CN1596240A - 查耳酮衍生物及其治疗疾病的用途 - Google Patents

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K·J·沃森罗夫特
M·D·维恩加坦
C·Q·孟
J·A·斯科斯基
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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物、或其制药上可接受盐或酯的化合物、药物组合物和用途，其中的取代基如本申请中所定义。

Description

查耳酮衍生物及其治疗疾病的用途
本专利申请要求2001年12月19日提交的美国临时专利申请序列号60/342,034和2002年6月5日提交的美国临时专利申请序列号60/386,482的优先权。
本发明涉及治疗多种疾病和病症包括炎症和心血管病的新查耳酮衍生物、药物组合物和方法。
                        发明背景
白细胞与内皮的粘着象征着多种炎性病症、自身免疫性疾病以及细菌和病毒感染的基本早期活动。白细胞向内皮的募集部分地通过粘着分子在内皮细胞表面上的诱导表达来介导，该内皮细胞与免疫细胞上的反受体相互作用。内皮细胞通过选择性地表达特异性粘着分子来确定募集何种类型的白细胞，例如血管细胞粘着分子-1(VCAM-1)、细胞间粘着分子-1(ICAM-1)和E-选择蛋白。VCAM-1结合在整联蛋白VLA-4上，该VLA-4表达在淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞但不是嗜中性粒细胞上。该相互作用促进了上述白细胞向内皮的坚固粘着。VCAM-1是一种诱导基因，其在正常组织中不表达或者以非常低的水平表达。VCAM-1正调节多种炎性疾病，包括关节炎(包括风湿性关节炎)、哮喘、皮炎、牛皮癣、胆囊纤维变性、移植后末期和慢性实体器官排斥、多发性脑脊髓硬化症、系统性红斑狼疮、炎性肠病、自身免疫性糖尿病、糖尿病性视网膜病、鼻炎、缺血性再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾小球肾炎、格雷夫斯氏病、胃肠道过敏症、结膜炎、动脉粥状硬化、冠状动脉疾病、心绞痛和小动脉疾病。
冠心病(CHD)，主要是由动脉粥样硬化导致的，在发达国家中仍然是致死的主要原因。动脉粥样硬化是特征在于血管炎症、脂质在动脉血管壁的沉积和平滑肌细胞增殖导致血管通道变窄的一种疾病。在该疾病的晚期，动脉粥样硬化病灶会变得不稳定，导致动脉粥样斑破裂、血栓形成、心肌梗塞和缺血性心脏病。现在被普通接受的是，动脉粥样硬化的起始活动可以定位的损伤动脉内皮，造成VCAM-1的诱导和表达整联蛋白反受体VLA-4的单核白细胞的募集(O’Brien等人，J.Clin.Invest.，92：945-951，1993)。白细胞向泡沫巨噬细胞的后续转化作用导致了多种炎性细胞素、生长因子和化学引诱物的合成，其通过进一步诱导内皮活化、白细胞募集、平滑肌细胞增殖和细胞外基质沉积来帮助传播成熟的动脉粥样化病灶。业已证实对VCAM-1表达的药理学抑制作用可以抑制若干动物模型中的动脉粥样硬化(Sundell等人，Circulation，100：42，1999)。对VCAM-1的单克隆抗体也被证实可以在动脉壁损伤的小鼠模型中抑制新内膜的形成(Oguchi，S.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，20：1729-1736，2000)。
哮喘是一种特征在于肺嗜酸性粒细胞增多和支气管过敏症的慢性炎性疾病，其在全球的流行率和发病率日益增高。VCAM-1在肺内皮细胞上与VLA-4的相互作用对选择性嗜酸性粒细胞的募集来说被认为是重要的，VLA-4是表达在嗜酸性粒细胞上的整联蛋白反受体。嗜酸性粒细胞在哮喘和其他变应性疾病的发病机理中被视为是重要的效应细胞。活化嗜酸性粒细胞释放蛋白如主要碱性蛋白(MBP)，已被证实可以诱导支气管过敏症，它是哮喘的一种确定标准(Bousquot等人，N.Engl.J.Med.，323：1033-1039，1990)。当与没有哮喘的对象比较时，已证明VCAM-1显著地正调节患有气流限制的哮喘对象的人支气管血管内皮(Pilewski等人，Am.J.Respir.Cell Mol. Biol.，12，1-3，1995；Ohkawara，Y.等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，12，4-12，1995；Gosset，P.等人，Int.Arch.Allergy Immunol.106：69-77，1995；Hacken，N.H.等人，Clin.Exp.Allergy，28(12)：1518-1525，1998)。还证实在患有支气管哮喘的患者发作时血清可溶性VCAM-1水平与稳定状况下相比更高(Montefort，S.，Koizumi A.，Clin.Exp.Immunol.，101：468-73，1995)。若干动物研究进一步证明了VCAM-1和哮喘之间的空间和时间关系。在变应性哮喘的小鼠模型中，显示出VCAM-1表达受到变应原刺激的诱导，并且抗-VCAM-1抗体的施用有效抑制了这种模型中存在的嗜酸性粒细胞的浸润(Metzger，W.J.等人，J.Allergy Clin.Immunol.，93：183，1994)。有关VCAM-1在变应性哮喘中重要性的其他证据得自IL-12剔除小鼠。IL-12剔除小鼠与野生型小鼠相比具有较少的嗜酸性粒细胞和VCAM-1表达；然而，重组IL-12在卵细胞敏化和刺激作用时给药恢复了肺VCAM-1表达和嗜酸性粒细胞增多(Wang，S.等人，J.Immunol.，166：2741-2749，2001)。有若干实例显示阻断VCAM-1的整联蛋白受体对于哮喘的动物模型产生阳性作用(Rabb等人，Am.J.Respir.Care Med.149：1186-1191，1994；Abraham，W等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.156：696-703.1997)进一步证明了VCAM-1/VLA-4的相互作用在变应性炎症中的重要性。嗜酸性粒细胞在变应性鼻炎中也是重要的效应细胞。已经证实在患有季节性变应性鼻炎的患者接受鼻变应原诱发后24小时VCAM-1被增量调节(Braunstahl，G.J.等人，J.Allergy Clin.Immunol.，107：469-476，2001)，但在正常对象中却没有。
类风湿性关节炎(RA)是一种原因不明的临床综合症，其特征在于滑膜内层关节的对称性、多关节炎症。粘着分子在类风湿性关节炎(RA)发病机理中的作用也已被充分报导，并且在滑膜成纤维细胞上的VCAM-1表达是RA的一种临床标志(Li，P.等人，J.Immunol.164：5990-7，2000)。VLA-4/VCAM-1的相互作用可能是白细胞向滑膜募集的主导性机理(Dinther-Janssen等人，J.Immunol.147：4207-4210，1991；Issekeutz和Issekeutz，Clin.Immunol.Immunopathol.61：436-447，1991；Morales-Ducret等人，J.Immunol.149：1424-1431，1992；Postigo等人，J.Clin.Invest.89：1445-1452，1992；Matsuyama，T.等人，Hum. Cell，9：187-192，1996)。据此，已经发现在RA滑膜组织中与骨关节炎和对照组织相比VCAM-1表达有所增高(Wilkinson等人，Lab.Invest.69：82-88，1993；Furuzawa-Carballeda，J.等人，Scand.J.Immunol.50：215-222；1999)。可溶性VCAM-1在RA患者中比对照对象中高(Kolopp-Sarda，M.N.等人，Clin.Exp.Rheumatol.19：165-70，2001)。可溶性VCAM-1被证实对T细胞呈趋化性(Kitani，A.等人，J.Immun.161：4931-8，1998)，并且除了是RA的可能性诊断标志外，可以通过诱导T细胞的迁移和募集诱发其发病。在成纤维细胞样滑膜细胞上的VCAM-1表达也参与活化滑液B细胞存活力的提高(Marinova，Mutafcheia，L.，Arthritis.Rheum.43：638-644，2000)，其可能进一步导致RA发病。
慢性炎症和伴随的血管并发症以及器官损伤特征在于系统性红斑狼疮(SLE)。最新的研究表明VCAM-1在SLE中发挥一定作用。在患有活动系统性红斑狼疮的患者真皮血管皮细胞中VCAM-1的表达增多(Jones，S.M.，British J.Dermatol.135：678-686，1996)，且与疾病严重性的增加有关联(Belmont等人，Arthritis Rheum.37：376-383，1994)。具有血管周围浸润的SLE肌肉样本与没有血管周围浸润的SLE患者或与对照样本相比存在更高的VCAM-1的内皮细胞表达(Pallis等人，Ann.Rheum.Dis.52：667-671，1993)。还证实VCAM-1的表达在狼疮倾向的MRL/lpr小鼠肾脏中比非自身免疫性品系增高，并且其表达随疾病的严重性而增高(McHale，J.E等人，J.Immunol.163：3993-4000，1999)。体外肾小球系膜细胞上VCAM-1的表达可通过IL-1、TNF-α和INFγ暴露以及通过SLE患者的抗-内皮细胞IgG部分和抗-DNA自身抗体来刺激(Wuthrich，Kidney Int.42：903-914，1992；Papa，N.D.等人，Lupus，8：423-429，1999；Lai，K.N.等人，ClinImmunol Immunopathol，81：229-238，1996)。此外，可溶性VCAM-1在SLE患者中比正常对象中更高(Mrowka，C.等人，Clin.Nephrol.43：288-296，1995；Baraczka，K.等人，Acta.Neurol.Scand.99：95-99，1999；Kaplanski，G.等人，Arthritis Rheumol.43：55-64，2000；Ikeda，Y.，Lupus，7：347-354，1998)并与疾病活性有关(Scudla，V.，Vnitr.Lek.，43：307-311，1997)。
已经证实在实体器官移植排斥中VCAM-1的表达升高。当移植接受者识别出被移植器官是“非自身”的并开始免疫反应时就会出现急性移植排斥，其特征在于通过免疫细胞的严重浸润，水肿和出血，导致被移植器官的死亡。急性排斥会在数小时或数天内发生，与组织和血浆中VCAM-1水平的升高有关(Tanio等人，Circulation，89：1760-1768，1994；Cosimi等人，J.Immunol.144：4604-4612，1990；Pelletier，R.等人，Transplantation，55：315，1992)。VCAM-1的单克隆抗体业已被证明能够抑制小鼠中的心脏同种异体移植物排斥(Pelletier，R.，J.Immunol.，149：2473-2481，1992；Pelletier，R.等人，TransplantationProceedings，25：839-841，1993；Orosz，C.G.等人，J.Heart and lungTransplantation，16：889-904，1997)，并且当经过20天可以引起对排斥的完全抑制和对长期移植物的耐受(Orosz，C.G.等人，Transplantation，56：453-460，1993)。慢性移植物排斥也称作同种异体移植物血管病变，它不同于急性移植排斥并且是肾脏和心脏移植后晚期移植物丧失的主导原因。从组织学上其特征在于血管内的同心性新内膜生长，这主要归因于平滑肌的迁移和增生。内皮损伤的后果被认为是通过若干因素造成的，包括：缺血性再灌注损伤，免疫复合体，高血压，高脂血症和病毒。所有这些因素均与VCAM-1在内皮细胞的诱导有关。可溶性的和组织的VCAM-1水平与慢性排斥之间也紧密关联(Boratynska，M.Pol.Arch.Med.Wewn，100：410-410，1998；Zembala，M.等人，Ann.Transplant.2：16-9，1998；Solez K.等人，KidneyInternational.，51：1476-1480，1997；Koskinen P.K.等人，Circulation，95：191-6，1997)。
多发性脑脊髓硬化症是中枢神经系统的一种常见脱髓鞘疾病，可以在脑和脊髓中引起硬化的斑(噬斑)。它发生在年轻成人中并具有多种多样的临床表现。已有充分报导，在多发性脑脊髓硬化症的活动病灶中VCAM-1表达在脑微血管内皮细胞上(Lee S.J.等人，J.Neuroimmunol.，98：77-88，1998)。实验自身免疫性脑脊髓炎的实验性疗法，是多发性脑脊髓硬化症的动物模型，使用抗多种粘着分子包括VCAM-1的抗体，清楚地证明了粘着分子是该疾病发病机理的关键(Benveniste等人，J.Neuroimmunol.98：77-88，1999)。VCAM-1的时间和剂量依赖性表达与可溶性VCAM-1的释放是在通过TNFα诱导的人脑内皮细胞的培养物来检测，而不是在外周血单核细胞中(Kallmann等人，Brain，123：687-697，2000)。临床数据也表明，血液和脑脊液中的粘着分子在整个多发性脑脊髓硬化症的临床谱中被增量调节(Baraczka，K.等人，Acta.Neurol.Scand.99：95-99，1999；Reickmann，P.等人，Mult.Scler.，4：178-182，1998；Frigerio，S.等人，J.Neuroimmunol.，87：88-93，1998)，这支持了用细胞粘着分子如VCAM-1干涉的疗法可有益于改善这种疾病的观点(Elovaara等人，Arch.Neurol.57：546-551，2000)。
糖尿病是一种代谢疾病，在该疾病中碳水化合物的利用减少且脂质和蛋白的利用增加。累积证据表明，升高的粘着分子水平可能在糖尿病中发挥功能性生理作用(Wagner和Jilma，Hormone andMetabolicResearch，29：627-630，1997；Kado，S.，Diabetes Res.Clin.Pract.，46：143-8，1999)。它是由胰岛素的绝对或相对缺乏引起的，其特征在于慢性高血糖、糖尿、水和电解质损失、酮酸中毒和昏迷。在糖尿病患者中和动物的糖尿病实验模型中业已检测到循环粘着分子包括VCAM-1的升高(Lorini等人，Hormone Reseach，48：153，1997；Otsuki等人，Diabetologia，40：A440，1997；Hart等人，FASEB J.11：A340，1997；Albertini等人，Diabetologia，39：A240，1996；Wagner等人，Diabetologia，39：A205，1996；Enghofer等人，Diabetologia，39：A97，1996；Koga M.，Diabet.Med.，15：661-667，1998)。此外，糖尿病的并发症常常包括外周血管病变，例如糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。可以相信白细胞向外周脉管系统的粘着在经常与糖尿病有关的血管病变中起核心作用。
克罗恩氏病，也称作节段性肠炎，是一种原因不明的亚急性慢性炎性病症，发生在回肠内而在胃肠道的其他部分很少出现。其特征在于缝隙性深度溃疡，可以引起瘘管，以及通过纤维变性和淋巴细胞浸润造成肠道变窄和变厚。溃疡性结肠炎是一种原因不明的慢性疾病，其特征在于结肠和直肠的溃疡形成，同时直肠出血、粘膜隐窝脓肿、炎性假息肉、腹痛和腹泻。据报道，血清VCAM-1反映出患有克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的患者肠炎的等级(Jones等人，Gut，36：724-30，1995；Goggins等人，Gastroenterology，108：A825，1995；Goeke和Manns，Gastroenterology，106：A689，1994；Goeke等人，J.Gasterokenterol.32：480-486，1997；Loftus等人，Gastroenterology，108：A684，1995；Tahami等人，Gastroenterology，118：A344，2000)。VCAM-1的抗体被证明可以缓解小鼠中实验诱导的结肠炎(Soriano，A.，Lab.Invest.80：1541-1551，2000)。
牛皮癣是一种慢性皮肤病，其特征在于红斑鳞状斑片，是角质细胞增生、免疫细胞内流和内皮激活的结果(Nickoloff，B.J.等人，J.Invest.Dermatol.，127：871-884，1991)。VCAM-1与正常皮肤相比在牛皮癣患者皮肤中被增量调节(Groves，R.W.，J.Am.Acad.Dermatol.，29：67-72，1993；Uyemura，K.等人，J.Invest.Dermatol.101：701-705，1993)，循环VCAM-1的水平与疾病活性有关(Schopf，R.E.，Br.JDermatol.，128：34-7，1993)。
Medford等人的美国专利号5,750,351；5,807,884；5,811,449；5,846,959；5,773,231和5,773,209以及Emory大学相对应的WO95/30415指出多不饱和脂肪酸(“PUFAs”)及其过氧化氢物(“ox-PUFAs”)，它们是氧化修饰低密度脂蛋白(LDL)的重要成分，通过不是由细胞因子或其它非细胞因子信号介导的机理诱导了VCAM-1的表达，而不是人主动脉内皮细胞中细胞内粘着分子-1(ICAM-1)或E-选择蛋白。这是VCAM-1介导的免疫反应中一个重要的迄今未知的生物途径的基本发现。作为非限定实例，亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、亚油基过氧化氢物(13-HPODE)和花生四烯酸过氧化氢物(15-HPETE)诱导了VCAM-1细胞表面基因表达而不是ICAM-1或E-选择蛋白。饱和脂肪酸(如硬脂酸)和一元不饱和脂肪酸(如油酸)不诱导VCAM-1、ICAM-1或E-选择蛋白的表达。
WO98/51662由AtheroGenics Inc.提交申请，并列出了发明人：Russell M.Medford，Patricia K.Somers，Lee K.Hoong和Charles Q.Meng，该申请要求了1997年5月14日提交的临时申请U.S.S.N.60/047,020的优先权。该申请公开了许多组化合物作为心血管保护剂的用途，其显示出降低胆固醇、降低LDL和抑制VCAM-1表达的至少一种作用，有时是这些作用的复合性能。
Parker等人的美国专利号5,155,250公开了2，6-二烷基-4-甲硅烷基酚是抗动脉粥样硬化药剂。相同的化合物作为降血清胆固醇药物公开在PCT公开号WO95/15760中，是1995年6月15日公开的。Parker等人的美国专利号5,608,095公开了烷基化-4-甲硅烷基酚能够抑制LDL的过氧化，降低血浆胆固醇以及抑制VCAM-1的表达，因此在治疗动脉粥样硬化中是有用的。
WO98/51289，要求了1997年5月14日由Emory大学提交的临时申请U.S.S.N.60/047,020的优先权，列出Patty Somers作为单独的发明人，它公开了一组化合物作为心血管保护剂和抗炎药的用途，其显示出降低胆固醇、降低LDL和抑制VCAM-1表达的至少一种作用，有时是这些作用的复合性能，因此可用作抗炎和心血管治疗药。
Medford等人的美国专利号5,380,747；5,792,787；5,783,596；5,750,351；5,821,260；5,807,884；5,811,449；5,846,959；5,877,203和5,773,209阐述了通式A-SC(S)-B的二硫代氨基甲酸酯在治疗心血管和其它炎性疾病中的用途。实例包括吡咯烷-N-二硫代甲酸钠、N，N-二(羧甲基)-N-二硫代甲酸三钠，和N，N-二乙基-N-二硫代甲酸钠。上述专利指出了所述的化合物可以抑制VCAM-1的表达。
WO98/23581公开了苯甲酰氨基醛的使用及其作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途。
Cornicelli等人的WO97/12613公开了用于抑制15-脂肪生成酶来治疗和预防炎症或动脉粥样硬化的化合物。所公开的化合物包括苯并吡喃吲哚、苯并咪唑、catacholes、苯并噁二嗪、苯并[a]吩噻嗪，或其相关化合物。
Masahiko等人的日本专利号06092950公开了环氧化合物的制备，其中缺电子烯烃如乙酰基苯乙烯衍生物、苯乙烯衍生物和环己酮衍生物在伯胺或仲胺的存在下于有机溶剂中被过氧化氢衍生物有效地氧化，得到所述的环氧化物，它是药物和矫味原料的有用中间体。
Levitzki等人的美国专利号5,217,999公开了取代苯乙烯化合物抑制细胞增殖的方法。
查耳酮(1，3-二芳香丙-2-烯-1-酮类)化合物是与类黄酮相关的天然产物。WO99/00114(PCT/DK98/00283)公开了某些查耳酮类，1，3-二芳香丙-1-酮类(二氢查耳酮)，和1，3-二芳香丙-2-炔-1-酮在制备用于治疗或预防多种严重疾病的药物组合物中的用途，包括i)与炎症细胞素有害作用相关的病症，ii)涉及螺旋菌属(Helicobacter)的种感染的病症，iii)涉及病毒感染的病症，iv)肿瘤性疾病，和v)由微生物和寄生虫引起的病症。
由Cor Therapeutics提交的WO00/47554描述了用作抗血栓形成剂的一类被取代的不饱和化合物。
WO96/20936(PCT/KR95/00183)公开了下式的噻唑烷-4-酮衍生物：
Figure A0282824100501
其用作PAF拮抗剂或5-脂加氧酶抑制剂。所述化合物通过血小板活化固子和/或白三烯类介导用于炎症和变应性疾病的预防和治疗中。
美国专利号4,085,135公开了具有抗胃和抗十二指肠溃疡活性的2’-(羧甲氧基)查耳酮类化合物。
Merkle等人的美国专利号5,744,614公开了一种通过肼与1，3-二芳基丙烯酮在硫酸和碘化合物的存在下发生水合反应制备3，5-二芳基吡唑及其多种衍生物的方法。
Wehlage等人的美国专利号5,951,541公开了芳族羟基化合物的盐，如(羟基芳基)链烯酮盐，在含水酸性电镀液中作为增亮剂的用途。此外，该发明公开了此类化合物在电镀浴中作为单一物质与已知的增亮剂相比还具有降低气压的作用，从而避免了物质的损伤。它们具有高水溶性。
Shigeki等人的日本专利号07330814公开了作为光敏引发剂的苄基乙酰苯化合物。
Tomomi的日本专利号04217621公开了防晒剂中的硅氧烷查耳酮衍生物。
Kyogoku等人的美国专利号4,085,135公开了一种制备具有抗胃溃疡和抗十二指肠溃疡作用且毒性低和体内吸收率高的2’-(羧甲氧基)查耳酮的方法。该专利指出，体内的高吸收率是由于连接在查耳酮衍生物上的2’-羧甲氧基。
美国专利号4,855,438公开了一种具有真菌和植物生长调节作用的旋光活性2-羟乙基吡咯衍生物的制备方法，该方法通过α-β-不饱和酮包括查耳酮或查耳酮衍生物与对映体纯的氧硫杂环戊烷(oxathiolane)在强碱性有机金属化合物的存在下于-80至120℃的温度下反应。
Hofmann-La Roche的欧洲专利号307762公开了取代的苯基查耳酮。
E.Bakhite等人在J.Chem.Tech.Biotech.1992，55，157-161中公开了通过5-(对乙酰基苯基)-2-苯基噁唑与芳香醛缩合制备某些查耳酮的苯基噁唑衍生物的方法。
Herencia等人在Synthesis and Anti-inflammatory Activity ofChalcone Derivatives，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8(1998)1169-1174中公开了某些具有抗炎活性的查耳酮衍生物。
Hsieh等人在Synthesis and Antiinflammatory Effect ofChalcones，J.Pharm.Pharmacol.2000，52；163-171中描述了某些具有有效抗炎活性的查耳酮类化合物。
Zwaagstra等人在Synthesis and Structure-Activity Relationshipsof Carboxylated Chalcones：A Novel Series of CysLT1(LT4)ReceptorAntagonists；J.Med.Chem.，1997，40，1075-1089中公开了一系列的2-、3-、和4-(2-喹啉基甲氧基)-以及3-和4-[2-(2-喹啉基)乙烯基]-取代的2’、3’、4’、或5’羧化的查耳酮，某些化合物是CystLT1受体拮抗剂。
Nippon Kayaku Co.，LTD的JP63010720公开了下式的查耳酮衍生物(其中R1和R2是氢或烷基，并且m和n是0-3)是5-脂加氧酶抑制剂并且可以用于治疗变应性。
Figure A0282824100521
Morinaga Milk Industry Co.Ltd，Japan的JP06116206公开了下面结构的查耳酮类化合物，作为5-脂加氧酶抑制剂，其中R是酰基且R1-R5是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤原子，优选其中R是酰基和R1-R5是氢。
Figure A0282824100522
Kowa Co.Ltd.的美国专利号6,046,212公开了下式的作为抗变应性药物的含杂环查耳酮类化合物，其中A表示被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的萘基，或下式的基团：
其中X表示氢或卤素原子或羟基、低级烷基或低级烷氧基，B表示-CH＝CH-、-N(R6)-，R6是低级烷基或低级烷氧基烷基、-O-或-S-；W代表-CH＝CH-或-CH2O-，和R1-5相同或不同，各自独立的表示氢或卤素原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氰基、烷基氧基羰基或四唑基、其中R7表示氢原子或低级烷基的基团-CONHR7、或其中R8代表羧基、烷基氧基羰基或四唑基的基团-O(CH2)nR8，n是1-4，同时条件是基团R1-5中的至少一个代表羧基、氰基、烷基氧基羰基或四唑基、-CONHR7或-O(CH2)nR8；或其盐或溶剂化物。
Figure A0282824100532
查耳酮已报导的生物活性在下列文献中加以评述：Dimmock等人，Bioactivities of Chalcones，Current Medicinal Chemistry1999，6，1125-1149；Liu等人，Antimalarial Alkoxylated andHydroxylated Chalones：Structure-Activity Relationship Analysis，J.Med.Chem.2001，44，4443-4452；Herencia等人，Novel Anit-inflammatory Chalcone Derivatives Inhibit the Induction of NitricOxide Synthase and Cyclooxygenase-2 in Mouse PeritonealMacrophages，FEBS Letters，1999，453，129-134；和Hsieh等人，Synthesis and Anti-inflammatory Effect of Chalcone and RelatedCompounds，Pharmaceutical Research，1998，Vol.15，No.1，39-46。
假如VCAM-1是慢性炎性疾病的介体，那么鉴定可以抑制VCAM-1表达的新化合物、组合物和方法就是当前工作的目标。更一般的目标是鉴定出抑制氧化还原反应敏感基因的表达或激活被抑制的氧化还原敏感基因的选择性化合物和方法。再更一般的目标是鉴定出利用化合物治疗炎性疾病的选择性化合物、药物组合物和方法。
因此本发明的一个目的是提供治疗VCAM-1介导的疾病的新化合物。
本发明的另一个目的是提供治疗VCAM-1表达介导的疾病和病症的新药物组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗VCAM-1介导的病症和疾病包括心血管病和炎性疾病的化合物、组合物和方法。
本发明的另一个目的是提供治疗心血管病和炎性疾病的化合物、组合物和方法。
本发明的另一个目的是提供治疗关节炎的化合物、组合物和方法。
本发明的另一个目的是提供治疗风湿性关节炎的化合物、组合物和方法。本发明的化合物、组合物和方法也适用于减轻抗风湿性关节炎药物的疾病(DMARDs)。
本发明的另一个目的是提供治疗哮喘的化合物、组合物和方法。
本发明的另一个目的是提供抑制动脉粥样硬化症发展的化合物、组合物和方法。
本发明的另一个目的是提供治疗或预防移植排斥的化合物、组合物和方法。
本发明的另一个目的是提供治疗狼疮的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗炎性肠病的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗自身免疫性糖尿病的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗多发性脑脊髓硬化症的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗糖尿病性视网膜病的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗糖尿病性肾病的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗糖尿病性血管病变的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗鼻炎的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗缺血性再灌输损伤的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗血管成形术后再狭窄的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗肾小球肾炎的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗格雷夫斯氏病的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗胃肠道变应性病的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗结膜炎的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗皮炎的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗牛皮癣的化合物、方法和组合物。
                       发明概述
现已发现某些查耳酮衍生物可抑制VCAM-1的表达，因此可用来治疗患有VCAM-1介导的疾病的患者。VCAM-1介导的炎性疾病的实例包括但不局限于关节炎、哮喘、皮炎、胆囊纤维变性、移植后晚期和慢性实体器官排斥、多发性脑脊髓硬化症、全身性红斑狼疮、炎性肠病、自身免疫性糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病病、糖尿病性血管病变、鼻炎、缺血性再灌输损伤、血管成形术后再狭窄、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾小球肾炎、格雷夫斯氏病、胃肠道变应性、结膜炎、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心绞痛和小动脉疾病。
本文公开的化合物也可用于治疗由VCAM-1介导的炎性皮肤病以及由VCAM-1介导的人内皮疾病，包括但不局限于牛皮癣、皮炎包括湿疹性皮炎、卡波济氏肉瘤、多发性脑脊髓硬化症以及平滑肌细胞的增殖疾病。
在另一实施方案中，此处公开的化合物可选择用来治疗单核白细胞介导的抗炎性病症。
在一个实施方案中，本发明的化合物可选择用来预防和治疗组织或器官移植排斥。器官或组织抑制排斥的治疗和预防包括，但不局限于对接受者的心脏、肺、心肺联合、肝脏、肾脏、胰、皮肤、脾、小肠或角膜移植物的治疗。该化合物也可用于预防和治疗移植物抗宿主疾病，如有时在骨髓移植后出现的移植物抗宿主疾病。
在另一实施方案中，此处所述的化合物用于心血管疾病的基础和辅助医学治疗。所述化合物可用于例如冠状动脉疾病的基础治疗中，包括动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、冠心病和心绞痛。可使用所述化合物来治疗无法通过手术和血管成形术治疗的小血管疾病，或其它的不能选用手术的血管疾病。该化合物也可用来在血管再成形治疗之前稳定患者。
本发明的化合物如下式所示
或其制药上可接受的盐或酯，其中取代基如本文所述。
                          发明详述
已经发现本发明的化合物可抑制VCAM-1的表达，因此可用来治疗患有VCAM-1介导的疾病的患者。上述化合物可作为单一疗法施用于宿主，或者需要时与本发明的另一种化合物或另一种生物活性剂结合使用，下文有更详细的描述。
在第1个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，
Figure A0282824100571
其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中的一个，或R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基；和/或
其中当R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中的一个是碳-碳连结的杂环或杂芳基时，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；和/或
其中当R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中的一个是碳-碳连结的杂环或杂芳基时，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；和/或
R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成杂环或杂芳基，任选的被一个或多个烷氧基羰基烷基、羧基烷基、羟基烷基或氨基烷基所取代，和任选的被一个或多个选自羟基、烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、氧代、-NR7R8和卤原子的基团所取代；和/或
R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成含有一个氮原子的5或6元环，可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；条件是R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β不是-OC(R1)2C(O)OH；和/或
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α中的至少一个或R2β、R3β、R4β、R5β、R6β中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第2个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中的一个，或R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基；和/或
其中当R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中的一个是碳-碳连结的杂环或杂芳基时，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；和/或
其中当R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中的一个是碳-碳连结的杂环或杂芳基时，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；和/或
R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成杂环或杂芳基，任选的被一个或多个烷氧基羰基烷基、羧基烷基、羟基烷基或氨基烷基所取代，和任选的被一个或多个选自羟基、烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、氧代、-NR7R8和卤原子的基团所取代；和/或
R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成含有一个氮原子的5或6元环，可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；条件是R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β不是-OC(R1)2C(O)OH；和/或
R2α、R3α、R4α中的至少一个或R2β、R3β、R4β中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第3个实施方案中，本发明表现为通式R或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；如/或
R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成杂环或杂芳基，任选的被一个或多个烷氧基羰基烷基、羧基烷基、羟基烷基或氨基烷基所取代，和任选的被一个或多个选自羟基、烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、氧代、-NR7R8和卤原子的基团所取代；和/或
