CN109651226B - 一种查尔酮吲哚衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents

一种查尔酮吲哚衍生物、其制备方法及应用 Download PDF

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CN109651226B CN201910057544.4A CN201910057544A CN109651226B CN 109651226 B CN109651226 B CN 109651226B CN 201910057544 A CN201910057544 A CN 201910057544A CN 109651226 B CN109651226 B CN 109651226B
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Abstract

一种查尔酮吲哚衍生物、其制备方法及应用，属于医药化工技术领域，结构通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure DEST_PATH_IMAGE006
，其中，R1为H、CN、Br，R2为CH2OH或CH3。本发明设计合成出设计合成了一系列关于查尔酮吲哚衍生物的化合物，并在结直肠癌中进行细胞增殖实验。研究结果表明，化合物HCI‑48
Figure DEST_PATH_IMAGE008
对结直肠癌具有明显作用，其IC50在48小时作用最低，效果最好，进而筛选得到值得临床研究的抗癌化合物。

Description

一种查尔酮吲哚衍生物、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种查尔酮吲哚衍生物、其制备方法及应用。
背景技术
癌症是一组涉及细胞生长异常的疾病，涉及细胞生长异常，可能侵袭或扩散到身体其他部位。超过100种癌症影响人类，吸烟是导致22％癌症死亡的原因，另有10％的人是因为肥胖、饮食不良、缺乏体育锻炼或酗酒。其他因素包括某些感染、暴露于电离辐射和环境污染物。在发展中国家，15％的癌症是由幽门螺杆菌、乙型肝炎、丙型肝炎、人乳头瘤病毒感染、爱泼斯坦-巴尔病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV)等感染引起的。男性最常见的癌症类型是肺癌、前列腺癌、结直肠癌和胃癌。在女性中，最常见的类型是乳腺癌、结直肠癌、肺癌和宫颈癌。
据估计，到2018年，全球将新增癌症病例1,810万例，死亡960万人。全球癌症发病率将增加50％，即每年将新增1500万癌症患者。全球20％新发癌症病人在中国。
而癌症通常采用放疗、手术、化疗和靶向治疗相结合的方法进行治疗。疼痛和症状管理是护理的重要组成部分，疗效有一定的进步。但是由于化疗失败导致的癌症的复发和转移的恶性进展依然是临床亟待解决的关键问题。因此，新型化合物小分子靶向药是近年来的研究热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种查尔酮吲哚衍生物、其制备方法及应用。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：
一种查尔酮吲哚衍生物，结构通式如下：
Figure BDA0001953021920000011
Figure BDA0001953021920000021
其中，R1为H、CN、Br，R2为CH2OH或CH3。
上述查尔酮吲哚衍生物，具体为以下结构的化合物：
Figure BDA0001953021920000022
上述查尔酮吲哚衍生物的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0001953021920000023
Figure BDA0001953021920000031
其中，R1为H、CN、Br，R2为CH2OH或CH3，
具体合成步骤如下：(1)将
Figure BDA0001953021920000032
溶于DMSO中，加入NaOH，之后加入1-氟-2-硝基苯，室温搅拌至反应完全，加入水，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用Na2SO4干燥，过滤，蒸除溶剂，得到的固体用柱层析分离得到目标化合物；
(2)将
Figure BDA0001953021920000033
和碘代苯甲醛、氢氧化钾溶液加入乙醇中，先在室温搅拌0.5～1.5h，然后在100±5℃反应完全，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，合并有机层，水洗，Na2SO4干燥，蒸除溶剂，柱层析分离纯化，得到化合物
Figure BDA0001953021920000034
(3)将Pd(OCOCF3)2和SDS加入水中并在室温搅拌0.5-1.5h，再加入
Figure BDA0001953021920000035
室温搅拌反应至完全，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析分离纯化得到目标化合物。
进一步地，所述步骤(1)中
Figure BDA0001953021920000036
NaOH、1-氟-2-硝基苯的摩尔比为1:1:(1.2-1.3)。
