JPH0840914A - 腫瘍細胞増殖阻害剤 - Google Patents
腫瘍細胞増殖阻害剤Info
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- JPH0840914A JPH0840914A JP17836894A JP17836894A JPH0840914A JP H0840914 A JPH0840914 A JP H0840914A JP 17836894 A JP17836894 A JP 17836894A JP 17836894 A JP17836894 A JP 17836894A JP H0840914 A JPH0840914 A JP H0840914A
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- cancer
- furostanol
- tumor cell
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】新しいタイプの抗腫瘍剤の提供。
【構成】下式１により表わされるフロスタノール系ステ
ロイドサポニン類を有効成分として含有する腫瘍細胞増
殖阻害剤。 【効果】抗腫瘍活性を有し、且つ溶血作用を持たない腫
瘍細胞増殖阻害剤が提供される。
ロイドサポニン類を有効成分として含有する腫瘍細胞増
殖阻害剤。 【効果】抗腫瘍活性を有し、且つ溶血作用を持たない腫
瘍細胞増殖阻害剤が提供される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は腫瘍細胞増殖阻害剤に関
するものである。さらに詳しくは、式（１）で表される
化合物を有効成分として含有する腫瘍細胞増殖阻害剤に
関するものである。
するものである。さらに詳しくは、式（１）で表される
化合物を有効成分として含有する腫瘍細胞増殖阻害剤に
関するものである。
【０００２】
【従来の技術】腫瘍細胞の増殖を阻害する物質は種々知
られており、天然界からも数多くの分離例が報告されて
いる。一方、漢方生薬をはじめ、世界各国の伝承薬物の
中にはサポニンを含むものが多い。サポニンはステロイ
ドサポニンとトリテルペノイドサポニンに大別される。
種々のステロイドサポニン類が分離され、構造決定され
ている。
られており、天然界からも数多くの分離例が報告されて
いる。一方、漢方生薬をはじめ、世界各国の伝承薬物の
中にはサポニンを含むものが多い。サポニンはステロイ
ドサポニンとトリテルペノイドサポニンに大別される。
種々のステロイドサポニン類が分離され、構造決定され
ている。
【０００３】Ｒ．Ｔｓｃｈｅｓｃｈｅ，Ｇ．Ｗｕｌｆｆ
の“Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ
Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｒ Ｎａｔｕｒｓｔｏｆｆｅ”
Ｗ．Ｈｅｒｚ，Ｈ．Ｇｒｉｅｓｅｎｂａｃｈ，Ｇ．Ｗ．
Ｋｉｒｂｙ，Ｖｉｅｎｎａ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｓｐｒ
ｉｎｇｅｒ，１９７３，ｐｐ．４６２−６０６．によれ
ばステロイドサポニンは４種に分類される。フロスタノ
ール系ステロイドサポニン類がその一つである。
の“Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ
Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｒ Ｎａｔｕｒｓｔｏｆｆｅ”
Ｗ．Ｈｅｒｚ，Ｈ．Ｇｒｉｅｓｅｎｂａｃｈ，Ｇ．Ｗ．
Ｋｉｒｂｙ，Ｖｉｅｎｎａ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｓｐｒ
ｉｎｇｅｒ，１９７３，ｐｐ．４６２−６０６．によれ
ばステロイドサポニンは４種に分類される。フロスタノ
ール系ステロイドサポニン類がその一つである。
【０００４】フロスタノール系ステロイドサポニン類
は、宮村らによってパリス・ポリフィラ（Ｐａｒｉｓ
ｐｏｌｙｐｈｙｌｌａ）ＳＭ．（Ｌｉｌｉａｃｅａｅ）
（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３０（２），７１
２−７１８（１９８２））、および庄司らによってカマ
エロプス・フミリス（Ｃｈａｍａｅｒｏｐｓ ｈｕｍｉ
ｌｉｓ）Ｌ．（和名：Ｃｈａｂｏｔｏｊｕｒｏ）、トラ
キカプルス・ワグネリアヌス（Ｔｒａｃｈｙｃａｒｐｕ
ｓ ｗａｇｎｅｒｉａｎｕｓ）ＢＥＣＣ．（和名：Ｔｏ