R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成含有一个氮原子的5或6元环，可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；条件是R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β不是-OC(R1)2C(O)OH；和/或
R2α、R3α、R4α、R5α、或R6α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第4个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；和/或
R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成杂环或杂芳基，任选的被一个或多个烷氧基羰基烷基、羧基烷基、羟基烷基或氨基烷基所取代，和任选的被一个或多个选自羟基、烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、氧代、-NR7R8和卤原子的基团所取代；和/或
R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成含有一个氮原子的5或6元环，可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；条件是R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β不是-OC(R1)2C(O)OH；和/或
R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第5个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第6个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第7个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH和其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第8个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-N(R2)C(O)R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH和其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第9个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、烷基、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、二烷基氨基、N(R2)2、-NR7R8、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH和其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-8元的单环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH；
其中所有的R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第10个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、低级烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、杂芳基低级烷氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)2和-C(O)NR7R8，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、羟基、羟基烷基、杂环、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基和低级烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、低级烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成5-7元的单环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自羧基或-C(O)OR2；
其中所有的R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第11个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基和羧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自羟基、羟基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须是羧基。
在第12个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢和羧基；
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基和杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自羟基、羟基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须是羧基。
在第13个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢和羧基；
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、杂芳基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基和杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自羟基、羟基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂芳基；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须是羧基。
在第14个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢和羧基；
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、3-(1-吗啉代)丙氧基、2-(1-吗啉代)乙氧基、CH3O(CH2)2O(CH2)2-、
Figure A0282824100791
和
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须选自噻吩-s-基、噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-甲基吲哚-2-基、1-甲基吲哚-3-基、N-Boc-吲哚-2-基、N-Boc-吲哚-3-基、N-Boc-吡咯-2’基和N-Boc-吡咯-3-基；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须是羧基。
在第15个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢和羧基；
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、甲氧基、3-(1-吗啉代)丙氧基、2-(1-吗啉代)乙氧基和CH3O(CH2)2O(CH2)2；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须选自噻吩-s-基、苯并[b]噻吩-2-基、吲哚-2-基、1-甲基吲哚-2-基、N-Boc-吲哚-2-基、N-Boc-吡咯-2’基和N-Boc-吡咯-3-基；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须是羧基。
在第16个实施方案中，本发明是选自下面化合物A的化合物
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(4-嘧啶-5-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(4-噻唑-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
2-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(3，4二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
2-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸，钠盐；
4-[3E-(4-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3-{4-(噻吩-2-基)苯基}-3-氧代-E-丙烯基]苯甲酸，钠盐；
4-[3-{4-(噻吩-2-基)苯基}-3-氧代-E-丙烯基]苯甲酸；
4-[3-(2-甲氧基-4-噻吩-2-基苯基)-3-氧代-E-丙烯基]苯甲酸；
4-[3E-(4-吡咯烷-1-基-3-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-{4-氟-3-(噻吩-2-基)苯基}丙烯酰]苯甲酸；
4-(3E-{4-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯基}丙烯酰)苯甲酸；
4-[3E-(2-氟-4-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(2-环丙基甲氧基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-{3E-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-[3E-(4-甲氧基-2-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
2-[3E-(2，4-二甲氧基苯基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
2-{5-[3-(4-羧基苯基)-3-氧代-E-丙烯基]-2，4二甲氧基苯基}吲哚-1-甲酸叔丁酯；
4-[3E-(2，6-二甲氧基-4-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-{3E-[5-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-[3E-(2，4-二甲氧基-6-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-[3E-(4-甲氧基-3-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(3-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
3-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(3-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-吡嗪-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-{3E-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
2-[3E-(4-甲氧基-3-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-(3E-{2-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯基}丙烯酰)苯甲酸；
4-{3E-[4-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
5-{5-[3-(4-羧基苯基)-3-氧代-E-丙烯基]-2，4-二甲氧基苯基}噻吩-2-甲酸甲酯；
5-{5-[3-(4-羧基苯基)-3-氧代-E-丙烯基]-2，4-二甲氧基苯基}噻吩-2-甲酸；
4-[3E-(4-乙氧基-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(4-羟基-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻唑-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸，钠盐；
2-{5-[3-(4-羧基苯基)-3-氧代-E-丙烯基]-2，4-二甲氧基苯基}吡咯-1-甲酸叔丁酯；
4-[3E-(2-羟基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-{3E-[2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-{3E-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸，盐酸盐；
24-{3E-[5-(1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-{3E-[2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-[3E-(2-吡咯烷-1-基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-{3E-[2-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-{3E-[2-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸，盐酸盐；
4-{3E-[4-甲氧基-2-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸，盐酸盐；
4-[3E-(2-二甲基氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(4-甲氧基-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-{3E-[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-[3E-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-{3E-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-(3E-{4-甲氧基-2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-5-噻吩-2-基-苯基}丙烯酰)苯甲酸，盐酸盐；
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(2H-四唑-5-基)苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-{3E-[5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
2-{4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯基}-2-甲基丙酸；
4-{3E-[5-(2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸，盐酸盐；
4-{3E-[5-(4-异丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基]丙烯酰}苯甲酸；和
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸乙酯，或其制药上可接受的盐或酯。
在第17个实施方案中，本发明是选自下面的化合物
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-(3E-{4-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯基}丙烯酰)苯甲酸；和
4-{3E-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸，盐酸盐，或其制药上可接受的盐或酯。
在第18个实施方案中，本发明是4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸或其制药上可接受的盐或酯。
在第19个实施方案中，本发明是4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸，或其制药上可接受的盐或酯。
在第20个实施方案中，本发明是4-(3E-{4-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯基}丙烯酰)苯甲酸；和，或其制药上可接受的盐或酯。
在第21个实施方案中，本发明是4-{3E-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸，盐酸盐，或其制药上可接受的盐或酯。
在第22个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢和羧基；
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基和杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自羟基、羟基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须是羧基。
在第23个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢和羧基；
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基和杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自羟基、羟基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的四氢呋喃-2-基或二氢呋喃-2-基；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须是羧基。
在第24个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第25个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8和-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2和-C(O)NHSO2R2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第26个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-N(R2)C(O)R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、氰基、四唑-5-基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8和-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2和-C(O)NHSO2R2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第27个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、烷基、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、二烷基氨基、N(R2)2、-NR7R8、-N(R2)C(O)R2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8和-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-8元的单环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2和-C(O)NHSO2R2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第28个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、低级烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、杂芳基低级烷氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-N(R2)C(O)R2、-C(O)NH2和-C(O)NHR2，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢和低级烷基，可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、杂芳基和杂环，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、低级烷基、-NR7R8、烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成5-7元的单环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)NHC(O)R2和-C(O)NHSO2R2；
其中所有的R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、杂环、氨基、氨基烷基和-NR7R8的基团所取代。
在第29个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基、-N(R2)C(O)R2、-C(O)NH2和-C(O)NHR2，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1是氢；
R2是低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)NHC(O)R2和-C(O)NHSO2R2；
其中所有的R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自杂环、氨基、氨基烷基和-NR7R8的基团所取代。
在第30个实施方案中，本发明表现为下述的化合物：
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺；
4-{3E-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酰胺；
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酰胺；
4-{3E-[4-甲氧基-2-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酰胺；
N-乙酰基-4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酰胺；和
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]-N-异丁酰基苯甲酰胺。
在第31个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第32个实施方案中，本发明表现为通式R或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH和其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第33个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-N(R2)C(O)R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、氰基、四唑-5-基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH和其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳基芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第34个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、二烷基氨基、N(R2)2、-NR7R8、-N(R2)C(O)R2、-SCH2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8和-C(O)NHSO2R2，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-8元的单环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第35个实施方案中，本发明表现为通式R或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、羟基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、杂芳基低级烷氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-N(R2)C(O)R2、-SCH2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8和-C(O)NHSO2R2，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢和低级烷基，可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基和低级烷基，可被一个或多个选自卤原子、低级烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成5-7元的单环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8和-SO2NHC(O)R2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第36个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、链烯基、炔基、碳环、杂芳基、杂环、羟基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基、-N(R2)C(O)R2、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8和-C(O)NHSO2R2，所有的基团都可任选的被一个或多个选自链烯基、酰基、羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1是氢；
R2是低级；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自-SC(R1)2C(O)OR2、-SO2NH2、-SO2NR7R8和-SO2NHC(O)R2；
在第37个实施方案中，本发明表现为下述的化合物：
4-[3E-(4-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯磺酰胺；
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯磺酰胺；
4-{3E-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺；
2-{5-甲氧基-2-[3-氧代-3-(4-氨磺酰苯基)-E-丙烯基]-4-噻吩-2-基苯氧基}-2-甲基丙酸；
2-{2，4-二甲氧基-5-[3-氧代-3-(4-氨磺酰苯基)-E-丙烯基]苯基}吲哚-1-甲酸叔丁酯；
4-{3E-[5-(1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺；
4-{3E-[4-甲氧基-2-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺；
4-{3E-[2-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺；
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]-N-异丁酰基苯磺酰胺；
4-{3E-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺，盐酸盐；
4-{3E-[4-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基甲氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺；
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)丙烯酰]苯磺酰胺；
4-{3E-[4-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺；
4-{3E-[5-(4-异丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺；
4-{3E-[5-(2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺；
4-{3E-[5-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺；
4-{3E-[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺；
4-{3E-[4-甲氧基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺；
4-{3E-[2-(苯并三唑-1-基甲氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺；和
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基]丙烯酰}苯磺酰胺。
在第38个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第39个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是任选的被烷氧基羰基取代的低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氨基、-N(C(O)NHR2)2NR2SO2R2和-NR2SO2R2；
其中所有的R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第40个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第41个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1是氢或低级烷基，任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基，可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自-OC(R1)2C(O)OH；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第42个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；和/或
R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成杂环或杂芳基，任选的被一个或多个烷氧基羰基烷基、羧基烷基、羟基烷基或氨基烷基所取代，和任选的被一个或多个选自羟基、烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、氧代、-NR7R8和卤原子的基团所取代；和/或
R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第43个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的是烷基或低级烷基；
R7和R8独立的选自烷基，并连结在一起形成6元的单环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；和/或
R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成杂环，任选的被一个或多个烷氧基羰基烷基、羧基烷基、或羟基烷基所取代。
在第44个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；和/或
R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成含有一个氮原子的5或6元环，可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；条件是R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β不是-OC(R1)2C(O)OH；和/或
R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第45个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的是烷基或低级烷基；
R7和R8独立的选自烷基，并连结在一起形成6元的单环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；和/或
R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成含有一个氮原子的5元环，可任选的被一个或多个选自烷基、低级烷基、环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基的基团所取代；条件是R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β不是-OC(R1)2C(O)OH。
在第46个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中的一个，或R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基；和/或
其中当R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中的一个是碳-碳连结的杂环或杂芳基时，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；和/或
其中当R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中的一个是碳-碳连结的杂环或杂芳基时，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；和/或
R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起，或R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起形成杂环或杂芳基，任选的被一个或多个烷氧基羰基烷基、羧基烷基、羟基烷基或氨基烷基所取代，和任选的被一个或多个选自羟基、烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、氧代、-NR7R8和卤原子的基团所取代；和/或
R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起，或R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5 α连结在一起形成含有一个氮原子的5或6元环，可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；条件是R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α不是-OC(R1)2C(O)OH；和/或
R2β、R3β、R4β中的至少一个，或R2α、R3α、R4α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第47个实施方案中，本发明表现为通式R或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起，或R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起形成杂环或杂芳基，任选的被一个或多个烷氧基羰基烷基、羧基烷基、羟基烷基或氨基烷基所取代，和任选的被一个或多个选自羟基、烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、氧代、-NR7R8和卤原子的基团所取代；或
