JP2021525802A - Pi3kに関連する疾患または障害に対する併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は全体として、血液学的悪性腫瘍および固形腫瘍を含む、インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路シグナル伝達に関連する疾患または障害を処置する方法に関する。特に、本開示は、薬理学的にまたは食事によってグルコース代謝を調節することによるインスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路阻害物質の効果の増大に関する。
いくつかの疾患および障害と、インスリン受容体ホスファチジルイノシトールキナーゼ(ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K))、タンパク質キナーゼB(AKT)、および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)シグナル伝達経路(インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路と呼ばれる)との間には関連性がみられる。がんにおいて、PIK3CA内の変異は、KRAS内の変異と同程度の頻度で観察される(Kandoth, C. et al. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature 502, 333-339, doi:10.1038/nature12634 (2013)(非特許文献1); Millis, S. Z., Ikeda, S., Reddy, S., Gatalica, Z. & Kurzrock, R. Landscape of Phosphatidylinositol-3-Kinase Pathway Alterations Across 19784 Diverse Solid Tumors. JAMA Oncol 2, 1565-1573, doi:10.1001/jamaoncol.2016.0891 (2016) (非特許文献2))。
本開示は全体として、対象の代謝状態に影響を及ぼす食事ありまたはなしでのグルコース代謝の調節物質の投与を含み得る、PI3Kシグナル伝達に関連する疾患または障害を処置するための組成物および方法に関する。いくつかの例において、この方法は、インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における少なくとも1つのキナーゼの阻害物質を投与する工程、および、グルコース代謝の調節物質を投与する工程を含み得る。いくつかの例において、この方法は、処置の間ケトン食を摂取している対象に該経路阻害物質および/またはグルコース代謝の調節物質を投与する工程を含む。本開示はさらに、経路阻害物質、グルコース代謝の調節物質、またはそれらの組み合わせを含み得る薬学的組成物に関する。
本開示は全体として、PI3Kシグナル伝達に関連する疾患または障害を処置するための組成物および方法に関する。この方法は、グルコース代謝の調節物質の投与、対象の代謝状態に影響を及ぼす食事の使用、またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの例において、この方法は、経路阻害物質(例えば、インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における少なくとも1つのキナーゼの阻害物質)の同時投与およびグルコース代謝の調節物質の投与を含む。いくつかの例において、この処置方法は、処置中にケトン食を摂取している対象への経路阻害物質の投与を含む。本開示はさらに、経路阻害物質とグルコース代謝の調節物質とを含む薬学的組成物に関する。
「PI3Kシグナル伝達に関連する疾患または障害」という用語は、インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路の1つまたは複数のメンバーにおける機能獲得または機能欠損により引き起こされる疾患または障害を表すものと広義に解釈されることが意図されている。「PI3Kシグナル伝達経路に関連する疾患または障害」は、哺乳類、例えばヒト、家畜動物、動物園の動物または実験動物の疾患または障害である。
本開示の組成物および方法は、いくつかの態様において、グルコース代謝の調節物質を含み得る。様々なグルコース代謝の調節物質が使用され得、非限定的に、脂質、アミノ酸、低分子薬、抗体、タンパク質、核酸および遺伝子編集システムを含み得る。いくつかの態様において、グルコース代謝の調節物質は、グルコース代謝を阻害する。例えば、グルコース代謝の調節物質は、グルコース取り込み阻害物質であり得る。いくつかの態様において、グルコース取り込み阻害物質は、ナトリウム・グルコース輸送体タンパク質の阻害物質であり得る。いくつかの態様において、グルコース代謝の調節物質は、グルコース輸送体の阻害物質であり得る。いくつかの態様において、グルコース取り込み阻害物質は、ナトリウム・グルコース共役輸送タンパク質1(SGLT1)阻害物質、ナトリウム・グルコース共役輸送タンパク質2(SGLT2)阻害物質またはSGLT1/SGLT2二重阻害物質からなる群より選択され得る。