进一步地，所述步骤(2)中氢氧化钾溶液的浓度为50wt％，
Figure BDA0001953021920000041
和碘代苯甲醛的摩尔比为1:1，氢氧化钾的加入量为
Figure BDA0001953021920000042
的2.6～2.7mol％。
进一步地，所述步骤(3)中
Figure BDA0001953021920000043
Figure BDA0001953021920000044
的摩尔比为1:1.0～1.1，Pd(OCOCF3)2和SDS(十二烷基磺酸钠)的加入量分别为
Figure BDA0001953021920000045
用量的2.8～2.9mol％、11～12mol％。
上述查尔酮吲哚衍生物在制备治疗结直肠癌药物中的应用。
上述查尔酮吲哚衍生物在制备抑制结直肠癌细胞增殖药物中的应用。
进一步地，查尔酮吲哚衍生物在结直肠癌细胞系中的药物浓度为0.3125μM～2.5μM。
本发明设计合成出设计合成了一系列关于查尔酮吲哚衍生物的化合物，并在结直肠癌中进行细胞增殖实验。研究结果表明，化合物HCI-48对结直肠癌具有明显作用，其IC50在48小时作用最低，效果最好，进而筛选得到值得临床研究的抗癌化合物。
Figure BDA0001953021920000046
附图说明
图1为HCI-48的1HNMR谱图；
图2为HCI-48A的1HNMR谱图；
图3为HCI-48B的1HNMR谱图；
图4为HCI-48C的1HNMR谱图；
图5为HCI-48D的1HNMR谱图；
图6为HCI-48E的1HNMR谱图；
图7为HCI-48F的1HNMR谱图；
图8为HCI-48G的1HNMR谱图；
图9为HCI-48及HCI-48A～G在结肠癌细胞系中不同的抑制作用。(与对照组相比，差异有统计学意义，***表示P<0.001)。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
本发明首先在查尔酮结构上进行改造在适宜条件下，合成得到HCI-48及其一系列查尔酮吲哚衍生物，之后检测化合物的HNMR值，并在此基础上进行细胞增殖实验(MTT)的研究。
本发明中使用的结肠癌细胞HCT-15来自于ATCC细胞库，PRIM-1640培养基(BI公司)，FBS胎牛血清(BI公司)，双抗(solarbio)，胰酶(solarbio)，噻唑蓝(MTT,Sigma公司)，二甲基亚砜(DMSO，Sigma公司)。
海尔医用低温保存箱(青岛海尔特种电器有限公司)，分析天平(梅特勒-托利多仪器上海有限公司)，Thermo超净工作台，水套式CO2细胞培养箱(Thermo)，酶标仪，流式细胞分析仪(BD公司)，移液枪，移液管(规格分别为5ml/10ml/25ml)，6孔板，96孔板。
实施例1
查尔酮吲哚衍生物HCI-48的合成，HCI-48的结构如下：
Figure BDA0001953021920000051
合成过程如下：
Figure BDA0001953021920000061
(1)将
Figure BDA0001953021920000062
5.6g(33.7mmol)和碘代苯甲醛(1.0equiv)、1mL50wt％氢氧化钾溶液加入25mL乙醇中，先在室温搅拌1h，然后在100℃搅拌反应完全(约3h)，冷却至室温，用50mL乙酸乙酯萃取，水洗(30mL×3)，Na2SO4干燥，蒸除溶剂，以正己烷/乙酸乙酯＝3:1为洗脱剂柱层析分离纯化，得到化合物
Figure BDA0001953021920000063
(2)取装有磁子的反应瓶，加入Pd(OCOCF3)2(0.015mmol)和十二烷基硫酸钠(0.06mmol)，在2.0mL(48F的制备在5.0mL水中进行和48G的制备在6.5mL水中进行)水中搅拌1小时。将
Figure BDA0001953021920000064
(0.52mmol)和
Figure BDA0001953021920000065
2(0.56mmol)加入烧瓶中，在室温下剧烈搅拌24-40小时，反应结束后用饱和碳酸氢钠进行淬火。用二氯甲烷萃取水相三次，用饱和食盐水洗涤有机层，合并有机层，无水硫酸钠干燥。在减压条件下浓缩，用石油醚-乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱液在硅胶上进行色谱纯化。用1H-NMR和MS(ESI)对产物进行了表征。经硅胶(石油醚中20v％乙酸乙酯)柱层析纯化，得到化合物HCI-48为黄色固体，产率40％；1H NMR详见图1。
HCI-48:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):13.29(s,1H),11.79(s,1H),8.29(d,J＝9.2Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.11-7.99(m,2H),7.81(d,J＝2Hz,1H),7.68-7.66(m,1H),7.62(t,J＝14.4Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),7.28(dd,J＝12Hz,1H),6.58(dd,J＝5.2Hz,1H),6.53(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(d,J＝1.6Hz,1H),3.85(s,3H)；EI-MS:m/z 446.0(M-1,100％).
