MX2014011971A - Composiciones farmaceuticas para terapia de combinacion. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una combinación terapéuticamente efectiva de un estabilizador dopaminérgico conocido como Pridopidina, y un inhibidor del transportador de monoamina vesicular (VMAT) tipo 2 conocido como Tetrabenazina. Las composiciones farmacéuticas para el uso con la invención se contemplan particularmente útiles para mejorar los efectos terapéuticos sintomáticos, y pare reducir los efectos adversos, de la Tetrabenazina en el tratamiento de trastornos de movimiento, y en particular trastornos de movimientos asociados con enfermedad de Huntington, síndrome de Gilles de la Tourette o discinesia tardía.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA TERAPIA DE COMBINACIÓN ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La pridopidina, es decir 4- ( 3-Metanosulfonil-fenil ) -1-propil-piperidina , es una sustancia de fármaco actualmente en desarrollo clínico para tratamiento de enfermedad de Huntington. Este compuesto primero se describió en WO 01/46145.

La pridopidina es un estabilizador dopaminérgico que muestra antagonismo de receptor de dopamina D2 competitivo con cinética de disociación rápida (Dyhring, 2010). La pridopidina in vivo incrementa el recambio y la liberación de la dopamina en el estriado y en una corteza frontal (Poten, 2010; Pettersson 2010) . Los efectos conductuales incluyen antagonismo de hiperactividad inducida por psicoestimulante, sugiriendo propiedades anti-psicóticas, pero no efectos inhibidores en la actividad locomotora espontánea (Ponten, 2010; Natesan 2006; Nilsson, 2004) .

La tetrabenzina , es decir ( SS, RR) -3-Isobutil-9, 10-dimetoxiy-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona, es una sustancia de fármaco comercializada para el tratamiento sintomático de ciertos trastornos de movimiento (Etiqueta FDA para XENAZINE (Tetrabenzina) 07/06/2011) . La tetrabenazina, es un inhibidor del transportador de monoamina vesicular (VMAT) tipo 2, que bloquea el almacenamiento vesicular de neurotransmisores de monoamina en el cerebro, conduciendo de esta manera a liberación sináptica reducida de la dopamina, serotonina y norepinefriña (Paleacu, 2007). Esta reducción de la neurotransmisión monoaminérgica se asocia con supresión de, por ejemplo, funciones dependiente de dopamina, incluyendo movimiento y beneficio. La supresión de movimiento se utiliza terapéuticamente para mejorar los movimientos involuntarios en por ejemplo enfermedad de Huntington, discinesia tardía, y síndrome de Tourette. Sin embargo, el tratamiento con Tetrabenazina se asocia con efectos secundarios graves. Tales efectos secundarios incluyen parquinsonismo, es decir rigidez y función motora deteriorada, depresión y capacidad funcional deteriorada.

Los movimientos involuntarios tales como corea y discinesia, que se presentan como partes de las manifestaciones clínicas de por ejemplo enfermedad de Huntington, se cree que se relacionan con la actividad deteriorada en la ruta cortico-estriato-talámica indirecta. Por consiguiente, los efectos benéficos de la Tetrabenazina en tales movimientos involuntarios son debido a un tono disminuido en los receptores de dopamina D2 en las neuronas espinosas medianas de la ruta indirecta, que se presentan como una consecuencia de la reducción en la transmisión de dopamina engendrada por la Tetrabenazina . El tono disminuido del receptor de dopamina D2 conduce a una inhibición reducida de estas neuronas espinosas medianas y por lo tanto, una actividad incrementada de la ruta indirecta, y supresión mejorada de los movimientos involuntarios. Por consiguiente, los antagonistas de dopamina D2 también se utilizan frecuentemente para mitigar el corea en la HD (Steward 2001). Terapia de Combinación La administración de dos fármacos para tratar una condición dada, tal como un trastorno de movimiento, da origen a una variedad de problemas potenciales. Las interacciones in vivo entre dos fármacos son complejas. Los efectos de cualquier fármaco individual se relacionan con su absorción, distribución, y eliminación. Cuando dos fármacos se introducen en el cuerpo, cada fármaco puede afectar la absorción, distribución, y eliminación del otro y por consiguiente, alteran los efectos del otro, por ejemplo, un fármaco puede inhibir, activar o inducir la producción de enzimas implicadas en una ruta metabólica de eliminación del otro fármaco (Guidance for Industry, 1999) . En un ejemplo, a administración combinada de GA e interferón (IFN) se ha mostrado experimentalmente para anular la efectividad clínica de cualquier terapia. (Brod 2000) En otro experimento, se reportó que la adición de la prednisona en la terapia de combinación con IFN-ß antagonizaron su efecto regulador por incremento. De esta manera, cuando los dos fármacos se administraron para tratar la misma condición, es impredecible si cada complemento, tendrá efecto en, o interferirá con, la actividad terapéutica del otro en un sujeto humano.

No solo puede afectar la interacción entre dos fármacos la actividad terapéutica propuesta de cada fármaco, sino la interacción puede incrementar los niveles de metabolitos tóxicos (Guidance for Industry, 1999). La interacción también puede aumentar o disminuir los efectos secundarios de cada fármaco. Por consiguiente, en la administración de dos fármacos para tratar una enfermedad, es impredecible que se presentará un cambio en el perfil lateral negativo de cada fármaco. En un ejemplo, la combinación de natalizumab e interferón ß-la se observó que incrementa el riesgo de efectos secundarios no anticipados. (Vollmer, 2008; Rudick 2006; Kleinschmidt-DeMasters, 2005; Langer-Gould 2005) .

Adicionalmente, es difícil predecir con precisión cuando los efectos de la interacción entre los dos fármacos se manifestarán. Por ejemplo, las interacciones metabólicas entre los fármacos pueden ser evidente en la administración inicial del segundo fármaco, después de que los dos han alcanzado una concentración de estado permanente o en la descontinuación de uno de los fármacos (Guidance for Industry, 1999) .

Por lo tanto, el estado de la técnica en el momento de la presentación es que los efectos de la terapia de combinación de los dos fármacos, en particular Pridopidina y Tetrabenazina, no se puede predecir hasta que los resultados de los estudios de combinación estén disponibles.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Ahora se ha descubierto sorprendentemente que la Pridopidina es capaz de revertir la inhibición conductual provocada por la Tetrabenazina, mientras que mantiene el efecto farmacológico primario de la Pridopidina, es decir el bloqueo del receptor de dopamina D2. Estos descubrimientos sugieren que la co-administración de Pridopidina y Tetrabenazina mejorarían los efectos terapéuticamente benéficos de la Tetrabenazina, es decir mitigan adícionalmente los movimientos involuntarios, así como la reducción de los efectos motores y afectivos adversos.

La invención objetivo proporciona un método para tratar un sujeto afectado con un trastorno de movimiento que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La invención objetivo también proporciona un método para tratar a un sujeto afectado con la obesidad, un trastorno asociado a obesidad, o un efecto secundario cardiovascular de Pridopidina que comprende administrar al sujeto una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La invención objetivo también proporcionar un método para reducir o prevenir uno o más efecto secundarios de la administración periódica de una cantidad de Tetrabenazina o una sal f rmacéuticamente aceptable de la misma a un sujeto, que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La invención objetivo también proporciona un paquete que comprende : a) una primera composición farmacéutica que comprende una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un portador farmacéuticamente aceptable; b) una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un portador farmacéuticamente aceptable; y c) instrucción para el uso para la primera y la secunda composiciones farmacéuticas junta para tratar a un sujeto afectado con un trastorno de movimiento.

La invención objetivo también proporciona Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso como una terapia adicional de o en combinación con Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento.

La invención objetivo también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

La invención objetivo también proporciona el uso de: a) una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y b) una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de una combinación para tratar a un sujeto afectado con un trastorno de movimiento en donde la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran simultáneamente o contemporáneamente.

La invención objetivo también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado de un trastorno de movimiento, en combinación con una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al administrar periódicamente al sujeto la composición farmacéutica y la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La invención objetivo también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento, en combinación con una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al administrar periódicamente al sujeto la composición farmacéutica y la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La invención objetivo también proporciona Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento, en donde la Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran simultáneamente, separadamente o secuencialmente .

La invención objetivo también proporciona un producto que contiene una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento.

La invención objetivo también proporciona un método para tratar a un sujeto afectado con obesidad, un trastorno asociado a obesidad o un efecto secundario cardiovascular de Pridopidina que comprende administrar al sujeto una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente efectiva de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde las cantidades cuando se toman juntas son efectivas para tratar al sujeto.

La invención objetivo también proporciona una combinación de Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; para el tratamiento, prevención o mitigación de obesidad, o un trastorno asociado a obesidad, y para el tratamiento, prevención o mitigación de los efectos secundarios cardiovasculares de la Pridopidina, en un mamífero, incluyendo un humano.

En otro aspecto, la invención proporciona una combinación de Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el uso como un medicamento para el tratamiento, prevención o mitigación de un trastorno de movimiento.

En otro aspecto, la invención proporciona una combinación de Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el uso como un medicamento.

En otro aspecto, la invención proporciona una combinación de Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; para el tratamiento, prevención o mitigación de obesidad, o un trastorno asociado a obesidad, y para el tratamiento, prevención o mitigación de los efectos secundarios cardiovasculares de Pridopidina, en un mamífero, incluyendo un humano.

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de una combinación de Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o mitigación de un trastorno de movimiento de un mamífero, incluyendo un humano.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el uso en una terapia de combinación junto con una composición farmacéutica que comprende Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el tratamiento, prevención o mitigación de un trastorno de movimiento.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente efectiva de Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores y/o diluyentes.

En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento, prevención o mitigación de un trastorno de movimiento en un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano, el método que comprende la etapa de administrar a tal cuerpo animal vivo en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en una terapia de combinación con Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En otro aspecto, la invención proporciona un kit de partes que comprenden por lo menos dos formas de dosificación unitarias separadas (A) y (B) , en donde (A) comprende Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (B) comprende Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y opcionalmente (C) instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de la Pridopidina de (A) y la Tetrabenazina de (B) , a un paciente en necesidad de la misma.

En otro aspecto, la invención proporciona un articulo de fabricación, que comprende (A) una primera forma de dosificación farmacéutica que comprende Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (B) una segunda forma de dosificación farmacéutica que comprende Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en donde el artículo contiene primera y segunda formas de dosificación farmacéuticas.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar un sujeto afectado con un trastorno de movimiento que comprende administra al sujeto una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente efectiva de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde las cantidades cuando se toman juntas son efectivas para tratar al paciente humano.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar a un mamífero, incluyendo un humano, afectado con una obesidad, o un trastorno asociado a obesidad o de los efectos secundarios cardiovasculares de la Pridopidina que comprenden administrar al sujeto una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente efectiva de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde las cantidades cuando se toman juntas son efectivas para tratar al mamífero.

Otros objetivos de la invención serán evidentes para la persona experta en el campo a partir de la siguiente descripción detallada y los ejemplos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La presente invención se ilustra adicionalmente por referencia a las siguientes figuras acompañantes.

Figura 1. Actividad locomotora espontánea (L A) expresada como un porcentaje del valor de grupo de control medio para la Tetrabenazina . La actividad se muestra por la dosis para cada periodo de tiempo registrado. Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n = 5. Los grupos de tratamiento consistieron de vehículo (5.5% v/p de Glucosa) y Tetrabenazina sometidos a prueba en tres dosis (0.37; 0.64 y 1.1 mol/kg) . Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes del inicio del registro de la actividad locomotora en un valor de 5 ml/kg.

Figura 2. El efecto de la Tetrabenazina en el DOPAC (ácido 3, 4-Dihidroxfenilacético) estriatal. Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n = 5. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo (5.5% v/p de Glucosa) y Tetrabenazina sometidos a prueba en tres dosis (0.37; 0.64 y 1.1 pmol/kg) . Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes del inicio del registro de la actividad locomotora e un volumen de 5 ml/kg.