R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起，或R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5 α连结在一起形成含有一个氮原子的5或6元环，可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；条件是R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α不是-OC(R1)2C(O)OH；和
条件是R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第48个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起，或R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起形成杂环或杂芳基，任选的被一个或多个烷氧基羰基烷基、羧基烷基、羟基烷基或氨基烷基所取代，和任选的被一个或多个选自羟基、烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、氧代、-NR7R8和卤原子的基团所取代；或
R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起或R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起形成含有一个氮原子的5或6元环，可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；条件是R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α不是-OC(R1)2C(O)OH；和
条件是R2β、R3β或R4β中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第49个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β或R4β中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第50个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β或R4β中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第51个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β、或R4β中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第52个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-N(R2)C(O)R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH和其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β、或R4β中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第53个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、烷基、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、二烷基氨基、N(R2)2、-NR7R8、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH和其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-8元的单环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β、或R4β中的至少一个必须选自四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第54个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、低级烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、杂芳基低级烷氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)2和-C(O)NR7R8，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、羟基、羟基烷基、杂环、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基和低级烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、低级烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成5-7元的单环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β、或R4β中的至少一个必须选自羧基或-C(O)OR2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第55个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基和羧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自羟基、羟基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β、或R4β中的至少一个必须是羧基。
在第56个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢和羧基；
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基和杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自羟基、羟基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基；
条件是R2β、R3β、或R4β中的至少一个必须是羧基。
在第57个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢和羧基；
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、杂芳基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基和杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自羟基、羟基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂芳基；
条件是R2β、R3β、或R4β中的至少一个必须是羧基。
在第58个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢和羧基；
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、3-(1-吗啉代)丙氧基、2-(1-吗啉代)乙氧基、CH3O(CH2)2O(CH2)2-、
Figure A0282824101311
和
Figure A0282824101312
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须选自噻吩-s-基、噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-甲基吲哚-2-基、1-甲基吲哚-3-基、N-Boc-吲哚-2-基、N-Boc-吲哚-3-基、N-Boc-吡咯-2’基和N-Boc-吡咯-3-基；
条件是R2β、R3β、或R4β中的至少一个必须是羧基。
在第59个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢和羧基；
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、甲氧基、3-(1-吗啉代)丙氧基、2-(1-吗啉代)乙氧基和CH3O(CH2)2O(CH2)2；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须选自噻吩-s-基、苯并[b]噻吩-2-基、吲哚-2-基、1-甲基吲哚-2-基、N-Boc-吲哚-2-基、N-Boc-吡咯-2’基和N-Boc-吡咯-3-基；
条件是R2β、R3β或R4β中的至少一个必须是羧基。
在第60个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢和羧基；
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基和杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自羟基、羟基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环；
条件是R2β、R3β、或R4β中的至少一个必须是羧基。
在第23个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢和羧基；
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基和杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自羟基、羟基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的四氢呋喃-2-基或二氢呋喃-2-基；
条件是R2β、R3β、或R4β中的至少一个必须是羧基。
实施方案6c.酰胺部分
在第61个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β或R4β中的至少一个必须选自-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第62个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8和-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β、或R4β中的至少一个必须选自-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2和-C(O)NHSO2R2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第63个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-N(R2)C(O)R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、氰基、四唑-5-基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8和-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β、或R4β中的至少一个必须选自-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2和-C(O)NHSO2R2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第64个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、烷基、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、二烷基氨基、N(R2)2、-NR7R8、-N(R2)C(O)R2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、和-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-8元的单环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β、或R4β中的至少一个必须选自-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2和-C(O)NHSO2R2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第65个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、低级烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、杂芳基低级烷氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-N(R2)C(O)R2、-C(O)NH2和-C(O)NHR2，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢和低级烷基，可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、杂芳基和杂环、，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、低级烷基、-NR7R8、烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成5-7元的单环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β、或R4β中的至少一个必须选自-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)NHC(O)R2和-C(O)NHSO2R2；
其中所有的R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、杂环、氨基、氨基烷基和-NR7R8的基团所取代。
在第66个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基、-N(R2)C(O)R2、-C(O)NH2和-C(O)NHR2，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1是氢；
R2是低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β、或R4β中的至少一个必须选自-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)NHC(O)R2和-C(O)NHSO2R2；
其中所有的R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自杂环、氨基、氨基烷基和-NR7R8的基团所取代。
在第67个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β或R4β中的至少一个必须选自硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第68个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH和其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β或R4β中的至少一个必须选自硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第69个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-N(R2)C(O)R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、氰基、四唑-5-基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH和其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳基芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β或R4β中的至少一个必须选自-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第70个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、二烷基氨基、N(R2)2、-NR7R8、-N(R2)C(O)R2、-SCH2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8和-C(O)NHSO2R2，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-8元的单环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β或R4β中的至少一个必须选自-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第71个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、羟基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、杂芳基低级烷氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-N(R2)C(O)R2、-SCH2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8和-C(O)NHSO2R2，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢和低级烷基，可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基和低级烷基，可被一个或多个选自卤原子、低级烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成5-7元的单环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β或R4β中的至少一个必须选自-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8和-SO2NHC(O)R2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第72个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、链烯基、炔基、碳环、杂芳基、杂环、羟基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基、-N(R2)C(O)R2、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8和-C(O)NHSO2R2，所有的基团都可任选的被一个或多个选自链烯基、酰基、羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1是氢；
R2是低级；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β或R4β中的至少一个必须选自-SC(R1)2C(O)OR2、-SO2NH2、-SO2NR7R8和-SO2NHC(O)R2。
在第73个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β或R4β中的至少一个必须选自氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第74个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基，任选的被烷氧基羰基所取代；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β或R4β中的至少一个必须选自氨基、-N(C(O)NHR2)2和-NR2SO2R2；
其中所有的R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第75个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β或R4β中的至少一个必须选自-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第76个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1是氢或低级烷基，任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基，任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2β、R3β或R4β中的至少一个必须选自-OC(R1)2C(O)OH；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第77个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；和/或
R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起，或R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5 α连结在一起形成杂环或杂芳基，任选的被一个或多个烷氧基羰基烷基、羧基烷基、羟基烷基或氨基烷基所取代，和任选的被一个或多个选自羟基、烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、氧代、-NR7R8和卤原子的基团所取代；和/或
R2β、R3β或R4β中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第78个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的是烷基或低级烷基；
R7和R8独立的选自烷基，并连结在一起形成6元的单环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；和/或
R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起，或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起形成杂环，任选的被一个或多个烷氧基羰基烷基、羧基烷基或羟基烷基所取代。
在第79个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；和/或
R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起，或R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5 α连结在一起形成含有一个氮原子的5或6元环，可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；条件是R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α不是-OC(R1)2C(O)OH；和/或
R2β、R3β或R4β中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
在第80个实施方案中，本发明表现为通式I或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的是烷基或低级烷基；
R7和R8独立的选自烷基，并连结在一起形成6元的单环；
其中R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；和/或
R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起，或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起形成含有一个氮原子的5元环，可任选的被一个或多个选自烷基、低级烷基、环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基的基团所取代；条件是R2β、R3β、R4β、R5β、R6β、R2α、R3α、R4α、R5α和R6α不是-OC(R1)2C(O)OH。
作为第81个实施方案，本发明是含有上文80个实施方案中的任一个或下文具体实施例中的任一个和一种或多种制药上可接受的载体的药物组合物。
第82个实施方案包括上文的实施方案1-80或任一个实施例治疗或预防性治疗炎症的方法，包括关节炎、风湿性关节炎、哮喘、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性血管病变、多发性脑脊髓硬化症、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、系统性红斑狼疮、动脉粥样硬化症和血管成形术后再狭窄。
另一个实施方案包括用于制备本发明最后化合物的中间体。该中间体是用作制备本发明化合物的起始物质，单独也具有药物活性。
本发明的另一个实施方案包括制备中间体以及最后化合物的方法。
定义
用作“ ”键的波浪线代表可以是E-或Z-几何异构体的键。
当不用作键时，波浪线表示特定取代基的链接点
术语“烷基”或“烷”，单独或组合形式，除非有其它的说明，指的是1-10个碳原子的饱和直链或支链的伯、仲、或叔烃，包括但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基。单独或组合形式的术语“低级烷基”指的是含有1-4个碳原子的烷基。烷基可任选的被任一不另外妨碍反应或在方法上提供改进的部分来取代，包括但不局限于卤原子、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、芳基、酰氧基、氨基、酰胺基、羧基衍生物、烷氨基、二烷基氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫羟基、亚胺基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基(sulfamonyl)、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酰基卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、磷酸、膦酸酯，或者未经保护，或根据需要保护，这是所属领域技术人员熟知的，例如Greene等人，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，第二版，1991中所述，引入此处作为参考。优选包括的是CF3和CH2CF3。
术语“链烯基”，单独或组合形式，意思是含有一个或多个不饱和碳-碳键的2-10个碳原子的非环状烷基。链烯基可任选的被任一不另外妨碍反应或在方法上提供改进的部分来取代，包括但不局限于卤原子、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、芳基、酰氧基、氨基、酰胺基、羧基衍生物、烷氨基、二烷基氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫羟基、亚胺基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酰基卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、磷酸、膦酸酯，或者未经保护，或根据需要保护，这是所属领域技术人员熟知的，例如Greene等人，有机合成中的保护基，John Wiley & Sons，第二版，1991中所述，引入此处作为参考。优选包括的是CF3和CH2CF3。
术语“炔基”，单独或组合形式，意思是含有一个或多个碳-碳三键的2-10个碳原子的非环状烷基，包括但不局限于乙炔基和丙炔基。炔基可任选的被任一不另外妨碍反应或在方法上提供改进的部分来取代，包括但不局限于卤原子、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、芳基、酰氧基、氨基、酰胺基、羧基衍生物、烷氨基、二烷基氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫羟基、亚胺基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酰基卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、磷酸、膦酸酯，或者未经保护，或根据需要保护，这是所属领域技术人员熟知的，例如Greene等人，有机合成中的保护基，John Wiley & Sons，第二版，1991中所述，引入此处作为参考。优选包括的是CF3和CH2CF3。
术语“羧基”、“COOH”和“C(O)OH”可交换使用。
术语“烷氧基羰基”和“羰烷氧基”可交换使用。单独或组合使用，该术语指的是基团-C(O)OR，其中R是此处所定义的烷基。
术语“硫”，单独或组合形式，指的是基团-S-。
术语“硫羟基”，单独或组合形式，指的是基团-SH。
术语“羟基”，单独或组合形式，指的是基团-OH。
术语“磺酰基”，单独或组合形式，指的是基团-S(O)2-。
术语“氧代”指的是连结双键(＝O)的氧。
术语“碳环”，单独或组合形式，指的是任一稳定的3-7元的单环或双环或7-14元的双环或三环或直到26元的多环碳环，其中任一个可以是饱和的、部分不饱和的，或芳族的。上述碳环的实例包括，但不局限于环丙基、环戊基、环己基、苯基、联苯基、萘基、茚满基、金刚烷基(adamantyl)、或四氢萘基(四氢萘)。
术语“环烷基”，单独或组合形式，指的是饱和或部分不饱和的环状烷基，具有1-10个碳原子，包括但不局限于单或双环体系例如环丙基、环丁基、环戊基、环己烯基和环己基。
术语“芳基”，单独或组合形式，指的是含有一个、两个或三个环的碳环芳族体系，其中该环可以不定的方式连结在一起或可稠合。“芳基”可任选的被一个或多个选自下列基团的部分所取代，包括烷基、链烯基、炔基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、氧代、芳氧基、芳基烷氧基、环烷基、四唑基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、碳水化合物、氨基酸、氨基酸酯、氨基酸酰胺、糖醇、卤素、haloalkylthi、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、氨基烷基、氨基酰基、酰胺基、烷氨基、二烷基氨基、芳氨基、硝基、氰基、硫羟基、酰亚胺、磺酸、硫酸盐(酯)、磺酸盐(或酯)、磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、羧酸酯、羧酸、酰胺基、膦酰基、氧膦基、磷酰基、硫酯、硫醚、肟、肼、氨基甲酸酯、磷酸、膦酸酯，磷酸盐(酯)、次膦酸盐(酯)、磺酰氨基、羧酰氨基、异羟肟酸、磺酰基酰亚胺或任一其它不抑制该化合物药理学活性的所需官能团，或者未经保护，或根据需要保护，这是所属领域技术人员熟知的，例如Greene等人，“Protective Groups in Organic Synthesis，”John Wiley & Sons，第二版，1999中所述。另外，“芳基”环上的邻近基团可结合形成5-7元饱和或部分不饱和的碳环、芳基、杂芳基或杂环，该环又可如上文所述被取代。
术语“杂环”，单独或组合形式，指的是非芳族环，可部分(含有至少一个双键)或全饱和，其中该环含有至少一个选自氧、硫、氮或磷的杂原子。
术语“杂芳基”或“杂芳香基”，单独或组合形式，指的是含有至少一个选自硫、氧、氮或磷的杂原子的芳环。杂芳基或杂环可任选的被一个或多个芳基中所列出的任选的取代基所取代。另外。杂芳基或杂环上的邻近基团可结合形成5-7元的碳环、芳基、杂芳基或杂环，该环又可如上所述被取代。杂环和杂芳基的非限制性实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、嘌呤基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代、四氢吡喃基、咪唑基、吡咯啉基、吡唑啉基、二氢吲哚基、间二氧杂环戊烯基、或1，4-二噁烷基、吖丙啶基、呋喃基、呋喃基、吡啶基、吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、吲唑基、三嗪基、1，3，5-三嗪基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，3-噁二唑、噻嗪、哒嗪、三唑并吡啶基或蝶啶基，其中所述杂芳基或杂环基可任选的被一个或多个选自上文所述芳基的相同的取代基所取代。杂芳基上的官能氧和氮基可在必要或需要时进行保护。适合的保护基可包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、烷基、酰基如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基，和对甲苯磺酰基。
术语“噻吩基”，单独或组合形式，指的是其中含有一个硫原子和两个双键的五元环基。
术语“苯并噻吩基”，单独或组合形式，指的是其中含有一个硫原子和两个双键并和苯环稠合的五元环基。
术语“芳氧基”，单独或组合形式，指的是通过氧原子键合到分子上的芳基。
术语“杂芳基氧基”，单独或组合形式，指的是通过氧原子键合到分子上的杂芳基。
术语“芳烷氧基”，单独或组合形式，指的是连结到烷基上的芳基，该烷基通过氧原子连结到分子上。
术语“杂环芳烷氧基”，指的是连结到与烷基-O-基相连的芳基上的杂环基。杂环、芳基和烷基可如上所述任选的被取代。
术语“卤原子”和“卤素”，单独或组合形式，指的是氯、溴、碘和氟。
术语“烷氧基”或“烷硫基”，单独或组合形式，指的是分别通过氧键(-O-)或硫键(-S-)键合的如上文所定义的烷基。
术语“低级烷氧基”或“低级烷硫基”，单独或组合形式，指的是分别通过氧键(-O-)或硫键(-S-)键合的如上文所定义的低级烷基。
术语“酰基”，单独或组合形式，指的是通式C(O)R’的基团，其中R’是烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，或取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，其中这些基团如上文所定义。
术语“乙酰基”，单独或组合形式，指的是基团-C(O)CH3。
术语“氨基”，单独或组合形式，指的是基团-NH2或-NH-。
术语“硝基”，单独或组合形式，指的是基团-NO2。
术语“取代”，指的是指定原子或取代基上的一个或多个氢被选择的所需基团替换，条件是没有超出所指定原子的正常化合价，并且该取代得到了稳定的化合物。当取代基是“氧基”(酮)(即＝O)，那么原子上的2个氢被替换。
此处所用的术语“糖醇”，除非另外说明，指的是其中的醛基或酮基还原为醇部分的碳水化合物。本发明的糖醇也可在一个或多个位置任选的被取代或脱氧化。典型的取代基包括氢、卤素、卤代烷基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰胺基、羧基衍生物、烷氨基、二烷基氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫羟基、亚胺基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、氨基酸、氨基酸酯和酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、硫酯、硫醚、肟、肼、氨基甲酸酯、磷酸和膦酸酯，特别典型的取代基包括胺基和卤原子，尤其是氟。取代基或糖醇可未经保护，或根据需要保护，这是所属领域技术人员熟知的，例如Greene等人，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，第二版，1999中所述，引入此处作为参考。所述的糖醇可具有3、4、5、6或7个碳。适用的糖醇的实例是那些由单糖的还原衍生的糖醇，优选包括那些由吡喃糖和呋喃糖还原衍生得到的糖。
此处涉及的术语“碳水化合物”，除非另外说明，指的碳、氢和氧的化合物，含有与至少两个羟基组合的醛基或酮基。本发明的碳水化合物也可在一个或多个位置任选的被取代或脱氧化。因此，碳水化合物包括取代的和未取代的单糖、二糖、低聚糖和多糖。该糖可以是醛糖或酮糖，且可含有3、4、5、6或7个碳。在一个实施方案中所述碳水化合物是单糖。在另一实施方案中所述碳水化合物是吡喃糖和呋喃糖。
此处使用的术语“患者”指的温血动物或哺乳动物，特别是需要此处所述治疗的人。此处使用的术语“寄主”指的是单细胞或多细胞生物，包括细胞系和动物，优选人。
活性化合物的合成