ｊｕｒｏ）、ラピス・エキセルサ（Ｒｈａｐｉｓ ｅｘ
ｅｌｓａ）Ｈｅｎｒｙおよびラピス・フミリス（Ｒ．ｈ
ｕｍｉｌｉｓ）ＢＬ．などの葉、茎、根から分離・構造
決定されている。
は、宮村らによってパリス・ポリフィラ（Ｐａｒｉｓ
ｐｏｌｙｐｈｙｌｌａ）ＳＭ．（Ｌｉｌｉａｃｅａｅ）
（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３０（２），７１
２−７１８（１９８２））、および庄司らによってカマ
エロプス・フミリス（Ｃｈａｍａｅｒｏｐｓ ｈｕｍｉ
ｌｉｓ）Ｌ．（和名：Ｃｈａｂｏｔｏｊｕｒｏ）、トラ
キカプルス・ワグネリアヌス（Ｔｒａｃｈｙｃａｒｐｕ
ｓ ｗａｇｎｅｒｉａｎｕｓ）ＢＥＣＣ．（和名：Ｔｏ
ｊｕｒｏ）、ラピス・エキセルサ（Ｒｈａｐｉｓ ｅｘ
ｅｌｓａ）Ｈｅｎｒｙおよびラピス・フミリス（Ｒ．ｈ
ｕｍｉｌｉｓ）ＢＬ．などの葉、茎、根から分離・構造
決定されている。
【０００５】サポニンの生物活性は、非常に注目されて
はいるが、化学的研究に必要な量のサポニンを純粋に得
ることは研究者にとってきわめて負担が大きく、生物活
性試験の試料を得ることはさらに容易ではない。従って
化学構造が確立されたサポニンの生物活性が数多く発表
されているわけではない。サポニンの抗腫瘍活性につい
ては、Ｔｓｃｈｅｓｃｈｅら、三橋ら、Ｋｕｐｃｈａｎ
ら、庄司らによって報告されている（化学の領域、３５
（６）、４１４（１９８１））。
はいるが、化学的研究に必要な量のサポニンを純粋に得
ることは研究者にとってきわめて負担が大きく、生物活
性試験の試料を得ることはさらに容易ではない。従って
化学構造が確立されたサポニンの生物活性が数多く発表
されているわけではない。サポニンの抗腫瘍活性につい
ては、Ｔｓｃｈｅｓｃｈｅら、三橋ら、Ｋｕｐｃｈａｎ
ら、庄司らによって報告されている（化学の領域、３５
（６）、４１４（１９８１））。
【０００６】また特許出願も種々提案されている。しか
しながら、これらのサポニンは殆どがトリテルペノイド
サポニンである。ステロイドサポニンとしては、特開平
３−１１５２９５において新しい骨格のポリヒドロキシ
化ステロイドサポニン、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎらによるポ
リヒドロキシ化ステロール（Ｔｏｘｉｃｏｎ，２７，１
７９（１９８９））、特開昭６３−２０２３５７におい
てステロイドサポニン（化学構造式は示されてはいな
い）、特開平４−４１４２９においてヒトデから採取さ
れたステロイドサポニン、および三橋らによるプレグナ
ンオリゴサイドのｃｏｎｄｕｒａｎｇｏｇｌｙｃｏｓｉ
ｄｅ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２８，１９５
４（１９８０））が腫瘍細胞抑制作用を有するとして報
告または提案されている。
しながら、これらのサポニンは殆どがトリテルペノイド
サポニンである。ステロイドサポニンとしては、特開平
３−１１５２９５において新しい骨格のポリヒドロキシ
化ステロイドサポニン、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎらによるポ
リヒドロキシ化ステロール（Ｔｏｘｉｃｏｎ，２７，１
７９（１９８９））、特開昭６３−２０２３５７におい
てステロイドサポニン（化学構造式は示されてはいな
い）、特開平４−４１４２９においてヒトデから採取さ
れたステロイドサポニン、および三橋らによるプレグナ
ンオリゴサイドのｃｏｎｄｕｒａｎｇｏｇｌｙｃｏｓｉ
ｄｅ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２８，１９５
４（１９８０））が腫瘍細胞抑制作用を有するとして報
告または提案されている。
【０００７】さらにフロスタノール系ステロイドサポニ
ン類に化学構造的に近いスピロスタノール系ステロイド
サポニン類の制ガン剤または腫瘍細胞抑制作用物質とし
てＬｉらによるＩｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２１，１
５（１９８９）、Ｏ．Ｐ．ＳａｔｉらによるＰｈａｒｍ
ａｚｉｅ，４０，５８６（１９８５）、特開平３−２７
１２２４、特開平４−２３０６９６において提案または
報告されている。しかし腫瘍細胞増殖阻害作用を有する
フロスタノール系ステロイドサポニン類は全く報告され
ていない。さらに前記の各種サポニン、またはそれを有
効成分とするものは、腫瘍細胞増殖抑制作用が弱く、い
ずれも実用的には解決すべき課題を有している。