Figura 3. Expresión del gen Are (niveles de ARNm de Are o Are) expresada como un porcentaje del valor del grupo de control medio, después del tratamiento con Tetrabenazina. La expresión se muestra por la dosis y por la región (arco estriatal (arcS) o arco de la corteza frontal (arcF) ) . Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n = 5. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo (5.5% v/p de Glucosa) y Tetrabenazina sometidos a prueba en tres dosis (0.37; 0.64 y 1.1 pmol/kg) . Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes del inicio del registro de la actividad locomotora en un volumen de 5 ml/kg .

Figura 4. Actividad locomotora espontánea expresada como un porcentaje del valor de grupo de control medio para Pridopidina. La actividad se muestra por la dosis para cada período de tiempo registrado. Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n=5. Los grupos de tratamiento consistieron de vehículo (solución salina; 0.9% v/p de NaCl) y Pridopidina sometidas a prueba en tres dosis (11; 33 y 100 mol/kg) . Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes del inicio del registro de la actividad locomotora en un volumen de 5 ml/kg.

Figura 5. El efecto de la Pridopidina (NS30016) en el DOPAC estriatal. Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n=5. El grupo de tratamiento consistieron de vehículo (solución salina; 0.9% v/p de NaCl) y Pridopidina sometidos a prueba en tres dosis (11; 33 y 100 µ?a??/kg) . Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes del registro de actividad locomotora en un volumen de 5 ml/kg.

Figura 6. Expresión del gen Are expresada como un porcentaje del valor de grupo de control medio, después del tratamiento con Pridopidina. La expresión se muestra por la dosis y por la región (arco estriatal (arcS) o arco de la corteza frontal are (arcF) ) . Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n=5. Los grupos de tratamiento consistieron de vehículo (solución salina; 0.9% v/p de NaCl) y Pridopidina sometidos a prueba en tres dosis (11; 33 y 100 µ????/kg) . Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes de inicio de la actividad locomotora en un volumen de 5 ml/kg.

Figura 7. Actividad locomotora espontánea expresada como un porcentaje del valor del grupo de control medio para haloperidol. La actividad se muestra por la dosis para cada pérdida de tiempo registrado. Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n = 5. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo (5.5% v/p de Glucosa) y Haloperidol sometidos a prueba en tres dosis (0.12; 0.37 y 1.1 mol/kg) . Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes de inicio de la actividad locomotora en un volumen de 5 ml/kg.

Figura 8. Actividad locomotora espontánea expresada como un porcentaje del valor del grupo de control medio para haloperidol. Los animales se asignaron en cinco grupos de tratamiento diferentes, n = 4. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo (5.5% v/p de Glucosa) y Haloperidol sometidos a prueba en cuatro dosis (0.04; 0.12; 0.37 y 1.1 µ????/kg) . Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes de inicio de la actividad locomotora en un volumen de 5 ml/kg.

Figura 9. El efecto del Haloperidol en el DOPAC estriatal. Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n = 5. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo (5.5% v/p de Glucosa) y Haloperidol sometidos a prueba en tres dosis (0.12; 0.37 y 1.1 µp???^?) . Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes de inicio de la actividad locomotora en un volumen de 5 ml/kg.

Figura 10 Expresión del gen are expresado como un porcentaje del valor del grupo de control medio, después del tratamiento con haloperidol. La expresión se muestra por la dosis y por la región (are estriatal (arcS) o are de corteza frontal (arcF) ) . Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n = 5. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo (5.5% v/p de Glucosa) y Haloperidol sometidos a prueba en tres dosis (0.12; 0.37 y 1.1 µp???/kg) . Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes de inicio de la actividad locomotora en un volumen de 5 ml/kg .

Figura 11. Actividad locomotora espontánea expresada como un porcentaje del valor del grupo de control medio para Tetrabenazina + Pridopidina. La actividad se muestra por la dosis para cada periodo de tiempo registrado. Este experimento se completó en una de las dos maneras: (1) "Proceso BS81" en el cual los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento, n = 5, los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo 1:1 (solución salina; NaCl 0.9% v/p+ 5.5% de glukos con algunas gota de HAc) el segundo grupo consistió de una sola dosis de Tetrabenazina (0.64 mg/kg) y el tercero y cuarto grupos consistieron de Pridopidina sometida a prueba en dos (33 y 100 µ?t???/kg junto con Tetrabenazina en una dosis (0.64 mg/kg) o (2) "Proceso TA284" en el cual los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n = 10, los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo 1:1 (solución salina; NaCl 0.9% v/p+ 5.5% de glukos con algunas gota de HAc) el segundo grupo consistió de una sola dosis de Tetrabenazina (0.64 mg/kg) y el tercer y cuarto grupos consistieron de Pridopidina sometida a prueba en dos dosis (33 y 100 ymol/kg junto con Tetrabenazina en una dosis (0.64 mg/kg). No se recolectó tejido cerebral de ese experimento. Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes de inicio de la actividad locomotora en un volumen de 5 ml/kg.

Figura 12. El efecto de la Pridopidina en la Tetrabenazina indujo incremento en la dopamina estriatal. Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n = 5. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo 1:1 (solución salina; NaCl 0.9% v/p+ 5.5% de glukos con algunas gotas de HAc) el segundo grupo consistió de una sola dosis de Tetrabenazina (0.64 mg/kg) y el tercer y cuarto grupos consistieron de Pridopidina (NS30016) sometido a prueba en dos dosis (33 y 100 µ????/kg junto con Tetrabenazina en una dosis (0.64 mg/kg). Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes de inicio de la actividad locomotora en un volumen de 5 ml/kg.

Figura 13. Expresión del gen are expresado como un porcentaje del valor del grupo de control medio, después del tratamiento con Tetrabenazina + Pridopidina. La expresión se muestra por la dosis y por la región (are estriatal (arcS) o are de la corteza frontal (arcF) ) . Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferente, n = 5. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo 1:1 (solución salina; NaCl 0.9% v/p+ 5.5% de glukos con algunas gotas de HAc) el segundo grupo consistió de una sola dosis de Tetrabenazina (0.64 mg/kg) y el tercer y cuarto grupos consistieron de Pridopidina sometida a prueba en dos dosis (33 y 100 µ????/kg junto con la Tetrabenazina en una dosis (0.64 mg/kg) . Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes de inicio de la actividad locomotora en un volumen de 5 ml/kg.

Figura 14. Actividad locomotora espontánea expresada como un porcentaje del valor del grupo de control medio para Tetrabenazina + haloperidol. La actividad se muestra por la dosis para cada periodo de tiempo registrado. Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n = 5. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo 1:1 (solución salina; NaCl 0.9% v/p+ 5.5% de glukos con algunas gotas de HAc) el segundo grupo consistió de una sola dosis de Tetrabenazina (0.64 mg/kg) y el tercer y cuarto grupos consistieron de Haloperidol sometido a prueba en dos dosis (0.04 y 0.12 mg/kg junto con Tetrabenazina en una dosis (0.64 mg/kg). Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes de inicio de la actividad locomotora en un volumen de 5 ml/kg.

Figura 15. El efecto de Haloperidol en la Tetrabenazina indujo el incremento de dopamina estriatal. Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n = 5. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo 1:1 (solución salina; NaCl 0.9% v/p+ 5.5% de glukos con algunas gotas de HAc) el segundo grupo consistió de una sola dosis de Tetrabenazina (0.64 mg/kg) y el tercer y cuarto grupos consistieron de Haloperidol sometido a prueba en dos dosis (0.04 y 0.12 mg/kg junto con Tetrabenazina en una dosis (0.64 mg/kg). Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes de inicio de la actividad locomotora en un volumen de 5 ml/kg.

Figura 16. Expresión del gen are expresado como un porcentaje del valor del grupo de control medio, después del tratamiento con Tetrabenazina + haloperidol. La expresión se muestra por la dosis y por la región (are estriatal (arcS) o are de corteza frontal (arcF) ) . Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n = 5. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo 1:1 (solución salina; NaCl 0.9% v/p+ 5.5% de glukos con algunas gotas de HAc) el segundo grupo consistió de una sola dosis de Tetrabenazina (0.64 mg/kg) y el tercer y cuarto grupos consistieron de Haloperidol sometido a prueba en dos dosis (0.04 y 0.12 mg/kg junto con Tetrabenazina en una dosis (0.64 mg/kg). Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes de inicio de la actividad locomotora en un volumen de 5 ml/kg.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una terapia de combinación gue utiliza Pridopidina y Tetrabenazina para el tratamiento, prevención, o mitigación de un trastorno de movimiento .

Los efectos de la Pridopidina cuando se administra en combinación con la Tetrabenazina sugieren, en primer lugar, que el efecto farmacológico primario de la Pridopidina, es decir, el bloque del receptor de dopamina D2, está aún presente bajo coadministración con la Tetrabenazina. Esto se refleja por el incremento adicional en el DOPAC estriatal inducido por la Pridopidina en ratas tratadas con Tetrabenazina. Dado que un tono reducido en los receptores D2 estriatales es el mecanismo propuesto por el cual la Tetrabenazina puede mitigar los movimientos involuntarios en por ejemplo la enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette y discinesia tardía, esto sugiere que la combinación de Tetrabenazina con Pridopidina podría dar un beneficio clínico adicional en estos trastornos.

En segundo lugar, la Pridopidina revierte la inhibición conductual provocada por la Tetrabenazina. Esta inhibición conductual es una correlación pre-clínica de algunos efectos secundarios relacionados con la dopamina problemáticos que limitan el uso de la Tetrabenazina, especialmente los efectos secundarios motores definidos, tal como parkinsonismo, es decir motilidad reducida, sino también posiblemente estado de ánimo deprimido. Cabe destacar que esta reversión de la inhibición conductual inducida por la Tetrabenazina no se espera de un compuesto que actúa como un antagonista puro en los receptores de dopamina D2 , tal como Pridopidina, y no se observó en un estudio similar llevado a cabo con el antagonista de dopamina D2 Haloperidol. Más bien, el co-tratamiento con Haloperidol redujo adicionalmente la actividad locomotora.

Por consiguiente, estos datos conductuales preclinicos implican que la Pridopidina podría contrarrestar los efectos motores y afectivos adversos de la Tetrabenazina.

La invención objetivo proporciona un método para tratar a un sujeto afectado con un trastorno de movimiento que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La invención objetivo también proporciona un método para tratar un sujeto afectado con obesidad, un trastorno asociado a obesidad, o un efecto secundario cardiovascular de Pridopidina que comprende administrar al sujeto una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En una modalidad, las cantidades cuando se toman juntas son más efectivas para tratar al sujeto que cuando cada agente en la misma cantidad se administra solo.

En una modalidad, ya sea la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma sola, y la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma sola, o cada tal cantidad cuando se toma sola no es efectiva para tratar al sujeto.

La invención objetivo también proporciona un método para reducir o prevenir uno o más efectos secundarios de la administración periódica de una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un sujeto, que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En una modalidad, el uno o más efectos secundarios se seleccionan de depresión, tendencias suicidas, acatisia, insomnio, agitación, parkinsonismo, sedación, somnolencia, y disfagía En una modalidad, el efecto secundario es parkinsonismo.

En una modalidad, el sujeto está afectado con un trastorno de movimiento.

En una modalidad, la cantidad Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra a través de administración oral.

En una modalidad, la cantidad de Tetrabenazina o una sal una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra diariamente .

En una modalidad, la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra dos veces al día.

En una modalidad, la cantidad de la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra tres veces al día.

En una modalidad, la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 0.05 mg/kg al dia a 0.20 mg/kg al dia.

En una modalidad, la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 5-100 mg/dia.

En una modalidad, la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 12.5 mg/dia, 25 mg/dia, 37.5 mg/dia, 50 mg/dia, 75 mg/dia, o 100 mg/dia.

En una modalidad, la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra a través de administración oral.

En una modalidad, la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra diario.

En una modalidad, la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra dos veces al día.

