CN108558771A - 一种抗肿瘤化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗肿瘤化合物，化学名称为5‑溴‑2‑羟基间苯二甲醛二［（1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑2‑基）腙］；所述抗肿瘤药物可用于制备抗肿瘤有关疾病的药物，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、肝癌的药物。本发明提供了一种全新的小分子抗肿瘤药物，对多种肿瘤细胞株均有活性，具有明显的抗肿瘤活性，而且安全性好。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤生物制药技术领域，具体涉及一种苯二甲醛二苯并咪唑基腙类化合物，可用于治疗多发性骨髓瘤、淋巴系统肿瘤、肝癌、肺癌等多种癌症与肿瘤。
背景技术
癌症是严重威胁人类生命和社会发展的重大疾病，近几十年来，随着疾病的转变和人口老龄化趋势，我国癌症负担日益增加，癌症防治面临严峻的形势。我国三次全国范围内死因调查数据显示，近30年，中国癌症在死因中的构成比由20世纪70年代的10.13%上升至22.32%，死亡率由73.99/10万上升至135.88/万。在城市地区，癌症列居全死因的第二位。常规治疗手段如手术切除、放疗和化疗等手段较多应用于肿瘤治疗中，但目前这些手段在治疗肿瘤中有其局限性，且很难彻底治愈肿瘤，尤其是一些转移型恶性肿瘤。因此，肿瘤学是制药业中规模最大，增长最快的市场之一；市场在全球范围内不断扩大，对更有效且耐受性更好的癌症疗法的需求也越来越高。
多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病，其特征是骨髓微环境中恶性浆细胞克隆性增生，血液或尿中存在单克隆蛋白，并伴随器官功能障碍。对于初治的MM患者，只要其年龄小于65岁，最好的一线治疗方案仍然是大剂量化疗后进行造血干细胞移植，移植前行3-4个方案的诱导治疗。诱导治疗方案则首选含硼替佐米为主的方案，这种蛋白酶体抑制剂不仅能抑制骨髓瘤细胞存活，还可抑制肿瘤生长、转移及血管新生。来那度胺作为第二代免疫调节剂，2008年被批准用于MM的治疗，与沙利度比较，其神经毒性较轻，无论是用于初治患者还是复发患者均有一定的疗效。除此之外，还有许多新药的研发，如新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC）伏林司他（vorinostat），法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶B（AKT）抑制剂、苯达莫司汀、抗CS1单克隆抗体等。虽然现有的技术有段能够抑制/缓解某些MM的患者，但是患者最终仍然会进入复发/难治阶段，目前为止，MM仍是一种恶性浆细胞肿瘤。所以，开发新的有效的抗骨髓瘤药物意义重大。
淋巴瘤是一类起源于淋巴造血系统的单克隆增殖性疾病，分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。NHL在过去30年间，发病率以每年3%-5%的速度递增，世界范围内其发病率增长约1倍，在我国男性常见恶性肿瘤中居第8位，是增长速度最快的常见恶性肿瘤之一。而在淋巴瘤的治疗中包括许多新的治疗手段，如CD20单克隆抗体、酪磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂、氨酸激酶抑制剂（如依鲁替尼）、组蛋白去乙酰化酶（如西达本胺）等，尤其是免疫检查点抑制剂，如程序性受体死亡蛋白1抑制剂（PD-1单克隆抗体）的研发开启了淋巴瘤治疗的新时代。这种抑制剂可以重新激活肿瘤特异性T细胞，特别是被程序性死亡受体-配体1（PD-L1）和程序性死亡受体-配体2（PD-L2）抑制的T细胞，这些激活的细胞毒性T细胞便会杀灭肿瘤细胞。但某些高度侵袭性恶性淋巴瘤，如结外NK/T细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤，传统治疗疗效差，患者预后差。因此开发新的药物治疗Burkitt's淋巴瘤，NK细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤药物迫在眉睫。