实施例2
查尔酮吲哚衍生物HCI-48A的合成，HCI-48A的结构如下：
Figure BDA0001953021920000071
和实施例1的不同之处在于步骤(2)：用
Figure BDA0001953021920000072
代替
Figure BDA0001953021920000073
粗产物经硅胶(石油醚中10％乙酸乙酯)柱层析纯化得到化合物HCI-48A为黄色固体，产率62％，1HNMR详见图2。HCI-48A:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):13.29(s,1H),11.79(s,1H),8.29(d,J＝9.2Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.11-7.99(m,2H),7.81(d,J＝2Hz,1H),7.68-7.66(m,1H),7.62(t,J＝14.4Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),7.28(dd,J＝12Hz,1H),6.58(dd,J＝5.2Hz,1H),6.53(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(d,J＝1.6Hz,1H),3.85(s,3H)；EI-MS:m/z 446.0(M-1,100％).
实施例3
查尔酮吲哚衍生物HCI-48B的合成，HCI-48B的结构如下：
Figure BDA0001953021920000074
和实施例1的不同之处在于步骤(2)：用
Figure BDA0001953021920000075
代替
Figure BDA0001953021920000076
粗产物经硅胶(石油醚中30％乙酸乙酯)柱层析纯化，得到化合物HCI-48B为黄色固体；产率69％，1H NMR详见图3。HCI-48B:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):12.13(s,1H),11.64(s,1H),7.91-7.86(m,2H),7.52-7.47(m,2H),7.39(t,J＝15.6Hz,2H),7.30(d,J＝6.4Hz,1H),7.17(t,J＝15.6Hz,1H),6.93(t,J＝15.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),6.40(d,J＝2.4Hz,1H),6.32-6.29(m,1H),5.78(s,1H),4.56(s,1H),3.83(s,3H)；EI-MS:m/z 398(M-1,100％).
实施例4
查尔酮吲哚衍生物HCI-48C的合成，HCI-48C的结构如下：
Figure BDA0001953021920000081
和实施例1的不同之处在于步骤(2)：用
Figure BDA0001953021920000082
代替
Figure BDA0001953021920000083
粗产物经硅胶(石油醚中20％乙酸乙酯)柱层析纯化得到化合物HCI-48C为黄色固体；产率74％，1HNMR详见图4。HCI-48C:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):13.34(s,1H),11.39(s,1H),8.30(d,J＝10.0Hz,1H),8.19-8.17(m,1H),8.14(s,1H),8.02(s,1H),7.66(d,J＝6.4Hz,1H),7.60(t,J＝11.6Hz,1H),7.49(d,J＝10.0Hz,2H),6.92(d,J＝2.8Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8Hz,1H),6.58(dd,J＝6.8Hz,1H),6.53(d,J＝2.4Hz,1H),6.38(d,J＝1.2Hz,1H)3.85(s,1H),3.80(s,3H)；EI-MS:m/z 398(M-1,100％).