En una modalidad, la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 1.5 µ????/kg al día a 20 ymol/kg al día.

En una modalidad, la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 10-100 mg/día.

En una modalidad, la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 10 mg/dia, 20 mg/día, 22.5 mg/día, 45 mg/día, o 90 mg/día.

En una modalidad, el trastorno del movimiento es enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o discinesia tardía .

En una modalidad, la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es efectiva para mitigar un síntoma del trastorno del movimiento .

En una modalidad, el síntoma es corea.

En una modalidad, el sujeto está recibiendo una terapia de Tetrabenazina antes del inicio de la administración de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma .

En una modalidad, la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran simultáneamente.

En una modalidad, el sujeto es un paciente humano. La invención objetivo también proporciona un paquete que comprende : a) una primera composición farmacéutica que comprende una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma un portador farmacéuticamente aceptable; b) una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un portador farmacéuticamente aceptable; y c) instrucción para el uso para la primera y segunda composición farmacéutica juntas para tratar a un sujeto afectado con un trastorno de movimiento.

En una modalidad, el paquete es para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento.

En una modalidad, el trastorno del movimiento es enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o discinesia tardía .

La invención objetivo también proporciona Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso como una terapia adicional de o en combinación con la Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de misma en el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento.

En una modalidad, el trastorno del movimiento es enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o discinesia tardía .

La invención objetivo también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y por lo menos un portador aceptable farmacéutico.

En una modalidad, la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 5-100 mg .

En una modalidad, la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 5 mg, 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg, 37.5 mg, 50 mg, 75 mg, o 100 mg .

En una modalidad, la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 10-100 mg.

En una modalidad, la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma 10 mg, 22.5 mg, 45 mg, o 90 mg .

En una modalidad, la composición farmacéutica es para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento.

En una modalidad, el trastorno del movimiento es enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, discinesia tardía .

En una modalidad, la composición farmacéutica es para el uso en el tratamiento, prevención o mitigación de un sujeto afectado con obesidad, un trastorno asociado a obesidad, o efectos secundarios cardiovasculares de la Pridopidina.

La invención objetivo también proporciona el uso de: a) una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y b) una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En la preparación de una combinación para el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento en donde la cantidad de la Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran simultáneamente o contemporáneamente.

En una modalidad, el trastorno del movimiento es enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o discinesia tardía .

La invención objetivo también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento, en combinación con una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al administrar periódicamente al sujeto la composición farmacéutica y la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La invención objetivo también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento, en combinación con una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al administrar periódicamente al sujeto la composición farmacéutica y la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En una modalidad, el trastorno del movimiento es enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o discinesia tardía .

La invención objetivo también proporciona Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento, en donde la Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran simultáneamente, separadamente, o secuencialmente .

En una modalidad, el trastorno del movimiento es enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o discinesia tardía .

La invención objetivo también proporciona un producto que contiene una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento.

En una modalidad, el trastorno del movimiento es enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o, discinesia tardía .

La invención objetivo también proporciona un método para tratar a un sujeto afectado con obesidad, un trastorno asociado a obesidad o un efecto secundario cardiovascular de la Pridopidina que comprende administrar al sujeto una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente efectiva de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde las cantidades cuando se toman juntas son efectivas para tratar al sujeto.

En una modalidad, el sujeto es un paciente humano.

La invención objetivo también proporciona una combinación de Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; para el tratamiento; prevención o mitigación de obesidad, o un trastorno asociado a obesidad, y para el tratamiento, prevención o mitigación de los efectos secundarios cardiovasculares de la Pridopidina, en un mamífero, incluyendo un humano.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una terapia de combinación en la cual una cantidad farmacéuticamente efectiva de Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra junto con una cantidad terapéuticamente de Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el tratamiento, para el tratamiento, prevención o mitigación de un trastorno de movimiento.

En una modalidad preferida el trastorno de movimiento hipercinético es un trastorno de movimiento hipercinético involuntario que surge de la enfermedad de Huntington, síndrome de Gilíes de la Tourette, o discinesia tardía, y en particular un trastorno de movimiento hipercinético involuntario que surge de la enfermedad de Huntington.

Observada desde otro aspecto, la invención proporciona una combinación de Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y Tetrabenazina , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el uso como un medicamento .

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de una combinación de (i) Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (ii) Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o mitigación de un trastorno de movimiento de un mamífero, incluyendo un humano.

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el uso en una terapia de combinación junto con Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el tratamiento, prevención o mitigación de un trastorno de movimiento hipercinético .

En otro aspecto la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o mitigación de un trastorno de movimiento hipercinético en un cuerpo o animal vivo, el método que comprende la etapa de administrar a tales cuerpos animales en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en una terapia de combinación con Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En otro aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente efectiva de Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En un aspecto adicional la invención proporciona un kit o partes que comprenden por lo menos dos formas de dosificación unitarias separadas (A) y (B) , en donde (A) comprende Pridopidina, o una sal f rmacéuticamente aceptable de la misma; y (B) comprende Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente (C) , instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de la Pridopidina de (A) y la Tetrabenazina de (B) , a un paciente en necesidad del mismo.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un articulo de fabricación, que comprende (A) una primera dosis de dosificación farmacéutica que comprende Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (B) una segunda dosis de dosificación farmacéutica que comprende Tetrabenazina , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en donde el artículo contiene primera y segunda formas de dosificación farmacéuticas.

En un aspecto adicional la invención proporciona un método para tratar a un sujeto afectado con un trastorno de movimiento que comprende administrar al sujeto una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente efectiva de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde las cantidades cuando se toman juntas son efectivas para tratar al paciente humano.

En una modalidad, el trastorno del movimiento es un trastorno de movimiento hipercinético involuntario que surge de la enfermedad de Huntington, síndrome de Gilíes de la Tourette o discinesia tardía.

En una modalidad, el trastorno del movimiento es un trastorno de movimiento hipercinético involuntario que surge de la enfermedad de Huntington.

En un aspecto adicional la invención proporciona un método para tratar a un mamífero, incluyendo un humano, afectado con obesidad, o un trastorno asociado a obesidad o de los efectos secundarios cardiovasculares de la Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente efectiva de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde las cantidades cuando se toman juntas son efectivas para tratar al mamífero.

En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de Pridopidina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y la cantidad terapéuticamente efectiva de Tetrabenazina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran oralmente.

En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de Pridopidina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y la cantidad terapéuticamente efectiva de Tetrabenazina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran intravenosamente.

En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de Pridopidina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y la cantidad terapéuticamente efectiva de Tetrabenazina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran por penetración directa del fármaco a través del estrato córneo.

El medicamento que contiene Pridopidina se puede aplicar simultáneamente con Tetrabenazina, en una manera secuencial, o por administración separada. De manera preferente la Pridopidina se administran al mismo tiempo como la Tetrabenazina .

Se cree actualmente que la Pridopidina se puede utilizar ( co-administrar con Tetrabenazina) en una cantidad terapéuticamente efectiva en el intervalo de aproximadamente 0.01 - 1000 mg de API diario, de manera más preferible en el intervalo de aproximadamente 1 - 500 mg de API diario, aún de más preferida en el intervalo de aproximadamente 10 - 200 mg de API diario.

Se cree actualmente que la Tetrabenazina se puede utilizar (co-administrar con Pridopidina) en una cantidad terapéuticamente efectiva en el intervalo de aproximadamente 0.01 - 1000 mg de API diario, de manera más preferida en el intervalo de aproximadamente 1 - 500 mg de API diario, aún de manera más preferible en el intervalo de aproximadamente 10 -200 mg de API diario.

La Pridopidina y Tetrabenazina se pueden co-administrar mediante cualquier vía convencional. En una modalidad preferida la Pridopidina y Tetrabenazina se administran ya sea oral, intravenosa, intravascular , intraperitoneal , subcutánea, intramuscularmente, de manera inhalada, tópicamente, por parche o por supositorio.

En una modalidad más preferida la Pridopidina y la Tetrabenazina se administran oralmente (p.o.).

En otra modalidad más preferida la Pridopidina y Tetrabenazina se administran intravenosamente (i.v.).

En otra modalidad la Pridopidina y Tetrabenazina se administran por inyección subcutánea (s.c).

Cualquier combinación de dos o más modalidades descritos en la presente se considera dentro del alcance de la presente invención .

Sales Farmacéuticamente Aceptables Los compuestos activos para el uso de acuerdo con la invención se pueden proporcionar en cualquier forma adecuada para la administración propuesta. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir fisiológicamente) aceptables, y formas de pre- o pro-fármaco del compuesto de la invención.

Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición acidas inorgánicas y orgánicas no toxicas tales como clorhidrato, bromohidrato , nitrato, perclorato, fosfato , sulfato, formiato, acetato, aconato, ascorbato, bencenosulfonato , benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato, naftalen-2-sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato, tolueno-p-sulfonato, y similares. Tales sales se pueden formar por procedimientos bien conocidos y descritos en el campo .

Composiciones Farmacéuticas Aunque los compuestos para el uso de acuerdo con la invención se pueden administrar en la forma de un compuesto puro, se prefiere introducir los ingredientes activos, opcionalmente en la forma de sales fisiológicamente aceptables, en una composición farmacéutica junto con un o más adyuvantes, excipientes, portadores, soluciones amortiguadoras, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos a la medida.

En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos o sales farmacéuticamente aceptables o derivados de las mismas, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de los mismos, y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos conocidos y utilizados en el campo. El portador (s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial al recipiente del mismo.

La composición farmacéutica de la invención se puede administrar mediante cualquier vía conveniente que se a adapta a la terapia deseada. Las vías de administración preferidas incluyen administración oral, en particular en comprimido, en cápsula, en grajea, en polvo, o en forma liquida, y la administración parenteral, en particular inyección cutánea, subcutánea, intramuscular e intravenosa. La composición farmacéutica de la invención se puede fabricar por la persona experta mediante el uso de métodos estándares y técnicas convencionales apropiadas a la formulación deseada. Cuando se desee, las composiciones adaptadas para dar liberación sostenida del ingrediente activo se pueden emplear .

Detalles adicionales en las técnicas para formulación y administración se pueden encontrar en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) .

La dosificación actual de cada uno de los ingredientes activos depende del carácter y gravedad de la enfermedad que se trata, el modo exacto de administración, forma de administración y está dentro de la descripción del médico, y se puede variar por titulación de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, las dosis bajas para el compuesto y el compuesto anti-obesidad se consideran adecuadas .

La dosificación del compuesto se determina como el API (Ingrediente Farmacéutico Activo), es decir calculado como la base libre.

Una dosificación diaria en el intervalo de aproximadamente 0.1-2 mg de API diaria, de manera preferente de aproximadamente 0.25-1 mg de API diaria, especialmente 0.25, 0.5 o 1.0 mg de API diaria, es adecuada para los tratamientos terapéuticos. La dosificación diaria del compuesto se puede administrar en una o varias dosis, tales como dos, al día. En una modalidad, la dosificación diaria se administra en una dosis.

La dosificación diaria del compuesto anti-obesidad se contempla actualmente que está en el intervalo de aproximadamente 0.1-500 mg de ingrediente activo dependiendo del compuesto actual. Los intervalos de dosificación más específicos pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0.1-2 mg, aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 10-50 mg, aproximadamente 25-100 mg, aproximadamente 50-200 mg y aproximadamente 100-500 mg diaria. La dosificación diaria del compuesto anti-obesidad se puede administrar en una o varias dosis, tal como, dos al día. En una modalidad, la dosificación diaria se administra en una dosis.

Como se utiliza en la presente, "efectiva" como en una cantidad efectiva para lograr un fin significa la cantidad de un componente que es suficiente para producir una respuesta terapéutica indicada sin efectos secundarios adversos indebidos (tales toxicidad, irritación, o respuesta alérgica) de acuerdo con una relación de beneficio/riesgo razonable cuando se utiliza en la manera de esta descripción. Por ejemplo, como una cantidad efectiva para tratar un trastorno de movimiento. La cantidad efectiva especifica variará con tales factores como la condición particular que se trata, la condición física del paciente, el tipo de mamífero que se trata, la duración del tratamiento, el carácter de la terapia concurrente (si la hay), y las formulaciones específicas empleadas y la estructura de los compuestos y sus derivados.

