oder die Gruppe COCF. darstellt, nit einer Vei-bindvu-i^ CHn - CH-"., in der S1 eine Cyano-, C?.rl)O.::y-t Aldehyd- oder AJ.xoiiol,:ruppe oder die Gruppe COOIi darntcllt, unsetst» und, f^ilo J, eine Aldehyd- ode:o AlLoholcruppe bedeutet, eine i;v.r Gruppe -CIi^CH2-GOOH flUirende Oxydation vominmt oder eine Verb Ine! nn~ dsr Foi'niel
πι?, - - ■*
VZZ/
mt einer Vcvo.vü-'vui,.; der Porael
/ 16 4 3 "*"
umsetzt, worin eitieo der Synbole X oder Y ein Vr.coerotoffaton ■bedeutet, v/ährend d?.o andere Synbol Y oder X die Gruppe HnI darntcllt, worin Kai ein II?.loßcr.RtOT. bedeutet.
3. Pliamiaseuticche Zu3n]E5ienoet:i:m^en, dr.dr.rch gelceiuis ei ebnet, dal sie eine oder rcelirero Verbindun«je:i nach Anspruch 1 als aktiven 3estr.ndteil enthalten.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE789255A (fr) * 1971-09-30 1973-03-26 Synthelabo N-cyano-ethyl n'-m-chlorophenyl piperazine et ses
FR2201084B1 (de) * 1972-09-29 1975-10-31 Bouchara Emile
US4202898A (en) * 1978-06-05 1980-05-13 Synthelabo Method of treating anxiety and depression
JPS574921A (en) * 1980-06-13 1982-01-11 Chugai Pharmaceut Co Ltd Remedy for cardiovascular disorder
DE19734516A1 (de) * 1997-08-08 1999-02-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-N'-alkyl-piperazinen
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE0401465D0 (sv) * 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
AU2005251906B2 (en) 2004-06-08 2011-03-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
US7851629B2 (en) * 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
DE602005021641D1 (de) * 2004-06-08 2010-07-15 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine und piperazine als modulatoren der dopamin-neurotransmission
WO2006040155A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
JP2008515952A (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット ４−（３−スルホニルフェニル）−ピペリジンの合成方法
SE529246C2 (sv) * 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
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