实施例5
查尔酮吲哚衍生物HCI-48D的合成，HCI-48D的结构如下：
Figure BDA0001953021920000084
和实施例1的不同之处在于步骤(2)：用
Figure BDA0001953021920000085
代替
Figure BDA0001953021920000086
粗产物经硅胶柱层析(石油醚中10％乙酸乙酯)纯化得到化合物HCI-48D为黄色固体，产率71％，1H NMR详见图5。HCI-48D:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):13.25(s,1H),11.21(s,1H),8.34(d,J＝6.4Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(d,J＝13.6Hz,1H),7.78(d,J＝16.0Hz,1H),7.58-7.55(m,4H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(t,J＝14.4Hz,1H),7.09(t,J＝14.0Hz,1H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H),6.50(s,1H),3.84(s,3H),2.50(s,3H)；EI-MS:m/z 382(M-1,100％).
实施例6
查尔酮吲哚衍生物HCI-48E的合成，HCI-48E的结构如下：
Figure BDA0001953021920000091
和实施例1的不同之处在于步骤(2)：用
Figure BDA0001953021920000092
代替
Figure BDA0001953021920000093
粗产物经硅胶柱层析(石油醚中20％乙酸乙酯)纯化得到化合物HCI-48E为黄色固体；产率68％，1HNMR详见图6。HCI-48E:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):13.29(s,1H),11.74(s,1H),8.29(d,J＝9.6Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.12-8.10(m,2H),7.68(d,J＝6.4Hz,1H),7.62(d,J＝4.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.57(s,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,1H)7.20(dd,J＝5.2Hz,1H),6.58(dd,J＝5.6Hz,1H),6.53(s,1H),6.52-6.51(m,1H),3.85(s,3H)；EI-MS:m/z 446(M-1,100％).
实施例7
查尔酮吲哚衍生物HCI-48F的合成，HCI-48F的结构如下：
Figure BDA0001953021920000094
和实施例1的不同之处在于步骤(2)：用
Figure BDA0001953021920000095
代替
Figure BDA0001953021920000096
粗产物经硅胶柱层析(石油醚中20％乙酸乙酯)纯化得到化合物HCI-48F为黄色固体，产率76％，1H NMR详见图7。
Figure BDA0001953021920000097
的合成过程如下：
Figure BDA0001953021920000101
将
Figure BDA0001953021920000102
(1.2mmol)加入5mLDMSO中搅拌均匀，加入催化剂NaOH(1.0equiv.)，之后缓慢加入1-氟-2-硝基苯(1.5mmol)。反应混合物在室温下剧烈搅拌2-3.5小时，TLC监测反应。反应结束后，加入适量水，用乙酸乙酯提取，有机相用Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂，得到的固体用柱层析法纯化(体积比，石油醚:乙酸乙酯＝20～10:1)，得到目标化合物。
HCI-48F:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):13.25(s,1H),8.23-8.21(m,1H),8.19(s,1H),7.99(s,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,2H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.82-7.80(m,2H),7.78(s,1H),7.59(d,J＝3.6Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.57(dd,J＝6.8Hz,1H),6.53(t,J＝14.4Hz,1H),3.85(s,3H)；EI-MS:m/z569(M+1,100％).
实施例8
查尔酮吲哚衍生物HCI-48G的合成，HCI-48G的结构如下：
Figure BDA0001953021920000103
和实施例1的不同之处在于步骤(2)：用
Figure BDA0001953021920000104
代替
Figure BDA0001953021920000105
粗产物经硅胶柱层析(石油醚中10％乙酸乙酯)纯化得到化合物HCI-48G为黄色固体，产率65％，1H NMR详见图8。HCI-48G:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.20(d,J＝9.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝6.8Hz,1H),7.85(s,2H),7.78-7.69(m,3H),7.62(t,J＝14.4Hz,1H),7.44(t,J＝15.6Hz,1H),7.36(t,J＝14.8Hz,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),6.77(s,1H),6.55(dd,J＝6.4Hz,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),3.84(s,3H)；EI-MS:m/z 489(M-1,100％).