Como se utiliza en la presente, "trata" o "que trata" abarca, por ejemplo, inducir la inhibición, regresión, o estasis de trastorno y/o enfermedad. Como se utiliza en la presente "inhibición" de la progresión de la enfermedad o complicación de la enfermedad en un sujeto significa prevenir o reducir la progresión de la enfermedad y/o complicación de la enfermedad ,en el sujeto.

Como se utiliza en la presente, "combinación" significa un ensamblaje de reactivos para el uso en la terapia ya sea por administración simultánea contemporánea. La administración simultánea se refiere a la administración de una mezcla (ya sea una mezcla cierta, una suspensión, una emulsión, u otra combinación física) de la Pridopidina y la Tetrabenazina . En este caso, la combinación puede ser una mezcla o recipientes separados de la Pridopidina y la Tetrabenazina que se combinan junto antes de la administración. La administración contemporánea se refiere a la administración separada de la Pridopidina y la Tetrabenazina al mismo tiempo, o en tiempo suficientemente cercano que se observa una actividad sinérgica o una actividad que es aditiva o más que aditiva relativa con la actividad de ya sea la Pridopidina o la Tetrabenazina sola.

Como se utiliza en la presente, "DOPAC" es ácido 3,4-Dihidroxifenilacético .

Como se utiliza en la presente, "LMA" es una actividad Locomotora .

Como se utiliza en la presente, "TBZ" es Tetrabenazina. Kits Farmacéuticos de Partes De acuerdo con la invención también se proporciona un kit de partes que comprenden por lo menos dos formas de dosificación unitarias separada s (A) y (B) , en donde (A) comprende Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (B) comprende Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y opcionalmente (C) instrucciones para la administración simultánea, secuenciada o separada de la Pridopidina de (A) y la Tetrabenazina de (B) , a un paciente en necesidad del mismo.

La Pridopidina de acuerdo con el uso de la invención y la Tetrabenazina para el uso de acuerdo con la invención se pueden proporcionar de manera preferente en una forma que sea adecuada para la administración en conjunción con la otra. Estas se proponen para incluir casos donde una o la otra de las dos formulaciones se pueden administrar (opcionalmente de manera repetida) antes de, después, y/o al mismo tiempo como la administración con el otro componente.

También, la Pridopidina para el uso de acuerdo con la invención y la Tetrabenazina para el uso de acuerdo con la invención se pueden administrar en la forma combinada, o separadamente y secuencialmente, en donde la administración secuencial es cercana en el tiempo o remoto en el tiempo. Esto puede en particular incluir que las formulaciones se administren (opcionalmente de manera repetida) suficientemente de manera cercana en el tiempo para que haya un efecto benéfico para el paciente, que sea mayor a través del curso del tratamiento de la condición relevante que si cualquiera de las dos formulaciones se administran (opcionalmente de manera repetida) sola, en ausencia de otra formulación, a través del mismo curso del tratamiento. La determinación de que si una combinación proporciona un efecto benéfico mayor con respecto a, y sobre el curso del tratamiento de, una condición particular, dependerá de la condición que se trata o previene, pero se puede lograr rutinariamente por la persona experta en el campo.

Cuando se utiliza en este contexto, los términos "administrado simultáneamente" y "administrado al mismo tiempo como" incluyen que la dosis individual de Pridopidina y Tetrabenazina se administran dentro de 48 horas, por ejemplo 24 horas entre si.

Llevando los dos componentes en asociación entre si, incluye que los componentes (A) e (B) se pueden proporcionar como formulaciones separadas (es decir independientemente entre si) , que se llevan co untamente de manera subsecuente para el uso en conjunción entre si en la terapia de combinación; o se empacan y se presentan con untamente como componentes separados de un "paquete do combinación" para el uso en conjunción entre si en la terapia de combinación.

De acuerdo con la invención también se proporciona un articulo de fabricación, que comprende (A) una primera forma de dosificación farmacéutica que comprende Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (B) una segunda forma de dosificación farmacéutica que comprende Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en donde el articulo contiene primera y segunda formas de dosificación farmacéuticas.

Métodos de Terapia En otro aspecto de la invención proporciona métodos de tratamiento, prevención o mitigación de un trastorno de movimiento hipercinético en un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano que el método que comprende la etapa de administra a tal cuerpo de animal vivo en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de Pridopidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en una terapia de combinación con Tetrabenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

El trastorno de movimiento hipercinético puede ser en particular un trastorno de movimiento involuntario que surge de la enfermedad de Huntington, síndrome de Gilíes de la Tourette, o discinesia tardía.

En una modalidad preferida, el trastorno de movimiento hipercinético es un trastorno de movimiento involuntario que surge de la enfermedad de Huntington.

Introducción a los Ejemplos La función motora se controla por un circuito complejo que conecta la corteza cerebral con las estructuras subcorticales incluyendo los ganglios básales y le tálamo.

Una ruta principal dentro de este circuito es la asi llamada "ruta indirecta" que forma un bucle de retroalimentación encerrado que conecta la corteza en el estriado, y el tálamo a través de una población de neuronas espinosas medianas, GABA-érgicas estriatales que expresan receptores tipo de dopamina D2. Esta ruta funciona como un regulador negativo de movimientos, y es importante para la supresión de movimientos excesivos. La dopamina modula la ruta indirecta por los receptores de dopamina D2 inhibidores de tal manera que el tono de dopamina incrementado en estos receptores conduce a una actividad reducida de la ruta indirecta, y por lo tanto una capacidad reducida para suprimir los movimientos. Por otra parte, un tono de dopamina disminuido conduce a una actividad incrementada de la ruta indirecta asociada con la supresión más potente de los movimientos.

Otra ruta cortico-estriato-talámica importante implicada en el control motor es la asi llamada "ruta directa", que forma un bucle de retroalimentación positivo cerrado a través de las neuronas espinosas medianas, GABA-érgicas estriatales que expresan receptores de dopamina DI. La ruta directa es un modulador positivo de la función motora, implicada en la selección y habilitación de los movimientos voluntarios. La dopamina, que actúa en los receptores de tipo DI, estimula las neuronas GABA-érgicas estriatales en la ruta directa, mejorando de esta manera los movimientos. A la inversa, un reducción en el tono de dopamina en estos receptores DI conduce a una capacidad reducida para llevar a cabo movimientos voluntarios.

La reducción general en la transmisión de dopamina que resulta del tratamiento con Tetrabenazina también reduce otras funciones dependientes de dopamina. En particular, el tono de dopamina en la ruta directa, con las neuronas estriatales que expresan receptores de dopamina DI, también se reduce, conduciendo a una debilitación de la ruta directa y por lo tanto a una capacidad reducida para llevar a cabo movimientos voluntarios. Adicionalmente , el agotamiento de dopamina inducido por la Tetrabenazina es probable que deteriore la motivación u beneficio dependiente de dopamina, que es la hipótesis para subyacer a los efectos adversos pro-depresivos de la Tetrabenazina.

Dado que la Pridopidina es una antagonista puro en los receptores de dopamina D2, sin actividad agonista, se esperaba que una combinación terapéutica de Pridopidina y Tetrabenazina conduciría a un tono reducido adicional en los receptores de dopamina D2, y por lo tanto a una reducción adicional en actividad locomotora tota, comparado con el tratamiento con Tetrabenazina solamente.

EJEMPLOS La invención se ilustra adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos, que no se proponen para ser de cualquier manera limitante al alcance de la invención, como es reclamada.

Los siguientes ejemplos exploran la integración entre la Pridopidina y la Tetrabenazina con respecto a la actividad locomotora. Los niveles estríateles de la dopamina y DOPAC también se determinaron. La Tetrabenazina reduce los niveles del tejido de la dopamina como una secuencia directa de la inhibición de VMAT . Ambos compuestos incrementan los niveles de DOPAC estriatal en una manera dependiente de dosis in vivo, reflejando el tono disminuido en el receptor de dopamina D2 (Ponten) . Adicionalmente, el efecto en la expresión del gen inmediato temprano Are (gen de proteina asociada a citoesqueleto regulado por actividad/regulado por actividad 3.1) se midió en la corteza frontal y el estriado. La expresión del gen Are es un biomarcador que refleja la actividad sináptica (Steward, 2001; Kawashima 2009). Los experimentos de interacción con la Tetrabenazina y el antagonista de dopamina D2 haloperidol también se llevaron a cabo a fin de comparar los efectos de la Pridopidina con a aquellos del antagonista del receptor de dopamina D2 clásico. 1) Efecto de la Tetrabenazina en la actividad locomotora, DOPAC estriatal, y Are La Tetrabenazina se administró se en 0.37, 0.64 y 1.1 mg/kg. La LMA se registró durante 60 minutos después de la dosificación. Después las ratas se sacrificaron y los cerebros se recolectaron. Los análisis de los tejidos cerebrales incluyeron DOPAC en el estriado, y ARNm Are en la corteza frontal y el estriado.

La Tetrabenazina redujo la actividad locomotora. (Fig. 1). La dosis de Tetrabenazina inhibió dependientemente la actividad locomotora espontánea. Cuando se consideró la hora de grabación incompleta, el grupo de dosis de Tetrabenazina de 1.1 mg/kg mostró una reducción significativa a 40% del grupo de control de vehículo media (P<0.01). Durante los 15 minutos iniciales las reducciones significativas (P<0.05) se observaron tanto para los grupos de dosificación de Tetrabenazina de 1.1 como 0.37 mg/kg, mientras que para el período de 15-60 minutos pos dosificación se observaron efectos significativos (P<0.05) en 0.64 y 1.1 mg/kg. La reducción en actividad locomotora refleja la transmisión de dopamina disminuida provocada por la inhibición de VMAT2.

La dosis de Tetrabenazina incrementa de pendientemente el DOPAC estriatal, con efectos estadísticamente significativos en todas las dosis sometidas a prueba. El incremento en el DOPAC es un marcador neuronal de tono reducido en los receptores de dopamina D2, debido a la transmisión de dopamina disminuida en las ratas tratadas con Tetrabenazina . Ver Tabla 1 y Figura 2.

Are en el estriado y corteza: la Tetrabenazina incrementó el Are estriatal y redujo el Are de corteza frontal. La dosis de Tetrabenazina incrementó dependientemente el ARNm de Are en el estriado, alcanzando 147% de la medida del grupo de control de vehículo (P<0.01) en la dosis más alta sometida a prueba (1.1 mg/kg) . En la corteza frontal, una reducción significativa del ARNm del Are debajo de 66% de la media del grupo de control de vehículo se observó en la dosis de Tetrabenazina de 1.1 mg/kg (P<0.05). En la dosis de Tetrabenazina de 0.64 mg/kg, hubo una tendencia hacia una reducción en el ARNm de la corteza frontal (83% de la media del grupo de control, p=0.14). Ver Figura 3. El incremento de Arce en el estriado es más probable debido a tono reducido en los receptores de dopamina D2. La disminución de Are en la corteza frontal es probable que se relacione con la transmisión de dopamina disminuida en la corteza que conduce a un tono reducido en los receptores de dopamina DI. 2) Efecto de la Pridopidina en actividad locomotora, DOPAC estriatal, y Are La Pridopidina se administró se a 11, 33 y 100 pmol/kg. La Pridopidina no mostró efecto inhibidor en actividad locomotor espontánea. Un ligero incremento en la actividad locomotora se observó en la dosis media, 33 mol/kg, durante el periodo de grabación de 60 minutos completo. Ver Figura 4. Cuando se examinó la hora completa de grabación, un incremento significativo en la actividad locomotora a 138% de la medida de grupo de control de vehículo se observó para el grupo de dosis de Pridopidina de 33 mol/kg (P<0.05). Durante los 15 minutos iniciales se observó un incremento significativo (P<0.05) para el grupo de dosificación de Pridopidina de 11 µ?t???/kg, mientras que para el período de 15-60 minutos pos dosificación no se observaron efectos significativos .

