CN104470585A - 用于联合疗法的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的药物组合物，其包含治疗有效量的被称为普利多匹定的多巴胺能的稳定剂和被称为四苯喹嗪的囊泡单胺转运体2型(VMAT)抑制剂的组合物。预期本发明所用的药物组合物特别有利于在治疗运动障碍，尤其是与亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍相关的运动障碍中，提高四苯喹嗪对症状的疗效，并有利于降低四苯喹嗪的副作用。

Description

用于联合疗法的药物组合物
本申请要求于2013年3月14日提交的美国临时申请No.61/783,730、2012年4月17日提交的美国临时申请No.61/625,192和2012年4月4日提交的美国临时申请No.61/620,203的权益，其全部内容通过引用并入本文。
在本申请全文中，参考各种出版物，并且将所引用的这些出版物的全部内容通过引用并入本申请，以便更充分地描述至本文所述发明的日期时现有技术的状况。
发明背景
普利多匹定(Pridopidine)，即4-(3-甲磺酰基-苯基)-1-丙基-哌啶是目前临床开发用于治疗亨廷顿氏舞蹈病(Huntington's disease)的药物。该化合物首次描述于WO 01/46145。
普利多匹定是多巴胺能的稳定剂，其显示出快速分解动力学的竞争性多巴胺D2受体拮抗作用(Dyhring,2010)。在体内普利多匹定增加纹状体和额皮质中多巴胺的流通和释放(Poten,2010；Pettersson 2010)。行为影响包括对精神刺激诱导型多动症的拮抗作用，这表明其抗精神病的特性，但对自发性活动力没有抑制作用(Ponten,2010；Natesan 2006；Nilsson,2004)。
四苯喹嗪(tetrabenzine)，即(SS,RR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮，是市场上用于治疗某些运动障碍症状的药物(FDA标签为XENAZINE(Tetrabenzine)07/06/2011)。四苯喹嗪(tetrabenazine)是囊泡单胺转运体2型(VMAT)的抑制剂，其阻止大脑中单胺神经递质的囊泡储存，从而导致多巴胺、血清素和正肾上腺皮质素的突触释放降低(Paleacu,2007)。这种单胺能的神经传递降低与例如多巴胺依赖性功能包括运动和奖励(reward)的抑制相关。运动的抑制在治疗上是用来改善例如在亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍和妥瑞氏症中的非随意运动。然而，用四苯喹嗪进行治疗涉及严重的副作用。这类副作用包括帕金森症即僵化和运动机能受损、抑郁症和功能性能力受损。
非随意运动如舞蹈病和运动障碍，作为例如亨廷顿氏舞蹈病的部分临床表现出现，其被认为与在间接的皮质-纹状体-丘脑通路中的活动损伤有关。作为由四苯喹嗪造成的多巴胺传递减少的后果，间接通路的中型多棘神经元上会发生多巴胺D2受体调节(tone)下降，因此四苯喹嗪对这类非随意运动具有有益效果。多巴胺D2受体调节(tone)的下降导致这些中型多棘神经元抑制的下降，因此间接通路的活性增加，且非随意运动的抑制增强。因此，多巴胺D2拮抗剂也经常用于减轻HD的舞蹈病(Steward 2001)。
联合疗法
施用两种药物来治疗给定的病症如运动障碍带来许多潜在的问题。两种药物在体内的相互作用复杂。任何单一药物的效果都与其吸收、分配和消除相关。当将两种药物引入体内时，每种药物都能影响另一种药物的吸收、分配和消除，因此会改变另一种药物的效果。例如，一种药物可能抑制、激活或诱导参与另一种药物消除的代谢途径的酶的产生(Guidance forIndustry(行业指南),1999)。在一个实例中，已经通过试验表明GA和干扰素(IFN)的联合施用取消了两者中任一种的临床效果(Brod 2000)。在另一实验中，已报道加入强的松(prednisone)与IFN-β的联合疗法对其上调效果起拮抗作用。因此，当施用两种药物以治疗人类个体的同一病症时，每种药物是否能补充、不起作用于或干扰另一种药物的治疗活性是不可预期的。
两种药物的相互作用不但会影响每种药物的目的治疗活性，而且该相互作用可能增加毒性代谢产物的水平(Guidance for Industry,1999)。该相互作用还可能增强或减弱每种药物的副作用。因此，一旦施用两种药物来治疗疾病，在每种药物的负作用谱(negative side profile)中将会发生什么变化是不可预知的。在一个实例中，观察到那他珠单抗(natalizumab)和干扰素β-1a的联用增加了意料之外的副作用的风险(Vollmer,2008；Rudick 2006；Kleinschmidt-DeMasters,2005；Langer-Gould 2005)。
此外，难以准确地预测两种药物之间的相互作用的效果于何时显示。例如，药物之间的代谢相互作用可能在最初施用第二种药物、两种药物达到稳态浓度后或在其中一种药物中止后变得明显(Guidance for Industry,1999)。
因此，在提交本申请时现有技术的状态是，直至获得联用研究的结果时，两种药物特别是普利多匹定和四苯喹嗪联合疗法的效果不能被预知。
发明概述
现已意外地发现普利多匹定能够逆转由四苯喹嗪引起的行为抑制，同时维持普利多匹定即多巴胺D2受体封阻剂主要的药理作用。这些发现表明同时服用普利多匹定和四苯喹嗪将会提高四苯喹嗪治疗上的有益效果，即进一步减轻非随意运动以及降低不利的运动和情绪影响。
本发明提供了治疗患有运动障碍的个体的方法，其包括对个体定期施用一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了治疗患有肥胖症、肥胖症相关的紊乱或普利多匹定的心血管副作用的个体的方法，其包括对个体施用一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，和一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了减轻或预防对个体定期施用一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的一种或多种副作用的方法，其包括对个体定期施用一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种套装(package)，其包含：
a)第一药物组合物，其包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包含一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；以及
c)使用所述第一药物组合物和所述第二药物组合物一起治疗患有运动障碍的个体的使用说明书。
本发明还提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐，其用作四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的辅助治疗或与其联用来治疗患有运动障碍的个体。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐，一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了：
a)一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐；和
b)一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有运动障碍的个体的组合物中的用途，其中同时或同期地(contemporaneously)施用所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物，其与一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐联合，通过对个体定期施用所述药物组合物和一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐来用于治疗患有运动障碍的个体。
本发明还提供了一种包含一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合物，其与一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐联合，通过对个体定期施用所述药物组合物和一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐用于治疗患有运动障碍的个体。
本发明还提供了用于治疗患有运动障碍的个体的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和普利多匹定或其药学上可接受的盐，其中同时、单独或贯序施用四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和普利多匹定或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了含有一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐的产品，用于同时、单独或贯序施用以治疗患有运动障碍的个体。
本发明还提供了治疗患有肥胖症、肥胖症相关的紊乱或普利多匹定的心血管副作用的个体的方法，其包括对个体施用治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述量合起来对治疗所述个体是有效的。
本发明还提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐和四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物，其用于在包括人的哺乳动物中治疗、预防或减轻肥胖症或肥胖症相关的紊乱以及用于治疗、预防或减轻普利多匹定的心血管副作用。
在另一方面，本发明提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐和四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物，其用作用于治疗、预防或减轻运动障碍的药物。
在另一方面，本发明提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐和四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物，其用作药物。
在另一方面，本发明提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐和四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物，其用于在包括人的哺乳动物中治疗、预防或减轻肥胖症或肥胖症相关的紊乱以及用于治疗、预防或减轻普利多匹定的心血管副作用。
