KR101926320B1 - 전립선 암종의 치료를 위한 병용 요법 - Google Patents

전립선 암종의 치료를 위한 병용 요법 Download PDF

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Abstract

플럼바긴과 같은 나프토퀴논 유사체, 플럼바긴과 같은 나프토퀴논 유사체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 암과 같은 질병 및/또는 질환을 플럼바긴과 같은 나프토퀴논 유사체로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 또한 플럼바긴과 같은 나프토퀴논 유사체와 호르몬 요법제가 암과 같은 질환을 앓는 개체에게 제공되는 것인 병용 요법이 포함된다.

Description

전립선 암종의 치료를 위한 병용 요법{Combination therapy for the treatment of prostate carcinoma}
관련된 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2010년 8월 4일 출원된 미국 임시 출원 제61/370,534에 기초한 우선권의 이익을 주장하고, 상기 임시출원은 전체로서 참조에 의하여 본 명세서에 명백히 통합된다.
본 발명의 분야
본 출원의 양태는 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로, 플럼바긴(plumbagin)과 같은 나프토퀴논 유사체, 플럼바긴과 같은 나프토퀴논 유사체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 질병(disease) 및/또는 질환(condition)을 플럼바긴과 같은 나프토퀴논 유사체로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 또한 플럼바긴과 같은 나프토퀴논 유사체, 및 호르몬 절제(hormonal ablation) 화합물과 같은 호르몬 요법제(therapy agent)가 전립선 암과 같은 암을 갖는 개체에게 제공되는 것인 병용 요법이 포함된다.
전립선 암은 전립선에서 생기고 전형적으로 천천히 성장한다; 그러나, 일부 전립선 암은 공격적이다. 전립선 암 세포는 전형적으로 안드로겐/테스토스테론/DHT에 의존적이고, 전립선으로부터 신체의 다른 부분, 특히 뼈 및 림프절까지 전이될 수 있다. 전립선 내에 남아 있는 전립선 암을 위한 치료 옵션은 추적 관찰/적극적 관찰(watchful waiting/active surveillance), 외부 빔 방사선 요법, 브래키세라피(brachytherapy), 동결요법(cryosurgery), HIFU, 및 수술을 포함한다. 호르몬 요법 및 화학요법은 전립선을 넘어 퍼져나간 질병을 위해 종종 보류된다. 그러나, 방사선 요법이 일부 진행암을 위해 사용될 수 있고, 호르몬 요법이 일부 초기 단계 종양을 위해 사용될 수 있다는 점에서 예외가 있다.
1년 내지 3년의 호르몬 요법 후, 안드로겐/테스토스테론/DHT 차단에도 불구하고 전립선 암 세포가 성장을 재개하는 것이 통상적이다. 이전에 "호르몬 불감성 전립선 암(hormone-refractory prostate cancer)" 또는 "안드로겐-비의존형 전립선 암(androgen-independent prostate cancer)"으로 지칭되었으나, 용어 거세 저항성 전립선 암(castration-resistant prostate cancer, CRPC)이 현재 통상적으로 사용된다.
화학요법제 및 면역 치료가 CPRC 후 생존을 연장하는 것으로 보이나 생존 이익(survival benefit)은 제한된다. 많은 노력에도 불구하고, 더 많은 암 치료, 특히 전립선 암 치료에 대한 요구가 분명하다.
본 명세서에 개시된 일부 구체예는 전립선 암을 갖는 개체에게 치료 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 식 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 동시에 상기 개체에서 안드로겐의 양을 감소시키는 단계에 의해, 전립선 암의 성장을 억제시키거나 지연시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 안드로겐의 양은 항-안드로겐 화합물, 에스트로겐, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 효능제(agonist), 또는 LHRH 길항제를 개체에 제공함으로써 감소될 수 있다. 일부 구체예에서, 안드로겐의 양은 스테로이드계 항-안드로겐 또는 비-스테로이드계 항-안드로겐을 개체에게 제공함으로써 감소될 수 있다. 일부 구체예에서, 안드로겐의 양은 개체에게 시프로테론 아세테이트, 아비라테론, 피나스테라이드, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 에틸스틸베스트롤(DES), 메게스트롤 아세테이트, 포스페스트롤, 에스타무스틴 인산염(estamustine phosphate), 류프롤리드, 트립토렐린, 고세렐린, 히스트렐린, 부세렐린, 아바렐릭스 및/또는 데가렐릭스를 제공하는 것에 의해 감소될 수 있다. 일부 구체예에서, 전립선 암의 성장을 억제 또는 지연시키는 방법은 개체의 혈청 테스토스테론 수준을 약 20-50 ng/dL로 감소시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 전립선 암의 성장을 억제 또는 지연시키는 방법은 개체의 혈청 테스토스테론 수준을 약 50 ng/dL 미만까지 감소시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 전립선 암의 성장을 억제 또는 지연시키는 방법은 개체의 혈청 테스토스테론 수준을 약 20 ng/dL 미만으로 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 구체예는 전립선암을 갖는, 위정위적 체임버 마우스 모델(pseudo-orthotopic chamber mouse model)을 제공하는 단계; 상기 마우스 모델의 안드로겐의 수준을 감소시키는 단계; 상기 마우스 모델에 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공하는 단계; 및 상기 화합물이 전립선 암 세포의 성장을 억제하는데 효과적인지 여부를 평가하는 단계에 의해, 전립선 암 세포 성장을 억제 또는 지연시키는 화합물을 확인(identify)하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 구체예는 개체를 CRPC(castration-resistant prostate cancer )를 발병하는 위험이 있는 집단의 일원으로 분류하는 단계; 상기 개체에게 치료 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 식 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고; 동시에 상기 개체에서 안드로겐의 양을 감소시키는 단계; 및 전립선 암 세포 성장 또는 그의 마커 또는 CRPC의 발병의 억제 또는 지연을 평가하는 단계에 의해, 거세 저항성 전립선 암(CRPC)의 발병을 억제시키거나 지연시키는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 구체예는 전립선 암 세포를 안드로겐의 부재하에, 식 (I)의 화합물과 접촉시키는 단계; 전립선 암 세포 성장의 억제 또는 지연의 존재 유무를 결정하는 단계; 및 상기 화합물을 안드로겐의 부재하에 전립선 암 세포 성장을 억제시키거나 지연시키는 집단으로, 또는 전립선 암 세포 성장을 억제시키지 않거나 지연시키지 않는 집단으로 분류하는 단계에 의해, 전립선 암 세포 성장을 억제 또는 지연시키는 화합물을 확인(identify)하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 구체예는 전립선 암 세포를 안드로겐의 부재하에 식 (I)의 화합물과 접촉시키는 단계; 전립선 암 세포 성장의 억제 또는 지연의 존재 유무를 결정하는 단계; 안드로겐의 부재하에, 전립선 암 세포 성장을 억제시키는 식 (I)의 화합물을 선택하는 단계; 및 전립선 암을 앓는 개체에게 투여하기 위해 안드로겐의 부재하에 전립선 암 세포 성장을 억제 또는 지연시키는 화합물을 제제화하는 단계에 의해, 전립선 암 치료제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 구체예는 식 (I)의 화합물 또는 식 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염과, 전립선 암 세포 성장 또는 거세 저항성 전립선 암(CRPR)의 발병을 억제 또는 지연시키는 호르몬 요법제의 조합물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 호르몬 요법제는 시프로테론 아세테이트, 아비라테론, 피나스테라이드, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 에틸스틸베스트롤(DES), 메게스트롤 아세테이트, 포스페스트롤, 에스타무스틴 인산염, 류프롤리드, 트립토렐린, 고세렐린, 히스트렐린, 부세렐린, 아바렐릭스 또는 데가렐릭스 또는 이들 중 하나 이상의 화합물의 조합일 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 구체예는 식 (I)의 화합물 또는 식 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염과, 전립선 종양 크기의 감소에 사용하기 위한 호르몬 요법제의 조합물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 호르몬 요법제는 시프로테론 아세테이트, 아비라테론, 피나스테라이드, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 에틸스틸베스트롤(DES), 메게스트롤 아세테이트, 포스페스트롤, 에스타무스틴 인산염, 류프롤리드, 트립토렐린, 고세렐린, 히스트렐린, 부세렐린, 아바렐릭스 또는 데가렐릭스 또는 이들 중 하나 이상의 화합물의 조합일 수 있다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 경우, 본 명세서에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 분야에서 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 달리 기술하지 않는 경우 전체로 참조에 의해 통합된다. 본 명세서의 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우, 달리 기술되지 않는 경우, 이 부분에서의 정의가 적용된다.
본 명세서에서 사용된, "R" 기(들), 예를 들면 이에 제한되지는 않지만 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 R14 는 표시된 원자에 결합될 수 있는 치환기를 나타낸다. R 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 명세서에서 사용된, "a" 및 "b"는 정수인 것인 "Ca 내지 Cb(Ca to Cb)"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기의 탄소 원자의 수, 또는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리시클릴기의 고리 중 탄소 원자의 수를 지칭한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬의 고리, 시클로알케닐의 고리, 시클로알키닐의 고리, 아릴의 고리, 헤테로아릴의 고리 또는 헤테로알리시클릴의 고리는 "a" 내지 "b" 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들면, "C1 내지 C4 알킬(C1 to C4 alkyl)"기는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. 알킬 또는 알케닐기에 관해서 "a" 및 "b"가 표기되지 않는 경우, 이러한 정의에서 기재된 가장 넓은 범위가 추정된다.
본 명세서에서 사용된, "알킬(alkyl)"은 완전히 포화된(이중 또는 삼중 결합 없음) 탄화수소기를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소(straight or branched hydrocarbon chain)를 지칭한다. 알킬기는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본 명세서에서, "1 내지 20(1 to 20) 개"와 같은 수치 범위는 주어진 범위의 각각의 정수를 지칭한다; 예를 들면, 수치 범위가 표기되지 않은, 용어 "알킬"의 존재도 본 정의가 적용되지만, "1 내지 20 개의 탄소 원자(1 to 20 carbon atoms)"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 등 20 개의 탄소 원자로 구성될 수 있다). 또한 알킬기는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 또한 알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬(lower alkyl)일 수 있다. 화합물의 알킬기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭(designation)으로 표기될 수 있다. 오직 예시로, "C1-C4 알킬"은 알킬 사슬 중 1 내지 4 개의 탄소 원자가 있음을 나타내고, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소 부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 명세서에서 사용된,"알케닐(alkenyl)"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알케닐기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐(halogen)"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은, 원소 주기율표의 7족의 방사선-안정(radio-stable) 원자 중의 하나를 의미한다.
작용기(group)가 "선택적으로 치환된(optionally substituted)"으로 기재된 경우, 그 작용기는 미치환이거나(unsubstituted) 하나 이상의 표시된 치환기로 치환될 수 있다. 또한, 작용기가 "치환되지 않거나 치환된(unsubstituted or substituted)"으로 기재되고, 치환된 경우 치환기는 하나 이상의 표시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 표시된 치환기가 없는 경우, 이는 표시된 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된(substituted)" 기가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤티로알리시클릴(heteroalicyclyl), 아랄킬, 헤테로아랄킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 보호된 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 티오카그보닐, O-카르바밀, N- 카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 술페닐(sulfenyl), 술피닐(sulfinyl), 술포닐(sulfonyl), 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐 (trihalomethanesulfonyl), 트리할로메탄술폰아미도 (trihalomethanesulfonamido), 아미노, 모노-치환된 아미노기 및 디-치환된 아미노기, 및 그의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다.