La dosis de Pridopidina incrementa dependientemente el DOPAC estriatal, con efectos estadísticamente significativos en todas las dosis sometidas a prueba. El incremento en el DOPAC es marcador neuronal de tono reducido en los receptores de dopamina D2 , debido al antagonismo del receptor de dopamina D2 ejercido por la Pridopidina. Ver Figura 5 y Tabla 1.

La expresión del gen are estriatal y cortical incrementó dependientemente la dosis de Pridopidina, alcanzando una importancia estadística en la dosis más alta sometida a prueba. La Pridopidina incrementó los niveles de ARNm de Are en la corteza frontal en una manera dependiente de dosis, hasta 149% (p < 0.01) 7 222% (p < 0.001) de la medida del grupo de control de vehículo en la dosis de 33 µG???/kg y 100 pmol/kg, respectivamente (Fig. 6). La Pridopidina incrementó los niveles de ARNm de Are en el estriado en una manera dependiente de dosis. Comparados con las medias del grupo de control relevante, los niveles alcanzaron 168% y 253% (p < 0.01 para ambas dosis en 33 mol/kg y 100 pmol/kg de Pridopidina, respectivamente). (Fig. 6). El incremento de Are en el estriado es más probable debido al tono reducido en los receptores de dopamina D2. El incremento de Are en la corteza frontal es probable que se relacione con la transmisión de dopamina incrementada en la corteza que conduce a un tono incrementado en los receptores de dopamina DI. 3) Efecto del haloperidol en actividad locomotora, de DOPAC estriatal, y Are El Haloperidol se administró se a 0.12, 0.37 y 1.1 mg/kg (Ver Figura 7). En un experimento adicional que evalúan los efectos en dosis más bajas, se administraron 0.04, 0.12. 0.37 y 1.1 mg (Ver Figura 302). El Haloperidol mostró un efecto inhibidor dependiente de dosis en actividad locomotora espontánea. Los efectos estadísticamente significativos se observaron en 0.12 mg/kg y en dosis más alta, pero no en la dosis más baja sometida a prueba, 0.04 mg/kg.

Más específicamente, cuando la hora completa de grabación se consideró, los grupos de dosis de haloperidol de 0.37 y l.lmg/kg mostró reducciones significativas a aproximadamente 35% de la media del grupo de control de vehículo (P<0.05). Durante los 15 minutos iniciales, las reducciones significativas (P<0.05) se observaron para los grupos de dosis de haloperidol de 0.37 y 1.1 mg/kg. Mientras que para el período de 15-60 minutos pos dosificación un efecto significativo (P<0.05) se observó para el grupo de dosis de 1.1 mg/kg solamente.

La dosis de haloperidol incrementa dependientemente el DOPAC estriatal, con efectos estadísticamente significativos en todas las dosis sometidas a prueba. El incremento en el DOPAC es un marcador neuronal de tono reducido en los receptores de dopamina D2, debido al antagonismo del receptor de dopamina D2. Ver Tabla 1 y Figura 9.

La dosis de haloperidol incrementó dependientemente el ARNm de Are en el estriado, alcanzando 262% (P<0.01), 331% (P<0.001), 409% (P<0.01), respectivamente, de la medida del grupo de control de vehículo en las dosis de 0.12 mg/kg, 0.37 mg/kg y 1.1 mg/kg. El incremento de Are en el estriado es más probable debido al tono reducido en los receptores de dopamina D2. No hubo efecto significativo del haloperidol en la expresión del gen Are cortical. Ver Figura 10.

Tabla 1. Efectos en el DOPAC estriatal en ratas sin tratamiento de fármaco y tratadas con Tetrabenazina Grupo de Respuesta a Respuesta a la Interacción con Interacción Compuesto dosis la dosis en dosis en ratas Tetrabenazina ron de prueba ratas sin sin tratamiento estriado DOPAC Tetrabenazina tratamiento estriado estriado DA estriado DA DOPAC Tetrabenazina 100 + 6 100 ± 6 - - 0.37 mg/kg 144 ± 8" 48 ± 2"' - - 0.64 mg/kg 208 ± 14*** 33 + 3*** - - 1.1 mg/kg 263 ± 19*** 20 + 2*** Pridopidina C 100 ± 5 100 + 3 53 ± l" 299 ± 13m TC - - 100 + 11 100 ± 10 11 umol/kg 117 ± 5* 104 ± 3 - - 33 umol/kg 178 ± 7*** 101 + 3 123 ± 8 91 ± 11 100 unDl/k g 236 + 17*** 73 ± 4** 155 ± 4" 98 ± 8 Halcperidol C 100 + 22 100 + 5 65 ± 3m 202 ± 9'" TC - - 100 ± 3 100 ± 8 0.04 mg/kg 171 ± 35 95 + 5 187 + 61" 79 ± 3' 0.12 mg/kg 276 ± 8*** 78 ± 3** 218 + 12m 87 ± 10 C.37 mg/kg 254 ± 17** 79 ± 5* - - 1.1 mg/kg 292 + 10*** 81 ± 2* - - Los dos se muestran como niveles de DOPAC medio ± SEM, expresados como porcentaje de la medida de grupo de control. C, grupo de control de vehículo; DOPAC, ácido 3,4- dihidroxifenilacetico, TC, grupo de control de Tetrabenazina *p < 0.05; **p < 0.01***; p < 0.001 vs . grupo de control de vehículo; †p < 0.05; ††p < 0.01; †††p < 0.001 vs . grupo de control de Tetrabenazina En resumen, mientras que los tres compuestos anti-dopaminérgicos el DOPAC estriatal incrementado, y la expresión del gen are estriatal incrementada, ambos efectos se relacionan más probablemente al tono disminuido en los receptores de dopamina D2, la Pridopidina fue única en que no inhibió la actividad locomotora. Otra característica que diferencia la Pridopidina del Haloperidol o Tetrabenazina, es que incrementó la expresión del gen Are cortical.

Experimentos de Combinación Para someter a prueba el efecto del antagonista de dopamina D2 cuando se administró a animales agotados parcialmente de dopamina, el Haloperidol y la Pridopidina se combinaron con Tetrabenazina en una dosis que produjo efectos sub-máximos pero significativos en la actividad de dopac y locomotora estriatal. 4) Efecto de la Pridopidina en la reducción de la actividad locomotora inducida por Tetrabenazina, incremento de la dopamina estriatal, y Are En el experimento de interacción con la Pridopidina y Tetrabenazina, la Pridopidina se administró a 33 y 100 µG???/kg, combinada con la Tetrabenazina en 0.64 mg/kg. Ver Figura 11. Las grabaciones locomotoras mostraron que la Pridopidina revirtió la inhibición conductual inducida por la Tetrabenazina. Sin embargo, los efectos en el DOPAC estriatal fueron aditivos, es decir la co-administración de la Pridopidina incrementó adicionalmente el DOPAC estriatal.

Para la inhibición locomotora, hubo una disminución significativa en el grupo de control de Tetrabenazina vs. controles tratados con vehículos para la hora completa de grabación (P<0.001), así como para tanto el período de 0-15 minutos (P<0.01) y el período de 15-60 minutos (P<0.01). Considerando la hora completa de grabación, la Pridopidina revirtió la inhibición locomotora inducida por la Tetrabenazina en los grupos de dosis tanto de 33 como de 100 µ????/kg, alcanzando 135% (P<0.05) y 137% (P<0.01), respectivamente de la media de control de la Tetrabenazina. Durante los 0-15 minutos así como para los periodos de 15-60 minutos este efecto de reversión alcanzó importancia para el grupo de dosis de Pridopidina de 100 µp???/kg. Esto implica que el tono en los receptores D2 estriatales se reduce adicionalmente cuando se agrega Pridopidina a animales agotados de monoamina. Ver Figura 11.

En el experimento de interacción donde 0.64 mg/kg de Tetrabenazina se combinó con ya sea 33 µp???/kg o 100 pmol/kg de Pridopidina, la Tetrabenazina indujo un incremento significativo en los niveles de DOPAC estriatal comparado con el grupo de control tratado con vehículo (p < 0.01; Tabla 1) . La Pridopidina incrementó adicionalmente los niveles de DOPAC estriado, alcanzando 155% de la medida de grupo de control de Tetrabenazina en la dosis de 100 µ????/kg (p < 0.01). Ver Tabla 1 y Figura 12.

Del mismo modo, la expresión de Are tal se incrementó adicionalmente al agregar Pridopidina. En contraste, la disminución de Are inducida por la Tetrabenazina se contrarresto por la Pridopidina.

La Pridopidina revirtió la disminución en el Are de corteza frontal inducida por la Tetrabenazina como se muestra en la Figura 13. Más específicamente, la Tetrabenazina no tuvo efecto significativo en el ARNm del Are estriatal en la dosis de 0.64 mg/kg utilizad en el experimento de interacción. La Pridopidina, cuando se co-administró con Tetrabenazina, la dosis se incrementó dependientemente el Are estriatal, alcanzando 144% (P<0.05) y 207% (P<0.01), respectivamente, de la medida de grupo de control de Tetrabenazina en la dosis de 33 µ????/kg, y 100 µp???/kg de Pridopidina .

La Tetrabenazina indujo una disminución significativa (P<0.05) en el ARNm de Are de la corteza frontal, que está de acurdo con la tendencia hacia una disminución de la ARNm de Are de la corteza frontal en la dosis de 0.64 mg/kg observada en el experimento de respuesta de dosis con Tetrabenazina (Fig. 3). La dosis de Pridopidina revirtió dependientemente la disminución en el ARNm de Are de la corteza frontal inducida por la Tetrabenazina. En 33 µG???/kg y 100 µ????/kg de Pridopidina, el ARNm de Are se incrementó a 125% (P<0.05) y 193% (P<0.05), respectivamente, la media del grupo de control de Tetrabenazina. 5) Efecto de Haloperidol en la reducción de la actividad locomotora inducida por Tetrabenazina, incremento de la dopamina estriatal, y Are En el experimento de interacción con el Haloperidol y la Tetrabenazina, el Haloperidol se administró a 0.04 y 0.12 mg/kg, combinado con Tetrabenazina en Las grabaciones locomotoras mostraron que el Haloperidol redujo adicionalmente la actividad locomotora en animales tratados con Tetrabenazina. Más específicamente, la grabación locomotora durante la hora completa mostró que el haloperidol redujo significativamente (P<0.01) la actividad locomotora en ratas tratadas con Tetrabenazina tanto en las dosis de 0.04 como 0.12 mg/kg, debajo de 51% y 41% de la medida de grupo de control de Tetrabenazina, respectivamente. Para los primeros 15 minutos de grabación este efecto reductor . fue significativo en tanto dosis de 0.04 mg/kg (P<0.01) como 0.12 mg/kg (P<0.05), mientras que para el periodo de 15-60 minutos la reducción fue significativa para la dosis de 0.12 mg/kg (P<0.05) solamente. Ver Figura 14.

Los efectos en el DOPAC estriatal fueron aditivos, es decir la co-administración del Haloperidol con Tetrabenazina provocó incrementos adicionales en el DOPAC estriatal. En el experimento de interacción donde 0.64 mg/kg de Tetrabenazina se combinó con 0.04 mg/kg o 0.12 mg/kg de haloperidol, la Tetrabenazina indujo un incremento significativo en los niveles de DOPAC estriatal comparados con el grupo de control tratado con vehículo (p < 0.001; Tabla 1). El Haloperidol incrementó adicionalmente los niveles de DOPAC en el estriado, alcanzando 187% y 218% de la medida de grupo de control de Tetrabenazina en las dosis de 0.04 mg/kg y 0.12 mg/kg, respectivamente (p < 0.001 para ambas dosis) Ver Tabla 1 y Figura 15.