在另一方面，本发明涉及普利多匹定或其药学上可接受的盐和四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物在制备用于治疗、预防或减轻哺乳动物包括人的运动障碍的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合物，其与包含四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物一起以联合疗法用于治疗、预防或减轻运动障碍。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐，以及一种或多种助剂、赋形剂、载体和/或稀释剂。
在另一方面，本发明提供了治疗、预防或减轻活的动物体包括人的运动障碍的方法，所述方法包括对有需要的所述活的动物体施用治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐；并将其与四苯喹嗪或其药学上可接受的盐联合治疗的步骤。
在另一方面，本发明提供了成套试剂盒(kit of parts)，其包含至少两种独立的单元剂型(A)和(B)，其中(A)包含普利多匹定或其药学上可接受的盐；和(B)包含四苯喹嗪或其药学上可接受的盐；以及任选地(C)对有需要的患者同时、贯序或单独地施用(A)的普利多匹定和(B)的四苯喹嗪的说明书。
在另一方面，本发明提供了一种制品，其包含(A)第一药物剂型，其包含普利多匹定或其药学上可接受的盐；和(B)第二药物剂型，其包含四苯喹嗪或其药学上可接受的盐；其中所述制品含有第一和第二药物剂型。
在另一方面，本发明提供了治疗患有运动障碍的个体的方法，其包括对个体施用治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述量合起来对治疗所述人类患者是有效的。
在另一方面，本发明提供了治疗患有肥胖症、肥胖症相关的紊乱或普利多匹定的心血管副作用的哺乳动物包括人的方法，其包括对所述个体施用治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述量合起来对治疗所述哺乳动物是有效的。
根据以下详细的描述和实施例，本发明的其他目的对本领域技术人员而言是显而易见的。
附图简要说明
通过参考附图来进一步说明本发明。
图1：对于四苯喹嗪，自发性活动力(LMA)表示为对照组平均值的百分比。通过每一记录时间段的剂量显示活动力。将动物分成四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由媒介(葡萄糖5.5％v/w)和在三个剂量(0.37；0.64和1.1μmol/kg)下测试的四苯喹嗪组成。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
图2：四苯喹嗪对纹状体DOPAC(3,4-二羟基苯乙酸)的作用。将动物分为四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由媒介(葡萄糖5.5％v/w)和在三个剂量(0.37；0.64和1.1μmol/kg)下测试的四苯喹嗪组成。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
图3：Arc基因表达(Arc mRNA水平或Arc)表示为经四苯喹嗪治疗后对照组平均值的百分比。通过剂量和区域(纹状体arc(arcS)或额皮质arc(arcF))来显示表达。将动物分为四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由媒介(葡萄糖5.5％v/w)和在三个剂量(0.37；0.64和1.1μmol/kg)下测试的四苯喹嗪组成。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
图4：对于普利多匹定，自发性活动力表示为对照组平均值的百分比。通过每一记录时间段的剂量显示活动力。将动物分为四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由媒介(盐水；NaCl 0.9％v/w)和在三个剂量(11；33和100μmol/kg)下测试的普利多匹定组成。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
图5：普利多匹定(NS30016)对纹状体DOPAC的作用。将动物分为四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由媒介(盐水；NaCl 0.9％v/w)和在三个剂量(11；33和100μmol/kg)下测试的普利多匹定组成。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
图6：Arc基因表达，表示为经普利多匹定治疗后对照组平均值的百分比。通过剂量和区域(纹状体arc(arcS)或额皮质arc(arcF))显示表达。将动物分为四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由媒介(盐水；NaCl0.9％v/w)和在三个剂量(11；33和100μmol/kg)下测试的普利多匹定组成。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
图7：对于氟哌啶醇，自发性活动力表示为对照组平均值的百分比。通过每一记录时间段的剂量显示活动力。将动物分为四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由媒介(葡萄糖5.5％v/w)和在三个剂量(0.12；0.37和1.1μmol/kg)下测试的氟哌啶醇组成。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
图8：对于氟哌啶醇，自发性活动力表示为对照组平均值的百分比。将动物分为五个不同的治疗组，n＝4。治疗组由媒介(葡萄糖5.5％v/w)和在四个剂量(0.04；0.12；0.37和1.1μmol/kg)下测试的氟哌啶醇组成。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
图9：氟哌啶醇对纹状体DOPAC的作用。将动物分为四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由媒介(葡萄糖5.5％v/w)和在三个剂量(0.12；0.37和1.1μmol/kg)测试的氟哌啶醇组成。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
图10：Arc基因表达，表示为经氟哌啶醇治疗后对照组平均值的百分比。通过剂量和区域(纹状体arc(arcS)或额皮质arc(arcF))显示表达。将动物分为四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由媒介(葡萄糖5.5％v/w)和在三个剂量(0.12；0.37和1.1μmol/kg)测试的氟哌啶醇组成。在开始自发记录活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
图11：对于四苯喹嗪+普利多匹定，自发性活动力表示为对照组平均值的百分比。通过每一记录时间段的剂量显示活动力。该实验用以下两种方法中的一种来完成：(1)“方法BS81”，其中将动物分配到四个不同的治疗组，n＝5，治疗组由以下组成：按1:1(盐水；NaCl 0.9％v/w+5.5％葡萄糖以及几滴HAc)的媒介组、由单剂量(0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第二组和由以两个剂量(33和100μmol/kg)测试的普利多匹定以及单剂量(0.64mg/kg)的四苯喹嗪组成的第三组和第四组；或(2)“方法TA284”，其中将动物分配到四个不同的治疗组，n＝10，治疗组由以下组成：按1:1(盐水；NaCl 0.9％v/w+5.5％葡萄糖以及几滴HAc)的媒介组、由单剂量(0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第二组和由以两个剂量(33和100μmol/kg)测试的普利多匹定以及单剂量(0.64mg/kg)的四苯喹嗪组成的第三组和第四组。从该实验中没有收集到脑组织。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
图12：普利多匹定对四苯喹嗪诱导的纹状体多巴胺增加的作用。将动物分配到四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由以下组成：按1:1(盐水；NaCl 0.9％v/w+5.5％葡萄糖以及几滴HAc)的媒介组、由单剂量(0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第二组和由以两个剂量(33和100μmol/kg)测试的普利多匹定(NS30016)以及单剂量(0.64mg/kg)的四苯喹嗪组成的第三组和第四组。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
图13：Arc基因表达，表示为经四苯喹嗪+普利多匹定治疗后对照组平均值的百分比。通过剂量和区域(纹状体arc(arcS)或额皮质arc(arcF))显示表达。将动物分为四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由以下组成：按1:1(盐水；NaCl 0.9％v/w+5.5％葡萄糖以及几滴HAc)的媒介组、由单剂量(0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第二组和由以两个剂量(33和100μmol/kg)测试的普利多匹定以及单剂量(0.64mg/kg)的四苯喹嗪组成的第三组和第四组。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
图14：对于四苯喹嗪+氟哌啶醇，自发性活动力表示为对照组平均值的百分比。通过每一记录时间段的剂量显示活动力。将动物分配到四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由以下组成：按1:1(盐水；NaCl 0.9％v/w+5.5％葡萄糖以及几滴HAc)的媒介组、由单剂量(0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第二组和由以两个剂量(0.04和0.12mg/kg)测试的氟哌啶醇以及单剂量(0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第三组和第四组。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
图15：氟哌啶醇对四苯喹嗪诱导的纹状体多巴胺增加的作用。将动物分配到四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由以下组成：按1:1(盐水；NaCl0.9％v/w+5.5％葡萄糖以及几滴HAc)的媒介组、由单剂量(0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第二组和由以两个剂量(0.04和0.12mg/kg)测试的氟哌啶醇以及单剂量(0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第三组和第四组。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