용어 "나프토퀴논 유사체(naphthoquinone analog)"는 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 것인 식 (I)의 화합물을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically accepte salt)"은 투여받는 생물체에 유의성있는 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는, 화합물의 염을 지칭한다. 일부 구체예에서, 이 염은 화합물의 산 부가 염이다. 약제학적 염은 화합물을 할로겐화수소산(예, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산과 반응시켜 수득할 수 있다. 또한 약제학적 염은 화합물을 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 술폰산과 같은 유기산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 숙신산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리신산 또는 나프탈렌술폰산과 반응시켜 수득할 수 있다. 또한 약제학적 염은 화합물을 염기와 반응시켜 암모늄 염, 소듐 또는 포타슘 염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 시클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌과 라이신과 같은 아미노산에 의한 염과 같은 염을 형성시켜 수득할 수 있다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는, 본 명세서에 기재된 화합물에서, 절대 입체화학(absolute stereochemistry)이 명확히 표시되지 않은 경우, 각 중심은 독립적으로 R-배열(configuration) 또는 S-배열 또는 그의 혼합물인 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 부분입체 이성질체적으로 순수(disatereomerically pure)하고, 부분입체 이성질체로 강화되거나(disatereomerically enriched), 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한 E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는, 본 명세서에 기재된 화합물에서, 각 이중 결합은 독립적으로 E, Z 또는 그의 혼합물일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 기재된 화합물에서, 모든 토토머 형태(tautomeric form)가 포함되도록 의도되는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 희석제 또는 담체와 같은 기타 화학적 성분과, 본 명세서에 개시된 화합물의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 생물체로의 화합물의 투여를 용이하게 한다. 또한 약제학적 조성물은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 살리실산과 같은 무기산 또는 유기산과 화합물을 반응시켜 수득할 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로의 특정한 의도된 투여 경로에 맞추어질 것이다.
용어 "생리적으로 허용되는(physiologically acceptable)"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 정의한다.
본 명세서에서 사용된, "담체(carrier)"는 세포 또는 조직 내로 화합물의 내포(incorporation)를 용이하게 하는 화합물을 지칭한다. 예를 들면, 한정없이, 디메틸 술폭시드(DMSO)는 다수의 유기 화합물의 개체의 세포 또는 조직으로의 흡수를 가능케 하는, 통상적으로 이용되는 담체이다.
본 명세서에서 사용된, "희석제(diluent)"는 약리 활성이 결여되나 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는, 약제학적 조성물 중 성분을 지칭한다. 예를 들면, 희석제는 제조 및/또는 투여하기에 너무 작은 매스인 강력한(potent) 약제의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의하여 투여될 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 당해 기술 분야에서 희석제의 통상적인 형태는 이에 제한되지 않지만, 인간 혈액의 조성을 모방한 인산염 완충 식염수와 같은 완충된 수용액이다.
본 명세서에서 사용된, "부형제(excipient)"는 이에 제한되지 않지만 벌크, 농도, 안정성, 결합능력, 윤활, 붕해 능력 등을 조성물에 제공하기 위해, 약제학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 지칭한다. "희석제"는 부형제의 한 유형이다.
본 명세서에서 사용된, "개체(subject)"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물(animal)"은 어류, 갑각류, 파충류 및, 특히 포유류와 같은, 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물을 포함한다. "포유류(mammal)"는 이에 제한되지 않지만 마우스, 쥐, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예를 들면 원숭이, 침팬지, 및 유인원, 및 특히 인간을 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 인간이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "치료(treating)", "치료(treatment)", "치료제(therapeutic)" 또는 "요법(therapy)"은 반드시 질병 또는 질환의 완전한 치료 또는 퇴치(abolition)를 의미하지는 않는다. 질병 또는 질환의 원치않는 징후 또는 증상의 어느 정도의 완화가 치료 및/또는 요법으로 고려될 수 있다. 또한, 치료는 환자의 전반적인 행복감(feeling of well-being) 또는 외모를 악화시킬 수 있는 행위를 포함할 수 있다.
용어 "치료 유효량(therapeutically effective amount)"은 표시된 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어내는, 활성 화합물, 또는 약제학적 작용제(pharmaceutical agent)의 양을 나타내는데 사용된다. 예를 들면, 치료 유효량의 화합물은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료 대상 개체의 생존을 연장시키기 위해 요구되는 양일 수 있다. 이 반응은 조직, 계(system), 동물 또는 인간에서 일어날 수 있고 치료 대상 질병의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 본 명세서에서 제공된 개시를 고려하여, 치료 유효량의 결정은 통상의 기술자의 역량 내에 충분히 속한다. 용량(dose)으로서 요구되는, 본 명세서에 개시된 화합물의 치료 유효량은 투여의 경로, 사람을 포함한, 치료 대상 동물의 유형, 및 고려되는 특정 동물의 신체적 특성에 의존할 것이다. 용량은 원하는 효과를 이루기 위해 맞춰질 수 있으나, 체중, 식이, 병행 약물 치료(medication)와 같은 요인, 및 의학 기술 분야에서 통상의 기술자가 인식할 기타 요인에 의존할 것이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "호르몬 요법제(hormone therapy agent)"는 항-안드로겐(스테로이드계 항-안드로겐 및 비-스테로이드계 항-안드로겐 포함), 에스트로겐, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 작용제, 및 LHRH 길항제, 및, 호르몬 절제 요법을 지칭한다. 예시적인 호르몬 요법제는 시프로테론 아세테이트, 아비라테론, 피나스테라이드, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 에틸스틸베스트롤(DES), 메게스트롤 아세테이트, 포스페스트롤, 에스타무스틴 인산염, 류프롤리드, 트립토렐린, 고세렐린, 히스트렐린, 부세렐린, 아바렐릭스 및 데가렐릭스를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 전환구에서 또는 청구항의 본문에서, 용어 "포함하다(comprise(s))" 및 "포함하는(comprising)"은 개방형 의미를 갖는 것으로 해석될 것이다. 즉, 이 용어는 "적어도 갖는(having at least)" 또는 "적어도 포함하는(including at least)" 구(句) 와 동의어로 해석된다. 방법의 문맥에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는(comprising)"은 그 방법이 적어도 기재된 단계를 포함하나 추가적 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치의 문맥에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는(comprising)"은 그 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 기재된 특징 또는 요소를 포함하나, 추가적 특징 또는 요소도 포함할 수 있음을 의미한다. 하기 섹션은 단독으로 또는 하나 이상의 안드로겐 차단 요법(androgen deprivation therapy) (예, 거세, 호르몬 거세, 호르몬 절제 또는 호르몬 요법)과 조합하여, 암 치료, 또는 암 세포, 특히 전립선 암 세포의 성장을 억제 또는 지연시키는 일부의 화합물을 기재한다.
II. 식 (I)의 화합물
본 명세서에 개시된 일부 구체예는 식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이 화합물을 본 명세서에 기재된 호르몬 요법제와 함께 및 호르몬 요법제 없이, 필요로 하는 개체에서 전립선 암 세포 성장 또는 전립선 암을 억제, 지연, 치료, 또는 예방하기 위해 사용하는 방법에 관한 것이다. 식 (I)은 다음과 같다:
Figure 112018007414458-pat00001
상기 식 중에서: R1은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-18 알킬, 선택적으로 치환된 C2-18 알케닐, -OR7 및 -SR8로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; R2는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, -OR9 및 -SR10으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 및 -OR11로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 및 -OR13으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 및 -OR14 로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 및 R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 R14는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, R1은 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 할로겐일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 은 클로로일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 은 선택적으로 치환된 C1-18 알킬일 수 있다. 선택적으로 치환된 C1-18-알킬의 예는 하기 알킬의 선택적으로 치환된 변형물을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소 부틸, 터트-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노난일, 데칸일, 운데칸일, 도데칸일, 트리데칸일, 테트라데칸일, 펜타데칸일, 헥사데칸일, 헵타데칸일, 옥타데칸일, 및 피탄일(phytanyl). 선택적으로 치환된 C1-18-알킬은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 은 메틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 은 t-부틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 은 선택적으로 치환된 C2-18 알케닐일 수 있다. 선택적으로 치환된 C2-18-알케닐의 예는 하기 알케닐의 선택적으로 치환된 변형물을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데케닐, 운데케닐, 도데케닐, 트리데케닐, 테트라데케닐, 펜타데케닐, 헥사데케닐, 헵타데케닐, 옥타데케닐, 및 피테닐(phytenyl). 선택적으로 치환된 C2-18-알케닐은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있고, 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, R1 은 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 은 -OR7일 수 있고, 상기 R7 은 수소이다. 일부 구체예에서, R1 은 -OR7일 수 있고, 상기 R7 은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 은 -OR7일 수 있고, 상기 R7 은 메틸이다. 일부 구체예에서, R1은 -SR8일 수 있고, 상기 R8 은 수소이다. 일부 구체예에서, R1 은 -SR8 일 수 있고, 상기 R8 은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 은 -SR8 일 수 있고, 상기 R8 은 선택적으로 히드록시로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 은 -SR8 일 수 있고, 상기 R8 은 -CH2CH2OH이다.
일부 구체예에서, R2은 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R2 는 할로겐일 수 있다. 일부 구체예에서, R2 는 클로로일 수 있다. 일부 구체예에서, R2 는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 선택적으로 치환된 C1-6-알킬의 예는 하기 알킬의 선택적으로 치환된 변형물을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소 부틸, 터트-부틸, 펜틸(분지쇄 및 직쇄), 및 헥실(분지 및 직쇄). 일부 구체예에서, R2 는 메틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R2 는 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐일 수 있다. 선택적으로 치환된 C2-6-알케닐의 예는 하기 알케닐의 선택적으로 치환된 변형물을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐(분지쇄 및 직쇄), 및 헥세닐(분지쇄 및 직쇄). 일부 구체예에서, R2 는 -CH2-CH=C(CH3)2일 수 있다. 일부 구체예에서, R2 는 -OR9일 수 있고, 상기 R9 는 수소이다. 일부 구체예에서, R2 는 -OR9 일 수 있고, 상기 R9 는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구체예에서, R2 는 -OR9 일 수 있고, 상기 R9 는 메틸이다. 일부 구체예에서, R2 는 -SR10 일 수 있고, 상기 R10 은 수소이다. 일부 구체예에서, R2 는 -SR10 일 수 있고, 상기 R10 은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구체예에서, R2 는 -SR10일 수 있고, 상기 R10 은 선택적으로 히드록시로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구체예에서, R2 는 -SR10 일 수 있고, 상기 R10 은 -CH2CH2OH이다.