No hubo efecto significativo del Haloperidol en la expresión del gen Are cortical en las ratas co-tratadas con Tetrabenazina. El Haloperidol incrementó adicionalmente el Are estriatal en los animales tratados con Tetrabenazina (Fig. 16). La Tetrabenazina no tuvo efecto significativo en el ARNm del Are estriatal en la dosis de 0.64 mg/kg utilizada en el experimento de interacción. El Haloperidol, cuando se co-administró con Tetrabenazina , la dosis incrementó dependientemente el Are estriatal, alcanzando 272% (P<0.001) y 400% (P<0.001), respectivamente, de la medida de grupo de control de Tetrabenazina en las dosis de 0.04 mg/kg, y 0.12 mg/kg de haloperidol.

La Tetrabenazina tendió a disminuir el ARNm del Are de la corteza frontal (P=0.08), que es de acuerdo con la tendencia hacia una disminución del ARNm del Are de la corteza frontal en la dosis de 0.64 mg/kg observada en el experimento de respuesta de dosis con Tetrabenazina (Fig. 3), y la disminución significativa observada en el experimento de interacción con Pridopidina y Tetrabenazina (Fig. 13). No hubo efecto significativo del haloperidol en el ARNm del Are de la corteza frontal en los animales tratados con Tetrabenazina.

Métodos de prueba Las siguientes pruebas se utilizaron para evaluación de los compuestos para el uso de acuerdo con la invención.

Animales Se utilizaron ratas Sprague-Dawley machos de B&K Scanbur (Sollentuna, Suiza) (IBBS58), Charles River (Kóln, Alemania) (KR104, BS31) o Taconic (Ejby, Dinamarca) (BS85, BS81, KR219, TA284) . Las ratas pesaron 160-180g en el momento de la llegada. Las ratas pesaron 220-260g en el momento de los estudios locomotores y neuroquímica de tejido. Los animales se alojaron cinco animales por jaula con luces entre 06:00 y 18:00. Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con la legislación de protección animal Suiza y con la aprobación del Comité de Ética Animal local en Gothenburg. Dosificación IBBS58: Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n=5. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo (solución salina; 0,9% de v/p de NaCl) y ACR16 sometida a prueba en tres dosis (11; 33 y 100 pmol/kg) .

BS31: Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n = 5. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo (5.5% v/p de Glucosa) y Haloperidol sometido a prueba en tres dosis (0.12; 0.37 y 1.1 µp???/kg) .

KR104: Los animales se asignaron en cinco grupos de tratamiento diferentes, n = 4. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo (5.5% v/p de Glucosa) y Haloperidol sometido a prueba en cuatro dosis (0.04; 0.12; 0.37 y 1.1 umol/kg) .

KR219: Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n = 5. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo (5.5% v/p de Glucosa) y Tetrabenazina sometida a prueba en tres dosis (0.37; 0.64 y 1.1 µ????/kg) .

BS81: Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n = 5. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo 1:1 (solución salina; NaCl 0.9% v/p+ 5.5% de glukos con algunas gotas de HAc) el segundo grupo consistió de una sola dosis de Tetrabenazina (0.64 mg/kg) y el tercer y cuarto grupos consistieron de NS30016 sometido a prueba en dos dosis (33 y 100 mol/kg junto con Tetrabenazina en una dosis (0.64 mg/kg).

TA284: Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n = 10. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo 1:1 (solución salina; NaCl 0.9% v/p+ 5.5% de glukos con algunas gotas de HAc) el segundo grupo consistió de una sola dosis de Tetrabenazina (0.64 mg/kg) y el tercer y cuarto grupos consistieron de NS30016 sometido a prueba en dos dosis (33 y 100 µmol/kg junto con Tetrabenazina en una dosis (0.64 mg/kg). No se recolectó tejido cerebral de este experimento.

BS85: Los animales se asignaron en cuatro grupos de tratamiento diferentes, n = 5. Los grupos de tratamiento consistieron de Vehículo 1:1 (solución salina; NaCl 0.9% v/p+ 5.5% de glukos con algunas gotas de HAc) el segundo grupo consistió de una sola dosis de Tetrabenazina (0.64 mg/kg) y el tercer y cuarto grupos consistieron de Haloperidol sometido a prueba en dos dosis (0.04 y 0.12 mg/kg junto con Tetrabenazina en una dosis (0.64 mg/kg).

Todos los compuestos se inyectaron s.c. cuatro minutos antes de inicio de la actividad locomotora en un volumen de 5 ml/kg.

Prueba in vivo: Comportamiento La actividad conductal se mide utilizando ocho monitores de actividad Digiscan ( RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronics, Columbus, OH, EUA) , conectados a un analizador Omnitech Digiscan y una computadora Apple Macintosh equipada con un tablero de interfaz digital (NB DIO-24, National Instruments, EUA) . Cada monitor de actividad consiste de un marco de metal cuadrático equipado con sensores de foto haz. Durante las mediciones de la actividad conductual, una rata se coloca en una jaula acrilica transparente con piso negro enmarañado (WxLxH, 41 x 41 x 30 cm) que a su vez se colocan en el monitor de actividad. Cada monitor de actividad está equipado con tres filas de sensores de foto haz infrarrojos, cada fila que consiste de 16 sensores. Dos filas se colocan a lo largo de la parte frontal y el lado del piso de la jaula, en un ángulo de 90 grados, y la tercera fila se coloca 10 cm por arriba del piso para medir la actividad vertical. Los sensores de foto haz separan 2.5 cm. Cada monitor de actividad está equipado en una caja de atenuación de sonido y luz idéntica (WxLxH - 55 x 55 x 45) que contiene una luz doméstica débil y un ventilador.

El software de computadora se escribe utilizando la programación orientada de objeto (LabVIEWMR, National instruments, Austin, TX, USA) .

Los datos conductuales de cada monitor de actividad, que representan la posición (centro horizontal de gravedad y actividad vertical) del animal en cada tiempo, se graban en una frecuencia de muestreo de 25 Hz y se recolectan utilizando una aplicación LABViewMR escrita a la medida. Los datos de cada sesión de grabación se almacenan y se analizan con respecto a la distancia viajada. Cada sesión de grabación conductal dura 60 minutos, comenzando aproximadamente 4 minutos después de la inyección del compuesto de prueba. Los resultados se presentan como conteos/60 minutos, conteos/45 minutos o conteos/15 minutos, en unidades de longitud arbitrara. Las comparaciones estadísticas se llevan a cabo utilizando la prueba t de Student contra el grupo de control. Prueba In vivo: Neuroquimica Inmediatamente después de las sesiones de actividad conductual, las ratas se decapitan y su cerebro se toma rápidamente y se colocan sobre cajas de petri heladas.

Los cerebros se diseccionan en el estriado, región límbica (que contiene el núcleo accumbens - tanto el núcleo como la cubierta, amigadlas, la mayoría de partes del túberculo olfativo y pallidum ventral) , la corteza frontal y el hipocampo. Las muestras de tejido se congelaron y se almacenaron inmediatamente a -80°C hasta que homogenizaron con ácido perclórico (PCA) (0.1M), etilen-diamina-ácido tetraacético (EDTA) (5,37 mM) , glutationa (GSH) (0.65 mM) y alfa-metil-dopamina (0.25 µ?) como estándar interno. Un sonificador digital (Branson Digital Sonifier 250-D) se utilizó para homogenizar el tejido del estriado y la región límbica. El tejido de la corteza se homogenizó utilizando un homogeneizador Ultra Turrax T25. Todas las muestras se centrifugaron a 10.000 rpm durante 10 minutos a +4°C. El tejido de la corteza se filtró en papel de filtro Munktell de 5.5 cm de calidad 1F. Los eluatos de tejido se analizaron con respecto a las concentraciones de tejido (ng/g de tejido) de las sustancias transmisoras de monoamina (Norepinefriña (NA) , dopamina (DA), 5-hidroxitriptamina (5-HT)) así como sus metabolitos de amina (normetanefriña ( M) , 3-metoxitiramina (3-MT)) y metabolitos ácidos ( 3 , 4-dihidroxifenilalanina (DOPAC), ácido 5-hidrociindolacético (5-HIAA), ácido homovanílico (HVA) ) por separaciones de HPLC y detección electroquímica (HPLC/EC) . Los estándares madre (DA, NA, 5-HT, 3-MT, DOPAC, HVA, HIAA, 500pg/ml) y el estándar interno (AMDA 500µg/ml) se prepararon una vez cada tres meses. 5-HT y 5HIAA se disolvieron en agua milliQ. DA, NA, DOPAC, NM, 3-MT y HVA se disolvieron en 0.01 M HC1. 5-HT, 5-HIAA, NM y HVA se mantuvieron en el refrigerador; DA, DOPAC, NA y 3-MT se mantuvieron en el congelador. La solución estándar para los análisis que contienen los estándares diluidos en la solución de homogenización a una concentración de 0.05 ug/ml se preparan diariamente.

El método analítico se basa en dos separaciones cromatográficas dedicadas para aminas o ácidos. Dos sistemas cromatográficos comparten un auto-inyector común con una válvula de 10 puestos y dos bucles de muestra para inyección simultánea en los dos sistemas. Ambos sistemas están equipados con una columna de fase inversa (Luna C18(2), dp 3 µp?, 50 x 2 ni i.d., Phenomenex) y la detección electroquímica se logra en dos potenciales sobre electrodos de carbono vitreos (MF-1000, Bioanalytical Systems, Inc.). El efluente de la columna se hace pasar a través de una conexión en forma de T a la celda de detección o a una salida de residuos. Esto se lleva a cabo por dos válvulas de solenoide, que bloquean ya sea la salida de residuos o de detector. Para evitar que el frente cromatográfico alcance el detector, se logran mejores condiciones de detección. La fase móvil acuosa (0.4 ml/min) para el sistema ácido contiene ácido cítrico 14 mM, citrato de sodio 10 mM, MeOH 15% (v/v) y EDTA 0.1 mM. Los potenciales de detección relativos a la referencia Ag/AgCl son 0.45 y 0.60V. La fase móvil de apareamiento de iones acuosa (0.5 ml/min) para el sistema de amina contiene ácido cítrico 5 mM, citrato de sodio 10 mM, 9% de MeOH (v/v) , 10.5% de MeCN v/v), ácido decano-sulfónico 0.45 mM, y EDTA 0.1 mM. Los potenciales de detección relativos a la referencia Ag/AgCl son 0.45 y 0.65V.

PCR Los siguientes métodos se utilizaron para los datos mostrados en la Figura 3, Figura 13, y Figura 16: El ARN total se prepara por el método de isotiocianato de guanidina (Chomczynski, 1987). Las pelotillas de ARN se disuelven en agua MQ y se almacenan a -80°C. La concentración de la muestra se determinar espectrofotométricamente por un NanoDrop ND-1000. Un número indicador de calidad y un número de integrada de ARNr se miden con un Experion (Bio-Rad) en las muestras aleatorias.

Se lleva a cabo una transcripción inversa de dos etapas al utilizar un Kit SuperScript III ( Invitrogen ) . 1 g de ARN total se transcribe de manera inversa con 5 µ? de Mezcla de Reacción RT 2x, 1 µ? de Mezcla de Enzima RT, el volumen se ajustó a 10 µ? con agua tratada con DEPC. 1 U de RNasa H de E. Coli se agrega. El ADNc se diluye 40 veces y se almacena a -20°C.

Tres secuencias (un gen de interés y dos genes de referencia) se amplifican conjuntamente en una reacción de PCR triple. Para mediciones de PCR de tiempo real: 5 µ? de la reacción de ADNc se amplifica en una mezcla de reacción de 20 µ? que contiene 10 µ? de solución amortiguadora Quanta, 3.5 µ? de MQ, 0.15 µ? de cada cebador y 0.1 µ? de cada sonda. La PCR en tiempo real se mide en CFX96 (Biorad) utilizando los siguientes ajustes para todos los genes: 3 minutos para pre-incubación a 95 grados centígrados seguido por 40 ciclos de desnaturalización a 95 grados centígrados durante 15s, pre-cocido y alargamiento a 60 grados centígrados durante 1 minuto .