本发明的化合物可很容易地由有机合成领域的技术人员应用一般的公知方法来制备，其中许多描述在J，March，Advanced OrganicChemistry，第4版(Wiley Interscience，New York，1992)和D.N.Dnar，The Chemistry of Chalcones and Related Compounds(Wiley-Interscience，New York，1981)，引入此处作为参考。
本发明化合物通过将杂芳基-或杂环-取代的芳基或杂芳基酮与适合的取代芳基醛，或将适合取代的芳基酮与杂芳基-或杂环-取代的芳基或杂芳基醛反应来制备。该反应是一个缩合反应，适宜在碱或酸催化的条件下进行。该反应也适合在水或质子有机溶剂中进行，如低级醇(例如甲醇、乙醇、叔丁醇)，低级羧酸(例如甲酸、冰醋酸、丙酸)，或在非质子有机溶剂中进行，如醚(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚)、液体酰胺(例如二甲基甲酰胺、六甲基磷酸二酰胺)、二甲基亚砜，或烃(例如甲苯、苯)，或上述溶剂的混合物。当该反应在碱性条件下进行时，碱可以选自钠、锂、钾、钡、钙、镁、铝、铵或季铵的氢氧化物，低级醇化物(例如甲醇化物、乙醇化物、叔丁醇化物)、碳酸盐、硼酸盐、氧化物、氢化物，或低级仲胺的酰胺(例如二异丙基酰胺、甲苯基酰胺)。也可使用伯芳香胺如苯胺，游离仲胺如二甲基胺、二乙基胺、哌啶、或吡咯烷，叔胺如吡啶，以及碱性离子交换树脂。有选择性地，也可使用相转移催化剂如十六烷基三甲基铵氯化物来促进反应，特别是当水是溶剂时。
有选择性地，羟醛缩合反应也可在非质子溶剂如四氢呋喃(THF)和有机碱中进行。优选的溶剂是THF和优选的碱是二异丙基酰胺锂(LDA)。如此，可先进行羟醛反应，随后在水溶液后处理中发生脱水反应。
酸催化剂可选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磺酸(如对甲苯磺酸或甲磺酸)、低级羧酸(如甲酸、乙酸或丙酸)、低级卤代羧酸(如三氟乙酸)、路易斯酸(如BF3、POCl3、PCl5、FeCl3)、或酸性离子交换树脂。
该反应可在-80℃～+150℃，优选0℃～+100℃，更优选在室温下进行。反应时间可以是30分钟至约24小时。
本发明的化合物可分离为顺式(Z)和反式(E)几何异构体的混合物或纯的反式(E)异构体。如果需要，异构体混合物或纯的反式异构体可应用文献中公知的方法异构化为相应的反式(Z)占主导地位的异构体。
在上述反应中，可优选或根据需要保护起始原料中存在的多个敏感或反应基团，以防止该基团阻碍反应的进行。上述保护作用可按照Theodora W.Green和Peter G.M.Wuts，在Protective Groups inOrganic Chemistry Third Edition(Wiley，1999)中所述的公知方法，或使用其中所引用的参考文献中的方法等来进行。反应后可按照本身已知的方法脱去保护基。
对于所属领域的技术人员来说下面的方案将在制备本发明化合物方面证明是有用的：
所有方案的说明：
1.R、R’、R”、R_、和R””可以是包括H的任一取代基；
2.R、R’、R”、R_、和R””可以被适合的官能化；
3.R、R’、R”、R_、和R””可多重取代基
4.R、R’、R”、R_、和R””的两个邻近基团可形成环；
5.虚线双键可在环的任一位置；
6.Y、Y’、Y”、和Y_独立的代表N(H)、O、或S，
7.X和X’独立的代表Cl、Br、或I；
8.在每个方案中R、R’、R”、R_、R””、Y、Y’、Y”、Y_、X或X’中的每一个是独立的；
9.HetAr代表适当取代的杂环芳基；
10.Cy代表环己基。
方案1
Figure A0282824101671
方案2
方案3
方案4
Figure A0282824101683
方案5
方案6
方案7
方案8
方案9
Figure A0282824101711
方案10
方案11
方案12
方案13
方案14
方案15
方案16
Figure A0282824101733
方案17
方案18
Figure A0282824101751
方案19
实施例
应理解下面的实施例仅仅是举例说明而不是想以任何方式对本发明的范围进行限制。所有中间体和终产物全部通过常规质子NMR、质谱分析以及所属技术领域技术人员公知的标准分析方法加以特征描述。
实施例1
1-(2，2-二羟甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3E-(3，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酮
Ex-1A：儿茶酚(2.2g，20mmol)溶解在丙酮中。加入二溴丙二酸二乙酯(7.0g，22mmol)和碳酸钾(2.76g)，该混合物室温下搅拌过夜。减压分出溶剂，并向残余物中加入水。残余物用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。色谱法(己烷/乙酸乙酯，4∶1)得到3.9g的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸二乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ6.90-6.97(m，4H)，4.37(q，J＝7Hz，4H)，1.32(t，J＝7Hz，6H)。
Ex-1B：由Ex-1A获得的[二(乙氧基羰基)亚甲基(methyldene)二氧基]苯(3.9g，14.7mmol)溶解在THF(100mL)中并用冰水冷却。逐滴地加入氢化铝锂(1M的THF溶液，44mL)，该混合物搅拌过夜。小心地用饱和硫酸钠来停止反应直到再也没有气泡产生。混合物搅拌过夜，然后过滤，滤液经硫酸镁干燥。色谱法(二氯甲烷/甲醇，10∶1)得到0.5g所要的(2-羟甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基)甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ6.82(s，4H)，3.94(d，J＝7Hz，4H)，1.98(t，J＝7Hz，2H)。
Ex-1C：氯化铝(1.3g)加入到硝基甲烷中，继而加入乙酰氯(1.86g)。然后逐滴地加入在硝基甲烷中的Ex-1B获得的(2-羟甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基)甲醇(0.5g)。混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。色谱法得到0.28g的5-乙酰基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸二乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ7.56(d，J＝7Hz，1H)，7.43(s，1H)，6.85(d，J＝7Hz，1H)，4.42(s，4H)，2.53(s，3H)，2.05(s，6H)。
Ex-1D：5-溴-3，4-二甲氧基苯甲醛(10.23g，41.7mmol)的359mL乙二醇二甲醚溶液用氮气吹洗30分钟。该溶液用四(三苯基膦)钯(0)(5.0g，4.3mmol)、噻吩-2-硼酸(8.01g，62.6mmol)和2N碳酸钠溶液(72mL，3.45mmol)处理。该反应回流16小时。反应混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)稀释并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩至褐色固体。粗产物经硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化得到9.42g(90％)所要的3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯甲醛产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.79(d，1H)，7.57(dd，1H)、7.41(d，1H)，7.36(d，1H)，7.13(dd，1H)，3.97(s，3H)，3.93(s，3H)。
由Ex-1C获得的5-乙酰基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸二乙酯(0.28g，1.11mmol)和由Ex-1D获得的3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯甲醛(0.275g，1.11mmol)溶解在乙醇中，加入50％的氢氧化钠溶液(0.4mL)。混合物室温下搅拌过夜。减压分出大部分溶剂，并向剩余物中加入水。所得的产物用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。色谱法得到0.19g(38％)的题列化合物，黄色固体，m.p.74-80℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.63(dd，1H)、7.49-7.55(m，3H)，7.38(d，1H)，7.37(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.07(d，1H)，6.88(d，1H)，3.99(s，4H)，3.98(s，3H)，3.88(s，3H)。分析计算值C24H22O7S：C，63.42；H，4.88；S，7.06；实测值：C，63.46；H，5.11；S，6.55。
实施例2
1-(2，2-二羟甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3E-(4-噻吩-2-基苯基)丙烯酮
Ex-2A：按照Ex-1D所述的相似的方法由4-溴苯甲醛获得4-(噻吩-2-基)苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ10.00(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，7.46(d，J＝4Hz，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.12-7.15(m，1H)。
来自Ex-1C的5-乙酰基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸二乙酯与来自Ex-2A的4-(噻吩-2-基)苯甲醛按照Ex-1所述的相似的方法缩合获得题列化合物。黄色固体，mp166-168℃，23.6％的收率。1H-NMR(CDCl3)δ7.77(d，J＝15Hz，1H)，7.60-7.65(m，5H)，7.51(d，J＝2Hz，1H)，7.45(d，J＝15Hz，1H)，7.37-7.38(m，1H)，7.32(d，J＝5Hz，1H)，7.09(dd，J＝4，5Hz，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，3.96(d，J＝7Hz，4H)。MS m/z＝394([M]+，50％)，363(100％)。HRMS(EI)计算值C22H18O5S：394.0875。实测值：394.0869。
实施例3
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸Ex-3A：5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醛(4.9g，20.0mmol)的样品溶解在乙二醇二甲醚(50mL)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(2.32g，2mmol)，该混合物氮气下室温搅拌5分钟。加入苯并[b]噻吩-2-硼酸(4.27g，24mmol)和碳酸钠溶液(2M，20mL)。该混合物氮气下回流搅拌24小时。冷却至室温，混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯2∶1，然后1∶1)得到4.75g(83％)所要的5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.20(s，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.68(s，1H)，7.36-7.27(m，2H)，6.54(s，1H)，4.06(s，3H)，4.00(s，3H)。
另一方法：5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醛(20g)、苯并[b]噻吩-2-硼酸(16g)和THF(200mL)依次加入到配有回流冷凝管、机械搅拌器和氮气插管接口的清洁反应器中。氮气通入所得溶液中20分钟，然后顺次加入KF(10g)和Pd(tBu3P)2(0.417g)。该溶液立即加热至60℃并老化1.5小时。(注：在该点的常规HPLC分析表明5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醛已完全消耗，＜0.5面积％的苯并[b]噻吩-2-硼酸和0.5面积％的未知物(0.55RRT)。上述杂质在结晶过程中去除。)经HPLC检测反应完成后，反应物用H2O(200mL)稀释并转移到含有EtOAc(200mL)和H2O(200mL)的分液漏斗中。分层，水层用EtOAc(100mL)萃取。合并后的有机相通过预先洗涤好的solka棉絮垫(5g)过滤。solka棉絮垫和用过的催化剂用新鲜的EtOAc(200mL)洗涤，该次洗涤液与该批处理液混合。所得的滤液分批浓缩，溶剂转换成33％wt的5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛的THF用于结晶。(注：分批浓缩过程中的内部温度应保持在45℃以上以防止过早的结晶。)然后所得的5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛的THF溶液中加入庚烷(20mL)并缓慢冷却至室温。然后随着缓慢加入庚烷(175mL)并冷却至4℃得到完全结晶。老化1小时后，该批处理液过滤，并在过滤漏斗上N2气流下干燥。半湿的滤饼然后转移到清洁的盘子内并在真空干燥箱(40℃，20inHg)中干燥至恒重得到23.74g(收率97％)所要的5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛，淡橙黄色结晶固体，m.p.134-136℃。该固体的HPLC分析表明＞99.9的LCAP。1H-NMR与上文相同。
向4-乙酰基苯甲酸(1.50g，9.1mmol)和来自Ex-3A的5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(3.27g，11.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(76mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(5M，7.3mL，36.5mmol)。反应混合物室温下搅拌2小时，然后用水稀释至150mL的体积。该溶液用二氯甲烷洗涤并用浓硫酸酸化至pH＝3。然后所得的溶液用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。所得的油状产物在乙醇中固化。该固体在乙醇中进一步搅拌一天并过滤收集。该固体用乙醇洗涤，然后真空干燥得到题列化合物，黄色固体(2.2g，54％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，8.21(d，2H)，8.07(m，3H)，7.93(m，3H)，7.82(d，1H)，7.32(m，2H)，6.86(s，1H)，4.08(s，3H)，4.00(s，3H)。分析计算值C26H20O5S·1/6H2O：C，69.78；H，4.58；S，7.17；实测值：C，69.95；H，4.69；S，7.15。HPLC纯度：97.9％(面积百分率)。
另一方法：来自Ex-3A的5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(42.3g)、4-乙酰基苯甲酸(22.1g)、MeOH(250mL)和DMF(600mL)依次加入到配有机械搅拌器和氮气入口接管的清洁的反应器中。完全溶解后，加入一份LiOMe(10.5g)，所得的溶液40℃下老化2小时。经HPLC检测反应完成后，反应混合物转移到含有冷H2O(800mL，预冷至10℃)的分液漏斗中。再加入400mL冷H2O用于漂洗反应器，漂洗液也加入到分液漏斗中。合并后的水相用iPrOAc(500mL)洗涤，然后用6N HCl(ca.60mL)酸化至pH为3。所得的多相溶液老化30分钟，然后沉淀过滤，用70％EtOH(100mL)洗涤并在过滤漏斗上N2气流下干燥，得到所要的酸5，粗的黄色固体。粗的干燥产物和THF(260mL)加入到配有机械搅拌器和氮气入口接管的清洁反应器中。缓慢地向所得溶液中加入庚烷(30mL)30分钟，然后老化得到结晶。再加入庚烷(270mL)1小时，再老化1小时，然后过滤。反应器然后用70％EtOH(100mL)漂洗，该漂洗液加入到滤饼中。湿滤饼然后转移到含有70％EtOH(750mL)的清洁反应器中，所得的多相混合物搅拌过夜。然后过滤产物，用新鲜的70％EtOH(100mL)漂洗，然后在过滤漏斗上在N2气流下进行干燥。半湿的滤饼然后转移到清洁的盘子内并在真空干燥箱(40℃，20inHg)中干燥至恒重得到52.05g(收率87％)所要的4-[3-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)-E-丙烯酰]苯甲酸5，黄色结晶固体，m.p.231-232℃(dec.)。该固体的HPLC分析表明＞99.9的LCAP。1H-NMR与上文相同。
实施例4
4-[3E-(4-嘧啶-5-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-4A：嘧啶-5-硼酸和4-溴苯甲醛按照Ex-3A所描述的相似的方法获得4-嘧啶-5-基苯甲醛，收率88.6％。1H-NMR(CDCl3)δ10.11(s，1H)，9.28(s，1H)，9.01(s，2H)，8.05(d，J＝8Hz，2H)，7.77(d，J＝8Hz，2H)。
由4-嘧啶-5-基苯甲醛(Ex-4A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3中所描述的相似的方法获得题列化合物。黄色固体，mp＞260℃，45％的收率。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.21(s，2H)，9.19(s，1H)，8.24(d，J＝9Hz，2H)，8.01-8.09(m，5H)，7.9(d，J＝6Hz，2H)，7.81(d，J＝15Hz，H)，MS m/z＝330([M]+，100％)。HRMS(EI)计算值C20H14N2O3：330.1004。实测值：330.1000。
实施例5
Figure A0282824101811
4-[3E-(4-噻唑-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-5A：4-溴苯甲醛和噻唑-2-硼酸按照Ex-3A所描述的相似的方法获得4-噻唑-2-基苯甲醛，收率82％。1H-NMR(CDCl3)δ10.07(s，1H)，8.15(d，J＝8Hz，2H)，7.95-7.98(m，3H)，7.45(d，J＝3Hz，1H)。HMS(EI)计算值C10H7NOS：189.0248；实测值：189.0242。
由4-噻唑-2-基苯甲醛(Ex-5A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3中所描述的相似的方法获得题列化合物。黄色固体，mp232-235℃，20％的收率。1H-NMR(CDCl3)δ8.24(d，J＝9Hz，2H)，8.11(d，J＝9Hz，2H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)，7.93(d，J＝3Hz，1H)，7.86(d，J＝15Hz，1H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，7.57(d，J＝15Hz，1H)，7.41(d，J＝3Hz，1H)，MS m/z＝335([M]+，100％)。HRMS(EI)计算值C19H13NO3S：335.0616。实测值：335.0618。
实施例6
Figure A0282824101812
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-6A：5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醛(20.3g)、噻吩-2-硼酸(11.6g)和THF(200mL)依次加入到配有回流冷凝管、机械搅拌器和氮气入口接管的清洁反应器中。氮气通入所得溶液中20分钟，然后顺次加入KF(10.1g)和Pd(tBu3P)2(0.424g)。该溶液立即加热至60℃并老化1.5小时。反应物用H2O(200mL)稀释并转移到含有EtOAc(200mL)和H2O(200mL)的分液漏斗中。分层，水层用EtOAc(100mL)萃取。合并后的有机相通过预先洗涤好的solka棉絮垫(5g)过滤。solka棉絮垫和用过的催化剂用新鲜的EtOAc(200mL)洗涤，该次洗涤液与该批处理液合并。所得的滤液浓缩至干。粗产物溶解在THF(38mL)中，加入庚烷(152mL)结晶。产物过滤然后在真空干燥箱(38℃，20inHg)中干燥至恒重得到19.32g(94％的收率)所要的2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛，淡灰白色固体，m.p.125-126℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：10.34(s，1H)，8.12(s，1H)，7.44(dd，1H，J＝3.5和1.5Hz)，7.31(dd，1H，J＝5.2和1.5Hz)，7.07(dd，1H，J＝5.2和3.5Hz)，6.51(s，1H)，4.02(s，3H)，3.99(s，3H)。
来自Ex-6A的2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(7.81g)、4-乙酰基苯甲酸(4.9g)、MeOH(60mL)和DMF(150mL)依次加入到配有搅拌棒和氮气入口接管的清洁的反应器中。完全溶解后，加入LiOMe(4.60g)，所得的溶液老化5小时。反应物用H2O(200mL)稀释并转移到含有iPrOAc(100mL)的分液漏斗中。分层，水层用3N HCl酸化至pH为1。所得的沉淀过滤，然后在过滤漏斗上N2气流下干燥。粗产物然后溶解在THF(60mL)中并随着庚烷(60mL)的加入结晶。产物过滤，然后在真空干燥箱中干燥至恒重得到8.9g(收率75％)的题列化合物，黄色固体，m.p.213-216℃。1H-NMR(300MHz，CDCl6)：8.20(d，2H，J＝8.5Hz)，8.09(d，1H，J＝16.1Hz)，8.06(d，2H，J＝8.5Hz)，7.85(s，1H)，7.52(d，1H，J＝16.1Hz)，7.40(m，1H)，7.30(dd，1H，J＝5.2和1.7Hz)，7.08(dd，1H，J＝5.2和3.6Hz)，6.53(s，1H)，3.98(s，3H)，3.97(s，3H)；EIMS m/z＝394(M+)。分析计算值C22H18O5S：C，66.99；H，4.60；S，8.13；实测值：C，66.71；H，4.59；S，8.10。
实施例7
Figure A0282824101831
2-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸
由Ex-3A中的5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛和2-乙酰基苯甲酸起始按照Ex-3中所描述的相似的方法获得题列化合物。黄色固体，mp220-223℃(dec.)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.88(d，J＝7.3Hz，1H)，7.80-7.75(m，2H)，7.45-7.24(m，7H)，7.11(d，J＝16.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.00(s，3H)，3.88(s，3H)。MS m/z＝445(M+，100％)。
实施例8
Figure A0282824101832
4-[3E-(3，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
按照Ex-3所描述的相似的方法由3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯甲醛(Ex-1D)和4-乙酰基苯甲酸获得题列化合物。黄色固体，mp231℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.23(d，2H)，8.08(d，2H)，7.96(d，1H)，7.90(m，1H)，7.77(m，2H)，7.59(d，1H)，7.54(m，1H)，7.13(dd，J＝4，4Hz，1H)。MS m/z＝395([M+H]+，100％)。
实施例9
2-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸，钠盐向2-乙酰基苯甲酸(0.75g，4.6mmol)和5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-3A，1.64g，5.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(38mL)溶液中加入氢氧化钠(5M，3.7mL，18.5mmol)。反应混合物室温下搅拌2小时，用水(50mL)和碳酸钠(2M，20mL)稀释。该水溶液用二氯甲烷萃取。在二氯甲烷中形成黄色沉淀，过滤收集，用二氯甲烷洗涤，真空干燥得到题列化合物，黄色固体(1.53g，67％)，mp 214-217℃(dec.)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.93-7.87(m，3H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33-7.26(m，4H)，7.09-7.06(m，2H)，7.01(d，J＝17.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.99(s，3H)，3.88(s，3H)。MS m/z＝467([M+Na]+，75％)，445([M+H]+，100％)。分析(C26H19O5SNa·1.3H2O)计算值：C，63.55；H，4.35；S，6.52，实测值：C，63.74，H，4.44，S，6.55。
实施例10
4-[3E-(4-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
按照Ex-3所描述的相似的方法由来自Ex-2A的4-(噻吩-2-基)苯甲醛和4-乙酰基苯甲酸缩合获得题列化合物。黄色固体，收率56％，mp＞260℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.01-8.08(m，4H)，7.72(d，J＝8Hz，2H)，7.68(s，2H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.41(d，J＝4Hz，1H)，7.35(d，J＝4Hz，1H)，7.04(dd，J＝4，8Hz，1H)。MS m/z＝334([M+Na]+，100％)。分析(C22H14O3S)计算值：C，71.84；H，4.22；S，9.59；实测值：C，71.44；H，4.32；S，9.43。
实施例11
Figure A0282824101851
1-(4-氨基苯基)-3E-(3，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酮来自Ex-1D的3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯甲醛(1.8g，7.4mmol)在5N氢氧化钾(37mL)水溶液中的悬浮液用十六烷基三甲基氯化铵(39mL，29.6mmol)和4-氨基乙酰苯(1.0g，7.4mmol)处理。反应物在室温下搅拌16小时。反应混合物用6M H2SO4滴定至pH值为7。混合物用二氯甲烷(2×75mL)萃取。有机相用NaHCO3水溶液(2×25mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩至黄色泡沫。粗产物通过硅胶色谱法(1∶1的乙酸乙酯和己烷)纯化得到720.0mg(27％)的题列化合物，黄色固体，mp.67-71℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(d，2H)，7.75(d，1H)，7.54(s，1H)，7.53(s，1H)，7.46(d，1H)，7.39(d，1H)，7.13(d，1H)，7.11(m，1H)，6.72(d，2H)，4.16(s，2H)，3.97(s，3H)，3.87(s，3H)。分析计算值C21H19NO3S·1/5H2O：C，68.60，H，5.28，S，8.72；实测值C：68.51，H：5.40，S：8.69。MS(Pos.Ion ES)：计算值C21H20NO3S：m/z＝366[M+H]+，实测值：m/z＝366[M+H]+。
实施例12
Figure A0282824101852
1-(4-氨基苯基)-3E-(4-噻吩-2-基苯基)丙烯酮
由4-(噻吩-2-基)苯甲醛(Ex-2A)和4-氨基乙酰苯按照Ex-11所描述的相似的方法制备题列化合物。黄色固体，45％的收率，mp185-187℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.95(d，2H)，7.79(d，1H)，7.65(m，4H)，7.55(d，1H)，7.39(d，1H)，7.33(dd，J＝5，5Hz，1H)，7.11(dd，J＝5，5Hz，1H)，6.71(d，2H)，4.16(s，2H)。MS m/z＝305([M]+，100％)。分析计算值C19H15NOS：C，74.72，H，4.95，S，10.50；实测值C：74.60，H：5.05，S：10.42。
实施例13
1-(4-氨基苯基)-3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酮
由5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-3A)和4-氨基乙酰苯按照Ex-11所描述的相似的方法制备题列化合物。黄色固体，24％的收率，mp98-104℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.10(d，1H)，7.95(m，3H)，7.82(m，2H)，7.67(s，1H)，7.60(d，1H)，7.32(dd，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，2H)，6.57(s，1H)，4.11(br s，2H)，4.02(s，3H)，3.99(s，3H)。MS m/z＝415([M]+，39％)，384(100％)。分析计算值C25H21NO3S·1/3H2O：C，71.24，H，5.18，S，7.61；实测值C：71.63，H：5.18，S：7.55。
实施例14
N-{4-[3W-(3，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯基}甲基磺酰胺
Ex-14A：1-(4-氨基苯基)-3E-(3，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酮(Ex-11，472.2mg，1.3mmol)和三乙胺(398.63μL，2.86mmol)的溶液在20mL无水二氯甲烷中搅拌。混合物用甲磺酰氯(100μL，1.3mmol)处理。反应混合物搅拌16小时，再温和的加热4小时。粗产物经硅胶色谱法(1∶3乙酸乙酯/己烷)纯化得到337.0mg(定量的)的1-[4-二(甲磺酰基)氨基苯基]-3E-[(3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]丙烯酮。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(d，2H)，7.76(d，1H)，7.53(m，2H)，7.49(d，2H)，7.38(m，1H)，7.36(d，1H)，7.10(m，1H)，7.08(m，1H)，3.94(s，3H)，3.86(s，3H)，3.42(s，6H)。
来自Ex-14A的1-[4-二(甲磺酰基)氨基苯基]-3E-[3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯基]丙烯酮(378.86mg，0.73mmol)的四氢呋喃(6.6mL)溶液用1N NaOH(1.4mL，1.4mmol)水溶液处理。反应物室温下搅拌1小时。反应物用1N HCl滴定至pH值为6。粗产物通过硅胶色谱法(5％MeOH/CH2Cl2和1％乙酸)纯化得到269.2mg(83％)的题列化合物，固体，收率83％，mp.71-75℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，2H)，7.76(d，1H)，7.52(m，2H)，7.40(d，1H)，7.37(m，1H)，7.29(d，2H)，7.10(m，1H)，7.08(m，1H)，3.95(s，3H)，3.86(s，3H)，3.12(s，1H)，3.09(s，3H)。MS(Pos.Ion ES)：计算值C22H22NO5S2：m/z＝444[M+H]+，实测值：m/z＝444[M+H]+。HRMS m/z：计算值444.0939，实测值444.0953。
实施例15
(3-{4-[3E-(4-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯基}脲基)乙酸乙酯
1-(4-氨基苯基)-3-(4-噻吩-2-基苯基)丙烯酮(Ex-12，250mg，0.80mmol)和异氰酸根乙酸乙酯(105.7mg，0.80mmol)的甲苯(15mL)溶液回流16小时。反应混合物冷却至室温，粗产物从溶液中沉淀。该产物经抽滤并高真空干燥得到280.2mg(79％)的题列化合物，黄色固体，mp209-212℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(br s，1H)，8.08(d，2H)，7.90(m，3H)，7.71(d，3H)，7.60(m，4H)，7.14(t，1H)，6.61(t，1H)，4.09(q，2H)，3.86(dd，J＝2，6Hz，2H)1.17(t，3H)。MS m/z＝435([M+H]+，100％)。HRMS m/z：计算值435.1378，实测值435.1375。
实施例16
Figure A0282824101881
(3-[乙氧基羰基甲氨基羰基]-3-{4-[3E-(3，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯基}脲基)乙酸乙酯
1-(4-氨基苯基)-3E-(3，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基)苯基)丙烯酮(Ex-11，500mg，1.37mmol)和异氰酸根乙酸乙酯(177mg，1.37mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液室温下搅拌5小时。由于没有反应，反应混合物被浓缩，用甲苯(20mL)稀释，异氰酸根乙酸乙酯(177mg，1.37mmol)进行处理，并回流14小时。反应物浓缩，用二氯甲烷(50mL)稀释，并用水(3×50mL)洗涤。收集有机部分，硫酸钠干燥，并通过硅胶浓缩。该粗产物经硅胶色谱法(50-75％乙酸乙酯/己烷)纯化得到178.0mg(21％)的题列化合物，黄色固体，mp83-86℃。1H-NMR(CDCl3)δ8,09(d，2H)，7.76(d，1H)，7.55(m，2H)，7.65(d，2H)，7.40(m，2H)，7.30(m，2H)，7.11(m，2H)，4.17(q，4H)，4.01(d，4H)，3.97(s，3H)，3.88(s，3H)。MS m/z＝646([M+Na]+，100％)：分析计算值C31H33N3O9S：C，59.70，H，5.33，S，5.14；实测值C：60.18，H：5.38，S：5.17。
实施例17
4-[3-{4-(噻吩-2-基)苯基}-3-氧代-E-丙烯基]苯甲酸，钠盐
Ex-17A：4’-溴乙酰苯(3.98g，20mmol)溶解在乙二醇二甲醚中，然后该溶液用氮气脱气15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(2.31g，2mmol)，该溶液再次脱气10分钟。加入噻吩-2-硼酸(3.07g，24mmol)继而加入碳酸钠溶液(2M，45mL)。混合物在氮气下回流搅拌过夜。分出大部分溶剂，并向剩余物中加入水。固体过滤并从乙醇和水中重结晶得到3.85g所要的4’-(噻吩-2-基)乙酰苯固体，95％的收率。1H-NMR(CDCl3)δ7.97(d，J＝9Hz，2H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，7.44(d，J＝4Hz，1H)，7.38(d，J＝5Hz，1H)，7.11-7.14(m，1H)，2.62(s，3H)。HMRS(EI)计算值C12H10OS：202.0452；实测值：202.0454。
