JP5714816B2 - 血管新生を抑制するための方法及び組成物 - Google Patents
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Description
R1、R2、R4、R6、R7、R11、R12、R14、R15及びR17は独立してH、OH、=O、薬理学的に許容されるエステル基または薬理学的に許容されるエーテル基であり;
R5はC-5,C-6が単結合のときにはHであり、C-5,C-6が二重結合のときには存在せず;
BがCH2のときにはAはOであり、またはAがCH2のときにはBはOであり;
R27BがCH3のときにはR27AはHであり、またはR27BがHのときにはR27AはCH3であり;
R3は酸素原子を介してステロイドサポゲニンにC-3で連結しているグリコシル基を含む]
R1、R2、R4、R6、R7、R11、R12、R14、R15及びR17は独立してH、OH、=O、薬理学的に許容されるエステル基または薬理学的に許容されるエーテル基であり;
R5はC-5,C-6が単結合のときにはHであり、C-5,C-6が二重結合のときには存在せず;
R22はC-20,C-22が単結合のときにはヒドロキシルまたはアルコキシ基であり、C-20,C-22が二重結合のときには存在せず;
R27BがCH3のときにはR27AはHであり、またはR27BがHのときにはR27AはCH3であり;
R28はHまたは糖類、或いはその製薬上許容される塩または誘導体であり;
R3は酸素原子を介してステロイドサポゲニンにC-3で連結しているグリコシル基を含む]。
本発明の先の一般原則を具体化する実験を参照されたい。しかしながら、以下の記載は先の記載の概論を限定しないと理解されたい。
ジオスゲニン、ジオスシン(ジオスゲニンRha 2,[Rha 4],Glc)、及びデルトニン(ジオスゲニンRha 2,[Glc 4],Glc)及びトリリン(ジオスゲニン-Glc)はNingbo Hanpharm Biotech Co.Ltdから、グラシリンはChromaDexから、トリリンはAktin Chemicalsから商業的に入手した。プロサポゲニンA:ジオスゲニンRha 2,GlcはLiら,Carbohydr.Res.,(2001),331,1-7に記載されている方法により合成した。ジオスシン及びプロサポゲニンAも七叶一枝葉(Paris polyphylla)から単離した。ソラフェニブは商業的に入手した。
3匹の雄C57BL6/Jマウス(9週齢)をCO2窒息により殺し、血液を29ゲージ針を用いる心穿刺により集めた。次いで、大動脈を(大動脈弓から胸膜/腹膜界面まで)切開し、10mM Hepes及びペニシリン/ストレプトマイシンを補充した氷冷DMEM中に置いた。
1. 培地のみ(10mM Hepes及び2% 正常マウス血清を補充したEBM-2)(I);
2. 培地+1μL/mL DMSO(デルトニンに対する希釈剤対照)(H);
3. 培地+1μL/mL DMSO,10nM デルトニン(G);
4. 培地+1μL/mL DMSO,30nM デルトニン(F);
5. 培地+1μL/mL DMSO,100nM デルトニン(E);
6. 培地+1μL/mL DMSO,300nM デルトニン(D);
7. 培地+1μL/mL DMSO,1μM デルトニン(C);
8. 培地+1μL/mL DMSO,3μM デルトニン(B);
9. 培地+1μL/mL DMSO,10μM デルトニン(A)。
次いで、外植片を湿潤インキュベーターにおいて37℃/5% CO2で6日間培養した。等容量(0.3mL)のPBS中4% パラホルムアルデヒドを各ウェルに添加することにより外植片を室温で20分間固定した。Hepes緩衝食塩液(HBS,150mM NaCl,10mM Hepes)で3回洗浄した後、外植片をHBS中10μg/ml FITC-BS-1レクチンコンジュゲート(BS-1レクチンはマウス内皮細胞に特異的に結合する)を用いて4℃で一晩染色した。翌日、外植片をHBSで3回洗浄した。外植片からの血管成長を蛍光顕微鏡検査により可視化し、データ分析のために写真を撮影した。各外植片について複数の多焦点蛍光イメージを写真撮影し、写真をデコンボリューションソフトウェアを用いてコンピュータ処理して、各外植片についての全血管成長を調べることができる。各外植片に関連する全細胞増殖も解剖顕微鏡を用いる光学顕微鏡検査により可視化し、写真により文書化した。可視化及び分析を容易とするために、合成反転白黒イメージを各外植片についての血管成長の複数の蛍光イメージから作成した。その後、各外植片について血管芽の数及び血管枝の数を各サンプルの正体を知らない人が計数してカウントした。結果を表4に要約し、図1にグラフで示す。