일부 구체예에서, R3 은 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R3 은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R3 은 -OR11 일 수 있고, 상기 R11 은 수소이다. 일부 구체예에서, R3 은 -OR11 일 수 있고, 상기 R11 은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 구체예에서, R4 는 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R4 는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R4 는 t-부틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R4 는 -OR12 일 수 있고, 상기 R12 는 수소이다. 일부 구체예에서, R4 는 -OR12 일 수 있고, 상기 R12 는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 구체예에서, R5 는 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R5 는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R5 는 -OR13 일 수 있고, 상기 R13 은 수소이다. 일부 구체예에서, R5 는 -OR13 일 수 있고, 상기 R13 은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 구체예에서, R6 은 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R6 은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R6 은 -OR14 일 수 있고, 상기 R14 는 수소이다. 일부 구체예에서, R6 은 -OR14 일 수 있고, 상기 R13 은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 구체예에서, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 R14은 수소로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 R14 는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 R14는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 상기 C1-6 알킬은 할로겐, 히드록시, 및 C1-4 알킬로부터 선택된 작용기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 구체예에서, R1은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, -OR7 및 -SR8로부터 선택될 수 있다; R2 는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, -OR9 및 -SR10으로부터 선택될 수 있고; R3 은 수소 및 -OR11 로부터 선택될 수 있고; R4 는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택될 수 있고; R5 는 수소일 수 있고; R6 은 수소 및 -OR14 로부터 선택될 수 있고; 및 R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 R14 는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 은 메틸일 수 있고; R3 은 -OH일 수 있고; 및 R2, R4, R5 및 R6 은 각각 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R3 및 R6 은 각각 -OH일 수 있고; 및 R1, R2, R4 및 R5 는 각각 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R3 은 -OH일 수 있고; 및 R1, R2, R4, R5 및 R6 은 각각 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 는 각각 -SCH2CH2OH일 수 있고; 및 R3, R4, R5 및 R6 은 각각 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 는 각각 -OCH3일 수 있고; 및 R3, R4, R5 및 R6 은 각각 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 은 -OCH3일 수 있고; 및 R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 은 메틸일 수 있고; 및 R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 는 각각 클로로일 수 있고; 및 R3, R4, R5 및 R6 은 각각 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 은 -OH일 수 있고; 및 R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 은 피테닐일 수 있고; R2 는 메틸일 수 있고; 및 R3, R4, R5 및 R6 은 각각 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 및 R4 는 각각 t-부틸일 수 있고; 및 R2, R3, R5 및 R6 은 각각 수소일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 은 -OH일 수 있고; R2 는 -CH2-CH=C(CH3)2일 수 있고; 및 R3, R4, R5 및 R6 은 각각 수소일 수 있다.
일부 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소일 수 없다. 일부 구체예에서, R1 이 메틸이고; 및 R2, R4, R5 및 R6 이 각각 수소인 경우; R3 은 -OH일 수 없다. 일부 구체예에서, R1, R2, R4 및 R5 가 각각 수소인 경우; R3 및 R6 중 적어도 하나는 -OH일 수 없다. 일부 구체예에서, R1, R2, R4, R5 및 R6 이 각각 수소인 경우; R3 은 -OH일 수 없다. 일부 구체예에서, R3, R4, R5 및 R6 이 각각 수소인 경우; R1 및 R2 중 적어도 하나는 -SCH2CH2OH일 수 없다. 일부 구체예에서, R3, R4, R5 및 R6 이 각각 수소인 경우; R1 및 R2 중 적어도 하나는 -OCH3일 수 없다. 일부 구체예에서, R2, R3, R4, R5 및 R6이 각각 수소인 경우; R1 은 -OCH3일 수 없다. 일부 구체예에서, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 각각 수소인 경우; R1 은 메틸일 수 없다. 일부 구체예에서, R3, R4, R5 및 R6 이 각각 수소인 경우; R1 및 R2 중 적어도 하나는 클로로일 수 없다. 일부 구체예에서, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 각각 수소인 경우; R1 은 -OH일 수 없다. 일부 구체예에서, R2 이 메틸이고; 및 R3, R4, R5 및 R6 이 각각 수소인 경우; R1 은 피테닐일 수 없다. 일부 구체예에서, R2, R3, R5 및 R6 이 각각 수소인 경우; R1 및 R4 중 적어도 하나는 t-부틸일 수 없다. 일부 구체예에서, R2는 -CH2-CH=C(CH3)2이고; 및 R3, R4, R5 및 R6 이 각각 수소인 경우; R1 은 -OH일 수 없다.
식 (I)의 화합물의 예는 하기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112018007414458-pat00002
일부 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6중 하나는 식 (I)의 구조를 갖도록, 식 (I)의 화합물은 다이머일 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 로손 다이머(Lawsone dimer)일 수 있다:
Figure 112018007414458-pat00003
.
하기 섹션은 전립선 암 세포 성장을 억제 또는 지연시키거나 및/또는 전립선 암을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있는 통상적인 치료법의 일부를 기재한다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 치료법(inventive therapy)은 하기 섹션에서 기재된 하나 이상의 치료법을 포함하는 전립선 암을 위한 통상적인 치료법과 함께 및 단독으로 수행될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
III. 전립선 암
2009년에 미국에서, 진단받은 전립선 암의 신규 케이스 약 192,280 건 및 약 27,630 건의 사망이 있었다. 진행성 질병을 가진 환자의 약 90%는 중증 고통과 연관된 골전이, 이동성의 상실(loss of mobility), 및 척수 압박이 생길 것이다. 다른 발병된 기관은 간, 폐 및 뇌를 포함한다. 진행성 전립선 암은 호르몬 요법, 방사선 요법 및 통상적인 화학요법에 내성이다. 5년 생존률은 국소 질환의 경우 100%에 가까우나, 진행성 암의 경우 30%까지 떨어진다.
최근에 새로운 외과적 시도 및 방사선요법의 발전을 포함한, 전립선 암 치료의 일부 진전이 있다. 예를 들면:
1) 1986년에, 외과의사가 신경 손상을 최소화하면서 전립선의 제거를 가능케 하여 부작용을 감소시키는 기법(다빈치 전립선절제술(da Vinci Prostatectomy) 이용)을 개발하였다.
2) 또한, 임상 연구자들은 브래키세라피(brachytherapy)로 알려진 오랫동안 확립된 방사선 치료 기법을 개선시켰고, 이는 소량의 방사성 시드(seeds)를 전립선 내로 이식하는 것을 포함한다. 이 방사선치료 기법 방법은 초기 단계 전립선 암을 위해 효과적인 치료이다.
3) 또한 뇌하수체가 테스토스테론을 생성하도록 고환을 자극하는 능력을 억제하는, 생식선자극 호르몬 방출 호르몬(gonadotropin-releasing hormone, GnRH) 효능제의 개발을 포함한, 전립선 암을 위한 호르몬 요법의 발전이 있었다.
4) 또한 전립선 암을 위한 화학요법에 발전이 있었다. 2004년에, NCI가 후원하는 두 가지의 큰 임상 시험으로부터 결과가 약물 도세탁셀의 사용이 호르몬 요법에 더 이상 반응하지 않는, 진행성 전립선 암을 가졌던 남자의 생존을 연장시킬 수 있음을 보여주었다.
안타깝게도, 통상적인 요법 또는 다빈치 전립선절제술을 이용한 진보된 요법과 함께, 방사선 전립선절제술을 수행한 후, 전립선-특이 항원(PSA) 수준이 계속 0보다 높으면, 이는 전립선 암이 전립선(capsule) 외부로 확산되었고, 즉 파종성 질환(disseminated disease)이라는 것을 나타내고, 지금까지 이에 대한 치유가능한 치료는 없다.
따라서, 이러한 파종성 안드로겐 의존성 전립선 암(disseminated androgen dependent prostate cancer)에 대한, 모든 현재의 호르몬 치료 및 화학요법 치료 계획(treatment regimen)이 일시적인 처방이다. 이후, 전립선 암의 치료에 발전이 있었음에도 불구하고, 파종성 질환의 치료를 위한 신규한 전략 발견은 중대한 과제로 남아있다. 하기 섹션은 암 세포, 특히 전립선 암 세포의 성장을 억제시키거나 지연시키는 식 (I)의 화합물의 사용에 대한 더 많은 세부 사항을 제공한다.
IV. 항암제로서 식 (I)의 화합물
식 (I)의 화합물은 중요한 항암 특성을 갖는다. 예를 들면, 플럼바긴(5-히드록시-2-메틸나프탈렌-1,4-디온)은 백화등(Plumbago zeylanica), 스타티스 리모늄(Statice limonium), 및 리모늄 카롤리니아늄(Limonium carolinianum)을 포함한, 다양한 약용 허브종에서 발견될 수 있는, 천연 나프토퀴논이다. 플럼바긴은 섬유육종(ED50 0.75 mg/kg 체중) 및 P388 림프성 백혈병(ED50 4　mg/kg 체중)에 대한 항암효과를 보였고, 간암의 퇴행을 유도했고 호르몬-불감성 전립선 암의 성장 및 침습(invasion)을 억제하였다. Aziz et al., Cancer Res. 2008, 68(21):9024-322. 또한, 플럼바긴은 장내 종양에 대한 유망한 화학적보호제/항암제(chemopreventive/anticarcinogenic agent)로 확인되었다.
이론에 구속된 의도 없이, 플럼바긴 및 기타 퀴노이드 화합물의 세포독성 작용의 주요 메커니즘은 산화 환원 사이클링 및 친전자성 아릴화 때문인 것으로 고려된다. 플럼바긴은 플라보단백질(flavoprotein)로부터 세미퀴논 라디칼까지 전자 전달에 의해 환원될 수 있고, 이는 결국 산소를 수퍼옥사이드(superoxide)로 환원시킨다. 결과적으로 수득된 수퍼옥사이드는 결과적으로 과산화수소, 히드록실 라디칼, 및/또는 과산화아질산염(peroxynitrite)으로 전환될 수 있고, 이들 모두는 강한 세포 독성 및 종양치사(tumoricidial) 효과를 갖는 고도의 활성산소종이다.
이론에 구속될 의도가 없이, 플럼바긴 및 관련된 퀴논의 추가적인 항암 메카니즘은 글루타치온(GSH)의 감소(depletion)을 초래하는, 세포 내 티올의 직접적 아릴화를 포함할 수 있다. GSH의 감소는 세포 고분자들의 알킬화 및 그들의 불활성화를 궁극적으로 초래할 수 있다. 또한, 플럼바긴의 낮은 용량 농도 (5 μmol/L)는 전립선 암종세포에서 단백질 키나아제 Cq(PKCq), 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K), AKT, 전사 인자 활성화 단백질-1(AP-1)의 활성화, 핵인자-κB(NF-κB), 및 Stat 3(signal transducer and activator of transcription 3)을 포함한, 다수의 분자 표적의 발현을 억제할 수 있는 것으로 확인되었다. 이러한 활성이 플럼바긴의 종양치사 효과에 기여할 수 있다.
전임상 모델에서 플럼바긴을 이용한 연구가 플럼바긴을 이용한 치료가 안드로겐 비의존형 전립선 암의 더 둔화된 성장을 초래할 수 있고, 더 둔화된 성장의 배후 메커니즘은 전립선 종양 세포의 아폽토시스에서 기인될 수 있음을 밝혔다.
여러 식 (I)의 화합물은 항암 활성을 가지며, 이 항암 활성, 특히 전립선 암에 대한 항암 활성은 이 화합물이 테스토스테론/안드로겐/DHT(예를 들면, 거세, 호르몬 절제와 같은 효르몬 치료법)의 차단과 함께 제공되는 경우 유의성있게 개선될 수 있는 것(예, 시너지가 수득될 수 있다)으로 고려된다. 예를 들면, 메나디온(비타민 K3)을 필요로 하는 개체에게 메다니온의 투여는 전립선 암 세포의 성장을 효과적으로 억제하여 치명적 전림선 암의 발병율을 감소시킬 것으로 생각된다. 또한 메나디온과 아스코르브산, 알파리포산, n-아세틸 시스테인(NAC), 리코펜, 토코페롤(tocpherol), 토코트리에놀, 등과 같은 황산화제의 조합이 유익할 수 있다. 또한 메나디온과 미토마이신 C의 조합이 진행성 고형 종양, 진행성 폐암, 및 진행성 위장암을 가진 개체를 치료하는데 유익할 수 있다. 메나디온과 비타민 C와 같은 황산화제 또는 복수의 황산화제의 조합을 전립선 암을 갖는 개체에게 투여함으로써, 종양 세포 수 및 PSA(전립선 암 특이 항원)의 감소가 수득될 것으로 고려된다.
I/IIa상 시험에서, 메나디온과 비타민 C의 조합을 이전에 치료 계획(care treatment regimen) (즉, 근본적 전립선절제, 방사선 치료 및/또는 호르몬 절제)의 기준을 충족시키지 못했던, 전립선 암을 가진 환자에게 투여했다. 이 임상 시험에서 10명의 환자가 그 시험 전에 호르몬 절제 요법을 받았으나 이 환자들은 비타민 C와 메나디온의 조합을 받는 시점에 호르몬 절제 요법에 노출되지 않았다. Tareen et al., Int. J. Med. Sci, 2008, 5:62 참고. 이 연구에서, 치료를 말기 질병(침습성, 재발성)을 가진 환자에게 시험하였다. 이전에 호르몬 요법을 받은 환자는 시험의 시점에 호르몬 내성이 되었었을 것이다(이는 질병이 이런 환자에서 진행성인 이유일 수 있다).
거세, 호르몬 거세, 호르몬 절제, 또는 호르몬 요법이 환자가 황산화제(예, 아스코르브산)와 메나디온과 같은 식 (I)의 화합물의 조합을 투여받는 동안 제공되는 경우, 전립선 암 세포 성장의 유의성 있게 개선된 억제가 수득될 수 있음이 본 명세서에서 고려된다. 근치적 전립선절제술 후 0 초과의 PSA 값을 가진 개체, 즉, 안드로겐-의존성 파종성 질병(androgen-dependent disseminated disease)을 갖는 경우의 개체에게 식 I)의 화합물 및 안드로겐 절제 요법을 이용하여 전립선 암을 앓는 개체를 치료하기 위한 개선된 방법이 본 명세서에 제공된다. 현재 파종성 질병에 대한 치료법은 없고, 환자들은 호르몬 요법 단독을 포함한 고식적 치료(palliative treatment)만을 받는다. 본 명세서에 제공된 데이터는 호르몬 요법의 적용시 플럼바긴과의 조합이 호르몬-요법 단독의 경우보다 더 우수하다는 것을 입증한다.
2,3-비스[(2-히드록시에틸)티오]-1,4-나프토퀴논(NSC 95397)은 세포주기 조절과 관련된, 이중특이성(dual-specificity) 포스파타제 Cdc25의 강력한 억제제일 수 있다. NSC 95397은 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 포스파타제(mitogne-activated protein kinase phosphatase) MKP-1 및 MKP-3의 활성을 억제할 수 있다. 이 화합물은 독소루비신, 에토포시드, 옥살리플라틴, 및 도세탁셀과 같은 화학요법제와의 조합으로 연구되었다. NSC 95397은 신경내분비계 종양 세포, 인간 췌장 암종 세포, 및 기관지 암종 세포에서 연구되었다. 또한, 미토겐-활성화된 단백질 키나아제(MAP- 키나아제) 경로의 조절에서 Cdc25 포스파타제의 역할을 조사하기 위해 이 화합물이 전립선 암 세포에서 사용되었다. Nemoto et al., Prostate, 2004, 58:95 참조. 그러나, 전립선 암 세포의 성장 또는 생존에 대한 NSC 95397의 효과는 Nemoto에 의해 보고되지 않았다. NSC 95397은 전립선 암 세포 성장을 억제하는데 사용될 수 있고, 환자가 그 NSC 95397을 받기 전, 그 동안, 및/또는 그 후에 거세, 호르몬 거세, 호르몬 절제, 또는 호르몬 요법이 제공되는 경우, 전립선 암 세포 성장의 유의성있게 개선된 억제가 수득될 수 있다는 것이 고려된다.