由Ex-17A获得的4’-(噻吩-2-基)乙酰苯(0.81g，4mmol)和4-羧基苯甲醛(0.6g，4mmol)溶解在二甲基甲酰胺(20mL)中。30分钟室温下加入氢氧化钠溶液(5M，3.2mL)，混合物室温下再搅拌30分钟。沉淀物过滤并从热水中重结晶得到题列化合物，黄色固体，收率29％，m.p.＞260℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，2H)，7.89(d，1H)，7.87(d，2H)，7.81(d，2H)，7.76(d，2H)，7.72(d，1H)，7.69(d，1H)，7.64(d，1H)，7.17(dd，1H)。分析计算值C20H13O3NaS·1/2H2O：C，65.74；H，3.86；S，8.78，实测值：C，65.66；H，4.04；S，9.04。
实施例18
Figure A0282824101892
4-[3-{4-(噻吩-2-基)苯基}-3-氧代-E-丙烯基]苯甲酸
酸化其来自Ex-17的钠盐制备题列化合物。黄色固体，mp260-265℃，收率67％。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8Hz，2H)，8.00(d，J＝15Hz，1H)，7.91-7.94(m，4H)，7.82(d，J＝8Hz，2H)，7.77-7.79(m，1H)，7.71(d，J＝3Hz，1H)，7.66(d，J＝5Hz，1H)，7.16-7.19(m，1H)，MS m/z＝334[M]+，100％)。HRMS(EI)计算值C20H14O3S：334.0664。实测值：334.0669。
实施例19
4-[3-(2-甲氧基-4-噻吩-2-基苯基)-3-氧代-E-丙烯基]苯甲酸
Ex-19A：由4-碘-2-甲氧基乙酰苯按照Ex-17A所述的相似的方法制备1-(2-甲氧基-4-噻吩-2-基苯基)乙烯酮(ethanone)。1H-NMR(CDCl3)δ7.53(d，J＝7Hz，1H)，7.37(dd，J＝2，5Hz，1H)，7.06(dd，J＝4，6Hz，1H)，6.98-7.00(m，1H)，6.88-6.95(m，2H)，3.84(s，3H)，2.10(s，3H)。
1-(2-甲氧基-4-噻吩-2-基苯基)乙酮(Ex-19A)和4-羧基苯甲醛按照Ex-17所述相似的方法，只是不在酸性操作下缩合制备题列化合物。黄色固体，mp193-195℃。1H-NMR(CDCl3)7.70(d，J＝8Hz，2H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.07-7.16(m，4H)，6.75-6.80(m，4H)，6.42(d，J＝16Hz，1H)，3.67(s，3H)，MS m/z＝364[M]+，100％)。分析计算值C21H16O4S：C，69.21；H，4.43；S，8.80；实测值：C，69.02；H，4.56：S，8.75。
实施例20
4-[3E-(4-吡咯烷-1-基-3-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-20A：3-溴-4-氟苯甲醛(5.0g，24.6mmol)和噻吩-2-硼酸(4.7g，37.0mmol)的乙二醇二甲醚(100mL)溶液室温氮气下搅拌15分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(2.8g，2.42mmol)和碳酸钠溶液(2M，33mL)，所得混合物氮气下回流过夜。冷却至室温反应物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(2×100)萃取。有机相经硫酸镁干燥，并减压分出溶剂。硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯，1∶1)得到4.8g(95％)所要的4-氟-3-(噻吩-2-基)苯甲醛产物，黄色的油。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.0(s，1H)，8.18(dd，1H，J＝7.3和2.4Hz)，7.80(m，1H)，7.56(dd，1H，J＝3.7和1.7Hz)，7.44(d，1H，J＝5.1Hz)，7.36(m，1H)，7.16(dd，1H，J＝5.1和3.7Hz)。
Ex-20B：来自Ex-20A的4-氟-3-(噻吩-2-基)苯甲醛(1.11g，5.38mmol)和吡咯烷(13.0g，183.0mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液用固体K2CO3(1.7g，12.3mmol)处理，所得混合物回流搅拌1周。冷却至室温，反应物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相经硫酸镁干燥，并减压分出溶剂。硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯，2∶1)得到400mg(29％)所要的4-吡咯烷-1-基-3-(噻吩-2-基)苯甲醛产物，黄色的油。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.75(s，1H)，7.71-7.74(m，2H)，7.30(dd，1H，J＝5.1和1.6Hz)，7.02(dd，1H，J＝5.1和3.7Hz)，6.96(m，1H)，6.81(d，1H，J＝10.1Hz)，3.15(m，4H)，1.84(m4H)。
来自Ex-20B的4-吡咯烷-1-基-3-(噻吩-2-基)苯甲醛(400mg，1.55mmol)和4-乙酰基苯甲酸(255mg，1.55mmol)溶解在二甲基甲酰胺(30mL)中。加入一份氢氧化钠溶液(5N，1.25mL)，混合物室温下搅拌过夜。反应物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。水相用浓HCl酸化并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相经硫酸镁干燥并减压浓缩。硅胶色谱法(100％乙酸乙酯)继而从乙醇中重结晶得到80mg(13％)的题列化合物固体，m.p.212-214℃，伴随着分解。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(d，2H，J＝8.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.80(d，1H，J＝15.3Hz)，7.58(d，1H，J＝1.9Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.5和1.9Hz)，7.33(m，1H)，7.32(d，1H，15.3Hz)，7.01-7.06(m，2H)，6.82(d，1H，7.9Hz)，3.12(m，4H)，1.84(m，4H)。MS m/z＝403[M]+，100％)。HRMS(EI)计算值C24H21NO3S：403.1242。实测值：403.1251。
实施例21
4-[3E-{4-氟-3-(噻吩-2-基)苯基}丙烯酰]苯甲酸
4-氟-3-噻吩-2-基苯甲醛(1.0g，4.85mmol，来自Ex-20A)和4-乙酰基苯甲酸(0.80g，4.87mmol)溶解在二甲基甲酰胺(55mL)中。加入一份氢氧化钠溶液(5N，3.88mL)，混合物室温下搅拌3小时。反应物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。水相用浓HCl酸化并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相经硫酸镁干燥并减压浓缩。由乙醇中重结晶得到0.90g(53％)的题列化合物固体，m.p.242-244℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.31(bs，1H)，8.32(dd，1H，J＝8.2和2.0Hz)，8.24(d，2H，J＝8.2Hz)，8.07(d，2H，J＝7.9Hz)，7.98(d，1H，J＝16.1Hz)，7.92(m，1H)，7.80(d，1H，J＝16.1Hz)，7.69-7.73(m，2H)，7.41(dd，1H，10.8和9.2Hz)，7.20(m，1H)。MS m/z＝352([M]+，50％)，343(100％)。HRMS(EI)计算值C20H13FO3S：352.0569。实测值：352.0571。
实施例22
1-(4-巯基苯基)-3E-(4-噻吩-2-基苯基)丙烯酮
向4-巯基乙酰苯(根据欧洲专利申请0271307制备)(0.57g，3.74mmol)和4-(噻吩-2-基)苯甲醛(0.70g，3.74mmol，Ex-20A)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(5M，3mL)溶液室温下搅拌3小时。反应混合物然后用盐酸(0.5M)酸化至pH3。过滤收集沉淀，用水洗涤，在乙醇中搅拌过夜。过滤收集所得的黄色固体，用乙醇洗涤，真空干燥得到0.68g(56％)的题列化合物固体，m.p.＞110℃(dec.)。MS(直接进样探测)m/z＝322(M)+。1H-NMR(CDCl3)δ7.98-8.01(d，1H)，7.90-7.93(d，1H)，7.79-7.84(d，2H)，7.61-7.66(m，3H)，7.33-7.53(m，4H)，7.10-7.25(m，2H)。
实施例23
{4-[3E-(5-苯并[b]-噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯硫基}乙酸
Ex-23A：向溴代乙酸甲酯(1.01mL，10.7mmol)的氢氧化钾(5M，20mL)溶液中加入苯硫醇(1.0mL，9.7mmol)。反应混合物室温下搅拌过夜。浑浊溶液然后酸化至pH3。所得的固体过滤，用水洗涤并真空干燥获得苯硫乙酸(0.55g)。含水的滤液用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤二氯甲烷溶液，硫酸钠干燥并浓缩获得另外的苯硫乙酸(1.49g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.43-7.40(m，2H)，7.34-7.23(m，3H)，3.67(s，2H)。
Ex-23B：向氧化铝氯化物(5.5g，41.0mmol)的二硫化碳(100mL)混合物中加入乙酰氯(1.17mL，16.5mmol)，继而加入苯硫乙酸(Ex-23A，1.38g，8.2mmol)和硝基甲烷(15mL)。反应混合物室温下搅拌过夜，然后倒入含有硫酸(6M)的冰中。过滤不溶的固体，用水洗涤。真空干燥后，用甲苯(2×60mL)洗涤固体，过滤并减压干燥获得(4-乙酰基苯硫)乙酸(1.28g，74％)，m.p.151-153℃(Lit.156-158℃)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.80(bs，1H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，3.92(s，2H)，2.49(s，3H)。(4-乙酰基苯硫)乙酸(Ex-23B)和5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-3A)按照Ex-22所述相似的方法制备题列化合物。黄色固体，mp136-138℃(dec.)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.08(d，J＝7.4Hz，2H)，8.03(d，J＝16.3Hz，1H)，7.93-7.87(m，3H)，7.82(d，J＝7.0Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，2H)，7.37-7.27(m，2H)，6.85(s，1H)，4.02(s，3H)，3.99(s，3H)，3.93(s，2H)。MS m/z＝491([M+H]+，100％)。
实施例24
Figure A0282824101941
1-(4-甲硫基苯基)-3E-(4-噻吩-2-基苯基)丙烯酮
向1-(4-巯基苯基)-3E-(4-噻吩-2-基苯基)丙烯酮(Ex-22，0.33g，1.02mmol)和碳酸钾(0.54g，3.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)混合物中加入碘代甲烷(0.32mL，5.1mmol)。反应混合物室温下搅拌2小时。过滤不溶的物质。该溶液用乙酸乙酯稀释。该乙酸乙酯溶液用盐酸(0.5M)、碳酸钠(2M)和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化该粗产物。乙酸乙酯(33％的己烷溶液，v/v)洗脱得到题列化合物(20mg，6％)，黄色固体，mp138-140℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.98(d，J＝7.8Hz，2H)，7.89-7.86(m，1H)，7.83(d，J＝15.3Hz，1H)，7.76(s，3H)，7.53(d，J＝15.1Hz，1H)，7.41(d，J＝3.7Hz，1H)，7.35-7.31(m，3H)，7.13-7.10(s，1H)，2.54(m，3H)。MS m/z＝336(M+，100％)。
实施例25
二氟-{4-[3E-(4-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯硫基}乙酸，钠盐
Ex-25A：向4-巯基乙酰苯(根据欧洲专利申请0271307所公开的方法制备)(1.16g，7.6mmol)和溴二氟乙酸乙酯(1.2mL，9.15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碳酸钾(3.2g，22.9mmol)。反应混合物室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。合并后的乙酸乙酯溶液随后用水、盐酸(0.5M)、盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化。乙酸乙酯(33％的己烷溶液，v/v)洗脱得到(4-乙酰基苯硫基)二氟乙酸乙酯(1.38g，66％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.97(d，J＝8Hz，2H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)，4.29(q，J＝7Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.29(t，J＝7Hz，3H)。
(4-乙酰基苯硫基)二氟乙酸乙酯(Ex-25A)和4-(噻吩-2-基)苯甲醛(Ex-2A)按照Ex-22所述的相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，3％的收率，mp118-220℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.11(d，J＝7.9Hz，2H)，7.95-7.90(m，3H)7.75-7.70(m，3H)，7.66(m，3H)，7.59(d，J＝5.0Hz，1H)，7.16-7.13(m，1H)。MS m/z＝415([M-Na]+，50％)，312(100％)。
实施例26
4-[3E-(4-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯磺酰胺
Ex-26A：向4-乙酰基苯磺酰氯(霍夫曼，R.V.Org.Syn.VII，508；4.18g，19.1mmol)的丙酮(30mL)溶液中0℃下逐滴地加入氨水(28％的水溶液，8.2mL，57.3mmol)。反应混合物0℃下搅拌30分钟。沉淀过滤，残余物用水洗涤并真空干燥得到4-乙酰基苯磺酰胺，白色固体(3.54g，93％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.10(d，J＝9Hz，2H)，8.03(d，J＝9Hz，2H)，4.86(bs，2H)，2.65(s，3H)。
向4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A，0.44g，2.2mmol)和4-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-2A，0.50g，2.7mmol)的DMF(18mL)溶液中逐滴地加入NaOH(5M，1.77mL，8.8mmol)溶液。反应混合物室温下搅拌。反应2小时后用水来终止。过滤沉淀，用水洗涤，真空干燥并在乙醇水溶液中搅拌纯化过夜。收集题列化合物，黄色固体(0.45g，55％)，mp＞245℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.96-7.89(m，6H)，7.77-7.72(m，5H)，7.64(d，J＝4.0Hz，1H)，7.60(d，J＝4.6，1H)，7.15(m，1H)，6.65(bs，1H)。MS m/z＝369([M+H]+，100％)。
实施例27
3-E-(3，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)丙烯酮向1-(1H-吲哚-5-基)乙烯酮(Yang，Y.等人，Heterocycles，1992， 34(6)，1169-1175)(0.26g，1.63mmol)和3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯甲醛(0.45g，1.80mmol，Ex-1D)的乙醇(30mL)溶液中加入氢氧化钠(50％，0.65mL，16mmol)溶液。反应混合物室温下搅拌过夜。浓缩该溶液。残余物用硫酸(1M)处理，并用二氯甲烷萃取该浑浊溶液。合并后的二氯甲烷萃取液用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷：1/3然后1/1)纯化得到0.17g(26％)的题列化合物，黄色固体，m.p.184.5-186℃。MS(直接进样探测)：m/z＝389(M)+。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.99(d，1H)，7.12-7.83(m，10H)，6.73(s，1H)，3.99(s，3H)，3.88(s，3H)。
实施例28
Figure A0282824101962
3-E-(3，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)丙烯酮
Ex-28A：向1-(1H-吲哚-5-基)乙烯酮(Yang，Y.等人，Heterocycles，1992，34(6)，1169-1175；0.45g，2.8mmol)的溶液中加入碘甲烷(3mL)和碳酸铯(2.3g，7.1mmol)。反应混合物55℃下搅拌1.5天，在此过程中再加入碘甲烷(11mL)。用水停止反应。该水溶液用乙醚萃取。乙醚溶液用饱和碳酸氢钠溶液、盐水进行洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化。乙酸乙酯(33％的己烷溶液，v/v)洗脱得到1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酮(0.25g，51％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.91(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(d，J＝3.2Hz，1H)，6.61(d，J＝3.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.66(s，3H)。
1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酮(Ex-28A)和3，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯甲醛(Ex-1D)按照Ex-27所描述的相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，43％的收率，mp70-71℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.00(dd，J＝1Hz，7Hz，1H)，7.80(d，J＝15Hz，1H)，7.63(d，J＝15.0Hz，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.43-7.40(m，2H)，7.15-7.12(m，3H)，6.66(d，J＝3Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)。分析(C24H21NOS·0.25H2O)计算值C 70.65，H 5.31，N 3.43，S 7.86，实测值C 70.64，H 5.35，N 3.43，S 7.90。
实施例29
Figure A0282824101971
4-(3E-{4-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯基}丙烯酰)苯甲酸
Ex-29A：2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(6.0g，39mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中并用冰水浴冷却至0℃。逐滴地向冷却的溶液中加入溴(6.8g，43mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，0℃下搅拌2小时。混合物升至室温，再搅拌1小时并收集所得的黄色沉淀。重结晶(乙酸乙酯/己烷)得到7.1g(80％)的5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛，白色针状，m.p.63-64℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.43(s，1H)，9.69(s，1H)，7.68(s，1H)，6.48(s，1H)，3.95(s，3H)。分析计算值C8H7BrO3：C，41.59，H，3.05。实测值C，41.86；H，3.05。
Ex-29B：获自Ex-29A的5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1.5g，6.5mmol)和噻吩-2-硼酸(0.91g，7.1mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中。向溶液中通入氮气10分钟，继而依次加入氟化钾(0.80g，14mmol，喷雾干燥)和二(三叔丁基膦)钯(0)(0.033g，0.065mmol)。该溶液立即加热至60℃并老化1.5小时。HPLC测定反应完成后，反应物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并后的有机萃取液经硫酸钠干燥并浓缩至褐色的油。硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，1∶3)得到1.46g(97％)的2-羟基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛，黄色固体，m.p.118-119℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.48(s，1H)，9.79(s，1H)，7.72(s，1H)，7.37(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.08(dd，1H)，6.54(s，1H)，3.98(s，3H)。分析计算值C8H7O3S：C，61.52；H，4.30；S，13.69。实测值：C，61.12；H，4.34；S，13.56。
Ex-29C：向来自Ex-29B的2-羟基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(0.10g，0.43mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸钾(0.18g，1.3mmol)，所得的黄色浆状物加热至80℃。一到80℃，就以三等份逐滴地加入1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.24g，1.3mmol)，每个间隔搅拌1小时。最后一份加入后，反应物再在80℃下搅拌1小时并冷却至室温。混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并后的有机层顺次用饱和氯化铵溶液(1×15mL)、水(1×15mL)、和盐水(1×15mL)洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩至褐色的油。硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，4∶1)得到0.13g(87％)的4-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯甲醛，浅黄色油。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.12(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.30(dd，1H)，7.07(dd，1H)，6.57(s，1H)，4.33(t，2H)，4.00(s，3H)，3.94(t，2H)，3.74(m，2H)，3.59(m，2H)，3.40(s，3H)。HRMS(EI)计算值C17H20O5S：336.1031.实测值：336.1027。
由Ex-29C获得的4-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯甲醛(0.13g，0.37mmol)和4-乙酰基苯甲酸(0.061g，0.37mmol)溶解在四氢呋喃-甲醇溶液(2mL，7∶3)中。完全溶解后加入甲醇锂(0.057g，1.5mmol)，所得的鲜橙黄色浆状物黑暗中室温搅拌4小时。经HPLC检测反应完成后，混合物用水(10mL)稀释，1N盐酸溶液酸化，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并后的有机萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。该粗油溶解在乙醇(3mL)中并升温至60℃以便完全溶解，冷却至室温。收集所得沉淀并真空干燥得到0.14g(85％)的题列化合物，黄色固体，m.p.145-146℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22(m，3H)，8.09(d，2H)，8.01(d，2H)，7.66(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.88(s，1H)，4.36(t，2H)，4.00(s，3H)，3.88(t，2H)，3.65(m，2H)，3.46(m，2H)，3.22(s，3H)。分析计算值C26H26NO7S：C，64.71；H，5.43；S，6.64。实测值：C，64.64；H，5.44；S，6.61。
实施例30
4-[3E-(2-氟-4-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-30A：按照Ex-3A所述相似的方法由噻吩-2-硼酸和4-溴-2-氟苯甲醛制备2-氟-4-噻吩-2-基苯甲醛(收率93％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：10.13(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.0Hz)，7.76(m，1H)，7.67(m，2H)，7.59(dd，1H，J＝8.0和2.1Hz)，7.17(dd，1H，J＝5.2和3.7Hz)。
按照Ex-3所描述的相似的方法由2-氟-4-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-30A)和4-乙酰基苯甲酸缩合获得题列化合物。黄色固体，收率71％，mp＞260℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：8.19(d，2H，J＝8.4Hz)，8.12(d，1H，J＝8Hz)，8.06(d，2H，J＝8Hz)，7.95(d，1H，J＝16Hz)，7.80(d，1H，J＝16Hz)，7.71(d，1H，J＝3.5Hz)，7.62(m，2H)，7.56(d，1H，J＝8Hz)，7.15(m，1H)。MS m/z＝352([M]+，100％)。HRMS(EI)计算值C20H13NO3S：352.0569.实测值：352.0560。
实施例31
Figure A0282824102001
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-31A：按照Ex-3A所述相似的方法由5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醛和嘧啶-5-硼酸制备2，4-二甲氧基-5-嘧啶-5-基苯甲醛，98％的收率。1H-NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，9.15(s，1H)，8.87(s，2H)，7.86(s，1H)，6.57(s，1H)，4.03(s，3H)，3.96(s，3H)。
按照Ex-3所描述的相似的方法由2，4-二甲氧基-5-嘧啶-5-基苯甲醛(Ex-31A)和4-乙酰基苯甲酸缩合制备题列化合物。黄色固体，mp＞260℃，收率26％。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.96(s，2H)，8.13-8.16(m，3H)，8.01-8.09(m，3H)，7.90(d，J＝15Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.99(s，3H)，3.91(s，3H)，MS m/z＝391([M+H]+，100％)。HRMS(EI+)计算值C22H18N2O5：391.1294。实测值：391.1295。
实施例32
Figure A0282824102002
4-[3E-(2-环丙基甲氧基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-32A：按照Ex-29C所述相似的方法由2-羟基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex.29B)和氯甲基环丙烷制备2-环丙基甲氧基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛，18％的收率。1H-NMR(CDCl3)δ10.41(s，1H)，8.24(s，1H)，7.43(d，1H)，7.29(d，1H)，7.06(t，1H)，6.45(s，1H)，3.95(m，5H)，1.31(m，1H)，0.68(m，2H)，0.40(q，2H)。
按照Ex-3所描述的相似的方法由2-环丙基甲氧基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-32B)和4-乙酰基苯甲酸缩合制备题列化合物。黄色固体，mp 187-191℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.22(d，2H)，8.19(s，1H)，7.01(m，4H)，7.62(d，1H)7.47(d，1H)，7.09(t，1H)，6.76(s，1H)，4.06(d，2H)，3.94(s，3H)，1.34(m，1H)，0.62(q，2H)，0.38(q，2H)。MS m/z＝434([M]+，82％)，363(100％)。10％。分析C25H22O5S。HRMS m/z：计算值435.1266，实测值435.1266。
实施例33
Figure A0282824102011
4-{3E-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸
Ex-33A：按照Ex-3A所述相似的方法由5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醛和3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸制备5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛，75％的收率。1H-NMR(CDCl3)δ10.34(s，1H)，7.63(s，1H)，6.52(s，1H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H)，2.12(s，6H)。
按照Ex-3所描述的相似的方法由5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-33A)和4-乙酰基苯甲酸缩合制备题列化合物。黄色固体，mp＞260℃，收率7％。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(d，J＝8Hz，2H)，8.04(d，J＝16Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.81(d，J＝16Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.00(s，3H)，3.97(s，3H)，2.23(s，3H)，2.05(s，3H)。MS m/z＝407([M]+，60％)，376(100％)。HMRS(EI)计算值C23H21NO6：407.1369；实测值：407.1375。
实施例34
Figure A0282824102021
4-[3E-(4-甲氧基-2-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-34A：2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(5.0g，32.86mmol)的二氯甲烷(65mL)溶液冷却至0℃，然后加入1份吡啶(13.3mL，164.4mmol)。然后2小时加入Triflic酸酐(14.8mL，87.97mmol)，同时保持内部温度低于5℃。所得的溶液升至室温过夜，然后缓慢地倒入冰水(100mL)中。进一步用1N HCl(100mL)稀释后，该溶液用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机相用饱和NaHCO3(100mL)洗涤并经硫酸镁干燥。然后减压分出溶剂。硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯，1∶1)得到1.65g(18％)所要的三氟甲磺酸2-甲酰基-5-甲氧基苯基酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：10.12(s，1H)，7.94(dd，1H，J＝8.7Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.7和2.4Hz)，6.87(d，1H，J＝2.4Hz)，3.92(s，3H)。
Ex-34B：三氟甲磺酸2-甲酰基-5-甲氧基苯基酯(Ex-34A，1.6g，5.63mmol)的1，4-二噁烷(15mL)溶液室温氮气下搅拌5分钟。然后加入噻吩-2-硼酸(1.08g，8.44mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(0.65g，0.56mmol)和磷酸钾(2.2g，10.36mmol)，所得的混合物氮气下加热至95℃过夜。冷却至室温，反应物用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀释并分层。有机相减压浓缩。硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯，4∶1)得到1.1g(90％)所要的4-甲氧基-2-噻吩-2-基苯甲醛产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：10.06(s，1H)，8.03(m，1H)，7.45(m，1H)，7.14(m，1H)，7.09(m，1H)，7.00(m，2H)，3.91(s，3H)。
按照Ex-3所描述的相似的方法由4-甲氧基-2-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-34A)和4-乙酰基苯甲酸缩合获得题列化合物。黄色固体，收率61％，m.p.209-211℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：8.14(m，3H)，8.04(d，2H，J＝9.2Hz)，7.89(d，1H，J＝15.5Hz)，7.76(d，1H，J＝15.5Hz)，7.70(d，1H，J＝5.0Hz)，7.18(dd，1H，J＝5.6和3.6Hz)，7.11(d，1H，J＝2.1Hz)，7.05(dd，1H，J＝8.8和1.8Hz)，6.98(d，1H，J＝1.8Hz)，3.83(s，3H)。MS m/z＝364([M]+，100％)。HRMS(EI)计算值C21H16O4S：364.0769。实测值：364.0761.
