CN1081036C - 呋甾醇类抗癌药物 - Google Patents

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Abstract

从药用植物丫蕊花中提取的呋甾醇类甾体皂甙作为有效成分的新型抗癌药能对人体的恶性黑色肿瘤细胞，人体结肠癌腺细胞，小鼠白血病细胞等有显著的抑制作用，无溶血作用，毒性较低。

Description

呋甾醇类抗癌药物
本发明涉及植物及其提取物。特别涉及一种具有抗癌活性的化合物及衍生物。
现在已知有多种物质对肿瘤有抑制作用，也有许多从天然界分出抗肿瘤物质的报告。对于皂甙类化合物，主要分为甾体皂甙和三萜皂甙两大类，它们在世界各国的传统药物中广泛存在。截至目前，已有许多甾体皂甙从植物中分离得到并进行了结构鉴定。根据R.Tschesche和G.Wulff所著“天然有机化学的未来”(W.Herz，H.Griesenbach，G.W.Kirby，Vienna-New York，Springer，1973，462--606页)一文所述，甾体皂甙共分为四个类型，呋甾醇配糖体(furostand  sapouin)是其中的一类。对于呋甾醇类甾体皂甙，宫村等人从Paris  PolyphyUa SM(百合科)(Chem Pharm，Bull，30(2)，712-718，1982)，庄司等人从Chamaerops humilis L，Traehyearpus Waynerianus BECC以及Rhapis exelsa Henry和R humilis BL(棕榈科)等的叶、茎、根部中分离得到，并测定了其结构。
关于皂甙的抗癌活性，除Tschesche等，三桥等，Kupchan等，庄司等有报道(化学领域，35(6)，414，1981)，(日)特许公开专利平3-271224，4-230696中申请了含有薯蓣皂甙的螺甾醇配糖体的抗癌药，4-41429中申请了经提取及精制得到的甾体皂甙作为抗癌药，昭58-59921中申请了含有甘蔓茶皂甙的抗癌药外，其他虽已确定化学结构，但多未发表其生物活性。
虽已开发出多种抗癌药物，但由于抗癌效果及安全性等问题所以至今仍未有疗效显著的抗癌药。将对肿瘤细胞生长有抑制作用的物质进一步开发，提供抗癌效果及安全性均较好的抗癌新型药物就是本发明的目的。
为了实现上述目标，本发明者对中国的药用植物的粗提物进行了广泛的抗癌活性的筛选。从百合科植物丫蕊花(Ypsilandrathibetica)全草的粗提物中确认出有明显的抗癌活性。对其有效成分进行分离得到具有显著抗癌活性的呋甾醇类甾体皂甙。本发明是由结构式(1)所示的呋甾醇类甾体皂甙作为有效成份的新型抗癌药物。
本发明以分布在中国西部的丫蕊花全草为原料，以通常的皂甙提取方法，即用乙醇抽提，提取液浓缩后，残余物用柱层析等适当的分离方法进行精制，最后得到(1)式所示的呋甾醇类甾体皂甙。
Figure C9511123300041
〔式中、
(结合位置)R1：
Figure C9511123300051
(结合位置)R2
Figure C9511123300052
结构式(1)中所示的甾体皂甙，其R3＝OCH3，R4＝H的化合物为前述庄司等人已分离并进行了结构鉴定为methylproto-pb的化合物，但未报道是否有抗癌活性。结构式(1)中R3＝OCH3，R4＝OH为一新化合物；R3＝R4＝OH也为一已知化合物，这两个化合物也未见有抗癌活性的报道。
用(1)式所示的呋甾醇类甾体皂甙对肿瘤细胞，例如人体恶性黑色肿瘤细胞，人体结肠癌细胞，小鼠白血病细胞等进行试验，结果表明(1)式呋甾醇甾体皂甙对上述肿瘤细胞的生长有显著的抑制作用(见表1)，且不具溶血作用，有优良的治疗药物的特性。在实际治疗时，可以使用含有前述的各个呋甾醇类甾体皂甙的制剂、或呋甾醇类甾体皂甙的混合物，或大量含有这些混合物的丫蕊花的有效部位或粗提物。
以大鼠经口投入提取物进行急性毒性试验，LD50为903mg/kg，显示出极低的毒性。呋甾醇类甾体皂甙，或这些化合物的混合物，或含有这些化合物的粗提物，可以制成经口的或不经口的多种类型的制剂，即可制成片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、注射液、软膏剂等剂型。在制造方法上，可以将有效成份与乳糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、饴糖、糊精、纤维素类、琼脂、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯橡胶、明胶、水、植物油、聚烷烯二醇、液体石蜡、蜂蜜、(含水)羊毛脂、凡士林等常用医药担体混合，做成适当的剂型。必要时可加入保存剂、安定化剂、乳化剂等。另外，对肿瘤的种类和部位无特别限定，可在皮肤癌、子宫癌、肝癌、肺癌、胃癌、喉头癌等均可应用。本发明中甾体皂甙的用量，依患者的年龄、病状、体重而定，通常按成人计算，皂甙的投药量为日0.1-200mg/kg体重的程度为宜。
实施例：
(1)呋甾醇类甾体皂甙的制备。