ン類に化学構造的に近いスピロスタノール系ステロイド
サポニン類の制ガン剤または腫瘍細胞抑制作用物質とし
てＬｉらによるＩｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２１，１
５（１９８９）、Ｏ．Ｐ．ＳａｔｉらによるＰｈａｒｍ
ａｚｉｅ，４０，５８６（１９８５）、特開平３−２７
１２２４、特開平４−２３０６９６において提案または
報告されている。しかし腫瘍細胞増殖阻害作用を有する
フロスタノール系ステロイドサポニン類は全く報告され
ていない。さらに前記の各種サポニン、またはそれを有
効成分とするものは、腫瘍細胞増殖抑制作用が弱く、い
ずれも実用的には解決すべき課題を有している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】制癌剤には多種のもの
が開発されているが制癌作用および安全性の面で、決定
的な制癌剤は見出されていないのが現状である。従っ
て、腫瘍細胞の増殖を抑制できる物質をさらに開拓する
ことによって新たな制癌剤を提供することができる。
が開発されているが制癌作用および安全性の面で、決定
的な制癌剤は見出されていないのが現状である。従っ
て、腫瘍細胞の増殖を抑制できる物質をさらに開拓する
ことによって新たな制癌剤を提供することができる。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成するべく、中国薬用植物抽出物について腫瘍細胞の
増殖阻害作用を広く検討した結果、ユリ科のＹ芯花（チ
ベット・ワイバナ、Ｙｐｓｉｌａｎｄｒａ ｔｈｉｂｅ
ｔｉｃａ）の全草の抽出物に優れた腫瘍細胞増殖阻害作
用を認め、その有効成分を分離、研究していくうちに顕
著な増殖阻害作用を示すものとしてフロスタノール系ス
テロイドサポニン類の取得に成功し、この知見に基づい
て本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、次
の式（１）：
達成するべく、中国薬用植物抽出物について腫瘍細胞の
増殖阻害作用を広く検討した結果、ユリ科のＹ芯花（チ
ベット・ワイバナ、Ｙｐｓｉｌａｎｄｒａ ｔｈｉｂｅ
ｔｉｃａ）の全草の抽出物に優れた腫瘍細胞増殖阻害作
用を認め、その有効成分を分離、研究していくうちに顕
著な増殖阻害作用を示すものとしてフロスタノール系ス
テロイドサポニン類の取得に成功し、この知見に基づい
て本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、次
の式（１）：
【００１０】
【化３】 で表されるフロスタノール系ステロイドサポニン類を有
効成分として含有する腫瘍細胞増殖阻害剤を提供するも
のである。本発明はまた、次の式（１）：
効成分として含有する腫瘍細胞増殖阻害剤を提供するも
のである。本発明はまた、次の式（１）：
【００１１】
【化４】 で表されるフロスタノール系ステロイドサポニン誘導体
を提供する。
を提供する。
【００１２】
【具体的な説明】本発明のフロスタノール系ステロイド
サポニン類は主として中国四川省、広西チワン族自治地
区、湖南省に産するＹ芯花（ユリ科、チベット・ワイバ
ナ、Ｙｐｓｉｌａｎｄｒａ ｔｈｉｂｅｔｉｃａ）に多
量含まれている。これらのサポニン類は上記植物の全草
を、通常のサポニン抽出法すなわち、エタノールを用い
て抽出し、抽出液を濃縮後、残留物を、カラムクロマト
グラフィーなどのような適当な分離法を用いて精製し、
前記式（１）で表されるフロスタノール系ステロイドサ
ポニン類を得ることができた。
サポニン類は主として中国四川省、広西チワン族自治地
区、湖南省に産するＹ芯花（ユリ科、チベット・ワイバ
ナ、Ｙｐｓｉｌａｎｄｒａ ｔｈｉｂｅｔｉｃａ）に多
量含まれている。これらのサポニン類は上記植物の全草
を、通常のサポニン抽出法すなわち、エタノールを用い
て抽出し、抽出液を濃縮後、残留物を、カラムクロマト
グラフィーなどのような適当な分離法を用いて精製し、
前記式（１）で表されるフロスタノール系ステロイドサ
ポニン類を得ることができた。
【００１３】式（１）で表されるステロイドサポニン類
の中でＲ3 がＯＣＨ3 、Ｒ4 がＨの化合物は、先述の庄
司らによって単離、構造決定され、ｍｅｔｈｙｌ ｐｒ
ｏｔｏ−Ｐｂと命名されているが、腫瘍細胞増殖阻害作
用は全く報告されていない。また、式１においてＲ3 が
ＯＣＨ3 、Ｒ4 がＯＨの化合物は新規化合物、式１にお
いてＲ3 とＲ4 がＯＨの化合物は既知化合物であり、両
化合物とも腫瘍細胞増殖阻害作用は全く知られていな
い。
の中でＲ3 がＯＣＨ3 、Ｒ4 がＨの化合物は、先述の庄