实施例35
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
按照Ex-3所描述的相似的方法由2，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯甲醛(Ex-6A)和2-乙酰基苯甲酸缩合获得题列化合物。黄色固体，收率47％，mp196-198℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.84(d，1H)，7.61(m，3H)，7.45(m，3H)，7.21(d，1H)，7.08(t，1H)，6.75(s，1H)，3.95(s，3H)，3.86(s，3H)。MS m/z＝394([M]+，100％)。分析计算值C22H18O5S：C，66.99，H，4.60，S，8.13；实测值C，67.08，H：4.17，S：7.97。
实施例36
Figure A0282824102032
2-{5-[3-(4-羧基苯基)-3-氧代-E-丙烯基]-2，4-二甲氧基苯基}吲哚-1-甲酸叔丁酯
Ex-36A：按照Ex-3A所述相似的方法由5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醛和N-Boc-吲哚-2-硼酸制备2-(5-甲酰基-2，4-二甲氧基苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯。黄色的油，79％的收率。1H-NMR(CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.15(d，J＝8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.45(d，J＝8Hz，3H)，7.25-7.35(m，1H)，7.19-7.27(m，1H)，6.52(s，1H)，6.47(s，1H)，4.00(s，3H)，3.86(s，3H)，1.42(s，9H)。
按照Ex-3所述相似的方法由2-(5-甲酰基-2，4-二甲氧基苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(Ex-36A)和4-乙酰基苯甲酸缩合制备题列化合物。黄色固体，8％的收率，mp182-183℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.21(d，J＝8Hz，2H)，8.19(d，J＝13Hz，1H)，8.16(d，J＝7Hz，1H)，8.07(d，J＝8Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.54(d，J＝7Hz，1H)，7.52(d，J＝13Hz，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.23(d，J＝7Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.50(s，1H)，4.00(s，3H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)。MS m/z＝528([M+H]+，100％)。分析计算值C31H29NO7H2O：C，68.25；H，5.73；N，2.56；实测值：C，68.63；H，5.62；N，2.45。
实施例37
4-[3E-(2，6-二甲氧基-4-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-37A：按照Ex-34A和Ex-34B所述的相似的方法制备2，6-二甲氧基-4-噻吩-2-基苯甲醛。75％的收率，m.p.168-170℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.48(s，1H)，7.43(dd，1H，J＝3.6和1.3Hz)，7.41(d，1H，J＝5.3Hz)，7.13(dd，1H，J＝5.3和3.6Hz)，6.79(s，2H)，3.96(s，6H)。
按照Ex-3所描述的相似的方法由2，6-二甲氧基-4-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-37A)和4-乙酰基苯甲酸缩合获得题列化合物。黄色固体，收率79％，m.p.256-258℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：8.11(d，1H，J＝15.9Hz)，8.10(m，4H)，8.05(d，1H，J＝15.9Hz)，7.73(d，1H，J＝3.6Hz)，7.61(d，1H，J＝5.3Hz)，7.16(dd，1H，J＝5.3和3.6Hz)，6.95(s，2H)，3.98(s，6H)。MS m/z＝394([M]+，100％)。HRMS(EI)计算值C22H18O5S：394.0875。实测值：394.0877。
实施例38
Figure A0282824102051
4-{3E-[5-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸
Ex-38A：按照Ex-3A所述相似的方法由5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醛和2，4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸制备5-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛，75％的收率。1H-NMR(CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.13(s，1H)，7.74(s，1H)，6.51(s，1H)，4.03(s，3H)，3.99(s，3H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)。
按照Ex-3所描述的相似的方法由5-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-38A)和4-乙酰基苯甲酸缩合制备题列化合物。黄色固体，mp203-205℃，收率22％。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.11-9.15(m，3H)，7.99-8.06(m，3H)，7.88(s，1H)，7.76(d，J＝17Hz，1H)，6.76(s，1H)，3.96(s，3H)，3.90(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)。MS m/z＝451([M+H]+)。HRMS(ES+)计算值C24H22N2O7：451.1505。实测值：451.1524。
实施例39
Figure A0282824102052
4-[3E-(2，4-二甲氧基-6-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-39A：按照Ex-34A所述相似的方法制备2，4-二甲氧基-6-噻吩-2-基苯甲醛，40％的收率。1H-NMR(CDCl3)δ10.02(s，1H)，7.40(d，1H)，7.07(m，2H)，6.58(d，1H)，6.50(d，1H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)。
按照Ex-3所描述的相似的方法由2，4-二甲氧基-6-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-39A)和4-乙酰基苯甲酸缩合制备题列化合物。黄色固体，收率61％，mp231℃(dec.)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.02(d，2H)，7.93(d，2H)，7.73(m，3H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，6.72(d，1H)，6.62(d，1H)。MS m/z＝394([M]+，6％)，245(100％)。HRMSm/z：计算值395.0953，实测值395.0949。
实施例40
Figure A0282824102061
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]丙烯酰}苯甲酸
Ex-40A：按照Ex-3A所述相似的方法由5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醛和5-甲基噻吩-2-硼酸制备2，4-二甲氧基-5-(5-甲基噻吩-2-基)苯甲醛，100％的收率。1H-NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(d，J＝4Hz，1H)，6.72(d，J＝4Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.00(s，3H)，3.97(s，3H)，2.50(s，3H)。HMRS(EI)计算值C14H14O3S：262.0664；实测值：262.0665。
按照Ex-3所描述的相似的方法由2，4-二甲氧基-5-(5-甲基噻吩-2-基)苯甲醛(Ex-40A)和4-乙酰基苯甲酸缩合制备题列化合物。黄色固体，mp213-215℃，收率27％。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.18(d，J＝7Hz，2H)，8.17(s，1H)，8.00-8.06(m，3H)，7.85(d，J＝15Hz，1H)，7.42(d，J＝4Hz，1H)，6.78(m，2H)，3.96(s，3H)，3.95(s，3H)，2.42(s，3H)。MS m/z＝408([M]+，100％)。HMRS(EI)计算值C23H20O5S：408.1031；实测值：408.1023。
实施例41
4-[3E-(4-甲氧基-3-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-41A：按照Ex-3A所述相似的方法由3-溴-4-甲氧基苯甲醛和噻吩-2-硼酸制备4-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯甲醛。橙黄色油，96％的收率。1H-NMR(CDCl3)δ9.94(s，1H)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.8，3.6Hz，1H)，7.38(d，J＝5.1Hz，1H)，7.12(dd，J＝3.6，5.1Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，4.02(s，3H)。HRMS m/z：计算值218.0402，实测值218.0406。
按照Ex-3所描述的相似的方法由4-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯甲醛(Ex-41A)和4-乙酰基苯甲酸缩合制备题列化合物。黄色固体，mp219-220℃，收率71％。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.36(br s，1H)，8.25-8.31(m，3H)，8.11(d，J＝8Hz，2H)，7.85-7.98(m，3H)，7.78-7.80(m，1H)，7.61(d，J＝5Hz，1H)，7.25(d，J＝9Hz，1H)，7.17(dd，J＝4，6Hz，1H)，3.99(s，3H)。HRMS m/z＝计算值365.0848，实测值：365.0833。
实施例42
4-[3E-(3-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-42A：按照Ex-3A所述相似的方法由3-溴苯甲醛和噻吩-2-硼酸制备3-(噻吩-2-基)苯甲醛。橙黄色油，93％的收率。1H-NMR(CDCl3)δ10.06(s，1H)，8.10(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.5，3.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.5，5.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝3.6，5.3Hz，1H)。HRMS m/z：计算值188.0296，实测值188.0293。
按照Ex-3所描述的相似的方法由3-(噻吩-2-基)苯甲醛(Ex-42A)和4-乙酰基苯甲酸缩合制备题列化合物。黄色固体，mp238℃(dec)，收率71％。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.40(bs，1H)，8.29(d，J＝8Hz，2H)，8.22(s，1H)，8.13(d，J＝8Hz，2H)，8.04(s，1H)，7.87(s，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.69(d，J＝4Hz，1H)，7.63(d，J＝5Hz，1H)，7.52(t，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝4，5Hz，1H)。HRMS m/z＝计算值335.0742，实测值：335.0749。
实施例43
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
按照Ex-3所描述的相似的方法由2，4-二甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯甲醛(Ex-6A)和3-乙酰基苯甲酸缩合制备题列化合物。黄色固体，收率65％，mp 179-182℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，8.39(d，1H)，8.25(s，1H)，8.15(d，1H)，8.04(d，1H)，7.90(d，1H)，7.67(m，2H)，7.48(d，1H)，7.09(t，1H)，6.81(s，1H)，3.98(s，3H)，3.97(s，3H)。MS m/z＝394([M]+，72％)，363(100％)。分析计算值C22H18O5S：C，66.99，H，4.60，S，8.13；实测值C：66.80，H：4.60，S：8.07。
实施例44
Figure A0282824102082
4-[3E-(3-苯并[b]-噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-44A：通过Ex-3A所述的铃木(Suzuki)偶联利用3-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(由Ex-29A获得的次要产物)制备3-苯并[b]-噻吩-2-基-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ12.08(s，1H)，9.80(s，1H)，7.80-7.87(m，2H)，7.70(s，1H)，7.56(d，J＝9Hz，1H)7.31-7.35(m，2H)，6.71(d，J＝9Hz，1H)，3.97(s，3H)。
HRMS m/z：计算值284.0507，实测值284.0502。
Ex-44B：3-苯并[b]-噻吩-2-基-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(Ex-44A，57.4mg，0.202mmol)溶解在丙酮(5mL)中并加入碳酸钾(31mg，0.22mmol)。加入碘代甲烷(25μL，0.40mmol)，溶液加热至回流3.5小时。冷却后，粗反应混合物通过旋转蒸发仪浓缩。所得的残余物溶解在10mL的NH4Cl和水的比例1∶9混合的饱和水溶液中，用EtOAc(2×15mL)萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到58.5mg的3-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯甲醛，橙黄色油状残余物，使用时不需要进一步纯化，收率97％。1H-NMR(CDCl3)δ10.31(s，1H)，7.92(d，J＝9Hz，1H)，7.81-7.88(m，2H)，7.56(d，1H)，7.33-7.39(m，2H)，6.88(d，J＝9Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.64(s，3H)。
3-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-44B)和4-乙酰基苯甲酸
按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，mp237℃(dec.)，收率64％。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.37(bs，1H)，8.20-8.25(m，3H)，8.11(d，J＝8Hz，2H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝9Hz，2H)，7.88-7.91(m，1H)，7.65(s，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.53(s，3H)。
HRMS m/z＝计算值445.1110，实测值445.1112。
实施例45
4-[3E-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-45A：按照Ex-3A所述相似的方法由5-溴-2-甲氧基苯甲醛和噻吩-2-硼酸制备2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ10.49(s，1H)，8.07(d，J＝3Hz，1H)，7.79(dd，J＝3，9.0Hz，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.09-7.06(m，1H)，7.02(d，J＝9Hz，1H)，3.97(s，3H)
按照Ex-3所描述的相似的方法由2-甲氧基-5-(噻吩-2-基)苯甲醛(Ex-45A)和4-乙酰基苯甲酸缩合制备题列化合物。黄色固体，mp195-196℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.23-8.20(m，3H)，8.08-7.96(m，4H)，7.67(dd，J＝2.1，6.8Hz，1H)，7.55(d，J＝3.8Hz，1H)，7.49(d，J＝5.1Hz，1H)，7.16-7.11(m，2H)，3.90(s，3H)。MS m/z＝364(M+，100％)。
实施例46
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-吡嗪-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-46A：5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醛(4.92g，20.1mmol)溶解在苯(41mL)中。加入乙二醇(3mL，54mmol)和对甲苯磺酸(25mg，0.13mmol)，溶液用迪安-斯达克塌分水器回流。6小时后，反应冷却，用水(1×20mL)、饱和NaHCO3水溶液(1×20mL)和水(1×20mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，干燥得到5.32g的2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-[1，3]二氧戊环，暗黄色油，静置固化(收率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(s，1H)，6.47(s，1H)，6.06(s，1H)，4.11-4.13(m，2H)，3.98-4.03(m，2H)，3.91(s，3H)，3.87(s，3H)。HRMS(ES+)计算值C11H13BrO4：289.0075，实测值：289.0077。
Ex-46B：2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-[1，3]二氧戊环(Ex-46A，4.78g，10.5mmol)溶解在二噁烷(75mL)中，溶液用氮气清洗15分钟。加入Pd(OAc)2(188mg，0.84mmol)、Et3N(6.91mL，49.6mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(1.16g，3.31mmol)。缓慢地加入4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolane(3.6mL，24.8mmol)，伴随着有气体产生并使反应液变暗。该溶液回流温度下加热2.5小时然后冷却。加入饱和NH4Cl(60mL)水溶液和水(20mL)，溶液用EtOAc(1×100mL)萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至暗色的油。该油经硅胶色谱法(1∶1，EtOAc/己烷，柱子用5％Et3N的1∶1EtOAc/己烷预洗涤后)纯化得到3.27g的2-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-2，4-二甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolane，黄色固体(带有一些起始的borolane)，59％的收率。1H-NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，6.39(s，1H)，6.07(s，1H)，4.13-4.18(m，2H)，3.98-4.02(m，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，1.33(s，9H)。
Ex-46C：2-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-2，4-二甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolane(Ex-46B，2.22g，6.60mmol，含有borolane杂质)溶解在DME(60mL)中，加入2-碘代吡嗪(0.59mL，6.0mmol)。加入2M的Na2CO3(17.8mL，35.6mmol)水溶液，混合物用氮气清洗20分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.69g，0.60mmol)，混合物回流温度下加热2.5小时。冷却后加入水(50mL)，混合物用CH2Cl2(2×30mL)萃取。有机相用盐水洗涤(1×20mL)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱法(50-80％的EtOAc/己烷)纯化所得的黄色-橙黄色固体得到1.02g的2-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-2，4-二甲氧基苯基)吡嗪，黄色固体(59％的收率)。1H-NMR(CDCl3)δ9.10(d，J＝2Hz，1H)，8.61(m，1H)，8.39(d，J＝3Hz，1H)，8.07(s，1H)，6.57(s，1H)，6.14(s，1H)，4.13-4.18(m，2H)，4.01-4.05(m，2H)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)。
Ex-46D：2-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-2，4-二甲氧基苯基)吡嗪(1.02g，3.54mmol)溶解在丙酮中并加入对甲苯磺酸(100mg，0.53mmol)和水(5mL)。该溶液室温下搅拌3小时，然后通过旋转蒸发仪浓缩。所得的混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。有机相用25％的饱和NaHCO3水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。干燥得到0.30g的2，4-二甲氧基-5-吡嗪-2-基苯甲醛，黄色固体(18％的收率)。1H-NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，9.06(d，J＝2Hz，1H)，8.63-8.65(m，1H)，8.45(d，J＝2Hz，1H)，8.39(s，1H)，6.56(s，1H)，4.03(s，3H)，4.01(s，3H)。HRMS m/z：计算值244.0848，实测值244.0853。
按照Ex-3所描述的相似的方法由2，4-二甲氧基-5-吡嗪-2-基苯甲醛(Ex-46D)和4-乙酰基苯甲酸缩合制备题列化合物。黄色固体，mp238℃(dec.)，收率4％。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(d，J＝2Hz，1H)，8.75-8.76(m，1H)，8.56(d，J＝2Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.19(d，J＝9Hz，2H)，8.05-8.11(m，3H)，7.83(d，J＝1 6Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.05(s，3H)，4.00(s，3H)。HRMS m/z＝计算值391.1294，实测值391.1313。
实施例47
4-{3E-[4-(1-羧基-1-甲基乙氧基)-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸
Ex-47A：按照Ex-29A所述的相似的方式用4-羟基-2-甲氧基苯甲醛制备5-溴-4-羟基-2-甲氧基苯甲醛。该粗固体在水中打浆去除残余的HBr，真空干燥得到溴化物，灰白色固体(98％)，mp 199-201℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.58(s，1H)，10.07(s，1H)，7.75(s，1H)，6.69(s，1H)，3.87(s，3H)。MS(EI) m/z＝230([M]+，100％)。分析计算值C8H7BrO3·1/4H2O：C，40.79；H，3.21。实测值：C，40.66；H，3.01。
Ex-47B：按照Ex-29B所述的相似的方式制备4-羟基-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛。硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，2∶1)得到所要的固体产物(85％)，mp200℃(dec.)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.31(s，1H)，7.89(s，1H)，7.42(dd，1H，J＝4.8，1.2Hz)，7.14-7.19(m，2H)，6.59(s，1H)，6.14(brs，1H)，3.94(s，3H)。MS(EI)m/z＝234([M]+，100％)。分析计算值C12H10O3S·H2O：C，57.13；H，4.79；S，12.71。实测值：C，57.16；H，4.47；S，12.48。
Ex-47C：按照Ex-29C所述的相似的方式利用2-溴异丁酸乙酯制备2-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-噻吩-2-基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯。硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，1∶1)得到所要的固体产物(82％)，mp 111-113℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.32(s，1H)，8.14(s，1H)，7.45(dd，1H，J＝3.7，1.3Hz)，7.30(dd，1H，J＝5.2，1.3Hz)，7.07(dd，1H，J＝5.2，3.7Hz)，6.35(s，1H)，4.25(q，2H，J＝7.2Hz)，3.85(s，3H)，1.76(s，6H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(EI) m/z＝348([M]+，100％)。分析计算值C18H20O5S：C，62.05；H，5.79；S，9.20。实测值：C，61.81；H，5.81；S，9.12。
Ex-47D：向2-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-噻吩-2-基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(0.29g，0.83mmol)的四氢呋喃、水和甲醇(9mL，4∶1∶1)混合物溶液中加入氢氧化锂(0.10g，2.49mmol)，所得的黄色浆状物室温下搅拌5小时。混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(1×5mL)萃取。水层用1N HCl溶液酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并后的有机相经硫酸钠干燥并浓缩得到0.13g(87％)的2-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-噻吩-2-基苯氧基)-2-甲基丙酸，淡绿色固体，mp 183-184℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.32(s，1H)，8.12(s，1H)，7.40(d，1H，J＝3.6Hz)，7.32(d，1H，J＝4.8Hz)，7.08(dd，1H，J＝4.8，3.6Hz)，6.47(s，1H)，3.86(s，3H)，1.78(s，6H)。MS(EI) m/z＝320([M]+，100％)。分析计算值C16H16O5S：C，59.99；H，5.03；S，10.01。实测值：C，60.04；H，5.26；S，9.70。2-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-噻吩-2-基苯氧基)-2-甲基丙酸(Ex-47D，0.23g，0.72mmol)和4-乙酰基苯甲酸(0.12g，0.72mmol)溶解在二甲基甲酰胺-甲醇溶液(5mL，7∶3)中。完全溶解后，加入甲醇锂(0.11g，2.9mmol)，所得的橙黄色浆状物黑暗中室温下搅拌4小时。通过HPLC测定反应完成后，混合物用水(15mL)稀释，1N盐酸溶液酸化并用乙酸乙酯(4×25mL)萃取。合并后的有机萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。该粗油溶解在四氢呋喃-庚烷溶液(5mL，10∶1)中，升温至60℃得到完全溶解并冷却至室温。通过滤纸收集所得的沉淀，真空干燥得到0.30g(90％)的题列化合物，暗黄色固体，mp 135-137℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，8.23(d，2H，J＝8.4Hz)，8.10(d，2H，J＝8.4Hz)，7.99(d，2H，J＝15.6Hz)，7.71(d，1H，J＝3.0Hz)，7.54(d，1H，J＝5.1Hz)，7.14(dd，1H，J＝5.1，3.0Hz)，6.49(s，1H)，3.85(s，3H)，1.69(s，6H)。MS(ESI) m/z＝467([M+H]+，100％)。分析计算值C25H28O8S·EtOH：C，63.27；H，5.51；S，6.26。实测值：C，63.40；H，5.19；S，6.38。
实施例48
2-[3E-(4-甲氧基-3-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