细胞增殖实验研究将结直肠癌细胞种于96孔板中，每孔200uL，每孔细胞数为3000个，经过48小时贴壁后，给予HCI-48和其衍生物HCI-48A～G进行处理，设置四个浓度(0空白对照、0.3125、0.625、1.25、2.5、5μM)，每个浓度设置六个复孔，然后分别于0h、24h、48h以及72h后加入20μl噻唑蓝(MTT)随即放入37℃培养箱中孵育2个小时，取出后将96孔板内的液体弃掉，加入100μl二甲基亚砜(DMSO)，利用酶标仪在波长为570nm和620nm下检测，得到癌细胞经药物处理后，在0小时，24小时，48小时，72小时的吸光度OD值数据，绘制细胞增殖情况图，详见图9，其抑制率根据公式选择大于中位数和小于中位数的两组进行比较，得到相应的IC50，详见表1。
如图9A所示，0.625、1.25、2.5、5μM的HCI-48组能够极显著的抑制结肠癌细胞的增殖p<0.001；如图9B所示，0.625～5μM的HCI-48A组对结肠癌细胞无抑制作用；如图9C所示，0.625～5μM的HCI-48B组对结肠癌细胞无抑制作用；如图9D所示，0.625～5μM的HCI-48C组对结肠癌细胞无抑制作用；如图9E所示，0.625～5μM的HCI-48D组对结肠癌细胞无抑制作用；如图9F所示，0.625～5M的HCI-48E组对结肠癌细胞无抑制作用；如图9G所示，0.625～5μM的HCI-48F组对结肠癌细胞无抑制作用；如图9J所示，0.625～5μM的HCI-48G组对结肠癌细胞无抑制作用。
表1本发明同时考察了在HCI-48及其一系列查尔酮吲哚衍生物在结肠癌细胞系中不同的抑制作用及IC50值(给药处理24、48和72小时，测定细胞生长情况，三次独立试验)
Figure BDA0001953021920000111
由表1可知，化合物HCI-48的IC50值为0.49最低，抗肿瘤效果最好，这和图9是一致的。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种查尔酮吲哚衍生物，其特征在于，具体为以下结构的化合物：
Figure FDA0003595952020000011
2.权利要求1所述查尔酮吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0003595952020000012
其中，R1为H、5-Br，
具体合成步骤如下：(1)将
Figure FDA0003595952020000013
溶于DMSO中，加入NaOH，之后加入1-氟-2-硝基苯，室温搅拌至反应完全，加入水，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用Na2SO4干燥，过滤，蒸除溶剂，得到的固体用柱层析分离得到
Figure FDA0003595952020000014
(2)将
Figure FDA0003595952020000016
和碘代苯甲醛、氢氧化钾溶液加入乙醇中，先在室温搅拌0.5～1.5h，然后在100±5℃反应完全，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，合并有机层，水洗，Na2SO4干燥，蒸除溶剂，柱层析分离纯化，得到化合物
Figure FDA0003595952020000015
(3)将Pd(OCOCF3)2和SDS加入水中并在室温搅拌0.5-1.5h，再加入
Figure FDA0003595952020000021
室温搅拌反应至完全，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析分离纯化得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述查尔酮吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中
Figure FDA0003595952020000022
NaOH、1-氟-2-硝基苯的摩尔比为1:1:(1.2-1.3)。
4.根据权利要求2所述查尔酮吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中氢氧化钾溶液的浓度为50wt％，
Figure FDA0003595952020000025
和碘代苯甲醛的摩尔比为1:1，氢氧化钾的加入量为
Figure FDA0003595952020000026
的2.6～2.7mol％。
5.根据权利要求2所述查尔酮吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中
Figure FDA0003595952020000023
的摩尔比为1:1.0～1.1，Pd(OCOCF3)2和SDS的加入量分别为
Figure FDA0003595952020000024
用量的2.8～2.9mol％、11～12mol％。
6.权利要求1所述查尔酮吲哚衍生物在制备治疗结直肠癌药物中的应用。
7.权利要求6所述查尔酮吲哚衍生物在制备抑制结直肠癌细胞增殖药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，查尔酮吲哚衍生物在结直肠癌细胞系中的药物浓度为0.3125μM～2.5μM。
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