주글론은 펩티딜-프롤릴 시스/트랜스 이성질화효소(PIN-1) 억제제일 것으로 생각된다. 인간 암 세포에서 에토포시드(etoposide)와의 조합으로 주글론이 연구되었고, 베타-라파콘은 후두 표피암(epidermoid carcinoma) 세포에서 방사선의 효과를 개선시킬 수 있다. 식 (I)의 화합물은 고도로 산화력이 있고(oxidative) 세포에서 산화적 스트레스를 유도하는 것으로 고려된다. 따라서, 주글론은 전립선 암 세포 성장을 억제하는데 사용될 수 있고, 거세, 호르몬 거세, 호르몬 절제, 또는 호르몬 요법이 환자가 주글론을 투여 받기 전, 그 동안, 및/또는 그 후에 제공되는 경우, 전립선 암 세포 성장의 유의성있게 개선된 억제가 수득될 수 있는 것으로 고려된다.
나프타자린은 미세소관 탈중합제(depolymerzing agent)일 수 있고, 2,3-디메톡시-1,4-나프토퀴논(DMNQ)은 DNA 토포이소머라제-I을 억제할 수 있다. 나프타자린 및/또는 2,3-디메톡시-1,4-나프토퀴논(DMNQ)은 전립선 암 세포 성장을 억제하는데 사용될 수 있고, 환자가 나프타자린 및/또는 2,3-디메톡시-1,4-나프토퀴논(DMNQ)을 투여받기 전, 그 동안, 및/또는 그 후에 거세, 호르몬 거세, 호르몬 절제, 또는 호르몬 요법이 제공되는 경우 전립선 암 세포 성장의 유의성있게 개선된 억제가 수득될 수 있음이 고려된다.
전술한 바와 같이, 암(예, 전립선 암)을 가진 개체를 하나 이상의 식 (I)의 화합물 단독 또는 식 (I)의 화합물의 조합으로 치료하는 것이 암 세포의 성장을 억제할 수 있지만, 암 세포 성장(예, 전립선 암 세포 성장)의 유의성있게 개선된 억제는 하나 이상의 식 (I)의 화합물을 환자의 안드로겐 수준을 감소시키는 요법(예, 거세, 호르몬 거세, 호르몬 절제, 또는 호르몬 요법)과 함께 개별적으로 또는 혼합 또는 조합으로 제공하여 수득될 수 있다. 즉, 일부 구체예는 암(예, 전립선 암)을 갖는 개체에게 하나 이상의 식 (I)의 화합물(예, 플럼바긴)을 제공하면서, 동시에 상기 개체의 안드로겐의 양을 감소시키는 (예, 거세, 호르몬 거세, 호르몬 절제, 또는 호르몬 요법 제공) 것인, 암 세포 성장(예, 전립선 암 세포 성장)을 억제하거나 또는 암(예, 전립선 암)을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 선택적으로, 암(예, 전립선 암) 또는 그의 마커(예, PSA)의 억제가 치료 후(예, 플럼바긴과 호르몬 요법의 조합이 제공된 후) 평가된다. 달리 언급하면, 본 발명의 일부 구체예는 전립선 암 세포의 성장을 억제 또는 지연시키거나 전립선 암을 치료 또는 예방하기 위해 사용하는, 개별적으로 또는 함께 투여하기 위해 제제화된, 하나 이상의 식 (I)의 화합물과 안드로겐 차단 요법(예, 거세, 호르몬 거세, 호르몬 절제, 또는 호르몬 요법)의 조합을 포함한다. 하기 섹션은 전술된 치료 및 치료 프로토콜을 제공하기 위해 개체에서 안드로겐의 수준을 고갈시키기(deplete) 위해 사용될 수 있는 일부 접근법을 기재한다.
V. 호르몬 요법
전립선 암을 치료하거나, 전립선 암 세포 성장을 억제하거나 지연시키기 위한 호르몬 요법은 또한 안드로겐 차단 용법(ADT), 화학적 거세, 또는 안드로겐 절제 요법으로 불릴 수 있다. 안드로겐은 건강한 전립선 세포와 전립선 암세포(cancerous prostatic cell)를 포함한, 전립선 세포의 성장을 지지(fuel)할 수 있다. 일부 구체예에서, 전립선 암을 앓는 개체에게 상기 개체의 안드로겐 수준을 낮추는 호르몬 요법제가 제공된다. 일부 구체예에서, 그 개체에서 감소되는 안드로겐은 테스토스테론, 디히드로테스토스테론(DHT), 안드로스테론, 안드로스텐디올, 안드로스테네디온, 데히드로에피안드로스테론(dehydroepiandrosterone, DHEA), 및 데히드로에피안드로스테론 술페이트(DHEA-S)이다. 일부 구체예에서, 개체의 혈청 테스토스테론 수준은 하나 이상의 항 안드로겐제 또는 안드로겐 제거제(androgen ablation agent)를 이용하여 감소시킨다. 바람직하게, 안드로겐 차단 요법은 하나 이상의 식 (I)의 화합물이 제공되는 기간 동안 제공된다.
일부 구체예에서, 전립선 암을 앓는 개체는 전립선 암을 위한 요법을 필요로 하는 개체로 분류되고 상기 개체에게 개체의 안드로겐 수준을 낮추는 호르몬 요법제가 제공되고, 동시에 상기 개체는 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 예를 들면 플럼바긴, 또는 표 1에 표시된 화합물을 투여받는다. 선택적으로, 전립선 암 세포 성장의 억제 또는 전립선 암 진행의 억제가 평가된다. 선택적으로, 전립선 암 세포 성장의 지연 또는 전립선 암 진행의 지연이 평가된다. 개체는 생검, CT 스캔, MRI, 디지털 검사, 글리슨 점수(Gleason score), 또는 PSA 수준을 포함한 통상적인 임상 병리 검사를 이용하여 전립선 암을 위한 요법을 필요로 하는 개체로 확인될 수 있다. 또한 오늘날 환자는 종양 세포의 활성(글루코스 대사)을 평가하기 때문에 매우 중요한 것인 PET 스캔을 받는다. 유사하게, 치료를 받은 후 개체에서 암 세포 성장의 억제 또는 지연이 생검, CT 스캔, MRI, 디지털 검사, 글리슨 점수, 또는 PSA 수준을 포함한 통상적인 임상 병리학을 이용해 평가될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 방법 또는 치료와 사용될 수 있는 호르몬 요법제는 항안드로겐(스테로이드계 항안드로겐 및 비스테로이드계 항안드로겐 포함), 에스트로겐, 황체 형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH) 효능제, 및 LHRH 길항제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 스테로이드계 항안드로겐제(steroidal antiandrogen agent)는 시프로테론 아세테이트 및 피나스테라이드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 비스테로이드계 항안드로겐은 플루타미드, 닐루타미드 및 비칼루타미드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 에스트로겐제(estrogen agent)는 에틸스틸베스트롤(DES), 메게스트롤 아세테이트, 포스페스트롤, 및 에스타무스틴 인산염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. LHRH 효능제는 류프롤리드, 트립토렐린, 고세렐린, 히스트렐린 및 부세렐린을 포함하나 이에 한정되지 않는다. LHRH 길항제는 아바렐릭스 및 데가렐릭스를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 시프로테론 아세테이트, 피나스테라이드, 플루타미드, 아비라테론, 닐루타미드, 비칼루타미드, 에틸스틸베스트롤(DES), 메게스트롤 아세테이트, 포스페스트롤, 에스타무스틴 인산염, 류프롤리드, 트립토렐린, 고세렐린, 히스트렐린, 부세렐린, 아바렐릭스 및 데가렐릭스로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물은 본 명세서에 개시된 방법 및 치료(조성물)에서 이용되고, 상기 방법 및 치료에서 하나 이상의 식 (I)의 화합물(예, 표 1의 화합물)은 상기 시프로테론 아세테이트, 피나스테라이드, 플루타미드, 아비라테론, 닐루타미드, 비칼루타미드, 에틸스틸베스트롤(DES), 메게스트롤 아세테이트, 포스페스트롤, 에스타무스틴 인산염, 류프롤리드, 트립토렐린, 고세렐린, 히스트렐린, 부세렐린, 아바렐릭스 또는 데가렐릭스의 제공 전, 제공 동안, 및/또는 제공 후에 제공된다.
전술한 바와 같이, 전립선 암은 호르몬 요법제에 의해 치료될 수 있으나, 호르몬 요법제 단독은 거세-저항성 전립선 암(CRPC)의 발생(development)을 초래할 수 있다. 예를 들면, 호르몬 요법은 초기에 전립선 암을 앓는 개체에서 반응을 가져올 수 있으나, 호르몬-불감성 종양의 복귀는 언제나 장기 환자 생존을 방해한다. 기대 수명을 연장하고 진행성 전립선 암(advanced advanced prostate cancer)을 가진 환자를 위한 삶의 질을 개선하기 위해 더 효과적인 전략이 요구된다. 따라서, 본 발명의 일부 양태는 시프로테론 아세테이트, 피나스테라이드, 아비라테론, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 에틸스틸베스트롤(DES), 메게스트롤 아세테이트, 포스페스트롤, 에스타무스틴 인산염, 류프롤리드, 트립토렐린, 고세렐린, 히스트렐린, 부세렐린, 아바렐릭스 또는 데가렐릭스를 제공하기 전, 그 동안, 및/또는 그 후에 하나 이상의 식 (I)의 화합물(예, 표 1에서 나온 화합물)이 제공되어서, 거세-저항성 전립선 암(CRPC)의 발병을 개선 또는 억제 또는 경감 또는 지연시키는 방법 또는 치료(예, CRPC의 발병을 개선 또는 억제 또는 경감 또는 지연시키는 목적을 위해 사용되는 조성물)에 관한 것이다. 선택적으로, 전립선 암 세포 성장의 억제, 전립선 암 진행의 억제, 또는 CRPC 발병의 지연이 평가된다. 선택적으로 전립선 암을 가진 환자는 본 명세서에 개시된, 하나 이상의 병용 요법(combination therapy)을 받기 전에 CRPC 발병을 개선하거나, 경감시키거나, 지연시키거나, 또는 억제하는 물질을 필요로 하는 개체로 분류된다. 개체는 생검, CT 스캔, MRI, 디지털 검사, 글리슨 점수, 또는 PSA 수준을 포함한, 통상적인 임상 병리 검사를 이용하여 전립선 암을 위한 치료를 필요로 하는 개체로 확인될 수 있다.
오늘날 환자는 또한 종양 세포의 활성(글루코스 대사)을 평가하기 때문에 매우 중요한 것인 PET 스캔을 받는다.
유사하게, 치료를 받은 후 상기 개체 중 암 세포 성장의 억제 또는 지연은 생검, CT 스캔, MRI, 디지털 검사, 글리슨 점수, 또는 PSA 수준을 포함한, 통상적인 임상 병리 검사를 이용하여 평가될 수 있다. 하기 섹션은 더 구체적으로 병용 요법을 기재한다.
VI. 병용 요법(combination therapy)
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물(예, 표 1의 화합물), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 같은, 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가적인 작용제와 조합으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 일부 구체예는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물(예, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염)의 치료 유효량을 하나 이상의 호르몬 요법제와 조합하여("병용 요법(combination therapy)"으로 지칭), 종양 질환을 겪는 개체에게 투여하는 것을 포함할 수 있는, 종양 질환을 개선하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 조합하여 사용될 수 있는 추가적인 작용제의 예는 개체의 혈청 안드로겐 수준을 낮출 수 있는 작용제(예를 들면, 시프로테론 아세테이트, 아비라테론, 피나스테라이드, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 에틸스틸베스트롤(DES), 메게스트롤 아세테이트, 포스페스트롤, 에스타무스틴 인산염, 류프롤리드, 트립토렐린, 고세렐린, 히스트렐린, 부세렐린, 아바렐릭스 또는 데가렐릭스)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 종양 질환은 암일 수 있다. 일부 구체예에서, 종양 질환은 고형 종양과 같은 종양일 수 있다. 일 구체예에서, 종양 질환은 전립선 암일 수 있고 일부 구체예에서 전립선 암은 CRPC일 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 전립선 암을 갖는 개체를 치료할 목적으로, 전립선 암 세포의 성장을 억제하거나, 전립선 암을 지연시키기거나, 전립선 종양의 크기를 줄이거나, 또는 CRPC의 발병 또는 발생(development)을 억제하기 위해, 하나 이상의 호르몬 요법제와 조합으로 사용된다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물(예, 표 1의 하나 이상의 화합물), 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 "병용 요법(combination therapy)"이 제공되도록 외과적 고환절제술(surgical orchiectomy) 및/또는 시프로테론 아세테이트, 피나스테라이드, 아비라테론, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 에틸스틸베스트롤(DES), 메게스트롤 아세테이트, 포스페스트롤, 에스타무스틴 인산염, 류프롤리드, 트립토렐린, 고세렐린, 히스트렐린, 부세렐린, 아바렐릭스 또는 데가렐릭스인, 하나 이상의 호르몬 요법제와 조합으로 사용된다.
정상적 혈청 테스토스테론은 1000-300 ng/dL의 범위이다. 일부 구체예에서, 개체에게 본 명세서에 개시된 병용요법이 제공되어, 치료된 개체의 혈청 테스토테론 수준의 적어도 약 ≤ 80, ≤ 70, ≤ 60, ≤ 50, ≤ 40, ≤ 30, ≤ 20, 또는 ≤ 10 ng/dL까지의 감소가 수득된다. 일부 구체예에서, 개체에게 상기 개체의 혈청 테스토테론 수준을 적어도 약 ≤ 50 ng/dL까지 감소시키는 병용 요법이 제공된다. 일부 구체예에서, 개체는 상기 개체의 혈청 테스토테론 수준을 적어도 약 ≤ 20 ng/dL까지 감소시키는 병용 요법으로 치료된다. 일부 구체예에서, 개체는 본 명세서에 개시된 개체의 혈청 테스토스테론 수준을 적어도 약 120-70, 100-60, 80-40, 70-30, 50-20, 40-10, 30-10, 또는 20-10 ng/dL의 범위, 또는 상기 범위 내 숫자까지 감소시키는 병용 요법으로 치료된다. 일부 구체예에서, 개체는 개체의 혈청 테스토스테론 수준을 건강한 남자의 약 ≤ 95%, ≤ 90%, ≤ 80%, ≤ 70%, ≤ 60%, 또는 ≤ 50% 까지 감소를 형성하는 병용 요법으로 치료된다. 일부 구체예에서, 개체는 개체의 혈청 테스토스테론 수준을 건강한 남자의 적어도 약 ≤ 5-20%, 10-30%, 20-40%, 30-50%, 40-60%, 또는 50-70%의 범위, 또는 상기 범위 내 숫자까지 감소시키는 병용 요법으로 치료된다.
간헐적 호르몬 요법(intermittent hormonal therapy, IHT)은 연속적 호르몬 요법에 대한 대안으로서, 이는 호르몬-불감성 질환(예, CRPC)의 진행을 지연할 수 있다. 예를 들면, 간헐적 요법은 6 개월의 적용(on) 기간 및, 뒤이어 6 개월의 비적용(on) 기간 동안 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 요법은 1 개월의 적용 동안 제공되고, 뒤이어 1 개월의 비적용이 이어진다. 일부 구체예에서, 요법은 3 개월의 적용 동안 제공되고, 뒤이어 3 개월의 비적용이 이어진다. 따라서, 하나 이상의, 식 (I)의 화합물, 예를 들면 표 1의 화합물은 CRPC의 발병을 경감시키거나 억제시키거나 지연시키기 위해, 전술한 바와 같이 IHT의 전, 그 동안, 및/또는 그 후에 제공될 수 있다.
식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에서 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 하나 이상의 추가적 치료제(들)의 조합의 비-한정적 예가 표 1 및 2에 제공된다. 표 1은 각각의 식 (I)의 화합물의 약칭 명칭(shorthand name) 및 각각의 치료법의 약칭 명칭을 제공한다. 표 2에서 각각 번호가 붙은 X 화합물은 표 1에서 제공된 대응하는 화합물 구조를 갖는다. 또한, 표 2에서 각각 번호가 붙은 Y 치료법은 표 1에서 제공된 대응하는 치료법을 갖는다. 따라서, 표 2 중 각각의 "X:Y" 입력은 식 (I)의 화합물과 전립선 암을 앓는 개체를 치료하기 위해 사용될 수 있는 치료법의 조합의 예시를 제공한다. 예를 들면, 표 2에서 "F02:AT04" 로 표기된 조합은
Figure 112018007414458-pat00004
(플럼바긴)과, 전립선 암을 앓는 개체를 치료하기 위해 사용될 수 있는 플루타미드의 조합을 제공한다. 표 2에 제공된 각각의 조합은 본 명세서에 기재된 하나, 둘, 세 개, 또는 그 이상의 추가적 작용제와 함께 사용될 수 있다.
식 (I)의 화합물 추가적 치료법
Figure 112018007414458-pat00005