将生长在中国四川的百合科植物丫蕊花(Ypsilandra thibe-tica)的全草，用5％水-95％乙醇抽提后经减压除去溶剂得到黑褐色固体。取100克这种提取物，用正丁醇在水中提取7次得到正丁醇提取部份40g，用反相柱层析进行分离得到各流份。按后述方法进行抗癌作用的药理评价，得到12.5g活性部份。将这些活性部份用硅胶柱层析进行两次层析，用同样的药理评价方法得1.5g活性部份。接着用液—液离心分配层析(CPC)分离得到三个活性部份：FrB(88mg)，FrD(280mg)和Frb(251)mg，为单一成份)。FrB及FrD再分别用硅胶柱层析，各自得到单一的活性成分FrB′(44mg)和FrD′(132mg)。
FrB′，mp184--186℃，淡黄色粉末状固体，[α]D 18.5-90.4°质谱(负离子FAB/MS)测定出分子量为1205。由糖组分的分析得知存在2分子的葡萄糖和3分子的鼠李糖。经甲基化分析得知葡萄糖为3取代(1，2，4位)及1取代体。鼠李糖为2取代(1，4位)及1取代体。以NMR分析(H，13DEPT，H-13CCOSY，HOHAHA，NOFSY，ROE SY等)的综合结果，确定分子式为C58H96026，结构如(1)式中R3＝OCH3，R4＝H所示的化合物。此化合物即宫F等(Chem，Pharm，Bull，30，712，1982；32，259，1984；)庄司等(Chem，Pharm，Bull，Bull，34，82，1986；)宫村等(Chem pharm，Bull30，712，1982；)所报道的化合物methyl proto-pb。
FrD′，mp.184-H96O27。白色粉末状固体。[α]D 19.5-94.3°负离子FAB/MS测定出分子量为1224NMR测定的谱图与前述methylproto-pb的数据进行比较，得知分子式为C58H96O27。其结构式为(1)式中R3＝OCH3，R4＝OH所示的化合物。是一种新的化合物
Frb，mp198--202℃，白色粉末状固体。[α]D 19-87.5°。负离子FAB/MS测得分子量为1210。根据NMR的测定，确定分子式为C58H96O27。其结构式为(1)式中R3＝R4＝OH所示的化合物亦为一已知化合物。上述各化合物的物理性质分析数见下表。
结构式(1)所示的呋甾醇类甾体皂甙的13C化学位移(CD3OD)和原子团及C上的1H化学位移(CD3OD)值。
δ(ppm)：s：单峰；d：双峰；t：三重峰；q：四重峰1.式(1)(R3＝OCH3，R4＝H)所示的化合物
13C化学位移 原子团  1H化学位移(J(H2))
15.17        -CH3    1.003  d(J＝7.1)
16.87        -CH3    0.835  s
17.35        -CH3    0.949  d(J＝6.9)
17.90        -CH3    1.241  d(J＝6.1)
18.04        -CH3-   1.250  d(J＝6.1)
18.61        -CH3    1.293  d(J＝6.1)
19.09        -CH3    1.048  s
21.99        -CH2-   1.45～1.60
29.03        -CH2-   1.16，1.58
30.80        -CH2-    1.60，1.92
31.42        -CH2-    1.62，1.82
32.81        -CH2-    1.26，1.97
32.83        -CH＜    1.64
33.22        -CH2-    1.55，2.02
35.05        -CH＜    1.73
38.09        ＞C＜    -
38.62        -CH2-    1.07，1.87
39.57        -CH2-    2.29，2.44
40.89        -CH2-    1.17，1.77
41.22        -CH＜    2.175
41.88        ＞C＜    -
47.71        -CH3     3.142
51.77    -CH＜    0.94
57.80    -CH＜    1.12
62.00    -CH2-    3.65，3.80(J＝11.5)
62.90    -CH2-    3.67，3.86(J＝11.8)
65.09    -CH＜    1.73
69.16    -CH＜    4.037(J＝6.1)
69.83    -CH＜    4.115(J＝6.1)
70.50    -CH＜    3.70(J＝6.1)
71.79    -CH＜    3.285(J＝10.0)
72.19    -CH＜    3.93(J＝3.5)
72.45    3-CH＜   3.93(J＝3.5)，3.60(J＝9.3)
                  3.67(J＝9.5)
72.95    -CH＜    3.78(J＝3.5)
72.98    -CH＜    3.78(J＝9.0)
73.90    -CH＜    3.40(J＝9.5)
74.00    -CH＜    3.40(J＝9.0)
75.22    -CH＜    3.187(J＝9.3)
76.08    -CH2-    3.38.3.72
76.72    -CH＜    3.32(J＝2.0.J＝4.1)