肝癌和肺癌均是常见的实体瘤，化疗是治疗这两类肿瘤的基本手段之一，检查点阻断药物的应用是的晚期肺癌的生存时间有一定程度的延长，但疗效有限。目前治疗肝癌以及肺癌的靶向药物临床疗效也非常有限。因此，继续开发抗肝癌和肺癌的药物意义重大。
目前临床上常用的蒽环类抗肿瘤药物如阿霉素，抗瘤谱较广，可广泛用于肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等的化疗。但同时它的毒副作用也有很多，包括消化道、心脏的不良反应及骨髓抑制等。因此，需要合成筛选新的安全性更高的小分子抗肿瘤药物。
发明内容
针对目前小分子抗肿瘤药物安全性差等问题，本发明提供一种新的小分子抗肿瘤药物，对多种肿瘤细胞株均有活性，具有明显的抗肿瘤活性，而且安全性好。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
一种抗肿瘤化合物，化学名称为5-溴-2-羟基间苯二甲醛二［（1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）腙］，英文化学名称为5-bromo -2- hydroxy isophthalaldehyde bis[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) hydrazone]，其结构如式（I）所示：
式（I）。
一种上述抗肿瘤化合物的合成方法，包括以下步骤：
（1）2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑与水合肼在乙醇中加热反应，冷却后过滤得固体，即2-肼-1-甲基-1H-苯并咪唑；
（2）4-溴苯酚与六亚甲基四胺在三氟乙酸中加热，在保护氛围中反应，加入盐酸后继续加热反应，冷却至室温后过滤干燥得5-溴-2-羟基-1,3苯二羧醛；
步骤（2）中，还包括对5-溴-2-羟基-1,3苯二羧醛提纯的步骤。优选为硅胶柱层析；所述洗脱剂为体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯。
（3）2-肼-1-甲基-1H-苯并咪唑和5-溴-2-羟基-1,3苯二羧醛溶于乙醇，滴加冰醋酸析出沉淀后，加热回流，趁热过滤，热甲醇洗涤得抗肿瘤化合物。
步骤（3）中，还包括对抗肿瘤化合物提纯的步骤；优选为重结晶；所述溶剂为叔丁醇和DMF；更优选为体积比为2:1的叔丁醇和DMF。
步骤（1）中，加热温度为70℃；步骤（2）中，加热温度为120℃。
一种上述抗肿瘤化合物在制备抗肿瘤药物和/或用于制备抗肿瘤有关疾病的药物中的应用。上述药物包括但不限于治疗多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、肝癌的药物。
本发明具有以下优点：
本发明提供了一种新的小分子抗肿瘤药物，对多种肿瘤细胞株均有活性，具有明显的抗肿瘤活性，而且安全性好。
附图说明
图1为抗肿瘤化合物的1H MNR谱图；
图2为抗肿瘤化合物对RPMI8226细胞增殖的抑制作用；
图3为抗肿瘤化合物对RPMI8226细胞的凋亡的影响；
图4为RPMI8226细胞的凋亡细胞三群细胞之和的统计学分析；
图5为抗肿瘤化合物对NK92细胞株增殖的抑制作用；
图6为抗肿瘤化合物对Raji细胞增殖的抑制作用；
图7为抗肿瘤化合物对Jurkat细胞增殖的抑制作用；
图8为抗肿瘤化合物对A549细胞增殖的抑制作用；
图9为抗肿瘤化合物对HepG2细胞增殖的抑制作用；
图10为抗肿瘤化合物对人外周血单个核细胞毒副作用。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做进一步说明，但本发明不受下述实施例的限制。实施例中的实验方法，如无特别说明，均采用本领域常规技术，实验试剂均为商业购买。