4-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯甲醛(Ex-41A)和2-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。浅褐色固体，带有淡绿色，mp 79-81℃，收率44％。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.07(d，J＝2Hz，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.73(dd，J＝2，4Hz，1H)，7.67-7.70(m，2H)，7.63(dd，J＝2，7Hz，1H)，7.57(dd，J＝2，5Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.22(d，J＝2Hz，2H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.12(dd，J＝4，5Hz，1H)，3.96(s，3H)。HRMS m/z＝计算值365.0848，实测值365.0853。
实施例49
Figure A0282824102142
4-(3E-{2-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯基}丙烯酰)苯甲酸
Ex-49A：向4-羟基-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-47B，0.50g，2.14mmol)和三(乙二醇)单甲醚(0.38g，3.2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三苯基膦(0.84g，3.2mmol)，所得的混合物冷却至0℃。然后逐滴地加入偶氮二甲酸二乙酯(0.55g，3.2mmol)，0℃下搅拌30分钟，升至室温。该溶液再搅拌24并减压浓缩至褐色的油。硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，8∶1)得到0.31g(45％)所要的2-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯甲醛，粘性清澈的油。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.13(s，1H)，7.48(d，1H，J＝3.6Hz)，7.30(t，1H，J＝5.1Hz)，7.06(dd，1H，J＝5.1，3.6Hz)，6.56(s，1H)，4.34(t，2H，J＝5.1Hz)，3.94(t，2H，J＝5.1Hz)，3.96(s，3H)，3.72-3.75(m，2H)，3.56-3.59(m，2H)，3.39(s，3H)。MS(ESI) m/z＝337([M+H]+，100％)。HRMS(EI)计算值C17H20O5S：336.1031。实测值：336.1028。
2-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-49A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，mp174-175℃，61％的收率。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，8.23(d，2H，J＝8.1Hz)，8.05-8.11(m，3H)，7.91(d，1H，J＝15.3Hz)，7.72(d，1H，J＝2.7Hz)，7.52(d，1H，J＝4.2Hz)，7.11-7.15(m，1H)，6.86(s，1H)，4.39(t，2H，J＝3.9Hz)，3.99(s，3H)，3.89(t，2H，J＝3.9Hz)，3.64(t，2H，J＝3.9Hz)，3.48(t，2H，J＝3.9Hz)，3.25(s，3H)。MS(ESI) m/z＝483([M+H]+，100％)。分析计算值C26H26O7S：C，64.71；H，5.43；S，6.64。实测值：C，64.43；H，5.34；S，6.54。
实施例50
Figure A0282824102151
4-{3E-[4-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸
Ex-50A：0℃下向3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)丙-1-醇(25.0g，74.3mmol)和三乙胺(22.6g，223mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入甲磺酰氯(12.8g，111mmol)，所得的浆状物0℃下搅拌15分钟并升至室温。该溶液再在室温下搅拌3小时，用水(130mL)和乙酸乙酯(350mL)稀释。分层，水层用乙酸乙酯(1×150mL)萃取。合并后的有机萃取液用饱和碳酸氢钠(1×200mL)、50％氯化钠(2×200mL)溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩得到29.5g(97％)所要的甲磺酸3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)丙酯，黄色的油，收率97％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.29(d，2H，J＝5.7Hz)，3.61-3.68(m，4H)，2.99(s，3H)，2.04-2.11(m，1H)，0.88(s，18H)，0.049(s，12H)。HRMS(ESI)计算值C17H40O5SSi2：413.2213。实测值：413.2226。
Ex-50B：按照Ex-29C所述相似的方式利用甲磺酸3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)丙酯(Ex-50A)制备4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)丙氧基]-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛。硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，1∶6)得到所要的产物，浅绿色固体，90％的收率。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.13(s，1H)，7.41(dd，1H，J＝3.6，1.2Hz)，7.28(dd，1H，J＝5.1，1.2Hz)，7.05(dd，1H，J＝5.1，3.6Hz)，6.54(s，1H)，4.22(d，2H，J＝5.7Hz)，3.96(s，3H)，3.80(d，4H，J＝5.7Hz)，2.33(pentet，1H，J＝5.7Hz)，0.88(s，18H)，0.012(s，12H)。MS(ESI) m/z＝551([M+H]+，100％)。HRMS(EI)计算值C28H46O5SSi2：550.2604。实测值：550.2593。
Ex-50C：向4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)丙氧基]-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-50B，0.78g，1.41mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氟化四丁铵(1M的四氢呋喃溶液，3.0mL，2.9mmol)，混合物室温下搅拌30分钟。反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用50％的氯化铵溶液(1×30mL)、水(2×30mL)、盐水(1×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至粗的黄色固体。硅胶色谱法得到0.37g(99％)所要的4-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-2-甲氧基-5-噻吩-2-苯甲醛，浅黄色固体，收率90％，mp144-145℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.10(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝3.6，1.5Hz)，7.30(dd，1H，J＝5.1，1.5Hz)，7.07(dd，1H，J＝5.1，3.6Hz)，6.59(s，1H)，4.35(d，2H，J＝6.0Hz)，4.02(t，4H，J＝4.8Hz)，3.96(s，3H)，2.33(pentet，1H，J＝6.0Hz)，1.89(t，2H，J＝4.8Hz)。MS(ESI) m/z＝323([M+H]+，100％)。分析计算值C16H18O5S：C，59.61；H，5.63；S，9.95。实测值：C，59.34；H，5.75；S，9.82。
4-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-2-甲氧基-5-噻吩-2-苯甲醛(Ex-50C)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，mp 199-201℃，60％的收率。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，8.23(d，2H，J＝8.7Hz)，8.06-8.11(m，3H)，7.93(d，1H，J＝15.0Hz)，7.71(d，1H，J＝3.3Hz)，7.54(d，1H，J＝5.1Hz)，7.13-7.16(m，1H)，6.87(s，1H)，4.62(brs 2H)，4.27(d，2H，J＝5.1Hz)，4.00(s，3H)，3.62(brs，4H)，2.11-2.15(m，1H)。MS(ESI) m/z＝469([M+H]+，100％)。分析计算值C25H24O7S·1/4H2O：C，63.48；H，5.22；S，6.78。实测值：C，63.45；H，5.29；S，6.61。
实施例51
Figure A0282824102171
5-{5-[3-(4-羧基苯基)-3-氧代-E-丙烯基]-2，4-二甲氧基苯基}噻吩-2-甲酸甲酯
Ex-51A：由5-溴噻吩-2-甲酸甲酯按照Ex-46A至-46D所述相似的方法制备5-(5-甲酰基-2，4-二甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸甲酯。黄色固体，收率18％。1H-NMR(CDCl3)δ10.32(s，1H)，8.16(s，1H)，7.74(d，J＝4.4Hz，1H)，7.42(d，J＝4.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.05(s，3H)，3.98(s，3H)，3.90(s，3H)。HRMS(ES+)  计算值C15H14O5S：307.0640。实测值：3.7.0630。
4-乙酰基苯甲酸(24mg，0.15mmol)和5-(5-甲酰基-2，4-二甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(Ex-51A，46mg，0.15mmol)溶解在DMF(4mL)中。加入1M甲醇锂的甲醇(0.29mL)溶液，该溶液室温下搅拌过夜。反应溶液倒入冷的1NHCl(3mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取；有机相用盐水(1×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得的橙黄色残余物经硅胶色谱法(0-10％MeOH/CH2CL2)纯化得到89mg的黄色固体，仍含有DMF。该固体在EtOH中打浆几小时，过滤，干燥得到31mg的终产物，黄色固体(47％的收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.23(d，J＝9Hz，2H)，8.01-8.11(m，4H)，7.89(d，J＝4Hz，1H)，7.82(d，J＝4Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.09(s，3H)，4.03(s，3H)，3.84(s，3H)。HRMS(ES+)计算值C24H20O7S：453.1008。实测值：453.1020。
实施例52
5-{5-[3-(4-羧基苯基)-3-氧代-E-丙烯基]-2，4-二甲氧基苯基}噻吩-2-甲酸
5-{5-[3-(4-羧基苯基)-3-氧代-丙烯基]-2，4-二甲氧基苯基}噻吩-2-甲酸甲酯(Ex-51)通过常规的水解制备题列化合物。橙黄色固体，mp＞260℃，43％的收率。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.26(d，J＝8Hz，2H)，8.01-8.12(m，4H)，7.82(d，J＝4Hz，1H)，7.71(d，J＝4Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.08(s，3H)，4.03(s，3H)。
实施例53
Figure A0282824102182
4-[3E-(4-乙氧基-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-53A：4-羟基-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-47B)和(2-乙氧基甲基-5-羟甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)甲醇在Mitsunobu条件下利用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的THF溶液进行反应。然而没有获得所要的产物4-(2-乙氧基甲基-5-羟甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛。但是可通过环状邻甲酸乙酯基团在该反应条件下裂解形成4-乙氧基-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛。硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，1∶2)得到0.16(90％)的4-乙氧基-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛，mp 101-103℃。1H-NMR(300MHz，CDC13)δ10.33(s，1H)，8.15(s，1H)，7.48(d，1H，J＝3.6Hz)，7.29(d，1H，J＝5.2Hz)，7.07(dd，1H，J＝5.2，3.6Hz)，6.50(s，1H)，4.25(q，2H，J＝7.2Hz)，3.97(s，3H)，1.59(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(EI)m/z＝262([M]+，100％)。HMRS(EI)计算值C14H14O3S：262.0664。实测值：262.0667。
4-乙氧基-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-53A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，mp 210-212℃，76％的收率。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，8.23(d，2H，J＝9.0Hz)，8.06-8.11(m，3H)，7.92(d，1H，J＝16.2Hz)，7.71(d，1H，J＝3.9Hz)，7.52(d，1H，J＝5.1Hz)，7.13(dd，1H，J＝5.1，3.9Hz)，6.82(s，1H)，4.33(q，2H，J＝6.1Hz)，3.99(s，3H)，1.48(t，3H，J＝6.1Hz)。MS(ESI) m/z＝409([M+H]+，100％)。分析计算值C23H20O5S·1/2H2O：C，66.17；H，5.07；S，7.68。实测值：C，65.88；H，5.24；S，7.36。
实施例54
4-[3E-(4-羟基-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
4-羟基-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-47B，0.30g，0.86mmol)和4-乙酰基苯甲酸(0.13g，0.86mmol)溶解在二甲基甲酰胺-甲醇溶液(6mL，7∶3)中。完全溶解后加入甲醇锂(0.12g，3.3mmol)，所得的红色浆状物黑暗中室温下搅拌18小时。该混合物用水(15mL)稀释，1N盐酸溶液酸化并用乙酸乙酯(4×25mL)萃取。合并后的有机萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。粗油经过硅胶色谱法(CH2Cl2∶MeOH，20∶1)得到橙黄色固体，含有残余量的起始酸。该固体溶解在乙醇(5mL)中去除杂质酸，在滤纸上收集所得的沉淀，真空干燥得到0.010g(5％)的题列化合物，橙黄色固体，mp 243℃(dec)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.23(m，3H)，8.06-8.09(m，2H)，8.02(s，1H)，8.85(d，1H，J＝15.6Hz)，7.68(d，1H，J＝3.6Hz)，7.47(d，1H，J＝5.1Hz)，7.11(dd，1H，J＝5.1，3.6Hz)，6.67(s，1H)，4.13(s，1H)，3.89(s，3H)。MS(ESI) m/z＝381([M+H]+，100％)。HRMS(ESI)计算值C21H16O5S：381.0796。实测值：381.0800。
实施例55
Figure A0282824102201
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻唑-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-55A：由2-溴噻唑按照Ex-46A至-46D所述相似的方法制备2，4-二甲氧基-5-噻唑-2-基苯甲醛.灰白色固体，收率83％。1H-NMR(CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.86(s，1H)，7.89(d，J＝3.6Hz，1H)，7.36(d，J＝3.6Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.12(s，3H)，4.02(s，3H)。HRMS m/z：计算值249.0460。实测值：249.0461。
2，4-二甲氧基-5-噻唑-2-基苯甲醛(Ex-55A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，mp＞260℃，65％的收率。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.33(bs，1H)，8.74(s，1H)，8.22(d，J＝8Hz，2H)，8.04-8.12(m，3H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，7.82(d，J＝16Hz，1H)，7.76(d，J＝3Hz，1H)，6.94(s，1H)，4.14(s，3H)，4.05(s，1H)。HRMS m/z＝计算值396.0906，实测值396.0903。
实施例56
Figure A0282824102211
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸，钠盐向4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸(5.77g，13.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入甲醇钠(0.70g，12.3mmol)。反应混合物室温下搅拌2小时。然后过滤沉淀，用四氢呋喃洗涤并真空干燥得到题列化合物(5.13g，85％)，黄色固体，mp＞235℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，8.00-7.89(m，4H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.29(m，4H)，6.85(s，1H)，4.02(s，3H)，3.99(s，3H)。MS m/z＝443([M]+，100％)。
实施例57
2-{5-[3-(4-羧基苯基)-3-氧代-E-丙烯基]-2，4-二甲氧基苯基}吡咯-1-甲酸叔丁酯
Ex-57A：由吡咯-1-甲酸叔丁酯-2-硼酸按照Ex-3A所述相似的方法制备2-(5-甲酰基-2，4-二甲氧基苯基)吡咯-1-甲酸叔丁酯，收率81％。1H-NMR(CDCl3)δ10.32(s，1H)，7.76(s，1H)，7.31-7.33(m，1H)，6.43(s，1H)，6.22-6.24(m，1H)，6.14-6.16(m，1H)，3.98(s，3H)，3.85(s，3H)，1.40(s，9H)。HRMS(EI)计算值C18H21NO5：331.1420。实测值：331.1421。
2-(5-甲酰基-2，4-二甲氧基苯基)吡咯-1-甲酸叔丁酯(Ex-57A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，mp 205-207℃，6％的收率。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.19(d，J＝5Hz，2H)，8.00-8.10(m，3H)，7.87(s，1H)，7.80(d，J＝16Hz，1H)，7.27-7.28(m，1H)，6.71(s，1H)，6.22-6.23(m，1H)，6.14-6.16(m，1H)，3.96(s，3H)，3.79(s，3H)，1.29(s，9H)。MS m/z＝476([M-H]+)。HMRS(EI)计算值C27H27NO7：477.1788；实测值：477.1793。
实施例58
Figure A0282824102221
4-[3E-(2-羟基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
2-羟基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-29B，0.10g，0-43mmol)和4-乙酰基苯甲酸(0.070g，0.43mmol)溶解在二甲基甲酰胺-甲醇溶液(2.8mL，7∶3)中。完全溶解后，加入甲醇锂(0.065g，1.7mmol)，所得的红色浆状物黑暗中室温下搅拌18小时。混合物用水(10mL)稀释，1N盐酸溶液酸化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并后的有机萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。该粗油溶解在乙醇(5mL)中，升温至60℃获得完全溶解并冷却至室温。注意：该化合物随着加热会分解。所得的沉淀通过滤纸来收集，真空干燥得到0.025g(15％)的题列化合物，暗黄色固体，mp 125℃(dec)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，8.18-8.22(m，3H)，8.09(d，2H，J＝8.1Hz)，8.05(s，1H)，7.87(d，1H，J＝14.7Hz)，7.60(d，1H，J＝3.0Hz)，7.49(d，1H，J＝4.2Hz)，7.11(dd，1H，J＝4.2，3.0Hz)，6.67(s，1H)，3.90(s，3H)。MS(ESI)  m/z＝381([M+H]+，100％)。分析计算值C21H16O5S·EtOH：C，64.77；H，5.20；S，7.52。实测值：C，64.68；H，5.00；S，7.77。
实施例59
Figure A0282824102231
4-{3E-[2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸
Ex-59A：按照Ex-29所述相似的方式利用2-溴异丁酸乙酯制备2-(2-甲酰基-5-甲氧基-4-噻吩-2-基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯。硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，1∶2)得到所要的产物，暗黄色固体(97％)，mp 87-88℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.14(s，1H)，7.45(dd，1H，J＝3.6，1.2Hz)，7.30(d，1H，J＝5.4Hz)，7.07(dd，1H，J＝5.1，3.6Hz)，6.42(s，1H)，4.25(q，2H，J＝6.9Hz)，3.90(s，3H)，1.72(s，6H)，1.26(t，3H，J＝6.9Hz)。MS(ESI)  m/z＝349([M+H]+，100％)。分析计算值C18H20O5S：C，62.05；H，5.79；S，9.20。实测值：C，62.15；H，5.82；S，9.06。
Ex-59B：按照Ex-47D所述相似的方式制备2-(2-甲酰基-5-甲氧基-4-噻吩-2-基苯氧基)-2-甲基丙酸。该粗固体真空干燥得到浅黄色固体产物(98％)，mp 187-188℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.33(s，1H)，7.99(s，1H)，7.47(dd，1H，J＝3.6，1.5Hz)，7.37(d，1H，J＝4.8Hz)，7.11(dd，1H，J＝4.8，3.6Hz)，6.67(s，1H)，4.00(s，3H)，1.75(s，6H)。MS(ESI) m/z＝321([M+H]+，100％)。分析计算值C16H16O5S：C，59.99；H，5.03；S，10.01。实测值：C，59.80；H，5.12；S，9.87。
2-(2-甲酰基-5-甲氧基-4-噻吩-2-基苯氧基)-2-甲基丙酸(Ex-59B，0.12g，0.39mmol)和4-乙酰基苯甲酸(0.064g，0.39mmol)溶解在二甲基甲酰胺-甲醇溶液(2.7mL，7∶3)。完全溶解后，加入甲醇锂(0.060g，1.6mmol)，所得的鲜橙黄色浆状物黑暗中室温下搅拌2小时。通过HPLC测定反应完成后，混合物用水(15mL)稀释，1N盐酸溶液酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并后的有机萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。该粗油溶解在乙醇(5mL)中，升温至60℃获得完全溶解，并冷却至室温。通过滤纸收集所得的沉淀，真空干燥得到0.15g(85％)的题列化合物，暗黄色固体，mp 223-225℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，8.23(d，2H，J＝8.1Hz)，8.10(d，2H，J＝8.1Hz)，8.06(s，1H)，7.95(d，1H，J＝16.2Hz)，7.69(d，1H，J＝3.0Hz)，7.55(d，1H，J＝5.1Hz)，7.14(dd，1H，J＝5.1，3.0Hz)，6.58(s，1H)，3.88(s，3H)，1.66(s，6H)。MS(ESI) m/z＝467([M+H]+，100％)。分析计算值C25H22O7S·1/3H2O：C，63.55；H，4.84；S，6.79。实测值：C，63.39；H，5.02；S，6.53。
实施例60
4-{3E-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸，盐酸盐
Ex-60A：按照Ex-29C所述相似的方式利用4-(2-氯乙基)吗啉制备4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-噻吩-2-基苯甲醛。硅胶色谱法(80-100％乙酸乙酯/己烷，然后5％的甲醇/二氯甲烷)得到所要的产物，灰白色固体(81％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.12(s，1H)，7.44(dd，1H，J＝3.6，1.5Hz)，7.30(dd，1H，J＝5.1，1.5Hz)，7.07(dd，1H，J＝5.1，3.6Hz)，6.53(s，1H)，4.27(t，2H，J＝6.3Hz)，4.00(s，3H)，3.72-3.76(m，4H)，2.89(t，2H，J＝6.3Hz)，2.60-2.63(m，4H)。MS(ESI)  m/z＝348([M+H]+，100％)。HRMS(EI)计算值C18H21NO4S：347.1191。实测值：347.1188。4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-60A，0.15g，0.43mmol)和4-乙酰基苯甲酸(0.071g，0.43mmol)溶解在二甲基甲酰胺-甲醇溶液(3.0mL，7∶3)中。完全溶解后，加入甲醇锂(0.065g，1.7mmol)，所得的鲜橙黄色浆状物黑暗中室温下搅拌2小时。通过HPLC测定反应完成后，混合物用水(10mL)稀释，1N盐酸溶液酸化并用乙酸乙酯∶四氢呋喃混合物(1∶1，6×20mL)萃取。合并后的有机萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。该粗固体在乙醇(5mL)中打浆去除残余的杂质，通过滤纸收集所得的沉淀，并真空干燥得到0.21g(98％)的题列化合物，暗黄色固体，mp 255℃(dec)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，8.26(d，2H，J＝8.7Hz)，8.11(d，2H，J＝8.7Hz)，8.08(s，1H)，7.95(d，1H，J＝15.9Hz)，7.71(d，1H，J＝3.3Hz)，7.55(d，1H，J＝4.5Hz)，7.15(dd，1H，J＝4.5，3.3Hz)，6.94(s，1H)，4.68(brs，2H)，4.04(s，3H)3.98(brs，2H)，3.81-3.88(brm，2H)，3.70(brs，2H)，3.54-3.58(brm，2H)，3.29(brs，2H)。MS(ESI) m/z＝494([M+H]+，100％)。分析计算值C27H28ClNO6S：C，61.18；H，5.32；Cl，6.69；N，2.64；S，6.05。实测值：C，61.18；H，5.41；Cl，6.16；N，2.73；S，5.87。
实施例61
Figure A0282824102251
24-{3E-[5-(1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸
Ex-61A：2-(5-甲酰基-2，4-二甲氧基苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(Ex-36A，2.0g，5.2mmol)溶解在100ml的THF中，加入Bu4NF(6.86g，26mmol)。反应混合物室温下搅拌过夜。在该条件下没有发生反应。然后向混合物中加入Bu4NF(6.86g，26mmol)，该混合物回流搅拌4天。反应约完成50％(HPLC)。反应混合物倒入CH2Cl2中，并用水和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法(EtOAc∶Hex，2∶1)纯化得到0.45g(30％)的5-(1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，9.25(br，1H)，8.28(s，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.08-7.20(m，2H)，6.92(d，J＝2Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.11(s，3H)，4.00(s，3H)。HMRS(EI)计算值C17H15NO3：281.1052。实测值：281.1049。
5-(1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-61A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。红色固体，mp 210-212℃，收率66％。1H-NMR(Aceton-d6)δ10.53(br，s，1H)，8.32(s，1H)，8.14-8.21(m，5H)，7.89(d，J＝15Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.38(d，J＝7Hz，1H)，6.97-7.07(m，3H)，6.87(s，1H)，4.07(s，3H)，4.02(s，3H)。MS m/z＝427([M]+)。HMRS(EI)计算值C26H21NO5：427.1420；实测值：427.1435。
实施例62