1,4-나프토퀴논		 (F01) 시프로테론 아세테이트 (AT01)
Figure 112018007414458-pat00006

플럼바긴		 (F02) 피나스테라이드 (AT02)
Figure 112018007414458-pat00007

나프타자린		 (F03) 비칼루타미드 (AT03)
Figure 112018007414458-pat00008

주글론		 (F04) 플루타미드 (AT04)
Figure 112018007414458-pat00009

NSC 95397		 (F05) 닐루타미드 (AT05)
Figure 112018007414458-pat00010

DMNQ		 (F06) 비칼루타미드. (AT06)
Figure 112018007414458-pat00011

2-메톡시-1,4,나프토퀴논		 (F07) 에틸스틸베스트롤(DES) (AT07)
Figure 112018007414458-pat00012

메나디온		 (F08) 메게스트롤 아세테이트 (AT08)
Figure 112018007414458-pat00013

디클론(dichlon)		 (F09) 포스페스트롤 (AT09)
Figure 112018007414458-pat00014

로손(Lawsone)		 (F10) 에스타무스틴 인산염 (AT10)
Figure 112018007414458-pat00015

2,6-디-터트-부틸-1,4-나프토퀴논		 (F11) 류프롤리드 (AT11)
Figure 112018007414458-pat00016

라파콜		 (F12) 트립토렐린 (AT12)
Figure 112018007414458-pat00017

필로퀴논(phylloquinone)		 (F13) 고세렐린 (AT13)
Figure 112018007414458-pat00018

로손 다이머		 (F14) 히스트렐린 (AT14)
-- 부세렐린 (AT15)
-- 아바렐릭스 (AT16)
-- 데가렐릭스 (AT17)
-- 외과적 고환절제술 (AT18)
X : Y X : Y X : Y X : Y X : Y X : Y X : Y
F01 : AT02
F01 : AT03
F01 : AT04
F01 : AT05
F01 : AT06
F01 : AT07
F01 : AT08
F01 : AT09
F01 : AT10
F01 : AT11
F01 : AT12
F01 : AT13
F01 : AT14
F01 : AT15
F01 : AT16
F01 : AT17
F01 : AT18		 F02 : AT02
F02 : AT03
F02 : AT04
F02 : AT05
F02 : AT06
F02 : AT07
F02 : AT08
F02 : AT09
F02 : AT10
F02 : AT11
F02 : AT12
F02 : AT13
F02 : AT14
F02 : AT15
F02 : AT16
F02 : AT17
F02 : AT18		 F03 : AT02
F03 : AT03
F03 : AT04
F03 : AT05
F03 : AT06
F03 : AT07
F03 : AT08
F03 : AT09
F03 : AT10
F03 : AT11
F03 : AT12
F03 : AT13
F03 : AT14
F03 : AT15
F03 : AT16
F03 : AT17
F03 : AT18		 F04 : AT02
F04 : AT03
F04 : AT04
F04 : AT05
F04 : AT06
F04 : AT07
F04 : AT08
F04 : AT09
F04 : AT10
F04 : AT11
F04 : AT12
F04 : AT13
F04 : AT14
F04 : AT15
F04 : AT16
F04 : AT17
F04 : AT18		 F05 : AT02
F05 : AT03
F05 : AT04
F05 : AT05
F05 : AT06
F05 : AT07
F05 : AT08
F05 : AT09
F05 : AT10
F05 : AT11
F05 : AT12
F05 : AT13
F05 : AT14
F05 : AT15
F05 : AT16
F05 : AT17
F05 : AT18		 F06 : AT02
F06 : AT03
F06 : AT04
F06 : AT05
F06 : AT06
F06 : AT07
F06 : AT08
F06 : AT09
F06 : AT10
F06 : AT11
F06 : AT12
F06 : AT13
F06 : AT14
F06 : AT15
F06 : AT16
F06 : AT17
F06 : AT18		 F07 : AT02
F07 : AT03
F07 : AT04
F07 : AT05
F07 : AT06
F07 : AT07
F07 : AT08
F07 : AT09
F07 : AT10
F07 : AT11
F07 : AT12
F07 : AT13
F07 : AT14
F07 : AT15
F07 : AT16
F07 : AT17
F07 : AT18
F08 : AT02
F08 : AT03
F08 : AT04
F08 : AT05
F08 : AT06
F08 : AT07
F08 : AT08
F08 : AT09
F08 : AT10
F08 : AT11
F08 : AT12
F08 : AT13
F08 : AT14
F08 : AT15
F08 : AT16
F08 : AT17
F08 : AT18		 F09 : AT02
F09 : AT03
F09 : AT04
F09 : AT05
F09 : AT06
F09 : AT07
F09 : AT08
F09 : AT09
F09 : AT10
F09 : AT11
F09 : AT12
F09 : AT13
F09 : AT14
F09 : AT15
F09 : AT16
F09 : AT17
F09 : AT18		 F10 : AT02
F10 : AT03
F10 : AT04
F10 : AT05
F10 : AT06
F10 : AT07
F10 : AT08
F10 : AT09
F10 : AT10
F10 : AT11
F10 : AT12
F10 : AT13
F10 : AT14
F10 : AT15
F10 : AT16
F10 : AT17
F10 : AT18		 F11 : AT02
F11 : AT03
F11 : AT04
F11 : AT05
F11 : AT06
F11 : AT07
F11 : AT08
F11 : AT09
F11 : AT10
F11 : AT11
F11 : AT12
F11 : AT13
F11 : AT14
F11 : AT15
F11 : AT16
F11 : AT17
F11 : AT18		 F12 : AT02
F12 : AT03
F12 : AT04
F12 : AT05
F12 : AT06
F12 : AT07
F12 : AT08
F12 : AT09
F12 : AT10
F12 : AT11
F12 : AT12
F12 : AT13
F12 : AT14
F12 : AT15
F12 : AT16
F12 : AT17
F12 : AT18		 F13 : AT02
F13 : AT03
F13 : AT04
F13 : AT05
F13 : AT06
F13 : AT07
F13 : AT08
F13 : AT09
F13 : AT10
F13 : AT11
F13 : AT12
F13 : AT13
F13 : AT14
F13 : AT15
F13 : AT16
F13 : AT17
F13 : AT18		 F14 : AT02
F14 : AT03
F14 : AT04
F14 : AT05
F14 : AT06
F14 : AT07
F14 : AT08
F14 : AT09
F14 : AT10
F14 : AT11
F14 : AT12
F14 : AT13
F14 : AT14
F14 : AT15
F14 : AT16
F14 : AT17
F14 : AT18
하나 이상의 추가적 호르몬 요법제(들)와 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여의 순서는 다양할 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 모든 추가적 호르몬 요법제 이전에 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 추가적 호르몬 요법제 이전에 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 추가적 호르몬 요법제와 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 추가적 호르몬 요법제의 투여 후에 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 모든 추가적 호르몬 요법제의 투여 후에 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 전립선 암을 앓는 개체는 외과적 고환절제술(즉, 고환의 제거)에 의해 치료된다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 외과적 고환절제술 후에 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 외과적 고환절제술 전 및 후에 투여될 수 있다.
항암 활성 결정 및 평가
동물 모델
동물 모델은 암의 (진행성) 성장의 메카니즘에 대한 본 발명자의 이해를 높이기 위해 중심이 된다. 형질전환 종양 모델(암 발생에 민감하도록 유전적으로 변형된 마우스 이용), 및 면역부전 마우스 중 피부 아래 인간 종양의 이식을 포함한, 현재 사용되는 설치류 종양 모델은 임상적 암, 특히 전이 및 약제 민감성에 관해서 임상적 암을 충분히 대표하지 못한다. 잠재적인 신규한 치료 전략를 평가하기 위해 채용된, 전임상 종양 모델 시스템은 그의 임상적 대응물(clinical counterpart)의 전이의 과정 및 패턴을 가능한 한 근접하게 대표하는 점을 목적으로 한다.
동질 위-정위적(syngeneic pseudo-orthotopic) 생체 내 모델은 전립선 암의 초기 단계를 연구하기 위해 개발되었다. 체임버를 수술에 의해 수컷 마우스의 등 피부주름(dorsal skinfold) 내에 배치한다. 간략히, 수컷 마우스(25 - 30 g 체중)를 마취시키고 보온 패드에 배치한다. 두 개의 대칭적 티타늄 프레임을 등 피부주름 내에 이식시킨다. 원형층(circular layer)을 피부층의 하나로부터 절제한다. 하부(underlying) 근육 및 피하 조직을 이 프레임의 하나 내에 포함된 유리 커버슬립으로 덮는다. 2-3 일의 회복기 후, 간질 조직 및 종양 세포를 체임버 내에 조심스럽게 배치한다.
종양-유도된 세포주를 전형적인 피하 모델에 대응한 체임버 내에서 직접적으로 증식시킬 수 있다. 그러나, 체임버 내에 이식된, 다양한 잘게 썬 조직은 생존하고 혈관을 재생하고(revascularize), 종양-유도된 세포주는 공동-이식 후 이런 다양한 간질에 적응하는 것으로 확인되었고, 이는 이러한 접근을 정위 모델 및 전이의 초기 단계를 위한 모델로서 시사한다.
예를 들면, 마우스 전립선 조직을 체임버 내에 이식시킬 수 있다. 이식은 그의 자신의 맥관구조를 발전시키고 종양을 위한 정위 간질(orthotopic stroma)로서 작용한다. 소수의 전립선 암 세포(예, TRAMP 마우스로부터 유래된 TRAMP-C2 세포)를 전립선 간질의 상부에 이식시킬 수 있다. 종양 미세환경은 상이한 종류의 암의 진행을 위해 중요하고, 암 세포의 정위 이식은 피하의 이식보다 더욱 더 가까이 인간 질병을 보여줄 수 있다. 암 세포가 대상 기관(relevant organ) 내에 이식되는 경우 종양은 더 신속하게 자라고 더 우수한 맥관구조를 발생시킬 수 있다. 전립선 간질과 마우스 전립선 암 세포의 공동-이식(co-implanting)은 순전한 피하(purely subcutaneous) 모델 대비 임상 질병을 더 잘 반영하는 환경을 종양 세포에게 제공할 수 있다. 혈관재생된(re-vascularized) 간질 조직 및 이식된 종양은 이 방법을 사용한 장기간 동안, 예를 들면 90일 까지 동안 계속 생존할 수 있다.
PTEN (Phosphate and tensin homolog ) 결손 모델
전립선 암의 PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted in chromosome 10) 결손 모델로부터 유래된 마우스 세포는 전립선 암을 연구하는데 사용될 수 있다. 종양 억제자 PTEN은 인간 전립선 암에서 가장 빈번하게 변이된 유전자 중 하나이다. PTEN의 상실은 구성적으로(constitutively) 높은 PI3-키나아제 및 Akt 활성을 초래할 수 있고, 이는 증가된 이동, 침습, 세포증식 및 생존을 가져올 수 있다. PTEN의 상실은 인간 전립선 암의 발병에서 중요한 역할을 한다. 하나 이상의 PTEN 대립유전자의 변형이 원발성 종양(primary tumor)의 약 60%에서 관찰된다. PTEN의 상실은 더 높은 글리슨 점수 및 좋지 못한 예후, 호르몬-비의존성으로의 암 진행, 화학요법 또는 방사선요법에 대한 내성, 및 골전이와 연관될 수 있다. PTEN-결손 마우스는 PTEN 유전자중 생식 계열 변이에 의해 야기된 카우덴 증후군(Cowden syndrome)으로 알려진 암에 대한 인간의 유전적 소인과 유사한, 암의 증가된 발생률을 갖는다. 이러한 점에서, PTEN-결손 모델은 사람 발생(human development)과 매우 가까이 닮은 것으로 보인다. 따라서, PTEN 유전자의 이형접합 중단(heterozygous disruption)은 여러 조직에서 종양 및 전립선 중 전립선 상피내 종양(prostatic intraepithelial neoplasia, PIN) 병변의 자발적인 발달을 초래할 수 있다. PTEN의 전립선-특이 동형접합 상실(homozygous loss)은 전립선 종양을 유도하기에 충분할 수 있고, 이는 전이 질병으로 진행될 수 있다. 반면에, PTEN의 이형접합 상실은 늦은 잠복기(late latency)를 가진 PIN을 초래할 수 있다.
PTEN의 생식계열 동형접합 결실(germline homozygous deletion)은 PTEN 절제에 의한 배아 치사(embryonic lethality)를 초래할 수 있다. 이는 Cre-LoxP 시스템을 이용한 유전자의 조건적 불활성화를 통해 극복될 수 있다. 전립선의 상피세포에서 전립선 특이 프로바신 프로모터의 사용을 통해 Cre 재조합 효소의 발현을 특이적으로 나타내는 형질전환 마우스가 생성될 수 있다(PB-Cre4 마우스). 이러한 동물들과 플록스된 PTEN 대립유전자(floxed PTEN allele)를 갖는 마우스를 교배(cross)하여, PTEN이 전립선 상피에서 특이적으로 결실된 이형 접합 및 동형 접합 마우스를 생성하는 것이 가능할 수 있다. 이 모델에서 전립선 암의 진행은 인간에서 관찰되는 바와 같은 전립선 암의 진행과 매우 유사하다. 예를 들면, 이 모델에서 상피 과형성(epithelial hyperplasia)이 관찰되고, 이후 형성 이상, PIN, 침습성 선암종, 및 최종적으로 림프절과 폐로의 전이로 이어졌다. 인간 암과 유사하게, PTEN-결여 마우스(PTEN-null mice)는 안드로겐 절제 후 처음에 퇴행하고, 뒤이어 안드로겐-비의존성이 된다.
상피 세포주는 동형접합형 PTENL/L/PBCre+ 마우스로부터 절제된 전립선 종양으로부터 유래될 수 있다. 2 이상의 클론 세포주(PTEN-P2 및 PTEN-P8)가 동형접합형 PTENL/+이다. 잔여 대립유전자는 생체 외에서 Cre 재조합효소의 강제된 발현(forced expression)에 의해 침묵(silence)될 수 있다. 생체 내에서 제2 대립유전자의 상실은 부착-비의존성(anchorage-independent) 성장을 증가시키고 종양 형성을 부여할 수 있다. PTEN-CaP2 및 PTEN-CaP8 세포가 안드로겐 수용체를 발현하더라도, 자발적 안드로겐-비의존성이 생체 내에서 일어날 수 있다.
본 명세서에 개시된 동물 모델에서 PTEN 전립선 세포의 이식은 인간 전립선 암과 매우 관련될 수 있고, 다른 치료 계획에 반응한 전립선 종양의 성장 및/또는 퇴행(regression)의 상세한 관찰을 가능하게 할 수 있다. 동질 마우스에서의 이식은 정상적 종양 성장의 많은 양태를 준수한다. 예를 들면, 2 쌍의 마우스 전립선 암 세포(PTEN-P2/8 및 PTEN-CaP2/8)는 인간 암과 관련된 전립선 암의 마우스 모델에서 전이의 검사를 용이하게 할 수 있다.
생체 현미경 관찰(IntraVital Microscopy, IVM)
생체 현미경 관찰(IVM)은 동물에서 종양을 가시화하고 종양 혈관신생, 세포 이동 및 전이와 같은 암 생리의 다양한 양태를 분석하는데 사용될 수 있다. IVM의 이점은 단일세포 해상도에 의한 역동적 과정(dynamic process)의 실시간 분석을 포함한다. 생체 현미경 관찰은 비침윤적, 비파괴적 방식으로 종양 성장을 추적할 가능성을 제공한다. IVM의 적용은 시각적으로 접근가능한(visually accessible) 종양을 가진 동물 모델에 제한될 수 있다. 따라서, 전술한 등 피부주름(dorsal skinfold) 체임버 모델은 IVM과 양립될 수 있다. IVM 이용은 종양 성장, 혈관형성, 면역세포에 의한 침윤, 종양 세포 이동, 유사분열(세포-분열) 및 아폽토시스(예정 세포사)를 포함한, 다수의 파라미터가 시간 함수로서 살아있는 동물 내에서 숙주의 상황에서 실시간으로 측정될 수 있게 한다.
VIII. 약제학적 조성물
본 명세서에 개시된 일부 구체예는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물(예를 들면, 식 (I)의 화합물,(예를 들면, 표 1의 화합물) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 호르몬 요법제) 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 그의 조합의 치료 유효량을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 식 (I)의 화합물의 단일 부분입체이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(예를 들면, 단일 부분입체이성질체가 나머지 부분입체이성질체의 총 농도 대비 99% 더 많은 농도로 약제학적 조성물 중 존재함)을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 식 (I)의 화합물의 부분입체이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 나머지 다른 부분입체이성질체의 총 농도 대비 > 약 50%, ≥ 60%, ≥ 70%, ≥ 80%, ≥ 90%, ≥ 95%, 또는 ≥ 98%의 하나의 부분입체이성질체의 농도를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 식 (I)의 화합물의 부분입체이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 라세미 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 일부 구체예는 치료 유효량의 식 (I)의 화합물, 추가적 호르몬 요법제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 그의 조합을 포함할 수 있는, 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 일부 구체예는 식 (I)의 화합물의 치료 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 그의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 일부 구체예는 치료 유효량의 호르몬 요법제 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 그의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 환자에게 그 자체로(per se), 또는 병용 요법으로서 다른 활성 성분, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 그의 조합과 혼합된 것인 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따른다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제제화 및 투여를 위한 기법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 입자화, 당의정-제조(dragee-making), 분말화(levigating), 에멀젼화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 포집화(entrapping) 또는 정제화(tableting) 방법에 의해, 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 또한, 활성 성분은 그의 의도된 목적을 달성하기 위해 효과적인 양으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조합에서 사용되는 다수의 화합물들은 약제학적으로 적합한 반대이온에 의한 염으로서 제공될 수 있다.