实施例1 抗肿瘤化合物的合成
（1）化合物2-肼-1-甲基-1H-苯并咪唑的合成：将2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑（1g，6.4mmol）置于反应瓶中，加入10 mL乙醇，室温搅拌下加入水合肼（1 mL，32 mmol），加热至70℃，反应约1h后结束。冷却至室温后过滤干燥得白色固体，即2-肼-1-甲基-1H-苯并咪唑；Mp: 148-150℃。1H MNR (600MHz, CDCl3): 1.25-1.29 (s, 2H), 3.82-3.85 (s, 3H),7.29-7.36 (m, 2H), 7.38-7.42 (d, 1H),7.81-7.84 (d, 1H), 7.86-7.89 (d, 1H)；
（2）化合物5-溴-2-羟基-1,3苯二羧醛的合成：将4-溴苯酚（0.5g，2.89 mmol）置于反应瓶中，加入15mL三氟乙酸，室温搅拌下加入六亚甲基四胺（1 .62 g，11.5 mmol），加热至120℃，氩气保护下回流反应12 h。再加入30 mL 4N HCl溶液，继续反应1h后结束，冷却至室温后过滤干燥得粗品，经硅胶柱（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=3:1）分离得到黄色固体。M p :126-128℃。1H MNR（600MHz，DMSO-d6）：8.12-8.16 (s, 2H), 10.19-10.21 (s, 2H),11.55-11.70 (s, 1H)；
（3）目标化合物的合成：将2-肼-1-甲基-1H-苯并咪唑（1 mmol）、5-溴-2-羟基-1,3苯二羧醛（1 mmol）置于反应瓶中，加入5 mL乙醇，加入2滴冰醋酸，30min后，有沉淀生成。反应液加热回流1-2h后趁热过滤，用热甲醇洗涤得粗品，用叔丁醇和DMF（2:1（v/v））重结晶得到目标化合物。Mp: 156-158℃。1H MNR（600MHz，DMSO-d6）：3.88-3.92 (s, 6H), 6.85-7.30(m, 8H), 7.44-7.49 (s, 2H), 7.86-7.93 (s, 2H), 8.40-8.46 (s, 2H), 11.10-11.45(s, 1H)。
实施例2 抗肿瘤化合物的抗肿瘤活性
将实施例1中制备的抗肿瘤化合物溶于DMSO中，配置成100μM的储存液-20℃长期保存，实验时将其加入完全培养基中继续稀释得到所需浓度，实验用浓度设为0.1μM，1μM，10μM，20μM。
2.1 抑制RPMI8226多发性骨髓瘤细胞株增殖的活性
（1）细胞的培养：RPMI8226细胞株为悬浮细胞，约48h传代一次。RPMI8226细胞株用含质量浓度为10%的胎牛血清的1640培养基在37℃、体积分数为5%CO2、完全饱和湿度条件下空气常规培养，48h更换培养基，2天传代一次，实验选用对数生长期细胞；
（2）细胞活性检测：采用四甲基偶氮哩盐（MTT）法检测抗肿瘤化合物对RPMI8226细胞株增殖活性的影响。取对数生长期的RPMI8226细胞，12h和24h时调整细胞浓度为1×105/mL，48h时调整细胞浓度为5×104/mL，以100μL/孔接种96孔板，分别加入4个实验浓度的抗肿瘤化合物，每个浓度设置五个复孔，并设置相应浓度的DMSO溶媒对照及无细胞调零组。细胞在37℃、5%CO2条件下培养12h、24h、48h，然后加入20μL，5mg/mL的MTT，于37℃、5%CO2条件下孵育4h，然后2000rpm，20min离心，吸弃上清，每孔加入200μL DMSO，震荡10min，酶标仪492nm波长下检测OD值。根据下式计算细胞存活率：
细胞存活率=1-［（对照组平均OD值-无细胞调零组平均OD值）-（实验组平均OD值-加入抗肿瘤化合物无细胞调零组平均OD值）］/（对照组平均OD值-无细胞调零组平均OD值）；