を有する。
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いくつかの態様において、本開示は、対象に有効量の経路阻害物質を投与する工程を含むPI3Kシグナル伝達に関連する疾患または障害を処置する方法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、対象に有効量の経路阻害物質を投与する工程を含み、対象が処置の間ケトン食を摂取している、PI3Kシグナル伝達に関連する疾患または障害を処置する方法を提供する。対象は、そのような処置を必要とする対象であり得る、または対象は、疾患もしくは障害の発症もしくは発生を減少させるよう処置され得る。いくつかの態様において、経路阻害物質は、インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における少なくとも1つのキナーゼを阻害することができる。いくつかの態様において、経路阻害物質は、1つまたは複数の標的、例えば、INSR/IGFR、PI3K、AKT、mTORのいずれかまたはそれらの組み合わせを阻害することができる。いくつかの態様において、経路阻害物質は、PI3Kを阻害することができる。いくつかの態様において、軽阻害物質は、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101、p87、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、およびVps34の1つまたは複数を阻害することができる。
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を有する。いくつかの研究は、BKM120単独の投与が、進行性または再発性子宮内膜がんにおいて好ましくない安全性プロフィールおよび最小限の抗腫瘍活性に関連し得ることを示している。しかし、本明細書に記載されるタイプの併用療法は、そのような副作用を減少または排除し得る。例えば、BKM120は、他の治療用物質および/またはケトン食と組み合わされた場合、より低用量で投与され得る。そのような併用療法は、減少した毒性を提供し得、副作用を回避し得る。
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いくつかの態様において、本開示は、PI3Kシグナル伝達に関連する疾患または障害を処置する方法を提供し、処置の間、対象はケトン食を摂取する。いくつかの態様において、この方法は、ケトン食を対象に与える工程を含む。
開示される処置方法は、任意の治療用物質投与様式を通じて達成され得る。これらの様式は、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣、口腔内、直腸、または局部投与様式を含む。
細胞増殖性疾患を管理、予防、または処置するための包装された薬学的組成物を含むキットもまた、本明細書に記載される。本発明のキットは、細胞増殖または細胞増殖性疾患を管理、予防、または処置するよう設計され得る。
インスリン活性化ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)をコードするPIK3CAにおける機能獲得変異およびPI3Kにより生成されるホスホイノシチド脂質を分解するホスファターゼであるPTENにおける機能欠損変異は、ヒトがんにおいて最も頻繁に起こる現象である。しかし、様々なクラスの阻害物質を用いたPI3Kの薬理学的阻害は、ヒトにおいて一様でない臨床応答をもたらし、それによってPI3K阻害に対する抵抗機構が内在する可能性が見いだされた。ここで、本発明者らは、PI3Kの薬理学的遮断が、血清グルコースを上昇させるだけでなく、血清インスリンも劇的に増大させることを示す。この高インスリン血は、投与から1または2時間以内に腫瘍においてPI3KおよびmTORシグナル伝達経路を再活性化させ、それによってPI3K遮断の効果を損なわせる。本発明者らは、本明細書において、メトホルミン、Na+/グルコース共輸送体阻害物質、およびケトン食を含む、血清インスリンを減少させる様々な介入を実証する。本発明者らは、マウスにおいて腫瘍として成長させたヒト腫瘍オルガノイドおよび細胞株、ならびに遺伝子操作されたマウス腫瘍の多様なグループが、マウスがケトン食を摂っていた場合にPI3K阻害物質に対する強化された応答を示すことを見いだした。この強化された応答は、PIK3CA変異を有するまたは有さない腫瘍において見いだされた。これらの結果は、ケトン食による患者の管理またはグルコース代謝の調節物質の投与(例えば、血清インスリンを低下させる治療)が、幅広いがんにおいてPI3K阻害物質に対する患者の応答を強化し得ることを示している。
高血糖は、多くは、その高血糖が持続的になる患者のサブセットのみにおいて管理を必要とする処置関連合併症として扱われている。身体の正常な血糖調節により、これらの作用物質で処置された患者は、膵臓が血清グルコースレベルを正常化するよう試みるため、ある程度の全身性高インスリン血を経験する。インスリンは、腫瘍におけるPI3Kシグナル伝達の強力な刺激因子であり、がんの進行に顕著な効果を有し得るので、本発明者らは、処置により誘導される高インスリン血がPI3K経路を標的にする作用物質の治療効果を制限するという仮説をたてた。