图16：Arc基因表达，表示为经四苯喹嗪+氟哌啶醇治疗后对照组平均值的百分比。通过剂量和区域(纹状体arc(arcS)或额皮质arc(arcF))显示表达。将动物分配到四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由以下组成：按1:1(盐水；NaCl 0.9％v/w+5.5％葡萄糖以及几滴HAc)的媒介组、由单剂量(0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第二组和由以两个剂量(0.04和0.12mg/kg)测试的氟哌啶醇以及单剂量(0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第三组和第四组。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
发明详述
本发明涉及使用普利多匹定和四苯喹嗪用于治疗、预防或减轻运动障碍的联合疗法。
普利多匹定与四苯喹嗪联合给药时的效果表明，首先，在与四苯喹嗪共施用的情况下仍存在普利多匹定即多巴胺D2受体封阻剂的主要药理作用。这在四苯喹嗪处理的大鼠中通过由普利多匹定诱导的纹状体DOPAC的额外增加反映出来。考虑到纹状体D2受体调节下降是被推荐的机制，通过该机制四苯喹嗪可减轻在例如亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症和迟发型运动障碍中的非随意运动，这表明四苯喹嗪与普利多匹定的组合对这些病症能够产生额外的临床益处。
其次，普利多匹定逆转由四苯喹嗪引起的行为抑制。该行为抑制与一些难以解决的多巴胺相关副作用临床相关，该副作用限制四苯喹嗪的使用，尤其是清晰运动(clear-cut motor)的副作用，如帕金森症，即能动性降低，而且还可能会情绪低落。应注意，从作为多巴胺D2受体纯拮抗剂的化合物，如普利多匹定，无法预期这种由四苯喹嗪诱导的行为抑制的逆转，并且在用多巴胺D2拮抗剂氟哌啶醇进行的类似研究中没有观察到这种逆转。相反，用氟哌啶醇的共治疗进一步减少了自发性活动力。
因此，这些临床前的行为数据意味着普利多匹定可以中和四苯喹嗪不利的运动和情感影响。
本发明提供了治疗患有运动障碍的个体的方法，其包括对个体定期施用一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了治疗患有肥胖症、肥胖症相关紊乱或普利多匹定的心血管副作用的个体的方法，其包括对所述个体施用一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，一起服用每一种药剂的所述量比以相同的量单独施用每一种药剂对治疗所述个体更有效。
在一个实施方案中，单独施用所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐，并单独施用所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，或以这样的量单独施用上述每一种对治疗所述个体是不起作用的。
本发明还提供了降低或预防对个体定期施用一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的一种或多种副作用的方法，其包括对所述个体定期施用一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述一种或多种副作用选自抑郁症、自杀倾向、失静症、焦躁不安、躁动、帕金森症、镇静、嗜眠症和吞咽困难。
在一个实施方案中，所述副作用是帕金森症。
在一个实施方案中，所述个体患有运动障碍。
在一个实施方案中，所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐是通过口服给药。
在一个实施方案中，每日给药所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，每日两次给药所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，每日三次给药所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的量是每日0.05mg/kg至每日0.20mg/kg。
在一个实施方案中，四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的量是5-100mg/日。
在一个实施方案中，四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的量是12.5mg/日、25mg/日、37.5mg/日、50mg/日、75mg/日或100mg/日。
在一个实施方案中，所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐是通过口服给药。
在一个实施方案中，每日给药所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，每日两次给药所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量是每日1.5μmol/kg至20μmol/kg。
在一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量是10-100mg/日。
在一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量是10mg/日、20mg/日、22.5mg/日、45mg/日或90mg/日。
在一个实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合征或迟发性运动障碍。
在一个实施方案中，所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐对减轻所述运动障碍的症状是有效的。
在一个实施方案中，所述症状是舞蹈病。
在一个实施方案中，所述个体在开始服用普利多匹定或其药学上可接受的盐之前接受四苯喹嗪治疗。
在一个实施方案中，同时施用所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和所述量的普利多匹定或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述个体是人类患者。
本发明还提供了一种套装(package)，其包含：
a)第一药物组合物，其包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包含一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；以及
c)一起使用所述第一和第二药物组合物以治疗患有运动障碍的所述个体的说明书。
在一个实施方案中，所述套装用于治疗患有运动障碍的个体。
在一个实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
本发明还提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐，其用作四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的辅助疗法或与其联用来治疗患有运动障碍的个体。
在一个实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐、一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的量是5-100mg。
在一个实施方案中，四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的量是5mg、6.25mg、12.5mg、25mg、37.5mg、50mg、75mg或100mg。
在一个实施方案中，普利多匹定或其药物上可接受的盐的量是10-100mg。
在一个实施方案中，普利多匹定或其药物上可接受的盐的量是10mg、22.5mg、45mg或90mg。
在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗患有运动障碍的个体。
在一个实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗、预防或减轻患有肥胖症、肥胖症相关的紊乱或普利多匹定的心血管副作用的个体。
本发明还提供了
a)一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐；和
b)一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有运动障碍的个体的组合物中的用途，其中同时或同期地施用所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
本发明还提供了一种包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物，其与一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐联合，通过对所述个体定期地施用所述药物组合物和所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，用于治疗患有运动障碍的个体。
本发明还提供了一种包含一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合物，其与一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐联合，通过对所述个体定期地施用所述药物组合物和所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐，用于治疗患有运动障碍的个体。
在一个实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
本发明还提供了四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和普利多匹定或其药学上可接受的盐，用于治疗患有运动障碍的个体，其中同时、单独地或贯序施用所述四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和所述普利多匹定或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
本发明还提供了含有一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐的产品，用于同时、单独或贯序使用以治疗患有运动障碍的个体。
在一个实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
本发明还提供了治疗患有肥胖症、肥胖症相关的紊乱或普利多匹定的心血管副作用的方法，其包括对个体施用治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述量合起来对治疗所述个体是有效的。