（3）结果：不同浓度的抗肿瘤化合物与RPMI8226骨髓瘤细胞株共孵育12h、24h和48h后，对RPMI8226细胞增殖的抑制作用如图2所示：随着抗肿瘤化合物浓度的增加，对RPMI8226骨髓瘤细胞增殖的抑制作用逐渐增大，且具有一定的浓度相关性；而且随着时间的延长，RPMI8226骨髓瘤细胞增殖的抑制作用也逐渐增大，但12h和24h的浓度为10μM和20μM的化合物对于RPMI8226细胞株的增殖抑制作用并无显著差异（P＞0.05）。说明本发明的抗肿瘤化合物具有显著杀伤多发性骨髓瘤细胞株RPMI8226的作用。
2.2 对RPMI8226多发性骨髓瘤细胞株的凋亡的影响
（1）细胞的培养：同2.1；
（2）实验方法：细胞凋亡检测采用Annexin V/PI染色法。取对数期RPMI8226骨髓瘤细胞株，调整细胞浓度为5×105/mL，接种于十二孔板，接种量为1mL/孔，分别加入0.1μM，1μM，10μM，20μM的抗肿瘤化合物，同时设定空白对照组（DMSO），于37℃，5%CO2培养箱中分别培养24h。共培养过后，收集3×105个细胞。收集的细胞用4℃预冷的PBS洗涤细胞，再用100μL结合缓冲液悬浮细胞，然后加入2μL Annexin V-FITC，室温避光孵育15min，再加入2μLPropidium Iodide，室温避光孵育5min。最后在上述细胞悬液中加入400μL的PBS，并将其过滤到BD流式管中，于流式细胞仪进行检测；
（3）结果：如图3与图4所示，在浓度为0.1μM，1μM，10μM，20μM的抗肿瘤化合物与骨髓瘤RPMI8226细胞作用24h后，随着抗肿瘤化合物浓度的增加，诱导RPMI8226骨髓瘤细胞凋亡比例逐渐增大；可见抗肿瘤化合物可引起明显的细胞凋亡，并且具有较为明显的浓度相关性。
2.3 抑制人非霍奇金淋巴瘤的NK细胞NK92细胞株增殖的活性
（1）细胞的培养：NK92细胞株用含质量浓度为12.5%的胎牛血清和12.5%的马血清的α-MEM培养基，在37℃、体积分数为5%CO2、完全饱和湿度条件下空气常规培养，48h更换培养基，2天传代一次，实验选用对数生长期细胞；
（2）细胞活性检测：同2.1；
（3）结果：如图5所示，12h时，在浓度梯度为0.1μM，1μM，10μM时，对NK92细胞株的增殖抑制作用逐渐增大；24h时，在浓度梯度为0.1μM，1μM，10μM时，对NK92细胞株的增殖抑制作用逐渐增大，但化合物浓度在10μM时对NK92细胞株的增殖抑制作用比 20μM时强（P＜0.05）；48h时，浓度10μM的抗肿瘤化合物对NK92细胞株的增殖抑制作用仍为最大。
2.4 抑制人Burkitt's淋巴瘤Raji细胞株增殖的活性
（1）细胞的培养：Raji细胞株用含质量浓度为10%的胎牛血清的1640培养基在37℃、体积分数为5%CO2、完全饱和湿度条件下空气常规培养，48h更换培养基，2天传代一次，实验选用对数生长期细胞。
（2）细胞活性检测：同2.1；
（3）结果：如图6所示，12h时，随着抗肿瘤化合物浓度的增加，对Raji细胞株的增殖抑制作用逐渐增大，且具有明显的浓度依赖性。24h时，而对于Raji细胞株，随着抗肿瘤化合物浓度的增加，对Raji细胞株的增殖抑制作用逐渐增大，且具有明显的浓度依赖性；24h时，随着抗肿瘤化合物浓度的增加，对Raji细胞株的增殖抑制作用逐渐增大，且具有明显的浓度依赖性；48h时，浓度10μM和20μM的化合物对其增殖抑制作用并无显著差异（P＞0.05）。
2.5 抑制人T淋巴细胞白血病Jurkat细胞株增殖的活性
（1）细胞的培养：培养基与培养条件同2.4，实验选用对数生长期细胞；
（2）细胞活性检测：同2.1；
（3）结果：如图7所示，12h时，在浓度梯度为0.1μM，1μM，10μM时，对Jurkat细胞株增殖抑制作用逐渐增大，但化合物浓度在10μM时的抑制作用比 20μM时更强（P＜0.05）；24h时，在浓度梯度为0.1μM，1μM，10μM时，抑制作用逐渐增大，但浓度为10μM和20μM的化合物的抑制作用并无显著差异（P＞0.05）；48h时，浓度为10μM和20μM的化合物对其增殖抑制作用并无显著差异（P＞0.05）。
2.6 抑制人非小细胞肺癌A549细胞株增殖的活性