インスリンのこれらの上昇がPI3K阻害の状況でPI3Kシグナルを刺激していたかどうかを試験するため、KPC細胞をインビトロで、薬物投与後15〜30分以内にマウスにおいて観察されたレベルである10 ng/mlのインスリンの存在下または非存在下、PI3K阻害物質により処理した(図1D)。このインスリンレベルは、mTORC1複合体を通じた成長シグナルのレポーターであるリン酸化AKT(pAKT)の部分的な再活性化およびリン酸化S6(pS6)のほぼ完全な再活性化により示されるように、PI3K阻害物質の継続的存在下でPI3Kシグナルを部分的に救済するのに十分であった(図2A)。加えて、これは、細胞増殖の部分的回復に関連するシグナル伝達を強化した(図2B〜2C)。
糖尿病患者に関する研究および治療から、血中グルコースおよびインスリンレベルを管理する多数のアプローチが開発された。これらのツールを用いて、本発明者らは、急性的グルコース/インスリンフィードバックを回避することによりPI3K阻害物質治療を強化するアプローチを見出すことを試みた。我々のがんのマウスモデルにおいて、メトホルミンおよびナトリウム・グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害物質を、ケトン食と共に評価した。
様々なホルモンおよび代謝産物が、PI3K阻害の状況下で成長を再活性化し得る。腫瘍のシグナル伝達および成長の強化が直接的にインスリンを介したものなのかどうかを試験するため、本発明者らは、KPC腫瘍においてインスリン受容体を標的にするドキシサイクリン誘導性shRNAを作製した(図4A)。PI3K阻害物質の非存在下でのこのヘアピンの誘導は、腫瘍の成長に対してほとんど効果を有さなかった。しかし、BYL719処置開始時における同ヘアピンの誘導は、腫瘍の縮小をもたらし、これはケトン食とほぼ同等に効果的であった(図4A)。この結果は、インスリン受容体が、PI3K阻害物質処置後に超生理学的量のインスリンが放出されるまでこの腫瘍の成長に関して大きな役割を果たしていないことを示している。この効果の特異性は、PI3K阻害物質であるBKM120とインスリン受容体/IGF1受容体阻害物質であるOSI-906を組み合わせることにより、いずれかの薬物単独よりもKPC同種移植片の成長に対してより効果的な応答がもたらされた(図8B〜8G)ことで、さらに裏付けられた。
ケトン食を摂っている間のPI3K阻害物質に対する改善された応答が血中インスリンレベルの低下の結果であるかどうかをさらに試験するため、本発明者らは、外因性インスリンを用いてPI3K再活性化を「救済」することを試みた。Pik3ca変異乳房同種移植片を有するマウスのコホートを、ケトン食およびBYL-719の組み合わせにより処置し、ついでPI3K阻害物質の各投薬の15分後に0.4 mUのインスリンを与えた(図4B)。インスリンの添加は、ケトン食でPI3K阻害物質治療を補助する治療的利益を劇的に減少させ、インスリンの添加はまた、同種移植KPC腫瘍における腫瘍成長を救済した(図8H)。ケトン食とインスリンとBYL-719との組み合わせは若いマウスにおいて十分に忍容性ではなく、そのためわずか1週間の処置後のKPC腫瘍の重量減により倫理的なエンドポイントに達したことに留意されたい。
この実施例は、グルコース/インスリンフィードバックを同時に標的にする複数のアプローチのインビボでの影響を示す。
マウスの入手および処置
すべての動物研究を、IACUCにより承認された動物プロトコールにしたがい、Weill Cornell Medicineにおいて(#2013-0116)およびColumbia Universityにおいて(AC-AAAQ5405)実施した。マウスは、12時間の明/暗サイクルの下、温度および湿度管理された特別な病原体フリー条件で維持し、飲水への自由なアクセスと共に、通常の固形飼料(PicoLab Rodent 20 5053 lab Diet St. Louis, MO)またはケトン食(Thermo-Fisher AIN-76A)を与えた。食事は、表3に示されるような構成にした。
GDC-0032、MK2206、BEZ235、BKM-120、GDC-0941、GDC-0980、およびカナグリフロジンはすべて、medchem express(Monmouth Junction, NJ)から入手し、100μlの強制経口投与を通じて与えた。メトホルミンは、Sigma Aldrich(St. Louis, MO)から入手した。Bay-80 6946およびOSI-906は、それぞれ、Sellechem カラログS2802番およびS1091番から得られた。これらの化合物の標的情報は、表4に示されている。IC50データは、Selleck Chemウェブサイト(Selleckchem.com)から得た。カナグリフロジンは、その最大効果がピークグルコースレベルに合うようPI3K経路阻害物質よりも60分前に投与した。メトホルミン処置マウスは、BKM120処置前に、10日間前処置した。ケトン食は、それ以外のことが記載されていない限り、初回PI3K阻害物質処置時に開始した。ドキシサイクリンは、Sigma(St. Louis, Missouri)カタログ番号D3072-1MLから入手し、3 mg/kgの用量で1日1回腹腔内注射を通じて投与した。