경구, 직장, 국부, 에어졸, 주사, 및 근육 내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 수내 주사(intramedullary injection), 척추 강내(intrathecal) 주사, 직접적 심실내(direct intraventricular) 주사, 복강내 주사, 비강내 주사 및 안구 내 주사를 포함한 비경구 전달을 포함하나 이에 한정되지 않는, 화합물 및/또는 작용제를 투여하는 다양한 기법이 당해 기술 분야에 존재한다.
또한 화합물 및/또는 작용제를 전신 방식(systemic manner)이 아닌 국소 방식으로, 예를 들면 감염된 부분 내로 직접 화합물의 주입을 통하여, 종종 데포(depot) 또는 서방성 제제로 투여할 수 있다. 또한, 화합물 및/또는 작용제를 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들면 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀과 같은 약물 전달 시스템으로 투여할 수 있다. 리포좀이 표적화되고 기관에 의해 선택적으로 수용(take up)될 것이다.
조성물은 필요한 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 유닛 투여 제형(unit dosage form)을 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들면 블리스터 팩(blister pack)과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여용 설명서를 수반할 수 있다. 또한 팩 또는 디스펜서는 의약의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 결합된 통지를 수반할 수 있고, 이 통지는 사람 또는 동물(veterinary) 투여를 위한 약제의 형태의 기관에 의한 승인의 반영이다. 이러한 통지는 예를 들면 미국 식약청에 의해 허가된 처방약에 대한 라벨링, 또는 허가된 제품 삽입물(insert)일 수 있다. 또한 적합한 약제학적 담체에 제제화된, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 작용제를 포함할 수 있는 조성물이 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 표시된 질환(condition)의 치료를 위해 라벨링될 수 있다.
IX. 용량(dosing)
당해 기술 분야에서 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 바와 같이, 투여될, 유용한 생체 내 용량(dosage) 및 투여의 특정 방식은 연령, 체중, 질환의 중증도, 및 치료 대상 포유류종, 이용한 특정 화합물, 및 이 화합물이 이용될 특정 용도에 따라 다양할 것이다. 유효한 용량 수준, 즉 원하는 결과를 수득하기 위해 필요한 용량 수준의 결정은 통상의 방법, 예를 들면 인간 임상 시험 및 생체 외 연구를 이용하여 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있다.
용량은 원하는 효과 및 치료 적응증(therapeutic indication)에 따라, 광범위하게 다양할 수 있다. 대안적으로 용량은 통상의 기술자에 의해 이해된 바와 같이, 환자의 표면적(surface area)에 근거하고 환자의 표면적에 따라 산출될 수 있다. 정확한 용량은 약물 별로 정해지나, 대부분의 경우에 용량에 관한 일부 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 환자를 위한 일일 투여 계획(regimen)은 예를 들면 각 활성 성분의 0.01 mg 내지 3000 mg, 바람직하게 1 mg 내지 700 mg, 예를 들면 5 내지 200 mg의 경구 용량일 수 있다. 용량은 개체에 의해 요구되는 바에 따라 1일 이상 1 회 또는 2 회 이상으로 주어진 용량일 수 있다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 연속적 요법의 일정 시간 동안, 예를 들면, 1주 이상 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 1일 1회 투여될 수 있다.
활성 성분의 복수 용량이 개체에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 활성 성분은 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상 범위의 일정 기간에 걸쳐, 월별 1회, 월별 2회, 월별 3회, 격주(qow), 주별 1회(qw), 주별 2회(biw), 주별 3회(tiw), 주별 4회, 주별 5회, 주별 6회, 격일(qod), 매일(qd), 1일 2회(qid), 또는 1일 3회(tid)로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 호르몬 요법제는 환자에게 임상적으로 투여될 수 있다. 순환요법(cycling therapy)은 일정 시간 동안 제1 활성 성분의 투여, 뒤이은 일정 시간 동안 제2 활성 성분의 투여, 및 이 순차적 투여 반복을 포함한다. 순환 요법은 하나 이상의 요법에 대한 저항의 발생을 감소시키고, 하나 이상의 요법의 부작용을 피하거나 감소시키고, 및/또는 치료의 효능을 향상시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 호르몬 요법제는 약 3주 미만의 순환, 매 2 주 약 1회, 매 10일에 약 1회, 또는 매주 약 1회로 투여된다. 순환의 수는 약 1 내지 약 12회의 순환, 또는 약 2 내지 약 10회의 순환, 또는 약 2 내지 약 8회의 순환일 수 있다.
일부 구체예에서, 활성 성분은 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 호르몬 요법제일 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 활성 성분, 및 호르몬 요법제의 활성 성분 모두가 개체에게 투여된다.
성인 환자를 위한 일일 투여 계획은 조합으로 제공된 두 개의의 활성 성분에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물은 0.01 mg 내지 3000 mg의 용량으로 제공될 수 있는 반면, 호르몬 요법제는 1 mg 내지 700 mg의 용량으로 제공될 수 있다. 용량 또는 각각의 활성 성분의 용량은 개체에 의해 요구되는 바와 같이 1일 이상 동안 주어진 독립적으로 1회 또는 2회 이상일 수 있다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 연속적 요법의 기간 동안, 예를 들면 일 주일 이상, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 1회 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 호르몬 요법제는 주별로 1회 투여될 수 있다.
활성 성분에 대한 인간 용량이 적어도 일부 질환을 위해 확립된 경우, 그 동일한 용량 또는 그 확립된 인간 용량의 약 0.1% 내지 500%, 더욱 바람직하게 약 25% 내지 250%인 용량이 사용될 수 있다. 신규하게-발견된 약제학적 조성물의 경우에서와 마찬가지로, 인간 용량이 확립되지 않은 경우, 적절한 인간 용량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서 독성 연구 및 효능 연구에 의해 인정된 바와 같이, 생체 외 또는 생체 내 연구로부터 유래된 기타 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 투여의 경우, 용량은 유리 염기(free base)로서 산출될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 특히 침습적 질병 또는 감염을 효과적 및 공격적으로 치료하기 위해, 특정 상황에서 본 명세서에 개시된 활성 성분을 전술된 바람직한 용량 범위를 초과하거나, 심지어 훨씬 초과하는 양으로 투여하는 것이 요구될 수 있다.
용량 및 투여 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도(minimal effective concentration, MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈중 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조절될 수 있다. 각 활성 성분에 대한 MEC는 다양할 것이나 생체 외 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하기 위해 필요한 용량은 개인의 특성 및 투여 경로에 의존할 것이다. 그러나, HPLC 검정 또는 생물학적 검정은 혈중 농도를 정하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 투여 간격(dosage interval)은 MEC 값을 이용하여 정해질 수 있다. 조성물은 기간의 10-90%, 바람직하게 30-90% 및 가장 바람직하게 50-90% 동안 MEC를 초과하는 혈중 수준을 유지하는 계획( regimen)을 이용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈중 농도와 관련되지 않을 수 있다.
주치의는 독성 또는 기관 부전으로 인해 투여를 어떻게 및 언제 종료, 중단, 또는 조절하는지 안다는 것에 유의해야 한다. 반대로, 주치의는 또한 임상 반응이 적절하지 않는 경우(독성 배제) 치료를 더 높은 수준까지 조절하는 것을 알 것이다. 대상 질병(disorder of interest)의 관리에서 투여된 용량의 규모는 치료될 질환의 중증도 및 투여의 경로에 따라 다양할 것이다. 질환의 중증도는 예를 들면 부분적으로 표준 예후 평가 방법에 의해 평가될 수 있다. 또한, 용량 및 아마도 투여 빈도는 개인 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 앞서 검토된 프로그램에 유사한 프로그램이 수의학에서 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 활성 성분은 공지된 방법을 이용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들면, 특정 활성 성분, 또는 특정 화학적 모이어티를 공유하는, 활성 성분의 서브세트의 독성학은 세포주, 예를 들면 포유류 세포주, 바람직하게 인간 세포주에 대한 생체 외 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 이러한 연구의 결과는 종종 동물, 예를 들면 포유류, 또는 보다 구체적으로 인간에서의 독성을 예측할 수 있다. 대안적으로, 동물 모델, 예를 들면, 마우스, 랫트, 토끼, 또는 원숭이에서 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 이용해 결정될 수 있다. 특정 활성 성분의 효능은 여러 인정된 방법, 예를 들면 생체 외 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상 시험을 이용해 정해질 수 있다. 효능을 정하기 위한 모델을 선택하는 경우, 숙련된 기술자(skilled artisan)는 적절한 모델, 용량, 투여의 경로 및/또는 계획을 선정하기 위해 당해 기술분야의 상태에 의해 유도될 수 있다.
도 1은 PTEN-P2/GFP세포 증식에 대한 나프토퀴논 유사체의 효과를 보여준다.
도 2는 PTEN-P2/GFP 세포 증식에 대한 나프토퀴논 유사체의 효과를 보여준다.
도 3은 PTEN-P2/GFP 세포에서 플럼바긴의 용량 반응을 보여준다.
도 4는 치료가 없는 경우, 거세(castration) 단독의 경우, 플럼바긴 단독의 경우, 및 거세와 플럼바긴의 조합의 경우에서 종양의 성장을 비교한다.
도 5는 거세와 조합시, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg 및 1 mg/kg 플럼바긴의 효과를 보여준다.
도 6은 수술 거세(surgical castration) 후 플럼바긴 첨가의 효과를 도시한다.
도 7은 플럼바긴 ip(2 mg/kg)의 일일 투여 후 증가하는 아폽토시스(AP) 및 유사분열(MI)을 도시한다.
도 8은 디히드로테스토스테론의 부재하에 인간 LNCaP 세포에서 플럼바긴의 효과를 도시한다.
추가적 구체예가 더 구체적으로 하기 실시예들에서 개시되고, 이는 청구항의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
식 (I)의 화합물은 당해 기술분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 많은 식 (I)의 화합물은 식물로부터 단리될 수 있는, 천연 유기 화합물이다. 또한, 많은 식 (I)의 화합물이 상업적으로 입수가능하다.
플럼바긴은 알코올, 아세톤, 클로로폼, 벤젠, 및 아세트산에 가용성이다. 플럼바긴을 에탄올을 이용한 제제(생체 외), 및 DMSO를 이용한 제제(생체 외) 또는 PEG 30%을 포함하는 DMSO(생체 내)를 이용한 제제로 사용했다.
실시예 2
세포 배양: 히스톤 H2B-GFP 융합 단백질을 안정적으로 발현하는 PTEN-P2/GFP 세포. Kanda 등. (Kanda T, Sullivan KF, Wahl GM. Histone-GFP fusion protein enables sensitive analysis of chromosome dynamics in living mammalian cells. Curr Biol 1998 Mar 26;8(7):377-85)은 살아있는 세포 중 염색체 역학(chromosome dynamics)을 관찰하는, 고도로 민감한 방법을 개발하였다. 이들은 인간 히스톤 H2B 유전자를 GFP를 코팅하는 유전자에 융합시켰고, 이를 인간 헬라(HeLa) 세포 내로 형질감염시켜서 H2B-GFP를 구성적으로 발현하는 안정한 새포주를 생성하였다. H2B-GFP 융합 단백질을 세포 사이클 진행에 영향을 미치지 않으면서 염색질 내에 포함시켰다. 본 발명자들은 LXRN 레토로바이러스 카세트 중 5'LTR 하에 히스톤 H2B-GFP 융합 단백질을 코딩하는 cDNA를 생성하였고, 이를 레트로바이러스 형질도입(retroviral transduction)에 의해 다수의 인간 및 마우스 암 세포주(murine cancer cell line) 내로 도입하였다.
10% FBS, 2mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린/100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 인슐린-셀레늄-트랜스페린(5 ㎍/ml 인슐린), 및 DHT 10-8M 최종(final)을 함유하는 DMEM 배지에서 세포를 배양한다. 10% 숯-처리된 FBS와, DHT를 제외하고 정상적 배지에서와 동일한 보충제를 함유하는 페놀 레드-불포함 DMEM 배지(phenol red-free DMEM medium)에 세포를 유지함으로써 안드로겐 제거(withdrawal)를 수행한다. 세포를 습윤한 인큐베이터(humidified incubator)에서 37°C 및 5% CO2에서 유지시킨다. H2B-GFP의 안정한 발현을 유지시키기 위해 G418 (100 ㎍/ml)을 첨가한다.
세포 계수(cell counting): 12-웰 플레이트 중 세포를 PBS를 이용하여 1회 세척하고, 트립신을 이용해 탈착시키고, 10ml PBS의 최종 부피로 현탁액 바이알(suspension vial)로 옮긴다. 적절한 세포 크기에 대해 게이트(gate)되고 미립자 파쇄물(particulate debris)에 대해 교정된 COULTERTM Multisizer II 기구(베크만 쿨터 사(社), 하이얼리어, FL) 를 이용하여 세포를 계수한다.
동물 모델 및 외과적 기법: 동물 실험은 적절한 것으로 승인되었다. 모든 수술 절차를 멸균 층류 후드(laminar flow hood)에서 수행한다. 등 피부주름 체임버 및 수술 기구들을 사용 전에 고압멸균시킨다(autoclave). 수술 준비 동안 조직을 습하게 유지하는데 사용되는 염수(saline)ㄹ,f 겐타마이신(50 ml/ml)과 혼합시킨다.
수컷 누드 마우스(25-35 g 체중)fmf 마취시키고(7.3 mg 케타민 히드로클로라이드 및 2.3 mg 자일라진 /100 g 체중, i.p.) 보온 패드(heating pad) 상에 놓는다. 피부의 확장된 이중층을 사이에 끼우기(sandwich) 위해, 두 개의 대칭적인 티타늄 프레임을 등 피부주름 내로 이식시킨다. 15 mm 전층 원형층(full thickness circular layer)을 자른다. 하부 근육(M. cutaneous max.) 및 피하 조직을 상기 프레임 중 하나에 포함된 글래스 커버슬립으로 덮는다. 2-3일의 회복 기간 후, 전립선 조직 및 암 세포 스페로이드(spheroid)를 상기 체임버에 조심스럽게 놓는다. 작은 원형 반창고(small circular Band Aids)를 스크래치를 방지하기 위해 수술 후에 상기 체임버의 후면 상에 적용한다. 수술 전, 부프레노르핀(0.1 mg/kg)을 복막 내로(IP) 투여할 것이다. 수술 후, 멜록시캄을 4일 동안 식수로 제공할 것이다. 멜록시캄(5.0 mg/ml)은 이를 투여할 물의 100ml 당 35 ㎕로 첨가한다.
간질의 준비: 수컷 공여자 마우스를 안락사시키고 전측 전립선 조직(anterior prostate tissue)을 절제하고, 항생제(겐타마이신 50 ml/ml)를 담은 페트리 디쉬에 놓고, 이식을 위해 작은 조각(< 1 mm2)으로 미세한 가위를 이용해 잘게 썬다(mince).
종양 스페로이드의 제조: 액체 오버레이 플레이트(liquid overlay plates)를 원형 바닥 96-웰 플레이트(50ul/웰)에 첨가된 DMEM 중 녹은 1% 아가로스를 이용해 만든다. 예비-컨플루언트 단층(pre-confluent monolayer)으로 배양된 암 세포를 트립신처리하고 250,000 개 종양 세포/ml의 최종 부피로 희석시킨다. 생존 능력(viability)을 트립판 블루(Trypan blue)를 이용해 결정한다. 세포를 100㎕/웰로 아가로스가 코팅된 플레이트에 플레이팅한다. 48 시간 후 세포는 스페로이드를 형성하고, 이를 마우스 체임버내로 이식하기 전에 피킹(pick)하고 무혈청 배지에서 세척한다. 생존 능력을 트립판 블루를 이용해 결정한다. 이식된 스페로이드의 크기는 동물 간에 변화를 최소화하기 위해 정확하게 결정할 수 있다.