（1）细胞的培养：A549细胞株贴壁细胞，用含质量浓度为10%的胎牛血清的1640培养基在37℃、体积分数为5%CO2、完全饱和湿度条件下空气常规培养，约48h传代一次，待细胞长满后，弃旧培养基，用PBS漂洗细胞后弃掉，之后加入适量胰酶，在室温下消化2-3min，弃掉消化液，立即加入含10%胎牛血清的培养基，以抑制胰蛋白酶活力，用弯头吸管反复吹打培养瓶内细胞，使细胞完全脱离瓶底且吹打使之分散为单个细胞悬液。再按1:3-1:6比例接种细胞悬液于新的细胞瓶内，然后补加适量完全培养基，放入培养箱中继续培养。
（2）细胞活性检测：采用四甲基偶氮哩盐（MTT）法检测抗肿瘤化合物对A549细胞株增殖活性的影响。取对数生长期的贴壁细胞，12h和24h时调整细胞浓度为2.5×104/mL，48h时调整细胞浓度为1.5×104/mL，以100μL/孔接种96孔板，贴壁生长24h后，吸弃培养基，加入浓度分别为0.1μM，1μM，10μM，20μM 的抗肿瘤化合物33345007及阿霉素，每个浓度设置五个复孔，并设置相应浓度的DMSO溶媒对照、无细胞调零组以及加入抗肿瘤化合物无细胞调零组。细胞在37℃、5%CO2条件下培养12h、24h、48h，然后加入20μL，5mg/mL的MTT，于37℃、5%CO2条件下孵育4h，吸弃上清，每孔加入200μL DMSO，震荡10min，酶标仪492nm波长下检测OD值。按照下式计算细胞存活率：
细胞存活率=1-［（对照组平均OD值-无细胞调零组平均OD值）-（实验组平均OD值-加入抗肿瘤化合物无细胞调零组平均OD值）］/（对照组平均OD值-无细胞调零组平均OD值）。
（3）结果：如图8所示，在12h和24h时，随着抗肿瘤化合物浓度的增加，对A549细胞株的增殖抑制作用都逐渐增大，但10μM和20μM的化合物的抑制增殖作用并无显著差异（P＞0.05）。48h时，对于A549细胞株，也具有上述规律。
2.7 抑制人肝细胞癌细胞株HepG2细胞株增殖的活性
（1）细胞的培养：同2.6；
（2）细胞活性检测：同2.6；
（3）结果：如图9所示，在12h和24h时，随着抗肿瘤化合物浓度的增加，对HepG2细胞株的增殖抑制作用都逐渐增大，但10μM和20μM的化合物的抑制作用并无显著差异（P＞0.05）；48h时，随着抗肿瘤化合物浓度的增加，对HepG2细胞增殖的抑制作用逐渐增大，且具有一定的浓度依赖性。
综上所述，实施例1中的化合物对多种肿瘤及癌症细胞的细胞株有显著的凋亡和抑制增殖的作用。
实施例3 抗肿瘤化合物的毒副作用
（1）实验药品：将实施例1中制备的抗肿瘤化合物溶于DMSO中，配置成100μM的储存液-20℃长期保存，实验时将其加入完全培养基中继续稀释得到所需浓度，实验用浓度设为10μM；
将阿霉素溶于生理盐水中，配置成10μM的储存液-20℃长期保存，实验时亦将其于完全培养基中继续稀释得到所需浓度，同样，实验用浓度设为10μM；
（2）外周血单个核细胞的提取：取健康人外周血，收集于肝素钠抗凝的试管内。抗凝血以等量PBS稀释后，小心地铺在外周血淋巴细胞分离液上（体积1：1），以2000rpm离心20min，吸取离心管中央白色云雾状细胞，转移到另一离心管中，加入5倍体积的PBS，1200rpm离心5min，洗涤细胞两次，用质量浓度为10%的胎牛血清的1640培养基重悬细胞，即为单个核细胞；
（3）细胞活性检测：采用四甲基偶氮哩盐（MTT）法检测抗肿瘤化合物及阿霉素对人外周血单个核细胞毒副作用。将（2）中所得的外周血单个核细胞，调整细胞浓度为2.5×106/mL，以600μL/孔接种48孔板，分别加入浓度为10μM的抗肿瘤化合物和阿霉素，每个浓度设置三个复孔，并设置相应浓度的DMSO溶媒对照及无细胞调零组。细胞在37℃、5%CO2条件下培养12h、24h、48h，然后将48孔板的每个孔平均分入96孔板，每孔200μL，再加入20μL，5mg/mL的MTT，于37℃、5%CO2条件下孵育4h，然后2000rpm，20min离心，吸弃上清，每孔加入200μLDMSO，震荡10min，酶标仪492nm波长下检测OD值。按照下式计算细胞存活：
细胞存活率=1-［（对照组平均OD值-无细胞调零组平均OD值）-（实验组平均OD值-加入抗肿瘤化合物无细胞调零组平均OD值）］/（对照组平均OD值-无细胞调零组平均OD值）；