マウス膵臓細胞株は、Columbia UniversityのKenneth Olive博士の厚意により贈呈された。マウス乳房株は、Mount Sinai School of MedicineのRamon Parsons博士の厚意により贈呈された。PDXモデルは、Englander Institute of Precision Medicineが作製した。細胞株HEK293、HCC-38、MDA-MB-468、PC-3、BT-549 は、ATCCから購入し、10%FBSおよび1%Pen/Strepを補充したDMEM中で成長させた。PTEN欠失ありまたはなしのHCT-116およびDLD-1同質遺伝子株は、Laboratory of Todd Waldmanの厚意により提供された。使用した細胞/オルガノイドの一覧が、上で引用されている刊行物に記載されるまたはATCC(atcc.org/〜/media/PDFs/Culture%20Guides/Cell_Lines_by_Gene_Mutation.ashxのウェブサイトを参照のこと)から利用可能な公知の発がん性改変と共に、表5に提供されている。
シグナリングアッセイのために、細胞をPBS中で1回洗浄し、細胞株に依存して6〜18時間、飢餓培地(-FBS)にプレーティングし、収集の1時間前に示されているようにPI3K阻害物質単独でまたは収集10分前のインスリンと組み合わせて処置した。患者由来オルガノイドの三次元培養および用量応答実験は、以前に記載されたようにして行った。簡単に説明すると、96ウェル血管新生プレート上で、約1000個の細胞を、10ulの1:1マトリゲル対培養培地にプレーティングし、70 ulの培養培地を添加する前に37℃で30分間固化させた。ついでオルガノイドを、対数スケール用量応答に関して三つ組で処置し、CellTiter-Gloアッセイ(Promega)を96時間行い、IC50値を決定した。二次元培養における増殖アッセイを、図の注釈に示されているようにして行った。インスリン受容体のノックダウンを、ドキシサイクリン誘導shRNA戦略を用いて達成した。miR-E shRNAの作製のために、siRNA予測ツールSplash RNA(splashrna.mskcc.org/のウェブサイトを参照のこと)を用いて予測されるshRNAをコードする97マーのオリゴヌクレオチドを購入した(IDT Ultramers)。
を用いてPCR増幅した。PCR産物を精製し、PCR産物およびLT3GEPIRベクター(Fellmann, C. et al. An optimized microRNA backbone for effective single-copy RNAi. Cell Rep 5, 1704-1713)の両方を、EcoRI-HFおよびXhoHIで二重消化した。PCR産物およびベクター骨格を連結し、Stbl3コンピテント細胞において形質転換し、32℃で一晩増殖させた。コロニーを、プライマー
を用いてスクリーニングした。
細胞溶解産物を、1×CST Cell Lysis Buffer 9803番(Danvers MA)中で調製した。総タンパク質濃度を、BCAキット(Pierce)23227を用いて評価した。この溶解産物を、4〜20% Tris-Glycine Gels(ThermoFisher, Carlsbad CA)上で泳動させた。pAKT473、pAKT308、pS6、pTYR、AKT、およびS6に対する一次抗体を、Cell Signaling(Danvers, MA)から入手し、5%ウシ血清アルブミン中1:1000で一晩使用した。アクチンおよびチューブリン抗体は、Sigma Aldrichから得られ、5%ミルク中1:5,000で使用された。すべてのこれらの抗体を、5%ミルク中1:5000のJackson Immuno製のHRP結合二次抗体で可視化した。
腫瘍切片(3μm)を、10 mmol/Lクエン酸、0.05%Tween 20、pH6.0を用いて抗原回復し、示されている抗体と共にインキュベートした(Ki67(Abcam, ab16667)1:500、切断型カスパーゼ3(Asp175; 5A1E; Cell Signaling Technology, 9664)1:200;ホスホ-INSR(Tyr 1162; Thermo Fisher #AHR0271)1:100;ホスホ-AKT(Ser473; Cell Signaling Technology, 8101)1:20;およびホスホ-S6リボソームタンパク質(Ser235/236; Cell Signaling Technology, 2211)1:300)。
血中グルコースの評価のために、10ulの血液を、処置前(時間0)、その後示されている時点(15、30、60、90、120、180分)で再度、OneTouch Ultra Glucometerを用いてマウスの尾から採血した。エンドポイントで、>100ulの血液をマウスからEDTAチューブ(Sarstedt 16.444番)に抜き取った。血液を遠心分離(10,000×g、10分間、4℃)し、血漿を-20℃で保存した。血漿β-ヒドロキシブチレート、トリグリセリド(Stanbio Laboratory, Boerne, TX)、血清インスリンおよびc-ペプチド(APLCO Diagnostics, Salem, NH)レベルをELISAにより定量した。