외과적 거세(Surgical Castration): 마우스를 7.3 mg 케타민 히드로클로라이드 및 2.3 mg 자일라진 /100 g 체중을 복막 내로(i.p) 투여하여 마취시킨다. 음낭을 가로질러 측방 절개(lateral incision)를 하고 고환을 개별적으로 묶고 절제한다. 상처를 지졌다. 절개를 그 후 봉합하고 Nexaband® 아크릴로 밀봉한다.
생체 현미경 관찰(Intravital microscopy): 형광 현미경 관찰을 크세논-아크로부터의 에피-반사경(epi-illuminator) 및 비디오-트리거 섬광촬영장치 조명(video-triggered stroboscopic illumination)이 구비된 미크론 인스트러먼트 마이크로스코프(Mikron Instrument Microscope) (MV-7600, EG&G)를 이용해 수행한다. 실리콘 강화된 표적 카메라(silicon intensified target camera)(SIT68, Dage-MTI)를 현미경에 부착시킨다. 펌웨어 버전 2.50(Hamamatsu Photonic System)을 가진 하마마츠 영상 처리 장치(Hamamatsu image processor)(Argus 20)를 이미지 개선(image enhancement) 및 컴퓨터로의 이미지 캡처를 위해 사용한다. Zeiss Plan Neoflour 1.25X/0.035 대물렌즈를 체임버의 개요(over-view)를 수득하고 종양 크기를 정하기 위해 사용한다. Zeiss A-Plan 10X/0.25 대물렌즈를 맥관 파라미터의 산출을 위해 이미지 캡처에 사용한다. Zeiss Achroplan 20X/0.5 W 대물렌즈를 유사분열 및 아폽토시스 지수를 산출하기 위해 이미지 캡처를 위해 사용한다. 본 발명자의 시스템은 하기 파라미터의 평가를 가능케 한다.
종양 면적(AT)은 75(256 회색도) 초과 사진 밀도를 가진 픽셀의 수, 즉, AT= ∑Ak(75< k < 255)로 정의된다.
종양 세포의 수: 종양이 이종인 경우, AT의 변화는 종양 성장을 직접적으로 반영하지 않는다. 종양 세포의 수(NTC)의 추정은 세기 지수(intensity index)는 이차 함수, 예들 들면, NTC= -3.296 x10-12 + 190.6 x IT + 7.7310-2 x(IT)2의 이차 함수로 맞추어서 수득될 수 있고, 여기서 세기 지수는 IT = ∑Ak *k(75< k < 255)에 의해 주어진다.
유사분열 및 아폽토시스 지수: 각각의 시점에, 종양의 주변 2개 및 중앙의 2개 x20 필드(two peripheral and two central x20 field)를 FITC 필터 및 통합된 프레임 그래버(integrated frame grabber)로 획득한다. 핵막 왜곡(distortion)의 가능한 인위적 결과(artifact)를 배제하기 위해 중기-말기(MI)의 유사분열 사진만 유사분열 지수에 포함된다. 아폽토시스/핵농축의 핵(apoptotic/pyknoric nuclei)은 단면적 <30㎛2를 가진, H2B-GFP로 표지된 핵으로 정의된다. H2BGFP의 소낭성 핵 응축(vesicular nuclear condensation) 및 밝음(brightness)에 의해 용이하게 구분가능한 것인 핵붕괴(nuclear karyorrhexis, NK)가 이 아폽토시스 지수 내에 포함된다.
맥관 파라미터의 이미지 분석: 각각의 스페로이드에 대해, 이식된 종양 스페로이드에 의하여 유도된 신맥관구조의 길이, 면적 및 맥관 밀도를 산출하기 위해 비디오 레코딩을 이용한다. 맥관 파라미터를 이미지-프로 플러스(Image-Pro Plus)를 이용하여 비디오 레코딩으로부터 분석한다. x10 대물렌즈로 수득한 현미경 사진을 배경 픽셀(background pixel) 중 세기 변화(intensity variation)를 줄이기 위해 "평평화(flattened)"한다. 왜곡된 영역(distorted area)을 제거하기 위해 목적 영역(Area of Interest, AOI)을 선택하고, 사진을 목적(object) 및 배경으로 나누기 위해 경계점(thresholding)을 이용한다. 이 패널(panel)을 맥관 면적(AV)를 산출하기 위해 이용한다. 사진을 맥관 길이(LV)를 산출하기 위해 개략을 기술한다(skeletonize). 평균 종양 맥관 직경 DV를 AV/LV로서 산출하고, 맥관 밀도(ΔV)를 종양 면적 당 LV 로서 산출한다. 최종적으로, 본 발명자는 종양 맥관구조의 총 면적의 증가률을 산출한다.
실시예 3
PTEN-P2/GFP 세포 증식에 대한 나프토퀴논 유사체의 효과
PTEN-P2/GFP 전립선 암 세포를 10% 우태아혈청과 DHT를 함유한 성장 배지 중에 96-웰 플레이트(3배수(triplicate))에 8000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 다음날, 증가되는 농도의 나프톤퀴논 유사체(10 mM DMSO 스톡 용액으로부터 희석됨)를 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 세포 생존 능력을 포르마잔-기반 세포독성 검정 "셀티터 96 수성 비방사성 증식 검정(CellTiter 96 Aqueous non-radioactive cell proliferation assay)"(Promega)에 의해 결정했다. 그 결과를 표 3과 4, 및 도 1과 2에 표시한다.
1,4-나프토퀴논 2-메톡시-1,4-나프토퀴논 NSC95397 필로퀴논
(K1)
농도
(μM)		 % 생존능력 σ % 생존능력 σ % 생존능력 σ % 생존능력 σ
0 100.0 3.6 100.0 2.2 100.0 3.7 100.0 2.7
1 100.0 3.3 93.1 3.9 103.7 5.6 107.9 6.1
2 97.0 0.7 88.4 1.3 100.6 4.4 108.1 5.2
3 93.9 2.6 86.9 1.9 86.6 5.1 106.4 7.1
4 90.4 1.8 85.0 3.2 68.4 6.3 106.8 8.1
5 90.1 0.9 82.5 1.0 53.8 3.5 108.0 6.8
7 88.7 1.3 67.2 2.2 47.1 4.3 110.8 7.5
10 83.0 2.5 43.5 8.2 36.3 1.7 110.1 9.2
25 47.3 3.0 0.3 0.4 15.1 7.5 109.1 7.4
50 0.1 0.5 -0.4 0.2 4.8 1.0 109.8 8.2
2,6-디-터트-부틸-1,4-나프토퀴논 라파콜 로손 다이머 주글론
농도
(μM)		 % 생존능력 σ % 생존능력 σ % 생존능력 σ % 생존능력 σ
0 100.0 1.7 100.0 3.2 100.0 2.1 100.0 3.0
1 103.9 3.0 106.4 6.2 98.3 2.4 90.7 2.7
2 104.5 4.7 105.3 6.1 98.6 2.3 85.1 3.1
3 104.7 6.3 102.4 7.0 97.4 3.6 80.6 3.6
4 103.0 7.2 102.8 5.6 95.1 2.9 80.5 1.2
5 104.0 6.3 99.8 4.8 96.8 3.1 58.2 6.0
7 102.8 2.7 99.7 6.5 96.1 3.7 2.3 2.3
10 102.2 6.2 99.6 5.4 98.6 1.7 1.1 0.5
25 102.9 3.6 96.2 5.6 99.4 1.8 2.5 0.2
50 92.9 6.0 86.1 4.4 97.9 1.8 5.3 1.9
나프타자린 메나디온 DMNQ 로손
농도
(μM)		 % 생존능력 σ % 생존능력 σ % 생존능력 σ % 생존능력 σ
0 100.0 3.6 100.0 2.5 100.0 3.3 100.0 3.4
1 73.4 5.6 95.0 3.1 95.0 3.9 90.1 1.3
2 36.4 2.6 93.1 1.8 91.0 1.5 85.1 1.9
3 8.9 4.6 90.2 3.7 88.5 2.1 81.3 3.5
4 1.5 0.7 93.5 1.7 85.9 3.4 82.5 3.5
5 1.7 0.6 89.4 3.7 85.3 7.9 80.4 3.5
7 2.2 0.6 94.0 2.0 58.3 4.2 80.3 2.9
10 2.4 0.9 77.5 7.0 2.4 1.8 83.1 1.9
25 5.4 0.7 2.4 0.7 0.9 0.6 87.0 2.4
50 9.1 0.5 2.9 0.7 0.8 0.5 96.0 1.5
디클론 플럼바긴
농도
(μM)		 % 생존능력 σ % 생존능력 σ
0 100.0 3.3 100.0 0.8
1 96.5 2.0 94.6 2.2
2 95.6 1.7 90.9 3.3
3 92.3 3.6 88.9 2.1
4 92.2 2.3 73.0 0.7
5 91.8 1.7 32.9 6.0
7 99.3 4.2 0.4 0.4
10 87.1 1.1 0.6 0.2
25 89.2 3.0 -- --
50 4.9 2.3 -- --
화합물 IC50(μM)
나프타자린 1.65
플럼바긴 4.55
주글론 5.3
NSC 95397 6.2
DMNQ 7.35
2-메톡시-1,4-나프토퀴논 8.95
메나디온 14.5
1,4-나프토퀴논 24.1
디클론 37.75
필로퀴논(K1) >50
2,6-디-터트-부틸-1,4-나프토퀴논 >50
라파콜 >50
로손 >50
로손 다이머 >50
실시예 4
PTEN-P2/GFP 세포 내 플럼바긴 용량 반응
PTEN-P2/GFP 마우스 암 세포를 10-8 M 최종 농도의 DHT(디히드로테스토스테론)의 존재 또는 부재 하에 안드로겐 제거 배지(androgen withdrawal medium)에 놓았다. 플럼바긴을 24 시간 동안 표시된 농도로 첨가하였다. DHT의 부재는 외과적 거세 또는 화학적 거세를 자극한다. 세포를 트립신처리하고 파쇄물(debris)을 배제하는, 세포 쿨터 계수기Multisizer II를 이용해 계수하였다. 결과는 대조군 대비 비율(약제의 부재하에 세포의 수가 100%임)로서 세포 수를 나타낸다. 도 3은 각각 이중으로(duplicate) 실행한, 두 가지 개별 실험의 평균을 보여주는 그래프이다. 그 결과는 표 5 및 도 3에 표시된다. 그 결과는 생체 외에서 시물레이션된 외과적 또는 화학적 거세와 플럼바긴의 병용 치료가 플럼바긴 단독의 치료보다 더 효율적이었음을 나타낸다.
안드로겐 제거 배지(Androgen withdrawal medium): 하기 첨가제를 포함하는, 고-글루코스 페놀-레드 불포함 DMEM: 10% 숯-처리된 우태아혈청, 25 ㎍/ml 소 뇌화수체 추출물(bovine pituitary extract), 5 ㎍/ml 인슐린, 6 ng/ml 재조합 EGF.
DHT 불포함
μM 플럼바긴 대조군 대비 % 대조군 대비 % 평균
0 100.01 100.00 100.00
1 73.70 95.96 84.83
2 42.90 37.14 40.02
4 10.12 1.57 5.84
8 0.45 0.22 0.33
DHT 포함
μM 플럼바긴 대조군 대비 % 대조군 대비 % 평균
0 100.00 100.00 100.00
1 106.93 61.29 84.11
2 94.18 19.16 56.67
4 22.62 4.89 13.76
8 0.85 0.40 0.62
실시예 5
전립선 암을 위한 유사-정위 체임버(pseudo-orthotopic chamber) 모델 중 거 세와 조합된 플럼바긴의 생체 내 효과
백금 체임버를 수술에 의해 누드 마우스의 등 피부주름에 배치했다. 2일 후에, BalbC 마우드들(동계)로부터 유래된 잘게 썬 전립선 조직을 상기 체임버 내에 이식하고 7 내지 10일 동안 혈관이 형성되게 하였다. 작은 종양 세포 스페로이드를 각각의 체임버 내로 이식하였다. H2B-GFP 융합 단백질로 안정하게 형질감염된 종양 세포 PTEN-P2(PTEN-P2/GFP)를 이들 실험에 사용하였다. 종양 혈관신생이 확립된 경우(약 5-7 일), 안드로겐 생성을 억제하기 위해 동물을 외과적으로 거세시켰다. 외과적 거세는 안드로겐 차단(androgen deprivation)을 유도하고, 당해 기술분야에서 임상적 호르몬 요법을 효과적으로 모방하는 것으로 알려져 있다. 마우스를 거세 후 바로 플럼바긴으로 치료하였다. 플럼바긴 투여 스케줄은 1회/1일 복강내 주입을 통한 1mg/kg(DMSO 및 PEG30%)이었다. 그 결과는 예상치 않게 거세와 플럼바긴의 병용 치료가 어느 하나의 치료 단독 보다 생체 내에서 더 효율적이었음을 나타낸다. 따라서, 이 실험은 플럼바긴과 조합된(외과적 또는 화학적이든) 거세는 이전에 당해 기술분야에서 공지되었던 요법에 비해 유의성 있는 개선을 제공할 수 있다는 중요한 암시(indication)를 제공한다.
또한, 그 결과는 거세 단독의 치료, 또는 플럼바긴 단독의 치료는 종양 크기의 현저한 감소를 초래하지 않았다는 것을 보여준다. 그러나, 플럼바긴과 거세의 조합 치료는 예기치않게 종양 크기의 유의성있는 감소를 초래했다. 따라서, 본 명세서에 기재된 조합 요법은 당해 기술 분야에서 이전에 공지된 요법 대비 전립선 암 치료에 유의성 있는 개선을 제공한다.
도 4는 치료가 없는 경우, 거세 단독의 경우, 플럼바긴 단독의 경우, 및 거세와 플럼바긴의 조합의 경우 종양의 성장을 비교한다.
도 5는 거세와 조합된, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg 및 1 mg/kg에서 플럼바긴의 효과를 보여준다. 도 4 및 도5에서, 0일은 플럼바긴 치료의 첫 번째 날이다.
실시예 6
전립선 암을 위한 유사-정위 체임버 모델 중 거세와 조합된 플럼바긴의 생체 내 효과
백금 체임버를 수술에 의해 누드 마우스의 등 피부주름에 배치했다. 2일 후에, BalbC 마우스(동계)로부터 유래된 잘게 썬 전립선 조직을 상기 체임버 내에 이식하고 7 내지 10일 동안 혈관이 형성되게 하였다. 작은 종양 세포 스페로이드를 각각의 체임버 내로 이식하였다. H2B-GFP 융합 단백질로 안정하게 형질감염된 종양 세포 PTEN-P2(PTEN-P2/GFP)를 이들 실험에 사용하였다. 동물은 안드로겐 생성을 억제하기 위해 이식 후 약 3주 경과시 외과적으로 거세시켰다. 외과적 거세는 안드로겐 차단을 유도하고, 당해 기술분야에서 임상적 호르몬 요법을 효과적으로 모방하는 것으로 알려져 있다. 거세 후 2주 경과시, 마우스를 플럼바긴으로 2 mg/kg ip로 매일 치료하였다.
도 6은 수술 거세 후 플럼바긴 첨가의 효과를 도시한다.
도 7은 플럼바긴 ip(2 mg/kg)의 일일 투여 후 증가하는 아폽토시스(AP) 및 유사분열(MI)을 도시한다. 이 도면은 급속한 종양 퇴행의 배후에, 아폽토시스의 증가가 있었고, 또한 세포 주기 정지(cell cycle arrest)로 해석되는, 증가된 유사분열도 있었다.
그 결과는 예기치 않게 거세와 플럼바긴의 조합 치료가 거세 단독 보다 생체 내에서 더 효율적이었음을 나타낸다. 따라서, 이 실험은 플럼바긴과 조합된(외과적 또는 화학적이든) 거세는 이전에 당해 기술분야에서 공지되었던 요법에 비해 유의성 있는 개선을 제공할 수 있다는, 중요한 암시(indication)를 제공한다.
또한, 그 결과는 거세 단독에 의한 치료는 종양 크기의 현저한 감소를 초래하지 않았다는 것을 보여준다. 그러나, 플럼바긴과 거세의 조합 치료는 예상치않게 종양 크기의 유의성 있는 감소를 가져왔다. 따라서, 본 명세서에 기재된 조합 요법은 당해 기술 분야에서 이전에 공지된 요법 대비 전립선 암 치료에 유의성있는 개선을 제공한다.
이론에 구속되는 의도 없이, 이 관찰은 종양 퇴행이 안드로겐 제거에 의한 감소된 혈관 형성과, 주로 플럼바긴 처리에 의한 종양 세포 성장 정지 또는 종양 세포 아폽토시스의 조합에 의해 유발될 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 각각의 처리의 별개의 생물학적 구획(biological compartments)(맥관구조 간질, 아마도 염증 세포)에 대한 개별적 효과가 세포주의 배양에서 대표되지 않기 때문에, 이 조합의 효능은 생체 외에서 관찰될 수 있는 것보다 생체 내에서 더 우수하였다.
실시예 7
인간 LNCaP 세포 중 플럼바긴 용량 반응
LNCaP 호르몬-감수성 인간 전립선 암 세포를 DHT(디히드로테스토스테론)의 부재하에 안드로겐 제거 배지에 배치했다. DHT의 부재는 외과적 또는 화학적 거세를 자극한다. 안드로겐 제거 배지는 10% 숯-처리된 우태아혈청를 함유한 페놀-레드 불포함 DMEM 고-글루코스이었다.
플럼바긴을 24 시간 동안 표 6에 표시된 농도로 첨가하였다. 세포를 트립신처리하고 파쇄물을 배제하는, 세포 쿨터 계수기 Multisizer II를 이용해 계수하였다. 표 6의 결과는 대조군 대비 비율(약제의 부재시 세포의 수가 100%임)로서 세포 수를 나타낸다. 도 8은 인간 LNCaP 세포에서 플럼바긴의 효과를 도시한다. 그 결과는 생체 외에서 시물레이션된 외과적 또는 화학적 거세와 플럼바긴의 조합치료가 거세 단독의 치료보다 더 효율적임을 나타낸다.
플럼바긴
농도(μM)
세포수/20 평균
대조군 대비 %
시험 1 시험 2 시험 3 시험 4 시험 5 시험 6 시험 7
0 7245 7376 7551 7603 7327 8047 7562 7530 100
0.5 6422 5989 6453 6475 -- -- -- 6335 84.13
1 6997 7139 6769 6490 -- -- -- 6849 90.95
2 5324 5282 4522 4821 -- -- -- 4987 66.23
4 3005 3082 3327 3300 -- -- -- 3179 42.21
6 1396 1500 1323 1352 -- -- -- 1393 18.50
8 330 283 284 287 -- -- -- 296 3.93
실시예 8
화학적 거세와 조합된 플럼바긴의 생체 내 효과
백금 체임버를 수술에 의해 누드 마우스의 등 피부주름에 배치했다. 2일 후에, BalbC 마우스(동계)로부터 유래된 잘게 썬 전립선 조직을 상기 체임버 내에 이식하고 7 내지 10일 동안 혈관을 발달되게 하였다. 그 후 작은 종양 세포 스페로이드를 각각의 체임버 내로 이식한다. H2B-GFP 융합 단백질로 안정하게 형질감염된 종양 세포 PTEN-P2(PTEN-P2/GFP)를 이들 실험에 사용하였다. 종양 혈관신생이 확립된 경우(약 5-7 일), 안드로겐 차단을 유도하기 위해 동물을 항안드로겐 화합물(예, 시프로테론 아세테이트)로 처리한다. 그 이후 마우스를 플럼바긴 또는 그의 유사체(예, 표 1로부터의 화합물)로 처리한다. 플럼바긴 또는 그의 유사체를 스케줄에 따라 투여한다: 1회/1일 복강내 주입을 통한 1mg/kg(DMSO 및 PEG30%). 시프로테론 아세테이트가 처리되지 않은 대조군 마우스를 동시에 분석한다. 또한, 시프로테론 아세테이트로 처리되나, 플럼바긴이 처리되지 않은 마우스를 동시에 분석한다. 그 결과는 항안드로겐 화합물(예, 시프로테론 아세테이트)과 플럼바긴(또는 그의 유사체)의 조합이 플럼바긴(또는 그의 유사체) 또는 항안드로겐 화합물(예, 시프로테론 아세테이트) 단독의 처리보다 더 효율적으로 전립선 암 세포 성장을 억제할 것을 보여줄 것이다.
본 개시의 사상에서 벗어나지 않고 만들어질 수 있는 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 따라서 본 명세서에 개시된 형태는 예시적이며 본 명세서의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 명백하게 이해되어야 한다.