司らによって単離、構造決定され、ｍｅｔｈｙｌ ｐｒ
ｏｔｏ−Ｐｂと命名されているが、腫瘍細胞増殖阻害作
用は全く報告されていない。また、式１においてＲ3 が
ＯＣＨ3 、Ｒ4 がＯＨの化合物は新規化合物、式１にお
いてＲ3 とＲ4 がＯＨの化合物は既知化合物であり、両
化合物とも腫瘍細胞増殖阻害作用は全く知られていな
い。
【００１４】これらのフロスタノール系ステロイドサポ
ニン類は、後述するごとく、腫瘍細胞、たとえばヒト悪
性黒色腫細胞、ヒト結腸腺癌細胞、マウス白血病細胞等
の増殖を顕著に阻害し（第１表参照）、またステロイド
サポニンに一般に言われている溶血作用もみられず、治
療薬として優れた特性を有するものである。実際の治療
に用いるには、前記の個々のフロスタノール系ステロイ
ドサポニン類を含む製剤またはフロスタノール系ステロ
イドサポニン類の混合物、あるいは、それらの混合物を
多量に含有しているＹ芯花の抽出エキスまたは抽出物
（抽出エキスから抽出溶媒を除いたもの）を用いること
が可能である。
ニン類は、後述するごとく、腫瘍細胞、たとえばヒト悪
性黒色腫細胞、ヒト結腸腺癌細胞、マウス白血病細胞等
の増殖を顕著に阻害し（第１表参照）、またステロイド
サポニンに一般に言われている溶血作用もみられず、治
療薬として優れた特性を有するものである。実際の治療
に用いるには、前記の個々のフロスタノール系ステロイ
ドサポニン類を含む製剤またはフロスタノール系ステロ
イドサポニン類の混合物、あるいは、それらの混合物を
多量に含有しているＹ芯花の抽出エキスまたは抽出物
（抽出エキスから抽出溶媒を除いたもの）を用いること
が可能である。
【００１５】その毒性はラットを用いた抽出物の急性毒
性実験結果によれば経口投与では５０％致死量（Ｌ
Ｄ50）が９０３mg／kgと極めて低い毒性を示した。フロ
スタノール系ステロイドサポニン類、それらの混合物あ
るいは、それらを含有するエキスは、経口的あるいは非
経口的のいかんを問わず種々の剤型に製剤化することが
できる。すなわち、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆
粒剤、シロップ剤、注射剤、軟膏剤などの剤型をとるこ
とができる。
性実験結果によれば経口投与では５０％致死量（Ｌ
Ｄ50）が９０３mg／kgと極めて低い毒性を示した。フロ
スタノール系ステロイドサポニン類、それらの混合物あ
るいは、それらを含有するエキスは、経口的あるいは非
経口的のいかんを問わず種々の剤型に製剤化することが
できる。すなわち、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆
粒剤、シロップ剤、注射剤、軟膏剤などの剤型をとるこ
とができる。
【００１６】これらの製剤を製造するには、有効成分を
乳糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、水飴、デキストリ
ン、セルロース類、カンテン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、アラビアゴム、ゼラチン、トガラント、
水、ベジタブルオイル、ポリアルキレングリコール、流
動パラフィン、ラノリン、ワセリン等の常用される医薬
用担体と混合し、適宜の剤型にすればよい。必要に応じ
て、保存剤、安定化剤、乳化剤などを使用することも考
慮されてよい。
乳糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、水飴、デキストリ
ン、セルロース類、カンテン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、アラビアゴム、ゼラチン、トガラント、
水、ベジタブルオイル、ポリアルキレングリコール、流
動パラフィン、ラノリン、ワセリン等の常用される医薬
用担体と混合し、適宜の剤型にすればよい。必要に応じ
て、保存剤、安定化剤、乳化剤などを使用することも考
慮されてよい。
【００１７】また腫瘍の種類および部位は特に限定され
るものではないが、皮膚癌、子宮癌、肝臓癌、肺癌、胃
癌、喉頭癌、膵癌等が挙げられる。本発明で用いるステ
ロイドサポニン類の用量は、これを用いる患者の年令、
疾病の状態あるいは体重によって左右されるが、通常の
成人に対する投与量はサポニン換算量として一日０．１
〜２００mg・体重kg程度が適当である。
るものではないが、皮膚癌、子宮癌、肝臓癌、肺癌、胃
癌、喉頭癌、膵癌等が挙げられる。本発明で用いるステ
ロイドサポニン類の用量は、これを用いる患者の年令、
疾病の状態あるいは体重によって左右されるが、通常の