正所性膵臓腺がん同種移植片を有するオスc57/bl6マウス(n=4/アーム)の尾静脈に、200〜250μL PBS溶液中200〜250μCi[89Zr]リポソーム(3〜4μmol脂質)を注射した。BKM120注射から90分後のピーク血中インスリンフィードバック時に、動物を麻酔し、ついでInveon PET/CTスキャナ(Siemens Healthcare Global)を用いて走査を行った。最小5000万の同時イベントを記録する全身PET走査を10分間の期間行った。エネルギーおよび同時タイミングウィンドウは、350〜750 keVおよび6 nsであった。このデータを、PETの反応の非不均一性、不感時間(dead-time)の計測漏れ、陽電子の分岐比および注射時までの物理的減衰を補正するよう正規化した。再構築された画像における計数率を、89Zrを含むファントムの画像から導かれたシステム較正係数の使用により放射能濃度(組織1グラムあたりの注射用量の割合[%ID])に変換した。画像を、ASIPro VMTMソフトウェア(Concorde Micro-systems)を用いて分析した。放射能濃度の定量は、隣接する膵臓腫瘍片上の少なくとも5つの関心対象範囲(ROI)における最大値を平均化することによって行った。
代謝産物を、80%メタノールを用いて細胞または組織から抽出した。各サンプルを、1つのステンレス鋼ビーズ(5 mm)を含む予め冷やしておいた(ドライアイス)2 mLホモゲナイゼーションチューブに移した。予め冷やしておいた80%メタノール(1 mL)を各サンプルに添加し、Qiagen TissueLyser IIを用いてホモゲナイゼーションを行った。ついでサンプルを、4℃、15分間、14,000 rpmで遠心分離した。その上清を抽出し、組織重量に基づき正規化した。標的LC/MS分析を、Vanquish UPLCシステム(Thermo Scientific)に接続されたQ Exactive Orbitrap質量分析装置(Thermo Fisher)において行った。Q Exactiveは、極性切り換えモードで動作させた。Sequant ZIC-HILICカラム(2.1 mm i.d.×150 mm, Merck)を、代謝産物の分離に使用した。流速は、150 μL/分であった。緩衝液は、Aについては100%アセトニトリル、Bについては水中0.1% NH4OH/20 mM CH3COONH4からなるものであった。勾配は、20分かけて85%〜30% Aで行い、その後に30%Aで洗浄し、85%Aで再平衡化させた。代謝産物は、5 ppm以内の正確な質量および標準滞留時間に基づき同定した。相対的な代謝産物の定量を、各代謝産物のピーク面積に基づき行った。すべてのデータ分析を、自社で記述したスクリプトを用いて行った。
1. それを必要とする対象にグルコース代謝の調節物質の有効量を投与する工程、および、該対象にインスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路の経路阻害物質の有効量を投与する工程
を含む、PI3Kシグナル伝達に関連する疾患または障害を処置する方法。
2. グルコース代謝の前記調節物質が、ナトリウム・グルコース共役輸送タンパク質1(SGLT1)阻害物質、ナトリウム・グルコース共役輸送タンパク質2(SGLT2)阻害物質、またはSGLT1/SGLT2二重阻害物質からなる群より任意で選択されるグルコース取り込み阻害物質である、提示1の方法。
3. 前記グルコース取り込み阻害物質が、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、およびコナグリフロジンからなる群より選択される、提示2の方法。
4. グルコース代謝の前記調節物質がメトホルミンである、提示1の方法。
5. グルコース代謝の前記調節物質がインスリン受容体/IGF1受容体阻害物質であり、任意で該インスリン受容体/IGF1受容体阻害物質がリンシチニブ(OSI-906)である、提示1の方法。
6. 前記経路阻害物質が、INSR/IGFR、PI3K、AKT、およびmTORからなる群より選択される1つまたは複数のキナーゼを阻害することができる、提示1〜5のいずれかの方法。
7. 前記経路阻害物質が、イデラリシブ、コパンリシブ、ブパルリシブ(BKM120)、アルペリシブ(BYL719)、タセリシブ(GDC-0032)、ピクチリシブ(GDC-0941)、アピトリシブ(GDC-0980)、セラベリシブ(TAK-117)、ダクトリシブ、アペリシブ、MK2206、およびリンシチニブ(OSI-906)からなる群より選択される、提示6の方法。
8. PI3Kシグナル伝達に関連する前記疾患または障害が、がんもしくは細胞増殖障害、代謝障害、神経変性疾患、または炎症疾患である、提示1〜7のいずれかの方法。