Claims (35)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 식 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는,
    전립선 암의 성장을 억제 또는 지연시키기거나,
    거세 저항성 전립선 암(CRPC)의 발병을 억제 또는 지연시키기 위한
    약제학적 조성물.
    Figure 112018058764519-pat00020

    상기 식 중에서,
    R1은 수소이고, R3는 -OH이며, R6은 수소 또는 -OH이고,
    R2은 수소이며,
    R4은 수소이고,
    R5은 수소임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 주글론인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 나프타자린인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물을 테스토스테론 생성을 감소시키는 안드로겐 차단 요법과 조합하여, 이후에, 또는 동시에 개체에게 투여하며, 전립선 암의 성장을 억제 또는 지연시키는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 안드로겐 차단 요법은 외과적 고환절제술인 약제학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 안드로겐 차단 요법은 피나스테라이드, 류프롤리드, 트립토렐린, 고세렐린, 아바렐릭스, 데가렐릭스 및 아비라테론으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 투여를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 안드로겐 차단 요법이 개체의 혈청 테스토스테론 수준을 건강한 남성 개체의 5-20%로 감소시키는 것인 약제학적 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 상기 테스토스테론 생성을 감소시키는 안드로겐 차단 요법과 조합하여, 이후에, 또는 동시에 수행하는 상기 식 (I)의 화합물의 투여가 전립선 암의 성장을 억제하는 것인 약제학적 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 상기 테스토스테론 생성을 감소시키는 안드로겐 차단 요법과 조합하여, 이후에, 또는 동시에 수행하는 상기 식 (I)의 화합물의 투여가 거세 저항성 전립선 암의 발병을 억제 또는 지연시키는 것인 약제학적 조성물.
  10. 제4항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이 개체에게 경구로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  11. 제4항에 있어서, 상기 안드로겐 차단 요법이 개체에게 경구로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  12. 제4항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물 및 상기 안드로겐 차단 요법이 개체에게 경구로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  13. 제4항에 있어서, 상기 전립선 암이 안드로겐 의존성 전립선 암인 약제학적 조성물.
  14. 제4항에 있어서, 상기 전립선 암이 거세 저항성 전립선 암인 약제학적 조성물.
  15. 제4항에 있어서, 상기 안드로겐 차단 요법이 개체의 혈청 테스토스테론 수준을 50 ng/dL 이하로 감소시키는 것인 약제학적 조성물.
  16. 제4항에 있어서, 상기 안드로겐 차단 요법이 개체의 혈청 테스토스테론 수준을 20 ng/dL 이하로 감소시키는 것인 약제학적 조성물.
  17. 제4항에 있어서, 상기 테스토스테론 생성을 감소시키는 안드로겐 차단 요법과 조합하여, 이후에, 또는 동시에 수행하는 상기 식 (I)의 화합물의 투여가 전립선 암 종양 크기의 감소를 가져오는 것인 약제학적 조성물.
  18. 식 (I)의 화합물 또는 식 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염 및
    테스토스테론 생성을 감소시키는 안드로겐 차단 요법제를 포함하며,
    전립선 암의 성장을 억제 또는 지연시키기거나,
    거세 저항성 전립선 암(CRPC)의 발병을 억제 또는 지연시키기 위한
    조합물.
    Figure 112018058764519-pat00029

    상기 식 중에서,
    R1은 수소이고, R3는 -OH이며, R6은 수소 또는 -OH이고,
    R2은 수소이며,
    R4은 수소이고,
    R5은 수소임.
  19. 제18항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 주글론인 조합물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 나프타자린인 조합물.
  21. 제18항에 있어서, 상기 안드로겐 차단 요법제는 피나스테라이드, 류프롤리드, 트립토렐린, 고세렐린, 아바렐릭스, 데가렐릭스 및 아비라테론으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조합물.
  22. 제18항에 있어서, 상기 안드로겐 차단 요법제가 개체의 혈청 테스토스테론 수준을 건강한 남성 개체의 5-20%로 감소시키는 것인 조합물.
  23. 제18항에 있어서, 상기 조합물이 전립선 암의 성장을 억제하는 것인 조합물.
  24. 제18항에 있어서, 상기 조합물이 거세 저항성 전립선 암의 발병을 억제 또는 지연시키는 것인 조합물.
  25. 제18항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이 개체에게 경구로 투여되는 것인 조합물.
  26. 제18항에 있어서, 상기 안드로겐 차단 요법제가 개체에게 경구로 투여되는 것인 조합물.
  27. 제18항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물 및 상기 안드로겐 차단 요법제가 개체에게 경구로 투여되는 것인 조합물.
  28. 제18항에 있어서, 상기 전립선 암이 안드로겐 의존성 전립선 암인 조합물.
  29. 제18항에 있어서, 상기 전립선 암이 거세 저항성 전립선 암인 조합물.
  30. 제18항에 있어서, 상기 안드로겐 차단 요법제가 개체의 혈청 테스토스테론 수준을 50 ng/dL 이하로 감소시키는 것인 조합물.
  31. 제18항에 있어서, 상기 안드로겐 차단 요법제가 개체의 혈청 테스토스테론 수준을 20 ng/dL 이하로 감소시키는 것인 조합물
  32. 제18항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물 및 안드로겐 차단 요법제가 개체에 단일 제형 또는 단일 용량으로 제공되는 것인 조합물.
  33. 제18항에 있어서, 상기 조합물이 전립선 암 종양 크기의 감소를 가져오는 것인 조합물.
  34. 삭제
  35. 삭제
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