Los genes de referencia son HPRT y ciclofilina.

Las secuencias de sonda y cebador son como sigue para la medición de are: Gen regulado por actividad (Are) (Número de Acceso U19866) Sentido: 5'- GGA GTT CAA GAA GGA GTT TC-3' Anti-sentido: 5'- CCA CAT ACA GTG TCT GGT A -3' Sonda: CCG CTT ACG CCA GAG GAA CT Tinte: 5 ' FAM Enfriador: 3'BHQl Tamaño del producto: 149 Hipoxantina fosforibosil transferasa (HPRT) (Número de Acceso AF001282) Sentido: 5'- AGG GAT TTG AAT CAT GTT TG -3' Anti-sentido: 5'- CTG CTA GTT CTT TAC TGG C -3' Sonda: TGT AGA TTC AAC TTG CCG CTG TC Tinte: 5 ' HEX Enfriador: 3'BHQl Tamaño del producto: 121 Ciclofilina A (Número de Acceso M19533) Sentido: 5'- CTG GAC CAA ACA CAA ATG-3' Anti-sentido: 5'- ATG CCT TCT TTC ACC TTC -3' Sonda: TTG CCA TCC AGC CAC TCA GT Tinte: rojo de Tejas 5' Enfriador: 3 ' BHQ2 Tamaño del producto: 100 Los productos de PCR correctos se confirman por la electroforesis en gel de agarosa (2%), los productos de PCR se purifican con el kit de purificación de PCR de Qiagen (Valencia, CA, USA) . Todos los genes se secuenciaron en MWG, Alemania. Las cantidades del gen de interés se normalizan con los dos genes de referencia HPRT y ciclofilina A.

Para los datos mostrados en la Figura 6, la transcripción inversa y PCR se llevaron a cabo como sigue: La transcripción inversa se llevó a cabo al utilizar un kit ThermoScript (Invitrogen) . lpg de ARN total se transcribió de manera inversa con 25 pmol de oligo (dT) , 62.5 ng de hexámeros aleatorios, 7.5U Thermoscript RT, 10U RNaseOut, 2µ1 de solución amortiguadora de síntesis de ADNc 5x, dNTP lmM, DTT 0.05 M, volumen de ajuste a 10 µ? con agua tratada con DEPC. Entonces el ADNc se diluyó 40 veces y se almacenó a -20°C.

Para las mediciones de PCR sin deplexadas en tiempo real: 0.7 µ? de reacción de ADNc se amplificó en una mezcla de reacción de 25 µ? que contiene solución amortiguadora por 1 x, dNTP 0.2 mM, MgC12 3.7 mM, verde SYBR 0.15 mM, 0.4 µ? de cebador y 1 U de Taq polimerasa. La PCR en tiempo real se midió en Icycler (Biorad) utilizando los siguientes ajustes para todos los genes: 60s pre-incubación a 95°C seguido por 40 ciclos de desnaturalización a 95°C durante 20 s, el cocido a 56°C durante 20 s, alargamiento a 72°C durante 30 s.

Análisis del ARNm de Are: estudios de dosis-respuesta e interacción para Tetrabenazina , Pridopidina , y haloperidol El ARN total se preparó por el método de isotiocianato de guanidina (Schaefer 1984). Las pelotillas de ARN se disolvieron en agua ultrapura y se almacenaron a -80°C. La concentración de ARN se determinó espectrofotométricamente utilizando un NanoDrop ND-1000 (Thermo Scientific, Waltham, Massachusetts , USA) . Un número indicador de calidad y un número de integridad del ARN ribosómico se determinaron para las muestras aleatorias utilizando un sistema de electroforesis Experion (Bio-Rad Laboratories, Hercules, California, USA) . La transcripción inversa se llevó a cabo utilizando un kit SuperScript III o un kit ThermoScript (ambos de Life Technologies Europe BV, Stockholm, Suecia) . Para los estudios de dosis-respuesta e interacción de tetrabenazina, 1 de ARN se transcribió de manera inversa con 5 µ? de Mezcla de Reacción RT 2x y 1 µ? de Mezcla de Enzima RT (kit SuperScript III); para los estudios con Pridopidina y haloperidol, 1 µ? de ARN se transcribió de manera inversa utilizando un kit ThermoScript con 25 pmol de oligo(dT), 62.5 ng de hexámeros aleatorios, 7.5 U de transcriptasa inversa ThermoScript, 10 U de RNaseOut, 2 µ? de solución amortiguadora de síntesis de ADNc 5x, de dNTPs 1 mM y ditiotreitol 0.05 M. En todos los estudios, el volumen de ADNc se ajustó a 10 µ? con agua tratada con dietilpirocarbonato. La RNasa (1 U) de Escherichia coli se agregó, entonces el ADNc se diluyó 40 veces y se almacenó a -20°C.

El ADNc de la Are y dos genes de referencia, hopoxantina-guanina fosforibosiltransferasa ( HPRT) y ciclofilina A, se amplificó por la PCR en tiempo real en ya sea una reacción triplexada (estudios de Tetrabenazina) o tres reacciones singleplexadas (estudios con Pridopidina y haloperidol) . Para la PCR en tiempo real triplexada, 5 µ? de ADNc se amplificaron en una mezcla de reacción de 20 µ? que contiene 10 µ? de solución amortiguadora Quanta (Quanta BioSciences Inc., Gaithersburg, Maryland, USA), 3.5 µ? de agua ultrapura, 0.15 µ de cada cebador y 0.1 µ? de cada sonda (las secuencias de cebador y sonda utilizadas se detellan en la Tabla 3) . Los productos de la PCT en tiempo real triplexados se detectaron en un sistema CFX96 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, California, USA) utilizando los siguientes ajustes para todos los genes: 3 minutos pre-incubación a 95°C, seguido por 40 ciclos de desnaturalización a 95°C durante 15 segundos, y recocido y alargamiento a 60°C durante 1 minuto. Para las mediciones de PCR en tiempo real singleplexada, 0.7 µ? de ADNc se amplificaron en una mezcla de reacción de 25 µ? que contiene solución amortiguadora de PCR lx, dNTPs 0.2 mM, MgCl23.7 mM, Verde SYBR 0.15 mM, 0.4 µ? de cebador (Tabla 2) y 1 U de Taq polimerasa. Un sistema de detección Icycler (Bio-Rad Laboratories, Hercules, California, USA) se utilizó, con los siguientes ajustes para todos los genes: 60 segundos pre-incubación a 95°C, seguido por 40 ciclos de desnaturalización a 95°C durante 20 segundos, pre-cocido a 56°C durante 20 segundos, alargamiento a 72°C durante 30 segundos. Los productos de PCR correctamente dimensionados se confirmaron por la electroforesis en gel de agarosa (2%); los productos luego se purificaron con un kit de purificación de PCR de Qiagen (Valencia, CA, USA) . Todos los genes se secuenciaron en MWG Biotech (Ebersberg, Alemania) . La cantidad de ARNm de Are se normalizó a aquella de los dos genes de referencia por una curva estándar construida para cada gen utilizando seis diluciones de cuatro plegamientos en serie de productos de PCR purificados.

Cebador: Hipoxantina fosforibosil transferasa (HPRT) (Número de Acceso AF001282) Sentido: 5'-GGC CAG ACT TGT TGG ATT TG-3' Anti-sentido: 5'-CCG CTG TCT TTT AGG CTT TG-3' Ciclofilina A (Número de Acceso M19533) Sentido: 5'-GTC TCT TTT CGC CGC TTG CT-3' Anti-sentido: 5 ' -TCT GCT GTC TTT GGA ACT TTG TCT G-3' Gen regulado por actividad (Are) (Número de Acceso U19866) Sentido: 5'- GTC CCA GAT CCA GAA CCA CA-3' Anti-sentido: 5'- CCT CCT CAG CGT CCA CAT AC-3' Las cantidades de ADN inicial se cuantificaron por una curva estándar construida para cada gen utilizando 6 diluciones de 4 plegamientos en serie de productos de PCR purificados .

Para los datos mostrados en la Figura 10, los mismos métodos se amplificaron conforme a los datos en la Figura 6, excepto que la PCR se ejecutó en un ciclador térmico MylQ (Biorad) .

Planteamiento de los Ejemplos: Se mostró que la Pridopidina revirtió la inhibición conductual inducida por la Tetrabenazina . Este efecto no se compartió por el haloperidol, que disminuyó la actividad locomotora en los animales tratados con locomotor Tetrabenazina. Los experimentos de interacción mostraron además que tanto la Pridopidina como el haloperidol retuvieron sus efectos neuroquimicos característicos, es decir se incrementan en DOPAC estriatal, cuando se coadministraron con Tetrabenazina. Del mismo modo, los incrementos acompañantes en los niveles de ARNm de are estriatal inducidos por la Pridopidina y haloperidol se mantuvieron en los experimentos de interacción con la Tetrabenazina .

Además de la depresión locomotora y los niveles de DOPAC estriatal incrementados, la Tetrabenazina produjo una disminución dependiente de dosis en los niveles de dopamina estriatal, que no se afectó por la co-administración de Pridopidina o haloperidol. Por otra parte, la Tetrabenazina produjo un incremento dependiente de dosis en los niveles de ARNm de Are de la corteza frontal. Este efecto se contrarrestó en una manera dependiente de dosis por la Pridopidina, pero no por el haloperidol.

La Pridopidina contrarrestó la depresión conductual inducida por la Tetrabenazina. Consistente con los datos previos tanto la Tetrabenazina como el haloperidol inhibieron de manera distinta la actividad locomotora espontánea (Satou 2001, Schaefer 1984), mientras que la Pridopidina no mostró tales efectos. Esta falta de efectos. Esta falta de efectos inhibidores en la actividad locomotora espontánea en ratas es parte del perfil farmacológico característico de la Pridopidina (Ponten 2010) .

Para los experimentos de interacción, una dosis de Tetrabenazina que produce una reducción intermedia en la actividad locomotora se eligió, a fin de ser capaz de detectar la inhibición adicional asi como la activación conductual cuando se co-administra a los otros compuestos de prueba. La Pridopidina contrarrestó de manera significativa y dependiente de dosis la disminución en la actividad locomotora inducida por la Tetrabenazina, algo que fue previamente desconocido. Este efecto estimulante locomotor de la Pridopidina es análogo a la capacidad de la Pridopidina para incrementar la actividad locomotora en las ratas habituadas, ratas hipoactivas. El efecto fue dependiente de dosis, es decir más pronunciado en la dosis más alta sometida a prueba, y se presentó en esencialmente el mismo intervalo de dosis ya que es eficaz en la hiperactividad inducida por d-anfetamina antagonista. Adicionalmente , los estudios de desplazamiento de racloprida in vivo sugieren la ligación del receptor DA D2 significativo en estas dosis. En contraste, el haloperidol no mostró tales efectos, y redujo la actividad locomotora marcadamente en la Tetrabenazina tratada, asi como ratas sin tratamiento, como se esperaría para un antagonista de dopamina D2.