9. PI3Kシグナル伝達に関連する前記疾患または障害が、神経変性疾患、任意で、脳外傷、脊髄外傷、末梢神経系に対する外傷、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レビー小体病、進行性核上性麻痺(スティール・リチャードソン症候群)、多系統変性症(シャイ・ドレーガー症候群)、筋萎縮性側索硬化症を含む運動神経疾患、変性失調症、大脳皮質基底核変性症、グアムのALS・パーキンソン・認知症複合病、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語、線条体黒質変性症、マシャド・ジョセフ病/脊髄小脳変性症3型およびオリーブ橋小脳変性症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット病、球麻痺および仮性球麻痺、脊髄性および球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルグ・ウェランダー病、テイ・サックス病、サンドホフ病、家族性痙性疾患、ウォルファールト・クーゲルベルグ・ウェランダー病、痙性対麻痺、進行性多巣性白質脳症、およびプリオン病(クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、クールー、および致死性家族性不眠症を含む)、加齢性認知症、血管性認知症、びまん性白質病(ビンスヴァンガー病)、内分泌または代謝由来の認知症、頭部外傷およびびまん性脳損傷の認知症、拳闘家認知症または前頭葉型認知症、塞栓性閉塞および血栓性閉塞を含む脳虚血または梗塞に起因する神経変性障害、ならびに任意のタイプの頭蓋内出血、頭蓋内および脊椎内病巣、遺伝性脳アンギオパチー、遺伝性アミロイド、ダウン症候群、マクログロブリン血症、二次性家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓関連アミロイドーシス、心臓関連アミロイドーシス、慢性透析血液関節症、フィンランド型アミロイドーシス、アイオワ型アミロイドーシス、またはそれらの組み合わせである、提示1〜8のいずれかの方法。
10. PI3Kシグナル伝達に関連する前記疾患または障害が、炎症障害、任意で、II型糖尿病、インスリン抵抗性心血管疾患、不整脈、アテローム硬化症、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症、脂質異常症、網膜症、腎症、神経症、肥満および黄斑浮腫、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群またはクローン病である、提示1〜8のいずれかの方法。
11. PI3Kシグナル伝達に関連する前記疾患または障害が、代謝疾患、任意で、II型糖尿病、インスリン抵抗性心血管疾患、不整脈、アテローム硬化症、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症、脂質異常症、網膜症、腎症、神経症、肥満、または黄斑浮腫である、提示1〜8のいずれかの方法。
12. 処置の間、前記対象がケトン食を摂取するか、または前記対象にケトン食が与えられる、提示1〜10または11のいずれかの方法。
13. インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における少なくとも1つのキナーゼの少なくとも1つの経路阻害物質の有効量を投与する工程であって、処置の間、前記対象がケトン食を摂取するか、または前記対象にケトン食が与えられる、該工程
を含む、PI3Kシグナル伝達に関連する疾患または障害を処置する方法。
14. 全身グルコースホメオスタシスを崩壊させ、経路阻害物質単独と比較して経路阻害物質処置の効果を改善する、上記提示のいずれかの方法。
15. 対象におけるPI3Kシグナル伝達に関連する疾患または障害を処置するための、グルコース代謝の調節物質および/またはインスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路の阻害物質の使用。
16. 前記対象によるケトン食の使用と組み合わされた、提示15の使用。
17. グルコース代謝の調節物質と、インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における少なくとも1つのキナーゼを阻害する経路阻害物質とを含む、薬学的組成物。
18. グルコース代謝の前記調節物質が、グルコース取り込み阻害物質、ナトリウム・グルコース共役輸送タンパク質1(SGLT1)阻害物質、ナトリウム・グルコース共役輸送タンパク質2(SGLT2)阻害物質、またはSGLT1/SGLT2二重阻害物質である、提示17の薬学的組成物。
19. 前記グルコース取り込み阻害物質が、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、およびコナグリフロジンからなる群より選択される、提示17または18の薬学的組成物。
20. グルコース代謝の前記調節物質がメトホルミンである、提示17、18、または19の薬学的組成物。
21. グルコース代謝の前記調節物質がインスリン受容体/IGF1受容体阻害物質であり、任意で該インスリン受容体/IGF1受容体阻害物質がリンシチニブ(OSI-906)である、提示17〜19または20の薬学的組成物。