在一个实施方案中，所述个体是人类患者。
本发明还提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐和四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗、预防或减轻哺乳动物包括人的肥胖症或肥胖症相关的紊乱以及用于治疗、预防或减轻普利多匹定的心血管副作用。
在另一个方面，本发明涉及联合疗法，其中将治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐一起施用，用于治疗，预防或减轻运动障碍。
在一个优选的实施方案中，运动机能亢进的运动障碍是由亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍引起的非随意运动机能亢进的运动障碍，特别是由亨廷顿氏舞蹈病所引起的非随意运动机能亢进的运动障碍。
从另一个方面来看，本发明提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐和四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物，其用作药物。
在另一方面，本发明涉及
(i)普利多匹定或其药学上可接受的盐；和
(ii)四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物在制备用于治疗、预防或减轻哺乳动物包括人的运动障碍的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合物，其与四苯喹嗪或其药学上可接受的盐一起用于联合疗法，以治疗、预防或减轻运动机能亢进的运动障碍。
在另一方面，本发明提供了治疗、预防或减轻活的动物体的运动机能亢进的运动障碍的方法，所述方法包括对有需要的所述动物体施用治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐；并将其与四苯喹嗪或其药学上可接受的盐进行联合治疗的步骤。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了成套试剂盒，其包含至少两种独立的单元剂型(A)和(B)，其中(A)包含普利多匹定或其药学上可接受的盐；和(B)包含四苯喹嗪或其药学上可接受的盐；以及任选地(C)对有需要的患者同时、贯序或单独地施用(A)的普利多匹定和(B)的四苯喹嗪的说明书。
在另一方面，本发明提供了一种制品，其包含(A)第一药物剂型，其包含普利多匹定或其药学上可接受的盐；和(B)第二药物剂型，其包含四苯喹嗪或其药学上可接受的盐；其中所述制品含有第一和第二药物剂型。
在另一方面，本发明提供了治疗患有运动障碍的个体的方法，其包括对个体施用治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述量合起来对治疗所述人类患者是有效的。
在一个实施方案中，所述运动障碍是由亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍引起的非随意运动机能亢进的运动障碍。
在一个实施方案中，所述运动障碍是由亨廷顿氏舞蹈病所引起的非随意运动机能亢进的运动障碍。
在另一方面，本发明提供了治疗患有肥胖症、肥胖症相关的紊乱或普利多匹定的心血管副作用的哺乳动物包括人的方法，其包括对所述个体施用治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述量合起来对治疗哺乳动物是有效的。
在一个实施方案中，治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐通过口服给药。
在一个实施方案中，治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐通过静脉注射给药。
在一个实施方案中，治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐通过药物经由角质层的直接渗透给药。
含普利多匹定的药物可以与四苯喹嗪以贯序方式或单独给药的方式同时施用。优选将普利多匹定与四苯喹嗪同时施用。
目前认为，普利多匹定可用于以每日约0.01-1000mg API范围的治疗有效量使用(与四苯喹嗪共施用)，更优选每日约1-500mg API的范围，甚至更优选每日约10-200mg API的范围。
目前认为，四苯喹嗪可用于以每日约0.01-1000mg API范围的治疗有效量使用(与普利多匹定共施用)，更优选每日约1-500mg API的范围，甚至更优选每日约10-200mg API的范围。
可以通过任何常规途径共同施用普利多匹定和四苯喹嗪。在一个优选实施方案中，普利多匹定和四苯喹嗪是通过口服、静脉内、血管内、腹腔内、皮下、肌内、吸入、外用、通过贴剂或通过栓剂给药。
在一个更优选的实施方案中，普利多匹定和四苯喹嗪通过口服(p.o.)给药。
在另一个更优选的实施方案中，普利多匹定和四苯喹嗪通过静脉注射(i.v.)给药。
在另一个实施方案中，普利多匹定和四苯喹嗪通过皮下(s.c.)注射给药。
本文描述的两种或多种实施方案的任意组合被认为落在本发明的范围内。
药学上可接受的盐
可以以适合预期给药的任何形式提供用于本发明的活性化合物。合适的形式包括药学(即生理学)上可接受的盐，以及本发明的化合物的前药(predrug)或前体药(prodrug)形式。
药学上可接受的加成盐的例子包括但不限于：无毒的无机和有机酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐(enantate)、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。可以通过本领域中公知和记载的方法形成这些盐。
药物组合物
虽然用于本发明的化合物可以以原料化合物的形式给药，但还是优选以药物组合物与一种或多种助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规的药物辅料，来引入活性成分，任选地以生理学上可接受的盐的形式引入。
在优选实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含活性化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，和一种或多种其药学上可接受的载体，以及任选地本领域中已知和使用的其它治疗和/或预防成分。所述载体必须是“可接受的”，意思是与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
本发明的药物组合物可通过任何适合所需疗法的便利途径给药。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂、胶囊、糖衣片、粉剂、或液体形式；和肠胃外给药，特别是皮肤、皮下、肌内或静脉内注射。本发明的药物组合物可以由本领域技术人员通过使用适合于所需制剂的标准方法和常规技术来制造。视需要，还可以使用适配为使活性成分缓释的组合物。
有关制剂和给药的技术的更多细节可在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)(Maack Publishing Co.,Easton,PA)的最新版本中找到。
各活性成分的实际剂量取决于被治疗的疾病的性质和严重程度、确切的给药模式、给药形式以及医师的判断，并且其可以通过剂量滴定来适用于发明的具体情况，以产生期望的治疗效果。然而，以下用于化合物和抗肥胖症化合物的剂量被认为是合适的。
按照API(活性药物成分)确定该化合物的剂量，即按游离碱来计算。
对治疗合适的每日剂量范围在每日约0.1-2mg API，优选为每日约0.25-1mg API，特别是每日约0.25、0.5或1.0mg API。该化合物的每日剂量可以以一次或数次给药，例如每天两次。在一个实施方案中，以一次施用每日剂量。
根据实际的化合物，抗肥胖症化合物的每日剂量目前预期为约0.1-500mg范围的活性成分。更具体的每日剂量间隔可以在约0.1-2mg、约1-10mg、约10-50mg、约25-100mg、约50-200mg和约100-500mg。抗肥胖症化合物的每日剂量可以一次或数次给药，例如每日两次。在一个实施方案中，以一次施用每日剂量。
本文所用的“有效(effective)”如实现目标有效的量，指的是当以本发明的方式使用时成分的用量足以产生所指示的治疗响应而没有不适当的不良副作用(如毒性，刺激性或过敏性反应)，相当于合理的利益/风险比。例如，对治疗运动障碍有效的量。具体的有效量将随以下因素进行变化：所治疗的具体病症、患者的身体状况、所治疗的哺乳动物类型、治疗的持续时间、同时疗法的性质(如果有的话)，以及所用的具体制剂和化合物或其衍生物的结构。
本文所用的“治疗(treat)”或“治疗(treating)”包括，例如病症和/或疾病的诱导抑制、退化或停滞。本文所用的个体的疾病进展或疾病并发症的“抑制”是指预防或降低个体的疾病进展和/或疾病的并发症。
本文所用的“组合(combination)”是指用于同时施用或同期施用的治疗中使用的试剂的集合。同时施用指的是施用普利多匹定和四苯喹嗪的混合物(不管是真正的混合物、悬浮液、乳液或其它物理组合)。在这种情况下，该组合可以是在给药前刚组合的普利多匹定和四苯喹嗪的混合或单独的容器。同期给药是指普利多匹定和四苯喹嗪在同一时间或在时间上足够接近时单独给药，以观察到协同活性或相对于普利多匹定或四苯喹嗪单独给药的活性所附加的活性或比该附加的活性更大的活性。
本文中所用的“DOPAC”是3,4-二羟基苯乙酸。
本文中所用的“LMA”是自发活动。
本文中所用的“TBZ”是四苯喹嗪。
成套药物试剂盒
根据本发明，还提供了成套试剂盒，其包含至少两种独立的单元剂型(A)和(B)，其中
(A)包含普利多匹定或其药学上可接受的盐；和
(B)包含四苯喹嗪或其药学上可接受的盐；以及任选地
(C)对有需要的患者同时、贯序或单独施用(A)普利多匹定和(B)的四苯喹嗪的说明书。
用于本发明的普利多匹定和用于本发明的四苯喹嗪可以优选以适合于与另一种成分一起给药的形式提供。这意图包括在施用两种制剂中的一种之前、之后和/或同时可以(任选地重复)施用另一种制剂的情况。
而且，用于本发明的普利多匹定和用于本发明的四苯喹嗪可以以组合的形式，或单独地或单独且贯序地施用，其中贯序给药是在时间上接近或在时间上较远。这可能尤其包括两种制剂在足够接近的时间上(任选地重复)施用，以对患者产生有利的效果，在相关病症的治疗过程中此效果将远超过相同治疗过程中(任选地重复)单独施用两种制剂中的任何一种而缺少另一种制剂的效果。确定在治疗过程中组合是否在特定的条件下提供更大的有益效果，将取决于待治疗或预防的病症，但也可以由本领域技术人员常规地实现。
本文中使用的术语“同时施用(administered simultaneously)”和“在同一时间施用(administered at the same time as)”包括在48小时内例如24小时内相互施用单独剂量的普利多匹定和四苯喹嗪。
使这两个组分彼此关联，其包括组分(A)和(B)可以作为单独的制剂(即相互独立地)提供，随后两者以联合疗法相互结合一起使用；或组分(A)和(B)可以作为“组合包”的单独组分被封装或一起呈现用于以联合疗法相互结合使用。