El efecto farmacológico de la Pridopidina en los receptores de dopamina D2 estuvo presente también cuando se co-administró con Tetrabenazina. El análisis neuroquímico mostró que los tres compuestos sometidos a prueba produjeron un incremento dependiente de dosis en el DOPAC estriatal, alcanzando aproximadamente 250-300% de los niveles de control en las dosis superiores aplicadas, en línea con los resultados previos. Un incremento en el DOPAC estriatal es una característica común de los antagonistas de dopamina D2 , así como los compuestos que producen en general un tono reducido en los receptores de dopamina D2 centrales, incluyendo agonistas parciales con baja actividad intrínseca, y fármacos de agotamiento de monoamina (Jordán, 2004; Roffler-Tarlov 1971) . El incremento observado en el DOPAC estriatal representa de esta manera un efecto farmacológico principal de cada uno de los compuestos sometidos a prueba. En los experimentos de interacción, tanto el haloperidol como la Pridopidina produjeron un incremento adicional en el DOPAC estriatal, cuando se co-administraron con Tetrabenazina . Esto sugiere en gran medida que el efecto primario de la Pridopidina y el haloperidol aún estuvo presente en ratas agotadas parcialmente de monoamina. Adicionalmente , a pesar del hecho que la Pridopidina revirtió el efecto supresor locomotor de la Tetrabenazina cuando se co-administraron, la diminución en los niveles de tejido de la dopamina inducido como un efecto de firma de la Tetrabenazina estuvieron sin efecto por la Pridopidina, sugiriendo que no anuló los efectos farmacológicos de la Tetrabenazina como tal.

En general, los efectos neuroquimicos típicos de los tres compuestos en el DOPAC, pero también los niveles de dopamina estuvieron presentes por todos los estudios indicando que se retuvieron los efectos principales de cada compuesto en la transmisión dopaminérgica .

El ARNm de Are incrementado en la corteza por el co-tratamiento de Pridopidina puede ayudar a explicar la reversión de la depresión locomotora inducida por Tetrabenazina como un biomarcador adicional, la relevancia especialmente para la diferenciación de la Pridopidina y el haloperidol, el ARNm del Are se midió en una corteza frontal y el estriado. El Are es un gen temprano asociado con la actividad sináptica y la señalización del receptor de NMDA, y se ha reportado previamente que se incrementa en el estriado en respuesta a varios antagonistas de dopamina D2, asi como estabilizadores dopaminérgicos . Sin embargo, no hay reportes previos en los efectos de la Tetrabenazina en la expresión del gen de Are. Como se mostró en los ejemplos, la Tetrabenazina indujo un incremento significativo en el Are estriatal. Aunque de alguna manera más pequeña en magnitud que los efectos de la Pridopidina y el haloperidol, este efecto puede relacionarse con la transmisión de dopamina estriatal reducida también en los animales tratados con Tetrabenazina. Como fue el caso para el DOPAC, tanto la Tetrabenazina como la Pridopidina produjeron efectos similares en el Are estriatal en ratas sin tratamiento como en ratas tratadas con Tetrabenazina.

En la corteza frontal, la Tetrabenazina redujo la dosis de expresión del gen are dependientemente con efectos significativos en y por arriba de la dosis utilizada para los experimentos de interacción. Los estudios de respuesta de dosis de la Pridopidina y el haloperidol, mostraron un incremento dependiente de dosis en la expresión del gen Are de la corteza frontal por la Pridopidina, pero sin efectos del haloperidol. La capacidad de la Pridopidina para incrementar la expresión del gen Are de la corteza frontal también fue evidente en las ratas tratadas con Tetrabenazina . De esta manera, este efecto farmacológico, que distingue la Pridopidina del haloperidol y otros antagonistas de dopamina D2 clásicos, se mantuvo en el agotamiento de monoamina parcial. Es concebible que represente algún grado de activación sináptica cortical que podrían contribuir a la capacidad de la Pridopidina al contrarrestar la inhibición conductual en las ratas tratadas con Tetrabenazina. En apoyo de esta interpretación, la Pridopidina se ha mostrado que incrementa la activación de las células piramidales espontáneamente activas en la corteza frontal.

Aunque los ejemplos indican claramente que los efectos de la Pridopidina se retienen cando la Pridopidina se coadministra con Tetrabenazina, la combinación de la Pridopidina y Tetrabenazina no dio origen a ninguno de los signos de efectos adversos. En contraste, la combinación de haloperidol y Tetrabenazina produjeron depresión conductual pronunciada, lo cual sugeriría un riesgo de efectos secundarios motores anti-dopaminérgicos excesivos con tal combinación en humanos, en línea con las recomendaciones actuales en precaución con respecto al co-tratamiento de pacientes con enfermedad de Huntington con Tetrabenazina y fármacos neurolépticos.

Sumario de los niveles de Dopamina en el estriado Los efectos de los diferentes tratamientos en los niveles de tejido estriado de la dopamina se proporcionan en la Tabla 1. La Tetrabenazina indujo una reducción dependiente de dosis en la dopamina estriatal. En a dosis utilizada en los experimentos de interacción, 0.64 mg/kg, la Tetrabenazina redujo la dopamina estriatal significativamente, alcanzando aproximadamente 50% del medio del grupo de control de vehículo, por todos los estudios llevados a cabo, la Pridopidina y el haloperidol ambos produjeron disminuciones más pequeñas en la dopamina estriatal, en la dosis más altas sometidas a prueba. En los experimentos de interacción, el efecto de la Tetrabenazina en la dopamina estriatal estuvo esencialmente sin efecto por el co-tratamiento con Pridopidina o haloperidol.

En resumen, la Pridopidina revirtió la inhibición conductual inducida por el compuesto agotador de monoamina Tetrabenazina, mientras que retienen los efectos neuroquimicos principales de la Pridopidina relacionados con el antagonismo del receptor de dopamina D2. De esta manera, lo efectos depresivos locomotores de la Tetrabenazina se mitigan por la Pridopidina, a pesar de que el tono del receptor de dopamina D2 estriatal se reduce adicionalmente cuando la Pridopidina se administra además de la Tetrabenazina . La Pridopidina también revirtió la disminución en la expresión del gen Are de la corteza frontal inducida por la Tetrabenazina. Tentativamente, esto refleja una activación de la actividad neuronal cortical que podría contribuir a los efectos estimuladores locomotores de la Pridopidina en las ratas hipoactivas, parcialmente agotadas de monoamina.

Tabla 2. Resumen de los estudios de dosis-respuesta e interacción Anima¬ EstuPridopi- Halopeles Tetrabenazina Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 Medición(es) dio dina ridol por grupo del fármaco kg de g de de Locomotora; Tetrabenaz Tetrabenazi Tetrabenazina DOPAC,- ina na + 0.04 + 0.12 mg/kg mg/kg de de ARNm de Are Haloperidol Haloperidol aAnimales de Scanbur; banimales de Charles River; d0.9% (p/v) de NaCl; e5.5% (p/v) de glucosa; fmezcla de 1:1 de 0.9% (p/v) de NaCl y 5.5% (p/v) de glucosa ajustada a pH 4.5 co ácido acético glacial 15 Tabla 3. Secuencias de cebadores y sondas para medir la expresión de Are y dos genes de referencia Gen regulado por Hipoxantina Ciclofilina A actividad (Are) fosforibosil transferasa { HPRT) Número de acceso de U19866 AF001282 M19533 GenBank Cebadores (5' -3' ) Sentido GGAGTTCAAG AGGGATTTGA CTGGACCAA AAGGAGTTTC ATCATGTTTG ACACAAATG Anti-sentido CCACATACAG CTGCTAGTTC ATGCCTTCTT TGTCTGGTA TTTACTGGC TCACCTTC Sonda CCGCTTACGCC TGTAGATTCAACTT TTGCCATCCAGC AGAGGAACT GCCGCTGTC CACTCAGT Tinte 5 ' -FAM 5 ' -HEX 5 '-Rojo de Tejas Enfriador 3'-BHQl 3 ' -BHQ1 3 ' -BHQ2 Tamaño del Producto 149 121 100 (bp) Referencias Andersen HL, Kilpatrick IC. Prevención by (+/-)-8-hidroxi-2- (di-n-propilamino) tetralin of both catalepsy and the rises in rat striatal dopamina metabolisra caused by halopendol. Br J Pharmacol 1996; 118 (2) : 21- .

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Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar un sujeto afectado con un trastorno de movimiento, caracterizado porque comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 2. Un método para tratar un sujeto afectado con obesidad, un trastorno asociado a obesidad, o un efecto secundario cardiovascular de Pridopidina, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 3. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque las cantidades cuando se toman juntas son más efectivas para tratar al sujeto que cuando cada agente en la misma cantidad se administra solo. 4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque ya se la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma sola, y la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma sola, o cada tal cantidad cuando se toma no es efectiva para tratar el sujeto. 5. Un método para reducir o prevenir uno o más efectos secundarios de la administración periódica de una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un sujeto, caracterizado porque caracterizado porque comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma . 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el uno o más efectos secundarios se seleccionan de depresión, tendencias suicidas, acatisia, insomnio, agitación, parquinsonismo , sedación, somnolencia y disfagia . 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el efecto secundario es parquinsonismo. 8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-7, caracterizado porque el sujeto está afectado con un trastorno de movimiento. 9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra a través de administración oral. 10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra diario. 11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra dos veces al día. 12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque caracterizado porque la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra tres veces al día. 13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 0.05 mg/kg al dia a 0.20 mg/kg al dia. 14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 5-100 mg/día. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 12.5 mg/día, 25 mg/día, 37.5 mg/día, 50 mg/día, 75 mg/día, o 100 mg/día. 16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque la cantidad de Prídopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra a través de administración oral. 17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra diario. 18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra dos veces al día. 19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 1.5 pmol/kg al día a 20 µ?a??/kg al día. 20 .El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 10-100 mg/dia. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 10 mg/dia, 20 mg/dia, 22.5 mg/dia, 45 mg/dia, o 90 mg/dia. 22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, o 8-21, caracterizado porque el trastorno de movimiento es enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o discinesia tardía. 23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, o 8-22, caracterizado porque la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es efectiva para mitigar un síntoma del trastorno de movimiento. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el síntoma es corea. 25. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque el sujeto está recibiendo terapia de Tetrabenazina antes de iniciar ka administración de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 26. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran simultáneamente . 27. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, caracterizado porque el sujeto e un paciente humano. 28. Un paquete, caracterizado porque comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un portador farmacéuticamente aceptable; b) una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un portador farmacéuticamente aceptable; y c) instrucción para el uso para la primera y la segunda composiciones farmacéuticas juntas para tratar a un sujeto afectado con un trastorno de movimiento. 29. El paquete de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento. 30. El paquete de conformidad con cualquiera de las la reivindicaciones 28-29, caracterizado porque el trastorno de 9ß movimiento es enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o discinesia tardía. 31. La pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizado para el uso como una terapia de adición o en combinación con Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento. 32. La pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el trastorno de movimiento es enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o discinesia tardía. 33. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable . 34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 5-100 mg. 35. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 5 mg, 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg, 37.5 mg, 50 mg, 75 mg, o 100 mg. 36. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-35, caracterizada porque la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 10-100 mg. 37. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 10 mg, 22.5 mg, 45 mg, o 90 mg. 38. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-37, caracterizada para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento, 39. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el trastorno de movimiento es enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o discinesia tardía. 40. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-37, caracterizada porque es para el uso en el tratamiento, prevención o mitigación de un sujeto afectado con obesidad, un trastorno asociado a obesidad, o efectos secundarios cardiovasculares de Pridopidina. 41. Uso de a) una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y b) una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de una combinación para el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento en donde la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran simultáneamente o contemporáneamente. 42. El uso de conformidad con la reivindicación 41, en donde el trastorno de movimiento es enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o discinesia tardía. 43. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento, en combinación con una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al administrar periódicamente al sujeto la composición farmacéutica y la cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 44. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento, en combinación con una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al administrar periódicamente al sujeto la composición farmacéutica y la cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 45. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43-44, caracterizada porque el trastorno de movimiento es enfermedad de Huntington síndrome de Tourette o discinesia tardía. 45. La Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizada para el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento, en donde la Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran simultáneamente, separadamente o secuencialmente . 47. La Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el trastorno de movimiento es enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o discinesia tardía. 48. Un producto, caracterizado porque comprende una cantidad de Tetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad de Pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un sujeto afectado con un trastorno de movimiento. 49. El producto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el trastorno de movimiento es enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o discinesia tardía .