22. 前記経路阻害物質が、INSR/IGFR、PI3K、AKT、およびmTORからなる群より選択される1つまたは複数のキナーゼを阻害することができる、提示17〜20または21のいずれかの薬学的組成物。
23. 前記経路阻害物質が、イデラリシブ、コパンリシブ、ブパルリシブ(BKM120)、アルペリシブ(BYL719)、タセリシブ(GDC-0032)、ピクチリシブ(GDC-0941)、アピトリシブ(GDC-0980)、セラベリシブ(TAK-117)、ダクトリシブ、アペリシブ、MK2206、およびリンシチニブ(OSI-906)からなる群より選択される、提示17〜21または22の薬学的組成物。
24. それを必要とする対象に有効量のグルコース取り込み阻害物質を投与する工程、および、該対象に有効量のPI3K阻害物質を投与する工程
を含む、細胞増殖を阻害するかまたは細胞増殖性疾患を抑制する方法。
25. 前記グルコース取り込み阻害物質が、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、およびコナグリフロジンからなる群より選択される、提示24の方法。
26. 前記PI3K阻害物質が、イデラリシブ、コパンリシブ、ブパルリシブ(BKM120)、アルペリシブ(BYL719)、タセリシブ(GDC-0032)、ピクチリシブ(GDC-0941)、アピトリシブ(GDC-0980)、セラベリシブ(TAK-117)、ダクトリシブ、MK2206、リンシチニブ(OSI-906)、およびアペリシブからなる群より選択される、提示24または25の方法。
27. 細胞増殖の阻害または細胞増殖性疾患の抑制が、グルコース取り込み阻害物質なしでのPI3K阻害物質の投与と比較して強化される、提示24〜25または26のいずれかの方法。
Claims (25)
- 細胞をグルコース代謝の調節物質の有効量と接触させる工程、および、該細胞をインスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における少なくとも1つのキナーゼの少なくとも1つの阻害物質の有効量と接触させる工程を含み、それによって細胞増殖を阻害する、細胞増殖を阻害する方法。
- グルコース代謝の前記調節物質が、ナトリウム・グルコース共役輸送タンパク質1(sodium-glucose-linked transport protein 1: SGLT1)阻害物質、ナトリウム・グルコース共役輸送タンパク質2(sodium-glucose-linked transport protein 2: SGLT2)阻害物質、SGLT1/SGLT2二重阻害物質、またはそれらの組み合わせから選択されるグルコース取り込み阻害物質である、請求項1に記載の方法。
- グルコース代謝の前記調節物質が、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、メトホルミン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、コナグリフロジン、またはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- グルコース代謝の前記調節物質が、ナトリウム・グルコース共役輸送タンパク質2(SGLT2)阻害物質である、請求項1に記載の方法。
- グルコース代謝の前記調節物質がメトホルミンである、請求項1に記載の方法。
- インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における少なくとも1つのキナーゼの前記阻害物質が、PI3Kの阻害物質、タンパク質キナーゼB(AKT)の阻害物質、ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)の阻害物質、またはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における少なくとも1つのキナーゼの前記阻害物質が、イデラリシブ、コパンリシブ、ブパルリシブ(BKM120)、アルペリシブ(BYL719)、タセリシブ(GDC-0032)、ピクチリシブ(GDC-0941)、アピトリシブ(GDC-0980)、セラベリシブ(TAK-117)、ダクトリシブ、MK2206、リンシチニブ(OSI-906)、またはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における少なくとも1つのキナーゼの前記阻害物質が、ブパルリシブ(BKM120)、アルペリシブ(BYL719)、タセリシブ(GDC-0032)、ピクチリシブ(GDC-0941)、リンシチニブ(OSI-906)、またはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- グルコース代謝の前記調節物質が、メトホルミンまたはナトリウム・グルコース共役輸送タンパク質2(SGLT2)阻害物質であり、かつインスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における少なくとも1つのキナーゼの前記阻害物質が、ブパルリシブ(BKM120)、アルペリシブ(BYL719)、タセリシブ(GDC-0032)、ピクチリシブ(GDC-0941)、リンシチニブ(OSI-906)、またはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- グルコース代謝の調節物質と、インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における少なくとも1つのキナーゼを阻害する経路阻害物質とを含む、薬学的組成物。