根据本发明，还提供了一种制品，其包含(A)第一药物剂型，其包含普利多匹定或其药学上可接受的盐；和(B)第二药物剂型，其包含四苯喹嗪或其药学上可接受的盐；其中所述制品含有第一和第二药物剂型。
治疗方法
在另一方面，本发明提供了治疗、预防或减轻活的动物体包括人的运动机能亢进的运动障碍的方法，所述方法包括对有需要的所述活的动物体施用治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐；将其与四苯喹嗪或其药学上可接受的盐联合治疗的步骤。
所述运动机能亢进的运动障碍具体可以是由亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍引起的非随机运动障碍。
在一个优选的实施方案中，所述运动机能亢进的运动障碍是由亨廷顿氏舞蹈病所引起的非随机运动障碍。
实施例的介绍
运动机能受将大脑皮层与皮层下结构包括基底神经节和丘脑连接的复杂电路的控制。该电路内的一个主要通路是所谓的“间接通路”，其通过纹状体GABA能的(GABA-ergic)表达多巴胺D2型受体的中型多棘神经元群形成连接皮质、纹状体和丘脑的闭合反馈环路。该通路发挥负调节运动的作用，并且其对于过度运动的抑制是重要的。多巴胺通过抑制多巴胺D2受体调节间接通路，以这样的方式，这些受体的增加的多巴胺调节导致间接通路的活性降低，并因此使得抑制运动的能力下降。在另一方面，减弱的多巴胺调节导致与运动的较强抑制有关的间接通路的活性增强。
参与运动控制的另一个重要的皮质-纹状体-丘脑通路是所谓的“直接通路”，其通过纹状体GABA能的表达多巴胺D1型受体的中型多棘神经元形成封闭的正反馈环路。直接通路是运动机能的正向调节器，其参于自发运动的选择和启动(enabling)。作用于D1型受体的多巴胺刺激直接通路中的纹状体GABA能神经元，从而增强运动。相反，在这些D1受体使多巴胺调节的下降导致执行随意运动的能力下降。
由四苯喹嗪治疗导致的多巴胺传递的普遍下降也降低其他多巴胺依赖性功能。特别是，也降低直接通路中表达多巴胺D1受体的纹状体神经元的多巴胺的调节，这导致直接通路的弱化，进而降低了执行随意运动的能力。此外，由四苯喹嗪诱导的多巴胺消耗可能削弱多巴胺依赖性动机(motivation)和奖励(reward)，假设其构成了四苯喹嗪的前抑制副作用。
考虑到普利多匹定是多巴胺D2受体的纯拮抗剂，其不具有激动活性，与仅用四苯喹嗪治疗的相比，预期普利多匹定和四苯喹嗪的治疗组合会导致多巴胺D2受体调节的进一步下降，因此使得整体自发活动进一步下降。
实施例
参考以下实施例进一步说明本发明，以下实施例并不意图以任何方式来限制本发明所主张的范围。
以下实施例探讨普利多匹定和四苯喹嗪在自发活动方面的相互作用。还测定了纹状体的多巴胺和DOPAC水平。作为抑制VMAT的直接后果，四苯喹嗪降低了多巴胺的组织水平。这两种化合物都以剂量依赖性方式增加体内纹状体的DOPAC水平，这反映了多巴胺D2受体的减少(Ponten 2010；Reches,1983)。此外，测定了对额皮质和纹状体中即刻早期基因Arc(调节活性的细胞骨架相关蛋白/调节活性的基因3.1)的表达的影响。Arc基因表达是反映突触活性的生物标记物(Steward,2001；Kawashima2009)。还进行四苯喹嗪与多巴胺D2拮抗剂氟哌啶醇的相互作用实验，以将普利多匹定与传统的多巴胺D2受体拮抗剂的作用进行比较。
1)四苯喹嗪对自发活动、纹状体DOPAC和Arc的作用
以0.37、0.64和1.1mg/kg皮下(sc)给药四苯喹嗪。记录给药后60分钟内的LMA。随后牺牲大鼠并收集脑髓。脑组织分析包括纹状体中的DOPAC以及额皮质和纹状体中的Arc mRNA。
四苯喹嗪减少自发活动(图1)。四苯喹嗪剂量依赖性地抑制自发性活动力。当考虑记录的全部时间，1.1mg/kg的四苯喹嗪剂量组显示出显著降低至媒介对照组平均值的40％(P<0.01)。在最初的15分钟内，观察到1.1和0.37mg/kg四苯喹嗪剂量组均显示出显著减少(P<0.05)，而在给药后15-60分钟的时间内，在0.64和1.1mg/kg组中观察到显著作用(P<0.05)。自发活动的减少反映了由抑制VMAT2引起的多巴胺传递的减少。
四苯喹嗪剂量依赖性地增加纹状体DOPAC，在所有受试的剂量下显示统计上显著的作用。DOPAC的增加是多巴胺D2受体减少的神经元标记，这是由于用四苯喹嗪处理的大鼠中多巴胺传递减少。参见表1和图1-2。
纹状体和皮质中的Arc：四苯喹嗪增加纹状体Arc并降低额皮质Arc。四苯喹嗪剂量依赖性地增加纹状体的Arc mRNA，在受试的最高剂量(1.1mg/kg)下达到媒介对照组平均值的147％(P<0.01)。在额皮质中，观察到在四苯喹嗪剂量为1.1mg/kg时，Arc mRNA显著降低至媒介对照组平均值的66％(P<0.05)。在四苯喹嗪剂量为0.64mg/kg时，额皮质mRNA趋向于降低(媒介对照组平均值的83％,p＝0.14)。参见图3。纹状体中Arc的增加很大可能是由于多巴胺D2受体的减少。额皮质中Arc的增加可能与皮质中导致多巴胺D1受体减少的多巴胺传递的降低有关。
2)普利多匹定对自发活动、纹状体DOPAC和Arc的作用
以11、33和100μmol/kg皮下给药普利多匹定。普利多匹定显示对自发性活动力没有抑制作用。在60分钟的全部记录时间内，观察到在中间剂量33μmol/kg时自发活性略微增加。参见图4。当检查记录的全部时间，对于33μmol/kg的普利多匹定剂量组，观察到自发活动显著增加至媒介对照组平均值的138％(P<0.05)。在最初的15分钟内，对于11μmol/kg的普利多匹定剂量组，观察到显著增加(P<0.05)，而在给药后15-60分钟的时间内，没有观察到显著作用。
普利多匹定剂量依赖性地增加纹状体DOPAC，在所有受试的剂量下显示统计学显著的作用。由于普利多匹定发挥多巴胺D2受体拮抗作用，DOPAC的增加是多巴胺D2受体减少的神经元标记。参见图5和表1。
普利多匹定剂量依赖性地增加纹状体和皮质arc基因表达，在受试的最高剂量下达到统计上的显著性。普利多匹定以剂量依赖性的方式增加额皮质中Arc mRNA水平，在剂量为33μmol/kg和100μmol/kg时分别高达媒介对照组平均值的149％(p<0.01)和222％(p<0.001)(图6)。普利多匹定以剂量依赖性的方式增加纹状体中Arc mRNA水平。与相关的对照组平均值相比，达到168％和253％的水平(普利多匹定剂量分别为33μmol/kg和100μmol/kg，p<0.01)(图6)。纹状体中Arc的增加很大可能是由于多巴胺D2受体的减少。额皮质中Arc的增加可能与导致多巴胺D1受体增加的额皮质中多巴胺的传递增加有关。
3)氟哌啶醇对自发活动、纹状体DOPAC和Arc的作用
以0.12、0.37和1.1mg/kg皮下给药氟哌啶醇(参见图7)。在另一评价较低剂量下作用的实验中，以0.04、0.12、0.37和1.1mg给药(参见图302)。氟哌啶醇显示对自发性活动力有剂量依赖性的抑制作用。在0.12mg/kg和更高剂量时，观察到统计上显著的作用，但在受试的最低剂量0.04mg/kg下没有观察到。
更具体而言，当考虑记录的全部时间时，0.37和1.1mg/kg的氟哌啶醇剂量组显示出显著降低至媒介对照组平均值的约35％(P<0.05)。在最初的15分钟内，对于0.37和1.1mg/kg的氟哌啶醇剂量组，观察到显著降低(P<0.05)；而在给药后的15-60分钟内，仅对于1.1mg/kg的剂量组观察到显著作用(P<0.05)。
氟哌啶醇剂量依赖性地增加纹状体DOPAC，在所有受试的剂量下显示统计上显著作用。由于多巴胺D2受体的拮抗作用，DOPAC的增加是多巴胺D2受体的神经元标记。参见表1和图9。
氟哌啶醇剂量依赖性地增加纹状体Arc mRNA，在0.12mg/kg、0.37mg/kg和1.1mg/kg的剂量下分别达到媒介对照组平均值的262％(P<0.01)、331％(P<0.001)和409％(P<0.01)。纹状体中Arc的增加很大可能是由于多巴胺D2受体的减少。氟哌啶醇对皮质Arc基因表达没有显著作用。参见图10。
表1.在未用药和四苯喹嗪处理的大鼠中对纹状体DOPAC的作用
数据显示为平均值±SEM DOPAC水平，表示为对照组平均值的百分比。
C为媒介对照组；DOPAC为3,4-二羟基苯乙酸；TC为四苯喹嗪对照组
*p<0.05；**p<0.01***；p<0.001相对于媒介对照组； 相对于四苯喹嗪对照组；
总之，所有这三种抗多巴胺能的化合物产生增加的纹状体DOPAC和增加的纹状体arc基因表达，这两种作用很大可能上与多巴胺D2受体的减少有关。普利多匹定的独特之处在于它不抑制自发活动。普利多匹定区别于氟哌啶醇或四苯喹嗪的另一特征在于它增加皮质Arc基因表达。
联合实验
为测试多巴胺D2拮抗剂的作用，以对纹状体DOPAC和自发活动产生次于最大但显著的作用的剂量，将氟哌啶醇和普利多匹定与四苯喹嗪联合施用至多巴胺局部消耗的动物。
4)普利多匹定对四苯喹嗪诱导的自发活动减少、纹状体多巴胺增加和 Arc的作用
在普利多匹定和四苯喹嗪相互作用的实验中，将普利多匹定以33和100μmol/kg与0.64mg/kg的四苯喹嗪联合给药。参见图11。自发活动的记录证明普利多匹定逆转由四苯喹嗪诱导的行为抑制。然而，对纹状体DOPAC的作用是附加的，即普利多匹定的共施用还增加了纹状体DOPAC。
在记录的全部时间内(P<0.01)，以及在0-15分钟的时间内(P<0.01)和15-60分钟的时间内(P<0.01)，四苯喹嗪对照组相对于媒介处理对照对于自发活动的抑制显著降低。就记录的全部时间内而言，在33和100μmol/kg的剂量组，普利多匹定逆转由四苯喹嗪诱导的自发活动的抑制，分别达到四苯喹嗪对照平均值的135％(P<0.05)和137％(P<0.01)。对于100μmol/kg的普利多匹定剂量组，该逆转作用在0-15分钟的时间内和15-60分钟的时间内达到显著。这意味着当普利多匹定施用至一元胺消耗的动物时进一步降低了纹状体D2受体的调节。参见图11。
在0.64mg/kg四苯喹嗪与33μmol/kg或100μmol/kg普利多匹定联用的相互作用的实验中，与媒介处理的对照组相比，观察到四苯喹嗪诱导纹状体DOPAC水平显著增加(p<0.01；表1)。普利多匹定进一步增加纹状体中的DOPAC水平，在100μmol/kg的剂量时达到四苯喹嗪对照组平均值的155％(p<0.01)。参见表1和图12。
同样，通过加入普利多匹定来进一步增加纹状体Arc表达。相反，通过普利多匹定来中和由四苯喹嗪诱导的Arc减少。
如图13所示，普利多匹定逆转由四苯喹嗪诱导的额皮质Arc的减少。更具体而言，在相互作用实验中使用的0.64mg/kg的剂量下，四苯喹嗪对纹状体Arc mRNA没有显著作用。当与四苯喹嗪共施用时，普利多匹定剂量依赖性地增加纹状体Arc，在普利多匹定的剂量为33μmol/kg和100μmol/kg时分别达到四苯喹嗪对照组平均值的144％(P<0.05)和207％(P<0.01)。
四苯喹嗪诱导额皮质中Arc mRNA的显著减少(P<0.05)，这与在四苯喹嗪的剂量反应实验中观察到的0.64mg/kg的剂量下额皮质Arc mRNA趋向于减少一致(图3)。普利多匹定剂量依赖性地逆转由四苯喹嗪诱导的额皮质Arc mRNA的减少。在普利多匹定为33μmol/kg和100μmol/kg时，Arc mRNA分别增加至四苯喹嗪对照组平均值的125％(P<0.05)和193％(P<0.05)。