成人に対する投与量はサポニン換算量として一日０．１
〜２００mg・体重kg程度が適当である。
【００１８】
【実施例】以下に式（１）で表されるフロスタノール系
ステロイドサポニン類の製造実施例を挙げる。本発明に
関わる化合物の薬理作用、毒性、その他については実施
例に示す。本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。実施例１．フロスタノール系ステロイドサポニン類の調
製 中国四川省に自生しているユリ科のＹ芯花（チベット・
ワイバナ、Ｙｐｓｉｌａｎｄｒａ ｔｈｉｂｅｔｉｃ
ａ）の全草を５％水−９５％エタノールで抽出したもの
を減圧で溶媒を留去すると黒褐色の固体が得られた。こ
の抽出物１００ｇをブタノールで水から７回抽出したと
ころブタノール抽出物として４５ｇが得られた。これを
逆相カラムクロマトを行い、得られた各フラクションに
対して、後述の腫瘍細胞増殖阻害作用の評価試験を行
い、活性フラクションとして１２．５ｇが得られた。
ステロイドサポニン類の製造実施例を挙げる。本発明に
関わる化合物の薬理作用、毒性、その他については実施
例に示す。本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。実施例１．フロスタノール系ステロイドサポニン類の調
製 中国四川省に自生しているユリ科のＹ芯花（チベット・
ワイバナ、Ｙｐｓｉｌａｎｄｒａ ｔｈｉｂｅｔｉｃ
ａ）の全草を５％水−９５％エタノールで抽出したもの
を減圧で溶媒を留去すると黒褐色の固体が得られた。こ
の抽出物１００ｇをブタノールで水から７回抽出したと
ころブタノール抽出物として４５ｇが得られた。これを
逆相カラムクロマトを行い、得られた各フラクションに
対して、後述の腫瘍細胞増殖阻害作用の評価試験を行
い、活性フラクションとして１２．５ｇが得られた。
【００１９】さらにこの活性フラクションについてシリ
カゲルカラムクロマトを２度行い、同様に評価して活性
フラクションとして１．５ｇが得られた。次いで遠心液
々分配クロマトを行って活性フラクションとして各々８
８mg（フラクションＢ）、２８０mg（フラクション
Ｄ）、２５１mg（フラクションｂとして単一成分）が得
られた。フラクションＢとＤを別々にさらにシリカゲル
カラムクロマトを行い、活性成分として単一成分がそれ
ぞれ４４mg（フラクションＢ′）と１３２mg（フラクシ
ョンＤ′）得られた。
カゲルカラムクロマトを２度行い、同様に評価して活性
フラクションとして１．５ｇが得られた。次いで遠心液
々分配クロマトを行って活性フラクションとして各々８
８mg（フラクションＢ）、２８０mg（フラクション
Ｄ）、２５１mg（フラクションｂとして単一成分）が得
られた。フラクションＢとＤを別々にさらにシリカゲル
カラムクロマトを行い、活性成分として単一成分がそれ
ぞれ４４mg（フラクションＢ′）と１３２mg（フラクシ
ョンＤ′）得られた。
【００２０】フラクションＢ′は、mp１８４〜６℃の淡
黄色粉末状固体で、〔α〕18.5 D が−９０．４を示し
た。質量分析（負イオン検出ＦＡＢマススペクトル）の
測定から分子量として１２０８が検出された。糖組成分
析によれば２モルのグルコースと３モルのラムノースが
存在し、さらにメチル化分析ではグルコースは３置換体
（１，２，４位）と１置換体、ラムノースは２置換体
（１，４位）と１置換体からなることが明らかになっ
た。
黄色粉末状固体で、〔α〕18.5 D が−９０．４を示し
た。質量分析（負イオン検出ＦＡＢマススペクトル）の
測定から分子量として１２０８が検出された。糖組成分
析によれば２モルのグルコースと３モルのラムノースが
存在し、さらにメチル化分析ではグルコースは３置換体
（１，２，４位）と１置換体、ラムノースは２置換体
（１，４位）と１置換体からなることが明らかになっ
た。
【００２１】これにＮＭＲ分析（１Ｄ−ＨＮＭＲ，１Ｄ
−ＣＮＭＲ，ＤＥＰＴ，Ｈ−ＣＣＯＳＹ，ＨＯＨＡＨ
Ａ，ＮＯＥＳＹ，ＲＯＥＳＹなど）を総合すると、分子
式Ｃ58Ｈ96Ｏ26を有する、式１（Ｒ3 ＝ＯＭｅ，Ｒ4 ＝
Ｈ）で表される化合物と判明した。この化合物は、宮下
ら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３０，７１２
（１９８２）および３２，２５９（１９８４））、庄司
ら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３４，８２（１
９８６））および宮村ら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ
ｌｌ．３０，７１２（１９８２））によって既に報告さ
れている化合物ｍｅｔｈｙｌ ｐｒｏｔｏ−Ｐｂであ
る。
−ＣＮＭＲ，ＤＥＰＴ，Ｈ−ＣＣＯＳＹ，ＨＯＨＡＨ
Ａ，ＮＯＥＳＹ，ＲＯＥＳＹなど）を総合すると、分子
式Ｃ58Ｈ96Ｏ26を有する、式１（Ｒ3 ＝ＯＭｅ，Ｒ4 ＝
Ｈ）で表される化合物と判明した。この化合物は、宮下
ら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３０，７１２
（１９８２）および３２，２５９（１９８４））、庄司
ら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３４，８２（１
９８６））および宮村ら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ
ｌｌ．３０，７１２（１９８２））によって既に報告さ
れている化合物ｍｅｔｈｙｌ ｐｒｏｔｏ−Ｐｂであ
る。
【００２２】フラクションＤ′は、mp１８４〜１８７℃
の白色粉末状固体で〔α〕18.5 D が−９４．３である。
負イオン検出ＦＡＢ−マススペクトルから分子量１２２
４が検出された。ＮＭＲ測定と先のｍｅｔｈｙｌ ｐｒ
ｏｔｏ−Ｐｂのデータとの比較により、分子式Ｃ58Ｈ96
Ｏ27を有する、式１（Ｒ3 ＝ＯＭｅ，Ｒ4 ＝ＯＨ）で表
される化合物と判明した。この化合物は新規化合物であ
る。
の白色粉末状固体で〔α〕18.5 D が−９４．３である。
負イオン検出ＦＡＢ−マススペクトルから分子量１２２
４が検出された。ＮＭＲ測定と先のｍｅｔｈｙｌ ｐｒ
ｏｔｏ−Ｐｂのデータとの比較により、分子式Ｃ58Ｈ96
Ｏ27を有する、式１（Ｒ3 ＝ＯＭｅ，Ｒ4 ＝ＯＨ）で表
される化合物と判明した。この化合物は新規化合物であ
る。
【００２３】フラクションｂは、mp１９８〜２０２℃の
白色粉末状固体で〔α〕19 D が−８７．５である。負イ
オン検出ＦＡＢ−マススペクトルから分子量１２１０が
検出された。ＮＭＲ測定により、分子式Ｃ57Ｈ94Ｏ27を
有する、式１（Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＯＨ）で表される化合物と
判明した。なお、この化合物は既知化合物である。こう
して得られた、式１で表されるフロスタノール系ステロ
イドサポニン類の 13Ｃ化学シフト（ＣＤ3 ＯＤ溶液）と
原子団およびその炭素上の 1Ｈ化学シフト（ＣＤ3 ＯＤ
溶液）は次の通りであった。 （ppm ），ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：
四重線
白色粉末状固体で〔α〕19 D が−８７．５である。負イ
オン検出ＦＡＢ−マススペクトルから分子量１２１０が
検出された。ＮＭＲ測定により、分子式Ｃ57Ｈ94Ｏ27を
有する、式１（Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＯＨ）で表される化合物と
判明した。なお、この化合物は既知化合物である。こう
して得られた、式１で表されるフロスタノール系ステロ
イドサポニン類の 13Ｃ化学シフト（ＣＤ3 ＯＤ溶液）と
原子団およびその炭素上の 1Ｈ化学シフト（ＣＤ3 ＯＤ
溶液）は次の通りであった。 （ppm ），ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：
四重線
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】
【表５】
【００２９】
【表６】
【００３０】実施例２．腫瘍細胞増殖阻害作用の測定 上記（１）で得られたステロイドサポニン類等を添加し
た培地で腫瘍細胞を培養し、腫瘍細胞の増殖阻害作用
（細胞融解作用）を調べた。ステロイドサポニン類は水
溶性であるので、そのまま培地に添加した。培地は１０
％牛胎児血清を含むイーグルＭＥＭを用い、腫瘍細胞は
ヒト悪性黒色腫細胞ＨＭＶ−１、ヒト結腸腺癌細胞ＬＳ
−１８０およびマウス白血病細胞Ｌ１２１０をそれぞれ
用いた。
た培地で腫瘍細胞を培養し、腫瘍細胞の増殖阻害作用
（細胞融解作用）を調べた。ステロイドサポニン類は水
溶性であるので、そのまま培地に添加した。培地は１０
％牛胎児血清を含むイーグルＭＥＭを用い、腫瘍細胞は
ヒト悪性黒色腫細胞ＨＭＶ−１、ヒト結腸腺癌細胞ＬＳ
−１８０およびマウス白血病細胞Ｌ１２１０をそれぞれ
用いた。
【００３１】培養器は２４ウエル培養プレコート（コー
ニング社製、米国）を用いた。ステロイドサポニン類を