- a. それを必要とする対象に、インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における少なくとも1つのキナーゼの少なくとも1つの阻害物質の有効量を投与する工程、および
b. 該対象に、ケトン食を与えかつ/またはグルコース代謝の少なくとも1つの調節物質を投与する工程
を含み、それによって該対象において細胞増殖を阻害する、細胞増殖性疾患を処置する方法。 - インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における少なくとも1つのキナーゼの前記阻害物質が、PI3Kの阻害物質、タンパク質キナーゼB(AKT)の阻害物質、ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)の阻害物質、またはそれらの組み合わせである、請求項11に記載の方法。
- インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における少なくとも1つのキナーゼの前記阻害物質が、イデラリシブ、コパンリシブ、ブパルリシブ(BKM120)、アルペリシブ(BYL719)、タセリシブ(GDC-0032)、ピクチリシブ(GDC-0941)、アピトリシブ(GDC-0980)、セラベリシブ(TAK-117)、ダクトリシブ、MK2206、リンシチニブ(OSI-906)、またはそれらの組み合わせである、請求項11に記載の方法。
- インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における少なくとも1つのキナーゼの前記阻害物質が、ブパルリシブ(BKM120)、アルペリシブ(BYL719)、タセリシブ(GDC-0032)、ピクチリシブ(GDC-0941)、リンシチニブ(OSI-906)、またはそれらの組み合わせである、請求項11に記載の方法。
- 前記対象にグルコース代謝の少なくとも1つの調節物質が投与される、請求項11に記載の方法。
- グルコース代謝の前記調節物質が、ナトリウム・グルコース共役輸送タンパク質1(SGLT1)阻害物質、ナトリウム・グルコース共役輸送タンパク質2(SGLT2)阻害物質、SGLT1/SGLT2二重阻害物質、またはそれらの組み合わせである、請求項15に記載の方法。
- グルコース代謝の前記調節物質が、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、コナグリフロジン、またはそれらの組み合わせである、請求項15に記載の方法。
- グルコース代謝の前記調節物質が、ナトリウム・グルコース共役輸送タンパク質2(SGLT2)阻害物質である、請求項15に記載の方法。
- グルコース代謝の前記調節物質がメトホルミンである、請求項15に記載の方法。
- 前記対象に前記ケトン食が与えられる、請求項11に記載の方法。
- インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における1つのキナーゼの前記少なくとも1つの阻害物質の前記投与の前に、該投与の最中に、または該投与の前と最中に、前記対象がケトン食を摂っている、請求項11に記載の方法。
- 前記細胞増殖性疾患が、白血病、真性多血症、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、肉腫、がん腫、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、皮脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性がん、腎細胞がん、ヘパトーマ、胆管がん、絨毛がん、精上皮腫、胎児性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽腫、またはそれらの組み合わせである、請求項11に記載の方法。
- 前記対象に、メトホルミンおよびインスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路における少なくとも1つのキナーゼの阻害物質を投与し、それによって該対象においてがんを処置する工程を含み、該投与の前、該投与の最中、または該投与の前と最中に、該対象がケトン食を摂っている、請求項11に記載の方法。
- 哺乳類インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路の少なくとも1つの阻害物質と、グルコース代謝の1つまたは複数の調節物質とを含む、キット。
- 哺乳類インスリン受容体/PI3K/AKT/mTOR経路の少なくとも1つの阻害物質と、ケトン食の1つまたは複数の成分とを含む、キット。
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