AngioSponge(商標)アッセイにより、内皮細胞増殖及び遊走を刺激し、血管新生のための組織様マトリックスを与えるアガロース捕捉増殖因子がゆっくり放出され得る。従って、このアッセイは、内皮細胞をCD31免疫組織化学的染色した後血管を計数することにより測定して、血管新生を抑制するように設計した治療効率を評価するために使用され得る(McCartyら,International Journal of Oncology,21:5-10,2002)。
ゲルフォーム(Pharmacia & UpJohn)を滅菌条件下で約7×7×7mmピースにカットし、滅菌リン酸緩衝食塩液に一晩予め浸漬した。次いで、水和したゲルフォームを部分的に乾燥させた。増殖因子(bFGF)を温(37℃)0.4% アガロースで2μg/mLの初期濃度まで希釈した。部分乾燥させたゲルフォームを増殖因子溶液または増殖因子を含有しない温0.4% アガロース中に置いた後、重合及び凝固のために温0.4% アガロース(1:1 希釈,1μg/mLの最終増殖因子濃度)を収容しているペトリ皿に移した。
AngioSponge(商標)アッセイは、移植したチャンバの周囲に線維被膜形成を促進する創傷治癒の正常な生理学的プロセスを利用している(Woodら,(2000),Cancer Research,60(8):2178-89)。チャンバ中にbFGFを導入すると、線維被膜中に血管発生が誘導される。従って、アッセイは、研究終了時の被膜の湿潤重量により調べられる線維被膜形成及びヘモグロビン含量をアッセイすることによるチャンバに対する血管供給の測定に対する影響を調べることにより治療効果を評価する。線維被膜のヘモグロビン含量はDrabkinアッセイによりアッセイされる血管新生の尺度である。
Claims (6)
- 生体系における血管新生の抑制用薬剤の製造におけるステロイドサポニンの使用であって、該ステロイドサポニンがデルトニン(ジオスゲニンRha 2,[Glc 4],Glc)、ジオスシン(ジオスゲニンRha 2,[Rha 4],Glc)及びプロサポゲニンA(ジオスゲニンRha 2,Glc)からなる群から選択され、生体系における血管新生が血管線維腫、角膜血管新生、網膜/脈絡膜血管新生、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、動静脈奇形、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾せん性関節炎、狼そう、結合組織病、オスラー・ウェバー症候群、動脈硬化プラーク、乾せん、化膿性肉芽腫、後水晶体線維増殖症、強皮症、肉芽化、血管腫、トラコーマ、血友病性関節、血管接着、肥厚性瘢痕、急性または慢性炎症を伴う疾患または状態、喘息を含めた肺の慢性炎症を伴う疾患または状態、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎に関連する血管新生である、上記使用。
- 生体系における内皮細胞増殖及び/または遊走の抑制用薬剤の製造におけるステロイドサポニンの使用であって、該ステロイドサポニンがデルトニン(ジオスゲニンRha 2,[Glc 4],Glc)、ジオスシン(ジオスゲニンRha 2,[Rha 4],Glc)及びプロサポゲニンA(ジオスゲニンRha 2,Glc)からなる群から選択され、生体系における内皮細胞増殖及び/または遊走が血管線維腫、角膜血管新生、網膜/脈絡膜血管新生、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、動静脈奇形、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾せん性関節炎、狼そう、結合組織病、オスラー・ウェバー症候群、動脈硬化プラーク、乾せん、化膿性肉芽腫、後水晶体線維増殖症、強皮症、肉芽化、血管腫、トラコーマ、血友病性関節、血管接着、肥厚性瘢痕、急性または慢性炎症を伴う疾患または状態、喘息を含めた肺の慢性炎症を伴う疾患または状態、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎に関連する内皮細胞増殖及び/または遊走である、上記使用。