ウエル内の培地に添加した後、直に腫瘍細胞を添加し、
３７℃、５％炭酸ガスインキュベーター内で６日間培養
した。培養６日目にコールターカウンターにより細胞数
を測定した。その結果は、下記の第７表に示したよう
に、３種類のフロスタノール系ステロイドサポニン類
は、いずれも強い腫瘍細胞増殖阻害作用を示した。
ニング社製、米国）を用いた。ステロイドサポニン類を
ウエル内の培地に添加した後、直に腫瘍細胞を添加し、
３７℃、５％炭酸ガスインキュベーター内で６日間培養
した。培養６日目にコールターカウンターにより細胞数
を測定した。その結果は、下記の第７表に示したよう
に、３種類のフロスタノール系ステロイドサポニン類
は、いずれも強い腫瘍細胞増殖阻害作用を示した。
【００３２】
【表７】
【００３３】実施例３．溶血作用の測定 上記（１）で得られたステロイドサポニン類の溶血作用
を測定した。赤血球は羊赤血球（緬羊血、日本ＳＬＣ社
製）を用いた。比較対象としてＳＡＰＯＮＩＮ（シグマ
社（米国）Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ Ｓ１２５２
Ｆｒｏｍ Ｇｙｐｓｏｐｈｉｌａ）を用いた。０．８
５％緩衝液加食塩水中に添加した羊赤血球に上記（１）
で得られたステロイドサポニン類またはＳＡＰＯＮＩＮ
を加え、室温に３０分間静置した。
を測定した。赤血球は羊赤血球（緬羊血、日本ＳＬＣ社
製）を用いた。比較対象としてＳＡＰＯＮＩＮ（シグマ
社（米国）Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ Ｓ１２５２
Ｆｒｏｍ Ｇｙｐｓｏｐｈｉｌａ）を用いた。０．８
５％緩衝液加食塩水中に添加した羊赤血球に上記（１）
で得られたステロイドサポニン類またはＳＡＰＯＮＩＮ
を加え、室温に３０分間静置した。
【００３４】その後７００Ｇで５分間遠心分離し、上清
の吸光度を５４０nm（分光光度計Ｕ−２０００、日立製
作所製）にて測定した。その結果、溶血作用のＩＣ50値
は、ＳＡＰＯＮＩＮが約２０ug／mlであったのにたいし
て、上記（１）で得られた３種類のステロイドサポニン
類、即ちＲ3 がＯＭｅ、Ｒ4 がＨの化合物、Ｒ3 がＯＭ
ｅ、Ｒ4 がＯＨの化合物およびＲ3 とＲ4 がＯＨの化合
物はいずれも１０3 ug／mlの濃度まで溶血作用は認めら
れなかった。
の吸光度を５４０nm（分光光度計Ｕ−２０００、日立製
作所製）にて測定した。その結果、溶血作用のＩＣ50値
は、ＳＡＰＯＮＩＮが約２０ug／mlであったのにたいし
て、上記（１）で得られた３種類のステロイドサポニン
類、即ちＲ3 がＯＭｅ、Ｒ4 がＨの化合物、Ｒ3 がＯＭ
ｅ、Ｒ4 がＯＨの化合物およびＲ3 とＲ4 がＯＨの化合
物はいずれも１０3 ug／mlの濃度まで溶血作用は認めら
れなかった。
【００３５】
【発明の効果】本発明により優れた抗腫瘍細胞活性を持
ちつつ、溶血作用を持たない腫瘍細胞増殖阻害剤が提供
できる。
ちつつ、溶血作用を持たない腫瘍細胞増殖阻害剤が提供
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 戸上 泰彦 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内 (72)発明者 上西 憲明 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内 (72)発明者 リー ホン 中華人民共和国，スーツァンセン，チェン ドウス，レンミンナンルー ４−９ (72)発明者 チェン シンミン 中華人民共和国，スーツァンセン，チェン ドウス，レンミンナンルー ４−９
Claims (2)
- 【請求項１】 次の式（１）： 【化１】 で表されるフロスタノール系ステロイドサポニン類を有
効成分として含有する腫瘍細胞増殖阻害剤。 - 【請求項２】 次の式（１）： 【化２】 で表されるフロスタノール系ステロイドサポニン誘導
体。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17836894A JPH0840914A (ja) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | 腫瘍細胞増殖阻害剤 |
| CN95111233A CN1081036C (zh) | 1994-07-29 | 1995-01-27 | 呋甾醇类抗癌药物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17836894A JPH0840914A (ja) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | 腫瘍細胞増殖阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0840914A true JPH0840914A (ja) | 1996-02-13 |