5)氟哌啶醇对四苯喹嗪诱导的自发活动减少、纹状体多巴胺增加和 Arc的作用
在氟哌啶醇和四苯喹嗪相互作用的实验中，将氟哌啶醇以0.04和0.12mg/kg与0.64mg/kg四苯喹嗪联合给药。
自发活动的记表明氟哌啶醇进一步降低经四苯喹嗪处理的动物的自发活动。更具体而言，全部时间内的自发活动记录证明，氟哌啶醇显著(P<0.01)降低用四苯喹嗪处理的大鼠的自发活动，在0.04和0.12mg/kg的剂量下分别降至四苯喹嗪对照组平均值的51％和41％。对于记录的最初15分钟内，在0.04(P<0.01)和0.12mg/kg(P<0.05)的剂量下该降低作用明显，而对于15-60分钟的时间内，仅在0.12mg/kg(P<0.05)的剂量下该降低作用明显。参见图14。
对纹状体DOPAC的作用是附加的，即氟哌啶醇与四苯喹嗪的共施用引起纹状体DOPAC额外的增加。在0.64mg/kg四苯喹嗪与0.04mg/kg或0.12mg/kg氟哌啶醇联用的相互作用的实验中，与媒介处理的对照组相比，四苯喹嗪诱导纹状体DOPAC水平显著增加(p<0.001；表1)。氟哌啶醇进一步增加纹状体中的DOPAC水平，在0.04mg/kg和0.12mg/kg的剂量(对于二者，p<0.001)时分别达到四苯喹嗪对照组平均值的187％和218％。参见表1和图15。
氟哌啶醇对用四苯喹嗪共处理的大鼠的皮质Arc基因表达没有显著作用。氟哌啶醇还增加四苯喹嗪处理的动物中的纹状体Arc(图16)。在相互作用的实验中使用的0.64mg/kg的剂量下，四苯喹嗪对纹状体ArcmRNA没有显著作用。当与四苯喹嗪共施用时，氟哌啶醇剂量依赖性地增加纹状体Arc，在氟哌啶醇的剂量为0.04mg/kg和0.12mg/kg时分别达到四苯喹嗪对照组平均值的272％(P<0.001)和400％(P<0.001)。
四苯喹嗪趋向于降低额皮质Arc mRNA(P＝0.08)，这与在用四苯喹嗪的剂量反应试验中观察到的在0.64mg/kg剂量下额皮质Arc mRNA降低的趋势(图3)以及在普利多匹定和四苯喹嗪相互作用的实验中观察到的显著降低(图13)一致。氟哌啶醇对四苯喹嗪处理的动物中额皮质Arc mRNA没有显著作用。
测试方法
下面的试验用于评估本发明使用的化合物。
动物
所用的雄性斯普拉格-杜勒鼠(Sprague-Dawley rat)来自B&K Scanbur(Sollentuna,Sweden)(IBBS58)、Charles River(Germany)(KR104,BS31)或Taconic(Ejby,Denmark)(BS85,BS81,KR219,TA284)。抵达时大鼠体重为160-180g。在运动和组织神经化学研究时大鼠的体重为220-260g。以每笼五只动物且在06:00至18:00时间内照明下，饲养动物。所有的实验都依照瑞典动物保护法并在哥德堡当地动物伦理委员会的批准下进行。
给药
IBBS58：将动物分配到四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由媒介(盐水；氯化钠0.9％v/w)和在三个剂量(11；33和100μmol/kg)测试的ACR16组成。
BS31:将动物分配到四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由媒介(葡萄糖5.5％v/w)和在三个剂量(0.12；0.37和1.1μmol/kg)测试的氟哌啶醇组成。
KR104:将动物分配到五个不同的治疗组，n＝4。治疗组由媒介(葡萄糖5.5％v/w)和在四个剂量(0.04；0.12；0.37和1.1μmol/kg)测试的氟哌啶醇组成。
KR219:将动物分配到四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由媒介(葡萄糖5.5％v/w)和在三个剂量(0.37；0.64和1.1μmol/kg)测试的四苯喹嗪组成。
BS81:将动物分配到四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由以下组成:按1:1(盐水；NaCl 0.9％v/w+5.5％葡萄糖以及几滴HAc)的媒介组、由单剂量(0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第二组和由以两个剂量(33和100μmol/kg)的测试的NS30016以及单剂量(0.64mg/kg)的四苯喹嗪组成的第三组和第四组。
TA284:将动物分配到四个不同的治疗组，n＝10。治疗组由以下组成:按1:1(盐水；NaCl 0.9％v/w+5.5％葡萄糖以及几滴HAc)的媒介组、由单剂量(0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第二组和由以两个剂量(33和100μmol/kg)的测试的NS30016以及单剂量(0.64mg/kg)的四苯喹嗪组成的第三组和第四组。从该实验中没有收集到脑组织。
BS85:将动物分配到四个不同的治疗组，n＝5。治疗组由以下组成:按1:1(盐水；NaCl 0.9％v/w+5.5％葡萄糖以及几滴HAc)的媒介组、由单剂量(0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第二组和由以两个剂量(0.04和0.12mg/kg)的测试的氟哌啶醇以及单剂量(0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第三组和第四组。
在自发活动记录开始前四分钟，以5ml/kg的体积皮下注射所有化合物。
体内测试：行为
使用8个Digiscan活动监测器(RXYZM(16)TAO,OmnitechElectronics,Columbus,OH,USA)测定行为活动，将这些监测器连接至Omnitech Digiscan分析器和配备有数字接口板(NB DIO-24，国家仪器，USA)的Apple Macintosh计算机。每一活动监测器由配备有光子束传感器的二次金属框架组成。在行为活动的测定过程中，将大鼠放在具有无光泽黑地板的透明亚克力笼(W×L×H，41×41×30厘米)中，再将其放在活动监测器中。每一活动监视器配备有三排红外光子束传感器，每排由16个传感器组成。两排沿笼地板的前部和侧面以90度角布置，第三排放置在地板上方10cm处以测定垂直活动。光子束传感器间隔2.5厘米。每一活动监视器配置在含弱室光和风扇的相同的声光衰减盒中(WXLXH55×55×45)。
使用目标导向程序写计算机软件(LabVIEWTM,National instruments,Austin,TX,USA)。
在25Hz的采样频率下记录并使用自定义编写的LabVIEWTM应用程序采集来自每个活动检测器的表示动物在各时间的位置(重力和垂直活动的水平中心)的行为数据。存储来自每个记录会话的数据并对运动距离进行分析。从注射试验化合物后大约4分钟开始，每一行为记录会话持续60分钟。该结果呈现为以任意长度单位的计数/60分钟、计数/45分钟或计数/15分钟。用Student-t检验对对照组进行统计学比较。
体内测试：神经化学
行为活动研究后，即刻将大鼠砍头并将它们的大脑迅速取出，放在冰冷的培养皿中。
将大脑解剖为纹状体、边缘区(包括伏核-核心和壳、杏仁核、嗅结节和腹侧苍白球的大部分)、额皮质和海马。立即冷冻组织样品并储存在-80℃下直到用作为内标的高氯酸(PCA)(0.1M)、亚乙基二胺四乙酸(EDTA)(5.37mM)、谷胱甘肽(GSH)(0.65mM)和α-甲基多巴胺(0.25mM)将其均质化。数字声波降解器(Branson数字声波降解器250-D)用于均质化来自纹状体和边缘区的组织。使用Ultra Turrax T25均质器均质化皮质组织。在+4℃以10000rpm离心所有样品10分钟。用5.5cm质量1F的Munktell滤纸过滤皮质组织。通过HPLC分离和电化学检测法(HPLC/EC)对组织洗脱液的一元胺递质物质((去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT))以及它们的胺代谢物(去甲变肾上腺素(NM)、3-甲氧基酪胺(3-MT))和酸代谢产物(3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPAC)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)、高香草酸(HVA))的组织浓度(ng/g组织)进行分析。每三个月制备一次储存标准(stock standard)(DA、NA、5-HT、3-MT、DOPAC、HVA、HIAA、500μg/ml)和内标(internal standard)(AMDA 500μg/ml)。将5-HT和5HIAA溶于超纯水(milliQ water)中。将DA、NA、DOPAC、NM、3-MT和HVA溶于0.01M HCl。将5-HT、5-HIAA、NM和HVA保存在冰箱里；将DA、DOPAC、NA和3-MT保存在冷冻箱中。每天制备含有在均质溶液中稀释至0.05μg/ml的浓度标准的标准溶液用于分析。
该分析方法基于专用于胺类或酸类的两种色谱分离。两个色谱系统共有一个具有10通径阀门和两个采样回路的常规自动进样器，用于在这两个系统上同时注射。这两个系统都配备了反相柱(Luna C18(2),dp 3μm,50×2mm i.d.，Phenomenex)，并且在玻碳电极(MF-1000,BioanalyticalSystems,Inc.)上的两个电位处实现电化学检测。柱流出物通过T形连接流至检测单元或到废液出口。这通过两个电磁阀来实现，其阻断废液或者检测器出口。通过防止色谱前部到达检测器，实现了更好的检测条件。酸系统的水性流动相(0.4ml/分钟)含有柠檬酸14mM、柠檬酸钠10mM、MeOH 15％(v/v)和EDTA 0.1mM。相对于Ag/AgCl参比，检测电位为0.45和0.60V。用于胺系统的水性离子配对流动相(0.5ml/分钟)含有柠檬酸5mM、柠檬酸钠10mM、MeOH 9％(v/v)、MeCN 10.5％(v/v)、癸烷磺酸0.45mM和EDTA 0.1mM。相对于Ag/AgCl参比，检测电位为0.45和0.65V。
PCR
将下列方法用于图3、图13和图16所示的数据：
通过异硫氰酸胍方法(Chomczynski，1987)制备总RNA。将RNA颗粒溶解在MQ水中并于-80℃储存。通过NanoDrop ND-1000分光光度计测定样品浓度。在随机样本上用Experion(Bio-Rad)测定r-RNA的质量指标值和完整性值。
通过使用SuperScript III试剂盒(Invitrogen)进行两步逆转录。用5μl 2×RT反应混合液、1μl RT酶混合物，用DEPC处理过的水将体积调至10μl，逆转录1μg总RNA。加入1U大肠杆菌(E.coli)核糖核酸酶H。将cDNA稀释40倍，并于-20℃下储存。
在三重PCR反应中一起扩增三个序列(一个目的基因和两个参考基因)。对于实时PCR测定：在含有10μl量子(Quanta)缓冲液、3.5μl MQ、0.15μM的每种引物和0.1μM的每种探针的20μl反应混合物中扩增5μlcDNA反应物。使用以下设定在CFX96(Biorad)上对所有基因进行实时PCR测定：在95℃下进行3分钟的预孵育，接着进行40个在95℃下变性15秒，在60℃下退火和延伸1分钟的循环。
参考基因是HPRT和亲环蛋白。