- 所望レベルの血管新生抑制を達成するために生体系に投与することを要する抗血管新生剤の量の減量用薬剤の製造におけるステロイドサポニンの使用であって、該ステロイドサポニンがデルトニン(ジオスゲニンRha 2,[Glc 4],Glc)、ジオスシン(ジオスゲニンRha 2,[Rha 4],Glc)及びプロサポゲニンA(ジオスゲニンRha 2,Glc)からなる群から選択され、血管新生が血管線維腫、角膜血管新生、網膜/脈絡膜血管新生、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、動静脈奇形、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾せん性関節炎、狼そう、結合組織病、オスラー・ウェバー症候群、動脈硬化プラーク、乾せん、化膿性肉芽腫、後水晶体線維増殖症、強皮症、肉芽化、血管腫、トラコーマ、血友病性関節、血管接着、肥厚性瘢痕、急性または慢性炎症を伴う疾患または状態、喘息を含めた肺の慢性炎症を伴う疾患または状態、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎に関連する血管新生である、上記使用。
- 所望レベルの内皮細胞増殖及び/または遊走の抑制を達成するために生体系に投与することを要する抗血管新生剤の量の減量用薬剤の製造におけるステロイドサポニンの使用であって、該ステロイドサポニンがデルトニン(ジオスゲニンRha 2,[Glc 4],Glc)、ジオスシン(ジオスゲニンRha 2,[Rha 4],Glc)及びプロサポゲニンA(ジオスゲニンRha 2,Glc)からなる群から選択され、内皮細胞増殖及び/または遊走が血管線維腫、角膜血管新生、網膜/脈絡膜血管新生、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、動静脈奇形、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾せん性関節炎、狼そう、結合組織病、オスラー・ウェバー症候群、動脈硬化プラーク、乾せん、化膿性肉芽腫、後水晶体線維増殖症、強皮症、肉芽化、血管腫、トラコーマ、血友病性関節、血管接着、肥厚性瘢痕、急性または慢性炎症を伴う疾患または状態、喘息を含めた肺の慢性炎症を伴う疾患または状態、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎に関連する内皮細胞増殖及び/または遊走である、上記使用。
- 有効量のステロイドサポニンを含む、生体系における内皮細胞増殖及び/または遊走を抑制するために使用される組成物であって、該ステロイドサポニンがデルトニン(ジオスゲニンRha 2,[Glc 4],Glc)、ジオスシン(ジオスゲニンRha 2,[Rha 4],Glc)及びプロサポゲニンA(ジオスゲニンRha 2,Glc)からなる群から選択され、生体系における内皮細胞増殖及び/または遊走が血管線維腫、角膜血管新生、網膜/脈絡膜血管新生、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、動静脈奇形、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾せん性関節炎、狼そう、結合組織病、オスラー・ウェバー症候群、動脈硬化プラーク、乾せん、化膿性肉芽腫、後水晶体線維増殖症、強皮症、肉芽化、血管腫、トラコーマ、血友病性関節、血管接着、肥厚性瘢痕、急性または慢性炎症を伴う疾患または状態、喘息を含めた肺の慢性炎症を伴う疾患または状態、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎に関連する内皮細胞増殖及び/または遊走である、上記組成物。
- 有効量のステロイドサポニンを含む、生体系における血管新生を抑制するために使用される組成物であって、該ステロイドサポニンがデルトニン(ジオスゲニンRha 2,[Glc 4],Glc)、ジオスシン(ジオスゲニンRha 2,[Rha 4],Glc)及びプロサポゲニンA(ジオスゲニンRha 2,Glc)からなる群から選択され、生体系における血管新生が血管線維腫、角膜血管新生、網膜/脈絡膜血管新生、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、動静脈奇形、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾せん性関節炎、狼そう、結合組織病、オスラー・ウェバー症候群、動脈硬化プラーク、乾せん、化膿性肉芽腫、後水晶体線維増殖症、強皮症、肉芽化、血管腫、トラコーマ、血友病性関節、血管接着、肥厚性瘢痕、急性または慢性炎症を伴う疾患または状態、喘息を含めた肺の慢性炎症を伴う疾患または状態、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎に関連する血管新生である、上記組成物。
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