Family
ID=16047278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17836894A Pending JPH0840914A (ja) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | 腫瘍細胞増殖阻害剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0840914A (ja) |
| CN (1) | CN1081036C (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6861035B2 (en) | 1998-02-24 | 2005-03-01 | Aurora Discovery, Inc. | Multi-well platforms, caddies, lids and combinations thereof |
| WO2008014564A1 (en) | 2006-08-03 | 2008-02-07 | Oncology Research International Limited | Methods and compositions for inhibiting angiogenesis |
-
1994
- 1994-07-29 JP JP17836894A patent/JPH0840914A/ja active Pending
-
1995
- 1995-01-27 CN CN95111233A patent/CN1081036C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6861035B2 (en) | 1998-02-24 | 2005-03-01 | Aurora Discovery, Inc. | Multi-well platforms, caddies, lids and combinations thereof |
| US7459130B2 (en) | 1998-02-24 | 2008-12-02 | Aurora Discovery, Inc. | Multi-well platforms, caddies, lids and combinations thereof |
| US7854898B2 (en) | 1998-02-24 | 2010-12-21 | Nexus Biosystems, Inc. | Multi-well platforms, caddies, lids and combinations thereof |
| WO2008014564A1 (en) | 2006-08-03 | 2008-02-07 | Oncology Research International Limited | Methods and compositions for inhibiting angiogenesis |
| EP2049122A1 (en) * | 2006-08-03 | 2009-04-22 | Oncology Research International Limited | Methods and compositions for inhibiting angiogenesis |
| JP2010500287A (ja) * | 2006-08-03 | 2010-01-07 | オンコロジー リサーチ インターナショナル リミテッド | 血管新生を抑制するための方法及び組成物 |
| EP2049122A4 (en) * | 2006-08-03 | 2011-05-18 | Oncology Res Int Ltd | METHOD AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ANGIOGENESIS |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1115643A (zh) | 1996-01-31 |
| CN1081036C (zh) | 2002-03-20 |
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