77.93    -CH＜    3.26(J＝2.1.J＝5.6)
78.02    -CH＜    3.57(J＝9.0)
78.21    -CH＜    3.35(J＝9.0)
79.37    -CH＜    3.60
79.52    -CH＜    3.40(J＝8.5)
79.63    -CH＜    3.53(J＝9.0)
80.90    -CH＜    3.55(J＝9.0)
82.50    -CH＜    4.366100.57    -CH＜    4.493(J＝7.8)102.38    -CH＜    5.1 88(J＝1.7)102.67    -CH＜    4.836(J＝1.9)103.20    -CH＜    5.175(J＝1.7)104.64    -CH＜    4.239(J＝7.8)114.00    ＞C＜    -122.66    -CH＝    5.375141.99    ＞C＝    -2.式(1)(R3＝OCH3，R4＝OH)所示的化合物
13C化学位移 原子团  1H化学位移(J(H2))
9.77         -CH3    0.920(d，J＝7.1)
17.28        -CH3    0.956(d，J＝ 6.6)
17.63        -CH3    0.853
17.88        -CH3    1.240(d，J＝6.1)
18.02        -CH3    1.250(d，J＝6.1)
18.60        -CH3    1.293(d，J＝6.1)
19.88        -CH3    1.049
21.72        -CH2-   1.53，1.62
28.93        -CH2-   1.15，1.62
30.80        -CH2-   1.62，1.90
31.24        -CH2-   1.69，1.73
32.11        -CH2-   1.25，2.03
32.86        -CH2-   1.35，1.69
33.24        -CH2-   1.55，2.01
33.25        -CH＜   1.64
35.05        -CH＜   1.75
38.05        ＞C＜   -
38.63        -CH2-   1.08，1.89
39.55        -CH2-   2.292，2.444
43.54        -CH＜   2.357(q，J＝7.1)
46.26        ＞C＜   -
47.53        -CH3    3.172
51.53        -CH＜   0.94
53.97        -CH＜   1.71
62.00        -CH2-   3.65，3.79
62.90        -CH2-   3.66，3.86
69.17        -CH＜   4.038(d，p，J＝6.1，J＝9.5)
69.83        -CH＜   4.116(d，q，J＝6.1，J＝9.5)
70.49        -CH＜   3.70
71.78        -CH＜   3.28
72.20        -CH＜   3.925
72.46        3-CH＜  3.60，3.66，3.93
72.96    -CH＜    3.78
72.98    -CH＜    3.75
73.90    -CH＜    3.39
74.00    -CH＜    3.39
75.23    -CH＜    3.184(d，d，J＝7.8，J＝9.0)
76.06    -CH2-    3.38，3.73
76.73    -CH＜    3.31
77.94    -CH＜    3.25
78.03    -CH＜    3.57
78.21    -CH＜    3.35
79.35    -CH＜    3.59
79.51    -CH＜    3.39
79.64    -CH＜    3.53
80.89    -CH＜    3.54
90.92    -CH＜    3.958(t，J＝7.2)
91.70    ＞C＜    -
100.55   -CH＜    4.494(d，J＝7.8)
102.38   -CH＜    5.188(d，J＝1.7)
102.68   -CH＜    4.834(d，J＝1.7)
103.21   -CH＜    5.174(d，J＝1.7)
104.66   -CH＜    4.238(d，J＝7.8)
114.72   ＞C＜    -
122.64   -CH＝    5.379.(d，J＝5.4)
141.95   ＞C＝    -3.式(1)(R3＝R4＝OH)所示的化合物13C化学位移 原子团  1H化学位移(J(H2))
9.67       -CH3    0.920(d，J＝7.2)
17.38      -CH3    0.941(d.J＝6.6)
17.62      -CH3    0.847
17.90      -CH3    1.249(d，J＝6.1)