（4）结果：如图10所示，浓度为10μM的抗肿瘤化合物随着时间的延长，对人外周血单个核细胞的毒副作用会相应增加；而与阿霉素相比，在12h、24h和48h时，两者对人外周血单个核细胞的毒副作用相似（P＞0.05）。
Claims (9)
1.一种抗肿瘤化合物，化学名称为5-溴-2-羟基间苯二甲醛二［（1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）腙］，其结构如式（I）所示：
式（I）。
2.一种如权利要求1所述的抗肿瘤化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑与水合肼在乙醇中加热反应，冷却后过滤得固体，即2-肼-1-甲基-1H-苯并咪唑；
（2）4-溴苯酚与六亚甲基四胺在三氟乙酸中加热，在保护氛围中反应，加入盐酸后继续加热反应，冷却至室温后过滤干燥得5-溴-2-羟基-1,3苯二羧醛；
（3）2-肼-1-甲基-1H-苯并咪唑和5-溴-2-羟基-1,3苯二羧醛溶于乙醇，滴加冰醋酸析出沉淀后，加热回流，趁热过滤，热甲醇洗涤得抗肿瘤化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，还包括对5-溴-2-羟基-1,3苯二羧醛提纯的步骤。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，提纯的步骤为硅胶柱层析；洗脱剂优选为体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，还包括对抗肿瘤化合物提纯的步骤。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，提纯的步骤为重结晶，溶剂为叔丁醇和DMF；更优选为体积比为2:1的叔丁醇和DMF。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，加热温度为70℃；步骤（2）中，加热温度为120℃。
8.一种如权利要求1所述的抗肿瘤化合物在制备抗肿瘤药物和/或用于制备抗肿瘤有关疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物包括但不限于治疗多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、肝癌的药物。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113684180A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-11-23 | 山东大学第二医院 | 一种提高骨髓瘤杀伤活性的nk细胞制备方法 |
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2018
- 2018-05-31 CN CN201810548956.3A patent/CN108558771B/zh active Active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113684180A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-11-23 | 山东大学第二医院 | 一种提高骨髓瘤杀伤活性的nk细胞制备方法 |
| CN113684180B (zh) * | 2021-08-31 | 2023-05-26 | 山东大学第二医院 | 一种提高骨髓瘤杀伤活性的nk细胞制备方法 |
Also Published As
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| CN108558771B (zh) | 2019-04-16 |
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