引物和探针序列如下用于测定arc：
调节活性的基因(Arc)(登记号U19866)
有义:5’-GGA GTT CAA GAA GGA GTT TC-3’
反义:5’-CCA CAT ACA GTG TCT GGT A-3’
探针:CCG CTT ACG CCA GAG GAA CT
染色:5'FAM
淬灭剂:3'BHQ1
产物大小:149
次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)(登记号AF001282)
有义:5’-AGG GAT TTG AAT CAT GTT TG-3’
反义:5’-CTG CTA GTT CTT TAC TGG C-3’
探针:TGT AGA TTC AAC TTG CCG CTG TC
染色:5'HEX
淬灭剂:3'BHQ1
产物大小:121
亲环蛋白A(登记号M19533)
有义:5’-CTG GAC CAA ACA CAA ATG-3’
反义:5’-ATG CCT TCT TTC ACC TTC-3’
探针:TTG CCA TCC AGC CAC TCA GT
染色:5'德克萨斯红
淬灭剂:3'BHQ2
产物大小:100
通过琼脂糖凝胶电泳(2％)确认正确的PCR产物，并且用来自Qiagen(Valencia，CA，USA)的PCR纯化试剂盒纯化PCR产物。在MWG(德国)对所有的基因测序。用两个参考基因HPRT和亲环蛋白A标准化目的基因的量。
对于图6所示的数据，逆转录和PCR如下进行：
通过使用ThermoScript试剂盒(Invitrogen)进行逆转录。用25pmol寡核苷酸(dT)、62.5ng随机六聚体、7.5U Thermoscript RT、10U重组核糖核酸酶抑制剂(RNaseOut)、2μl 5X cDNA合成缓冲液、1mM的dNTP、0.05M DTT，用DEPC处理过的水将体积调节至10μl，逆转录1μg总RNA。然后将cDNA稀释40倍并保存于-20℃。
用于实时单一PCR测定：在含有1x pcr缓冲液、0.2mM dNTP、3.7mM MgCl2、0.15mM SYBR green、0.4μM引物和1U Taq聚合酶的25μl反应混合物中扩增0.7μl cDNA反应物。使用以下设定在ICycler(Biorad)上对所有基因进行实时PCR测定：在95℃预孵育(pre-incubation)60秒，接着进行40个在95℃变性20秒、56℃退火20秒、72℃延伸30秒的循环。
Arc mRNA的分析:对四苯喹嗪、普利多匹定和氟哌啶醇的剂量反应 和相互作用进行研究
通过异硫氰酸胍方法(Schaefer 1984)制备总RNA。将RNA颗粒溶解在超纯水(ultrapure water)中并于-80℃储存。通过NanoDropND-1000(Thermo Scientific,Waltham,Massachusetts,USA)分光光度计测定RNA浓度。使用Experion电泳系统(Bio-Rad Laboratories,Hercules,California,USA)测定随机样本的核糖体RNA的质量指标值和完整性值。通过使用SuperScript III试剂盒和ThermoScript试剂盒(都来自LifeTechnologies Europe BV,Stockholm,Sweden)进行逆转录。对四苯喹嗪剂量反应和相互作用进行研究，用5μl 2×RT反应混合物和1μl RT酶混合物(SuperScript III试剂盒)逆转录1μg RNA；对于用普利多匹定和氟哌啶醇的研究，使用含25pmol寡核苷酸(dT)、62.5ng随机六聚体、7.5UThermoScript逆转录酶、10U重组核糖核酸酶抑制剂(RNaseOut)、2μl5×cDNA合成缓冲液、1mM dNTP和0.05M二硫苏糖醇的ThermoScript试剂盒逆转录1μg RNA。在所有的研究中，用二乙基焦碳酸盐处理的水将cDNA体积调整至10μl。加入大肠杆菌核糖核酸酶H(1U)，然后将cDNA稀释40倍，并于-20℃储存。
在一个三重反应(四苯喹嗪的研究)或三个单重反应(普利多匹定和氟哌啶醇的研究)中通过实时PCR扩增Arc和两个参考基因即次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)和亲环蛋白A的cDNA。对于三重实时PCR，在含有10μl量子缓冲液(Quanta BioSciences Inc.,Gaithersburg,Maryland,USA)、3.5μl超纯水、0.15μM的每种引物和0.1μM的每种探针(所用引物和探针的序列详见表3)的20μl反应混合物中扩增5μlcDNA。使用以下设定在CFX96系统(Bio-Rad Laboratories,Hercules,California,USA)上检测三重实时PCR的产物：在95℃下进行3分钟的预孵育，接着进行40个95℃下变性15秒、在60℃下退火和延伸1分钟的循环。
对于单一实时PCR测定，在含有1x PCR缓冲液、0.2mM dNTP、3.7mM MgCl2、0.15mM SYBR green、0.4μM引物(表2)和1U Taq聚合酶的25μl反应混合物中扩增0.7μl cDNA。使用ICycler检测系统(Bio-RadLaboratories,Hercules,California,USA)，对所有基因用以下设定：在95℃预孵育60秒，接着进行40个在95℃变性20秒、56℃退火20秒、72℃延伸30秒的循环。在琼脂糖凝胶(2)中通过电泳确认尺寸正确的PCR产物；然后用来自Qiagen(Valencia，CA，USA)的PCR纯化试剂盒纯化该产物。用MWG Biotech(Ebersberg,Germany)对所有的基因进行测序。通过使用6个连续的4倍稀释的纯化的PCR产物对每一个基因构建的标准曲线，将Arc mRNA的量标准化到两个参考基因的量。
引物：
次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)(登记号AF001282)
有义:5’-GGC CAG ACT TGT TGG ATT TG-3’
反义:5’-CCG CTG TCT TTT AGG CTT TG-3’
亲环蛋白A(登记号M19533)
有义:5’-GTC TCT TTT CGC CGC TTG CT-3’
反义:5’-TCT GCT GTC TTT GGA ACT TTG TCT G-3’
调节活性的基因(Arc)(登记号U19866)
有义:5’-GTC CCA GAT CCA GAA CCA CA-3’
反义:5’-CCT CCT CAG CGT CCA CAT AC-3’
通过使用6个连续的4倍稀释的纯化的PCR产物为每一个基因构建的标准曲线，对初始的DNA的量进行定量。
对于图10所示的数据，除了在MyIQ热循环仪(Biorad)上运行PCR之外，使用如同用于图6所示数据的相同方法。
实施例的讨论：
证明了普利多匹定逆转由四苯喹嗪诱导的行为抑制。氟哌啶醇不具有这种作用，其降低四苯喹嗪治疗的动物中的自发活动。该相互作用实验进一步表明普利多匹定和氟哌啶醇两者都保留它们特有的神经化学作用，即当与四苯喹嗪共施用时增加纹状体DOPAC。同样，在用四苯喹嗪的相互作用实验中，保持了由普利多匹定和氟哌啶醇诱导的纹状体arc mRNA水平中的伴随增加。
除了运动抑制和增加的纹状体DOPAC水平，四苯喹嗪剂量依赖性地降低纹状体多巴胺水平，这不会受到普利多匹定或氟哌啶醇共施用的影响。而且，四苯喹嗪剂量依赖性地增加额皮质中Arc mRNA水平。该种作用被普利多匹定而不是氟哌啶醇以剂量依赖性的方式中和。
普利多匹定中和由四苯喹嗪诱导的行为抑制。与先前的数据一致，四苯喹嗪和氟哌啶醇两者明显抑制自发性活动力(Satou 2001,Schaefer 1984)，而普利多匹定显示没有这样的作用。这种缺乏对大鼠中自发性活动力的抑制作用是普利多匹定特征药理图谱的一部分(Ponten 2010)。
当与四苯喹嗪共施用时，普利多匹定还存在对多巴胺D2受体的药理作用。神经化学分析证明，所有受试的这三种化合物剂量依赖性地增加纹状体DOPAC，在应用最高剂量下达到对照水平的约250-300％，这与先前的结果一致。纹状体DOPAC的增加是多巴胺D2拮抗剂以及通常导致中心多巴胺D2受体调节下降的化合物(包括具有低固有活性的局部拮抗剂)，和消耗一元胺的药物的共有特征(Jordan,2004；Roffler-Tarlov 1971)。因而观察到的纹状体DOPAC的增加代表每种受试化合物的核心药理作用。在相互作用的实验中，当与四苯喹嗪共施用时，氟哌啶醇和普利多匹定均产生纹状体DOPAC的额外增加。这强烈地表明在局部消耗一元胺的大鼠中仍存在普利多匹定和氟哌啶醇的主要作用。此外，尽管当它们共施用时普利多匹定逆转四苯喹嗪的运动抑制作用，但是由于四苯喹嗪的信号作用不受普利多匹定的影响，诱导多巴胺的组织水平降低，这表明它并没有废除四苯喹嗪的药理作用。
整体而言，研究过程中所有三种化合物存在对DOPAC以及多巴胺水平的典型神经化学作用，这表明每一化合物对多巴胺能的传递的核心作用得以保留。
通过普利多匹定共治疗增加皮质中的Arc mRNA可有助于解释对四苯喹嗪诱导的运动抑制的逆转。作为特别用于区别普利多匹定和氟哌啶醇的相关的额外生物标记物，测定额皮质和纹状体中的Arc mRNA。Arc是与突触激活和NMDA受体信号转导相关的早期基因，并且已报道其响应数种多巴胺D2拮抗剂以及多巴胺能稳定剂以在纹状体中增加。然而，先前并没有报道四苯喹嗪对Arc基因表达的作用。如实施例中所证明的，四苯喹嗪诱导纹状体Arc显著增加。虽然比普利多匹定和氟哌啶醇的作用在量级上稍微小，但是该作用还可能与四苯喹嗪处理的动物中的纹状体多巴胺传递的减少有关。如同对于DOPAC的情况，四苯喹嗪和普利多匹定在未用药大鼠中如同在四苯喹嗪处理的大鼠中一样对纹状体Arc产生类似的作用。
在额皮质中，四苯喹嗪剂量依赖性地降低Arc基因表达，在用于相互作用实验的剂量和其以上的剂量显示出显著的作用。普利多匹定和氟哌啶醇的剂量反应研究证明，普利多匹定剂量依赖性地增加额皮质Arc基因表达，但氟哌啶醇没有产生作用。普利多匹定增加额皮质Arc基因表达的能力在四苯喹嗪处理的大鼠中也得到证明。因此，一旦局部消耗一元胺，就保持该药理作用，该药理作用使普利多匹定与氟哌啶醇和其他传统的多巴胺D2拮抗剂得以区分。可以想到，它代表一定程度的皮质突触激活，其有助于普利多匹定中和四苯喹嗪处理的大鼠中行为抑制的能力。为支持这种解释，已表明普利多匹定增加额皮质中自发活动锥体细胞的激活。
虽然这些实施例清楚地表明，当普利多匹定与四苯喹嗪联用时，保留普利多匹定的作用，但是普利多匹定与四苯喹嗪的组合并没有产生任何副作用迹象。相反，氟哌啶醇和四苯喹嗪的组合产生显著的行为抑制，这暗示以这样的组合施用至人类，将导致过度抗多巴胺能的运动副作用的风险，这与目前对用四苯喹嗪和神经松弛药共治疗患有亨廷顿氏舞蹈病的患者的警告建议一致。
纹状体中多巴胺水平的总结
表1中给出了不同的治疗对纹状体组织水平的作用。四苯喹嗪诱导纹状体多巴胺剂量依赖性地降低。在相互作用实验中使用的剂量0.64mg/kg下，在进行的整个研究过程中，四苯喹嗪显著降低纹状体多巴胺，达到媒介对照组平均值的约50％。在受试的最高剂量下，普利多匹定和氟哌啶醇都导致纹状体多巴胺的较小地降低。在相互作用实验中，四苯喹嗪对纹状体多巴胺的作用基本上不受与普利多匹定或氟哌啶醇共治疗的影响。