18.02      -CH3    1.238(d，J＝6.1)
18.61.     -CH3    1.292(d，J＝6.1)
19.88      -CH3    1.04921.77    -CH2-    1.52，1.6528.42    -CH2-    1.25，1.6730.81    -CH2-    1.60，1.9232.25    -CH2-    1.24，2.0232.96    -CH2-    1.37，1.6933.14    -CH＜    1.6333.25    -CH2-    1.57，2.0134.95    -CH＜    1.7536.77    -CH2-    1.70，1.7038.06    ＞C＜    -38.63    -CH2-    1.08，1.8939.55    -CH2-    2.28，2.4443.58    -CH＜    2.255(q，J＝9.2)46.07    ＞C＜51.54    -CH＜    0.9453.91    -CH＜    1.6862.00    -CH2-    3.65，3.8062.85    -CH2-    3.67，3.8769.17    -CH＜    4.036(d，d，J＝6.1，J＝9.5)69.82    -CH＜    4.114(d，d，J＝6.1，J＝9.5)70.49    -CH＜    3.7071.76    -CH＜    3.2872.20    -CH＜    3.922(d，q，J＝1.7，J＝3.4)72.46    3-CH＜   3.60，3.66，3.932(d，q，
              J＝1.7，J＝3.4)72.96    -CH＜    3.7872.99    -CH＜    3.7473.90    -CH＜    3.3974.01    -CH＜    3.3975.24    -CH＜    3.181(d，d，J＝7.8，J＝9.0)76.06    -CH2-    3.39，3.7376.73    -CH＜    3.3177.94    -CH＜    3.2578.04    -CH＜    3.5778.18    -CH＜    3.3479.35    -CH＜    3.58
 79.50    -CH＜    3.39
 79.65    -CH＜    3.53
 80.91    -CH＜    3.54
 90.95    -CH＜    4.152(t，J＝7.2)
 91.59    ＞C＜    -
100.55    -CH＜    4.493(d，J＝7.8)
102.38    -CH＜    5.187(d，J＝1.7)
102.68    -CH＜    4.832(d，J＝1.7)
103.21    -CH＜    5.174(d，J＝1.7)
104.65    -CH＜    4.233(d，J＝7.8)
112.44    ＞C＜    -
122.64    -CH＝     5.377
141.95    ＞C＜    -
(2)抗癌活性的测定。
在加入了上记(1)式中的甾体皂甙的培养基中进行肿瘤细胞的培养，由于甾体皂甙具良好的水溶性，故直接将样品加入培养基中。培养基内含10％牛胎儿血清。肿瘤细胞分别为人体恶性黑色肿瘤细胞HMV--1，人体结肠腺癌细胞LS1S0，小鼠白血病细胞L1210，培养器为美国产24孔培养过滤器。甾体皂甙在加进孔穴的培养基后直接加入肿瘤细胞。在37℃、5％的CO2培养箱中培养6天，在第6天时用计数器测定细胞数目，其结果如表1所示。三种呋甾醇类甾体皂甙均显示很强的抗癌活性。表1呋甾醇类甾体皂甙抗癌活性试验结构(1)所示化合物    IC50(μg/ml)R3  R4  HMV-   LS-180  L1210OCH3 H     0.3    0.3     0.3OCH3 OH    3.3    0.7     2.6OH    OH    0.9    0.3     2.6
(3)溶血作用
红血球为羊红血球(绵羊血，日本SLC公司制)以Sigma公司市售的皂甙为对照品，在0.85％缓冲液的食盐水中加入羊红血球后，分别加入上记(1)式中的甾体皂甙及对照品，室温中放置30分钟，于700GF离心5分钟，取出上清液于500nm(L-2000型，日立公司制)F测定吸光度，其结果，溶血作用的IC50值，市售皂甙对照品为20μg/ml。上记(1)式中的三种皂甙，即R3＝OCH3，R4＝H；R3＝OCH3，R4＝OH；R3＝R4＝OH的化合物均未发现溶血作用。
甾体皂甙的抗肿瘤制剂仍未商品化，但实践证明：本发明的呋甾醇类甾体皂甙作为新的抗癌药物将是有效的。

Claims (2)

1、下述结构的化合物在制备抗癌药物中的用途，其特征是：所述化合物为呋甾醇类型甾体皂甙，其结构式为：
Figure C9511123300021
其中R1为
R2为
Figure C9511123300023
式中的R3＝OH，OCH3；R4＝H，OH
2、权利要求1的用途，其特征是：所述癌为皮肤癌、子宫癌、肝癌、胃癌或喉头癌。
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