总之，普利多匹定逆转由消耗一元胺的化合物四苯喹嗪诱导的行为抑制，同时保留与多巴胺D2受体拮抗作用有关的普利多匹定的核心神经化学作用。因此，尽管当除了四苯喹嗪还施用普利多匹定时，进一步降低了纹状体多巴胺D2受体的调节，但通过普利多匹定减轻了四苯喹嗪的运动抑制作用。普利多匹定还逆转由四苯喹嗪诱导的额皮质Arc基因表达的降低。试验性地，这反映了皮质神经元活性的激活，其可能促进在局部一元胺消耗、活动减退的大鼠中的运动刺激作用。
表3.用于测定Arc和两个参考基因的表达的引物和探针序列
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Claims (49)

1.治疗患有运动障碍的个体的方法，其包括对个体定期施用一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
2.治疗患有肥胖症、肥胖症相关的紊乱或普利多匹定的心血管副作用的个体的方法，其包括对个体施用一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，和一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中一起服用所述量比以相同的量单独施用每一种药剂对治疗所述个体更有效。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中单独施用所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐，和单独施用所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，或以这样的量单独施用每一种对治疗所述个体是不起作用的。
5.降低或预防对个体定期施用一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的一种或多种副作用的方法，其包括对所述个体定期施用一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述一种或多种副作用选自抑郁症、自杀倾向、失静症、焦躁不安、躁动、帕金森症、镇静、嗜眠症和吞咽困难。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述副作用是帕金森症。
8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述个体患有运动障碍。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐是通过口服给药。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每日给药所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每日两次给药所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每日三次给药所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的量是每日0.05mg/kg至每日0.20mg/kg。
14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的量是5-100mg/日。
15.如权利要求14所述的方法，其中四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的量是12.5mg/日、25mg/日、37.5mg/日、50mg/日、75mg/日或100mg/日。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐是通过口服给药。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中每日给药所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中每日两次给药所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中普利多匹定或其药学上可接受的盐的量是每日1.5μmol/kg至每日20μmol/kg。
20.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中普利多匹定或其药学上可接受的盐的量是10-100mg/日。
21.如权利要求20所述的方法，其中普利多匹定或其药学上可接受的盐的量是每日10mg/日、20mg/日、22.5mg/日、45mg/日或90mg/日。
22.如权利要求1、3、4或8-21中任一项所述的方法，其中所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
23.如权利要求1、3、4或8-22中任一项所述的方法，其中所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐对减轻所述运动障碍的症状是有效的。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述症状是舞蹈病。
25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述个体在开始服用普利多匹定或其药学上可接受的盐之前接受四苯喹嗪治疗。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中同时施用所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和所述量的普利多匹定或药学上可接受的盐。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述个体是人类患者。
28.一种套装，其包含：
a)第一药物组合物，其包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，其包含一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；以及
c)一起使用所述第一和第二药物组合物以治疗患有运动障碍的个体的说明书。
29.如权利要求28所述的套装，其用于治疗患有运动障碍的个体。
30.如权利要求28-29中任一项所述的套装，其中所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
31.普利多匹定或其药学上可接受的盐，其用作四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的辅助疗法或与其联用来治疗患有运动障碍的个体。
32.用于如权利要求31所述用途的普利多匹定或其药学上可接受的盐，其中所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
33.一种药物组合物，其包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
34.如权利要求33所述的药物组合物，其中四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的量是5-100mg。
35.如权利要求34所述的药物组合物，其中四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的量是5mg、6.25mg、12.5mg、25mg、37.5mg、50mg、75mg或100mg。
36.如权利要求32-35中任一项所述的药物组合物，其中普利多匹定或其药物上可接受的盐的量是10-100mg。
37.如权利要求36所述的药物组合物，其中普利多匹定或其药物上可接受的盐的量是10mg、22.5mg、45mg或90mg。
38.如权利要求33-37中任一项所述的药物组合物，其用于治疗患有运动障碍的个体。
39.如权利要求38所述的药物组合物，其中所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
40.如权利要求33-37中任一项所述的药物组合物，其用于治疗、预防或减轻患有肥胖症、肥胖症相关的紊乱或普利多匹定的心血管副作用的个体。
41.a)一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和b)一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有运动障碍的个体的组合物中的用途，其中同时或同期地施用所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
42.如权利要求41所述的用途，其中所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
43.包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物，其与一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐联合，通过对个体定期施用所述药物组合物和所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，用于治疗患有运动障碍的个体。
44.包含一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合物，其与一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐联合，通过对个体定期施用所述药物组合物和所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐，用于治疗患有运动障碍的个体。
45.如权利要求43-44中任一项所述的药物组合物，其中所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
46.四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和普利多匹定或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有运动障碍的个体，其中同时、单独或贯序施用所述四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和所述普利多匹定或其药学上可接受的盐。
47.如权利要求46所述的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和普利多匹定或其药学上可接受的盐，其中所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
48.含有一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐的产品，用于同时、单独或贯序使用以治疗患有运动障碍的个体。
49.如权利要求48所述的产品，其中所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
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