4-{3E-[2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸
Ex-62A：按照Ex-29C所述相似的方法利用4-氯甲基-3，5-二甲基异噁唑制备2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ10.26(s，1H)，8.14(s，1H)，7.45(d，J＝6Hz，1H)，7.32(d，J＝5Hz，1H)，7.07-710(m，1H)，6.58(s，1H)，4.96(s，2H)，4.04(s，3H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)。2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-62A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，mp 213-215℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，J＝9Hz，2H)，7.88-8.03(m，4H)，7.58(d，J＝16Hz，1H)，7.44(d，J＝4Hz，1H)，7.34(d，J＝5Hz，1H)，7.12(dd，J＝4，5Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.97(s，2H)，4.01(s，3H)，2.46(s，3H)，2.34(s，3H)。MS m/z＝490([M+H]+)。HRMS(ES+)计算值C27H22NO6S：490.1324。实测值：490.1321。
实施例63
4-[3E-(2-吡咯烷-1-基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-63A：2-氟-5-噻吩-2-基苯甲醛(1.42g，6.89mmol)的吡咯烷溶液回流(10mL)。4.5天后反应混合物被冷却并用乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯溶液用盐酸(0.5M)、碳酸钠(2M)和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。该粗产物通过快速色谱法纯化。用乙酸乙酯(20％的己烷溶液，v/v)洗脱得到2-吡咯烷-1-基-5-噻吩-2-基苯甲醛(0.5g，32％)。1H-NMR(CDCl3)δ10.14(s，1H)，7.94(d，J＝2Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.7，9Hz，1H)，7.22-7.20(m，2H)，7.07-7.04(m，1H)，6.86(d，J＝9Hz，1H)，3.41(m，4H)，2.01(m，4H)。
2-吡咯烷-1-基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-63A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。红色固体，mp 208-209℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.50(bs，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，2H)，8.09-7.99(m，4H)，7.73(d，J＝15.5Hz，1H)，7.52-7.41(m，3H)，7.10-7.07(m，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，3.28(m，4H)，1.87(m，4H)。
实施例64
Figure A0282824102272
4-{3E-[2-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸
Ex-64A：向2-羟基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(10.0g，42.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入碳酸钾(11.8g，85.4mmol)，所得的黄色浆状物加热至80℃。一到80℃就逐滴地加入甲磺酸3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)丙酯(Ex-50A，19.5g，46.9mmol)，反应物再在80℃下搅拌24小时并冷却至室温。混合物用水(500mL)稀释并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并后的有机层顺次用碳酸氢钠溶液(1×150mL)、水(1×150mL)和盐水(1×150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩至褐色的油。硅胶色谱法(100％的乙酸乙酯到10％的乙酸乙酯/己烷)得到19.0g(81％)的2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)丙氧基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛，灰白色固体，mp 91-92℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.12(s，1H)，7.44(dd，1H，J＝3.6，1.2Hz)，7.29(d，1H，J＝5.1Hz)，7.07(dd，1H，J＝5.1，3.6Hz)，6.54(s，1H)，4.19(d，2H，J＝6.0Hz)，3.99(s，3H)，3.72-3.82(m，4H)，2.28(pentet，1H，J＝6.0Hz)，0.88(s，18H)，0.048(s，12H)。MS(EI) m/z＝550([M]+，100％)。分析计算值C28H46O5SSi2：C，61.05；H，8.42；S，5.82。实测值：C，61.20；H，8.74；S，5.69。
Ex-64B：按照Ex-50C所述相似的方式制备2-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛。硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，1∶9)得到所要的产物，灰白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.03(s，1H)，7.43(dd，1H，J＝3.6，1.2Hz)，7.31(d，1H，J＝5.1Hz)，7.08(dd，1H，J＝5.1，3.6Hz)，6.58(s，1H)，4.32(d，2H，J＝6.0Hz)，4.01(s，3H)，3.95-3.99(m，4H)，2.51(t，2H，J＝5.1Hz)，2.33(pentet，1H，J＝5.4Hz)。MS(EI) m/z＝322([M]+，100％)。HRMS(EI)计算值C16H18O5S：322.0875。实测值：322.0873。
2-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-64B)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。浅橙黄色固体，mp 219-220℃，收率61％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，8.20(d，2H，J＝7.5Hz)，8.05-8.11(m，3H)，7.93(d，1H，J＝16.2Hz)，7.67(d，1H，J＝3.0Hz)，7.52(d，1H，J＝5.1Hz)，7.13(dd，1H，J＝5.1，3.0Hz)，6.88(s，1H)，4.66(brs，2H)，4.23(d，2H，J＝6.3Hz)，4.01(s，3H)，3.55-3.66(m，4H)，2.09-2.14(m，1H)。MS(ESI) m/z＝469([M+H]+，100％)。分析计算值C25H24O7S·H2O：C，61.72；H，5.39；S，6.59。实测值：C，61.93；H，5.30；S，7.06。
实施例65
4-{3E-[2-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸，盐酸盐
Ex-65A：按照Ex-60A所述相似的方法制备2-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5-噻吩-2-基苯甲醛，收率80％。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，7.90(dd，J＝3，5Hz，1H)，7.82(d，1H)，7.48(d，1H)，7.44(d，1H)，7.25(d，1H)，7.09(t，1H)，4.18(t，2H)，3.53(m，4H)，3.28(br s，2H)，2.43(m，4H)，1.89(q，2H)。
2-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-65A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，收率67％，mp 234-236℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.32(br s，1H)，11.10(br s，1H)，8.21(m，3H)，8.02(m，3H)，7.67(dd，J＝2，2Hz，1H)，7.56(d，1H)，7.50(d，1H)，7.14(m，2H)，4.21(t，2H)，3.86(m，4H)，3.23(m，6H)，2.29(q，2H)。MS m/z＝478([M+H]+，100％)。分析计算值C27H28ClNO5S·3/2H2O：C，59.94；H，5.78；S，5.93。实测值：C，60.20；H，5.65；S，5.94。
实施例66
4-{3E-[4-甲氧基-2-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸，盐酸盐
Ex-66A：按照Ex-60A所述相似的方法制备4-甲氧基-2-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5-噻吩-2-基苯甲醛，收率78％。1H-NMR(DMSO-D6)δ10.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.46(m，2H)，7.06(t，1H)，6.82(s，1H)，4.24(t，2H)，4.00(s，3H)，3.53(m，4H)，3.28(m，2H)，2.34(m，4H)，1.93(q，2H)。
4-甲氧基-2-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-66A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，收率72％，mp 188-191℃(dec)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.63(br s，1H)，11.08(br s，1H)，8.33(s，1H)，8.22(d，2H)，8.05(m，3H)，7.89(d，1H)，7.65(d，1H)，7.49(d，1H)，7.10(t，1H)，6.84(s，1H)，4.30(t，2H)，3.98(s，3H)，3.84(m，4H)，3.21(m，6H)，2.28(q，2H)。MS m/z＝508([M+H]+，100％)。分析计算值C28H32ClNO7S·H2O：C，59.83；H，5.74；S，5.70。实测值：C，59.69；H，5.80；S，5.55。
实施例67
Figure A0282824102301
4-[3E-(2-二甲基氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-67A：按照Ex-29C所述相似的方式利用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺制备2-(2-甲酰基-5-甲氧基-4-噻吩-2-基苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺。在该操作方法中用二氯甲烷代替乙酸乙酯。该粗固体在乙酸乙酯(25mL)中打浆分出残余杂质。所得固体通过滤纸收集并真空干燥得到所要的产物，浅黄色固体(85％)，mp 197-198℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.13(s，1H)，7.44(d，1H，J＝3.6Hz)，7.30(dd，1H，J＝5.1，1.8Hz)，7.07(dd，1H，J＝5.1，3.6Hz)，6.73(s，1H)，4.89(s，2H)，3.99(s，3H)，3.15(s，3H)，2.99(s，3H)。MS(EI) m/z＝319([M]+，100％)。分析计算值C16H17NO4S·1/5H2O：C，59.50；H，5.43；N，4.34；S，9.93。实测值：C，59.65；H，5.42；N，4.40；S，9.69。
2-(2-甲酰基-5-甲氧基-4-噻吩-2-基苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺(Ex-67A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，mp 228-229℃，收率75％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，2H，J＝9.3Hz)，8.22(d，2H，J＝13.3Hz)，8.08(d，2H，J＝9.3Hz)，7.95(s，1H)，7.65(d，1H，J＝2.7Hz)，7.52(d，1H，J＝5.1Hz)，7.13(dd，1H，J＝5.1，2.7Hz)，6.85(s，1H)，5.11(s，2H)，3.99(s，3H)，3.06(s，3H)，2.93(s，3H)。MS(EI) m/z＝465([M]+，100％)。HRMS(EI)计算值C25H23NO6S：465.1246。实测值：465.1246。
实施例68
4-[3E-(4-甲氧基-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-68A：按照Ex-50A所述相似的方式利用二(乙二醇)甲基醚制备甲磺酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酯。粗橙黄色油真空干燥得到所要的产物(油)，不需要任何进一步纯化就可使用(99％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.37-4.40(m，2H)，3.76-3.78(m，2H)，3.61-3.70(m，6H)，3.53-3.57(d，2H)，3.38(s，3H)，3.08(s，3H)。MS(ESI) m/z＝243([M+H]+，100％)。HRMS(ESI)计算值C8H18O6S：243.0902。实测值：243.0914。
Ex-68B：按照Ex-29C所述相似的方式利用甲磺酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(Ex-68A)制备4-甲氧基-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-5-噻吩-2-基苯甲醛。硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，8∶1)得到所要的产物，浅黄色油(70％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.12(s，1H)，7.44(d，1H，J＝3.6Hz)，7.30(d，1H，J＝5.4Hz)，7.07(dd，1H，J＝5.4，3.6Hz)，6.57(s，1H)，4.31(t，2H，J＝4.8Hz)，3.99(s，3H)，3.94(t，2H，J＝4.8Hz)，3.74-3.78(m，2H)，3.62-3.69(m，4H)，3.53-3.56(m，2H)，3.37(s，3H)。MS(EI) m/z＝380([M]+，100％)。HRMS(ESI)计算值C8H18O6S：243.0902。实测值：243.0914。
4-甲氧基-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-68B)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，mp 137-138℃，收率82％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20-8.23(m，3H)，8.09(d，2H，J＝8.3Hz)，8.01(m，2H)，7.66(d，1H，J＝3.6Hz)，7.52(d，1H，J＝5.1Hz)，7.13(dd，1H，J＝5.1，3.6Hz)，6.88(s，1H)，4.37(t，2H，J＝3.6Hz)，4.01(s，3H)，3.89(t，2H，J＝3.6Hz)，3.64-3.67(m，2H)，3.53-3.56(m，2H)，3.47-3.50(m，2H)，3.36-3.95(m，2H)，3.19(s，3H)。MS(ESI) m/z＝527([M+H]+，100％)。分析计算值C28H30O8S：C，63.86；H，5.74；S，6.09。实测值：C，64.08；H，5.77；S，6.09。
实施例69
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]丙烯酰}苯甲酸
Ex-69A：2-溴-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯酮(0.62g，2.39mmol)和硫代乙酰胺(0.18g，2.39mmol)的乙醇(30mL)溶液回流2小时并减压分出溶剂。获得4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基噻唑(0.56g，100％)产物，白色固体，使用不用进一步纯化。0℃下向以上获得的4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基噻唑(0.70g，2.97mmol)的二氯甲烷(60mL)悬浮液中加入二氯甲基甲基醚(0.40mL，4.46mmol)，继而逐滴地加入四氯化钛(1.0M的二氯甲烷溶液，8.9mL，8.9mmol)。反应混合物室温下搅拌过夜，然后倒入冰中。水溶液用二氯甲烷萃取。该二氯甲烷溶液用盐酸(0.5M)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。获得产物2，4-二甲氧基-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲醛，白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.67(s，1H)，7.56(s，1H)，6.52(s，1H)，4.03(s，3H)，3.99(s，3H)，2.75(s，3H)。
2，4-二甲氧基-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲醛(Ex-69A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，mp201-202℃(dec.)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.14-7.97(m，5H)，7.76(s，1H)，7.65(d，J＝15.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，2.69(s，3H)。MS m/z＝409([M]+，70％)，378([M-OCH3]+，100％)。
实施例70
4-{3E-[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸
Ex-70A：苯-1，2-二胺(2.60g，24.1mmol)和2，4-二甲氧基苯甲醛(4.0g，24.1mmol)的含有催化量乙酸的乙醇溶液(60mL)回流过夜。溶剂然后减压蒸发。残余物油用乙酸乙酯研制获得2-(2，4-二甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑(0.76g，12％)。该粗产物的使用不用进一步纯化。向上文获得的2-(2，4-二甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑(0.76g，2.99mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二氯甲基甲基醚(0.41mL，4.48mmol)，继而在0℃下逐滴地加入四氯化钛(1.0M的二氯甲烷溶液，9.0mL，9.0mmol)。反应混合物室温下搅拌过夜，然后倒入冰中。逐滴地加入氢氧化钠溶液(5M)直至溶液的pH约12。该碱性溶液用二氯甲烷萃取。合并后的二氯甲烷溶液随后用盐水洗涤，碳酸钠干燥并浓缩。获得产物5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(0.40g，47％)，使用时不用进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)δ10.32(s，1H)，10.27(bs，1H)，9.03(s，1H)，7.83(d，J＝9Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.31-7.22(m，1H)，6.58(s，1H)，4.18(s，3H)，4.01(s，3H)。MS m/z＝282(M+，100％)。
5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-70A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，mp＞240℃(dec.)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，12.10(s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，2H)，8.08-8.02(m，3H)，7.80(d，J＝15.4Hz，1H)，7.59(s，2H)，7.17-7.13(m，2H)，6.89(s，1H)，4.10(s，3H)，4.03(s，3H)。MS m/z＝429([M+H]+，100％)。
实施例71
Figure A0282824102341
4-[3E-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸
Ex-71A：按照Ex-29C所述的相似的方式用2-溴乙酰胺制备2-(2-甲酰基-5-甲氧基-4-噻吩-2-基苯氧基)乙酰胺。硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，8∶1)得到所要的产物，浅黄色固体(75％)，mp：178-179℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.05(s，1H)，7.99(s，1H)，7.67(brs，1H)，7.44(d，1H，J＝3.6Hz)，7.34(d，1H，J＝5.4Hz)，7.10(dd，1H，J＝5.4，3.6Hz)，6.48(s，1H)，5.67(brs，1H)，4.64(s，2H)，4.02(s，3H)。MS(EI) m/z＝291([M]+，100％)。分析计算值C14H13NO4S：C，57.72；H，4.50；N，4.81；S，11.01。实测值：C，57.63；H，4.50；N，4.87；S，11.03。
2-(2-甲酰基-5-甲氧基-4-噻吩-2-基苯氧基)乙酰胺(Ex-71A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，收率70％，mp 235℃(dec.)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.26-8.30(m，3H)，8.08-8.11(m，4H)，7.67(d，1H，J＝2.7Hz)，7.65(brs，1H)，7.53(d，1H，J＝4.0Hz)，7.49(brs，1H)，7.13(m，1H)，6.77(s，1H)，4.75(s，2H)，3.97(s，3H)。MS(EI)m/z＝437([M]+，100％)。HRMS(EI)计算值C23H19NO6S：437.0933。实测值：437.0924。
实施例72
4-{3E-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸
Ex-72A：按照Ex-29C所述相似的方式用4-(2-氯乙酰基)吗啉制备4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基-氧代乙氧基)-5-噻吩-2-基苯甲醛。硅胶色谱法(80％的乙酸乙酯/己烷至100％的乙酸乙酯)得到所要的产物，浅黄色固体，mp 200-201℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.12(s，1H)，7.44(d，1H，J＝3.6Hz)，7.31(d，1H，J＝5.1Hz)，7.08(dd，1H，J＝5.1，3.6Hz)，6.74(s，1H)，4.89(s，2H)，4.00(s，3H)，3.67(brs，8H)。MS(ESI)m/z＝362([M+H]+，100％)。分析计算值C18H19NO5S：C，59.82；H，5.30；N，3.88；S，8.87。实测值：C，59.88；H，5.36；N，3.90；S，8.75。
4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-72A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。橙黄色固体，mp 231-233℃，收率70％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28-8.35(m，3H)，8.21(s，1H)，8.07-8.11(m，3H)，7.66(d，1H，J＝3.3Hz)，7.52(d，1H，J＝5.1Hz)，7.13(dd，1H，J＝5.1，3.3Hz)，6.87(s，1H)，5.13(s，2H)，4.00(s，3H)，3.65(brm，4H)，3.54-3.55(m，4H)。MS(EI) m/z＝507([M]+，100％)。分析计算值C27H25NO7S·1/2EtOH：C，63.55；H，5.61；N，2.60；S，5.95。实测值：C，63.13；H，5.55；N，2.53；S，5.84。
实施例73
4-(3E-{4-甲氧基-2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯基}丙烯酰)苯甲酸，盐酸盐
Ex-73A：按照Ex-50A所述相似的方式用(S)-(-)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇制备甲磺酸2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酯。该粗橙黄色油真空干燥得到所要的产物，使用时不需要进一步纯化(40％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.99-5.04(m，1H)，4.41-4.51(m，1H)，4.19-4.29(m，1H)，3.88-3.94(m，1H)，3.49(s，3H)，3.17-3.29(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，2.74(s，3H)，2.41-2.58(m，3H)，1.98-2.08(m，2H)。MS(EI) m/z＝207([M]+，100％)。HRMS(EI)计算值C18H19NO5S：207.0929。实测值：207.0922。
Ex-73B：按照Ex-29C所述相似的方式用甲磺酸2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酯(Ex-73A)制备4-甲氧基-2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯甲醛。硅胶色谱法(10％的甲醇/二氯甲烷至15％的甲醇/二氯甲烷)得到0.50g(70％)所要的产物，浅黄色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3，主要异构体)δ10.35(s，1H)，8.09(s，1H)，7.42-7.44(m，1H)，7.30(d，1H，J＝5.1Hz)，7.06-7.09(m，1H)，6.49(s，1H)，4.80(m，1H)，4.20-4.26(m，1H)，3.98(s，3H)，2.64-2.84(m，2H)，2.47(s，3H)，1.80-2.33(m，7H)。MS(EI)m/z＝345([M]+，100％)。HRMS(EI)计算值C18H19NO5S：345.1399。实测值：345.1401。
4-甲氧基-2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-73B)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。暗黄色固体，52％，mp 206-208℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，主要异构体)δ8.30(s，1H)，8.25(d，2H，J＝7.8Hz)，8.07-8.12(m，3H)，7.94(d，1H，J＝15.6Hz)，7.68(d，1H，J＝3.3Hz)，7.52(d，1H，J＝5.1Hz)，7.14(dd，1H，J＝5.1，3.3Hz)，6.86(s，1H)，5.05(m，1H)，4.34(m，1H)，4.00(s，3H)，3.40-3.46(m，2H)，2.81(s，3H)，2.40-2.44(m，1H)，2.16-2.27(m，2H)，1.81-2.00(m，4H)。MS(ESI) m/z＝492([M+H]+，100％)。分析计算值C28H30ClNO5S·1/2H2O：C，60.59；H，5.99；N，2.52；S，5.78。实测值：C，60.70；H，5.85；N，2.64；S，6.15。
实施例74
Figure A0282824102371
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]丙烯酰}苯甲酸
Ex-74A：4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-1H-吡唑(0.33g，1.70mmol)和二叔丁基碳酸氢酯(0.51g，2.34mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液室温下搅拌过夜。该溶液然后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。该粗产物4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.61g)在下一步中使用，不用进一步纯化。
Ex-74B：向2，4-二甲氧基-5-溴苯甲醛(0.28g，1.13mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(Ex-76A，0.61g，1.70mmol)、二(三叔丁基膦)钯(43mg，0.085mmol)和氟化钾(0.24g，4.08mmol)的混合物中加入脱气的四氢呋喃(15mL)。反应混合物60℃下加热1天。再加入氟化钾(0.24g，4.08mmol)和水(20μL)。反应混合物继续在60℃下再搅拌8小时。然后用水停止反应。水溶液用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化。乙酸乙酯(50％的己烷溶液，v/v)洗脱得到4-(5-甲酰基-2，4-二甲氧基苯基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.15g，40％)，白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.43(s，1H)，8.09(s，1H)，8.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.02(s，3H)，3.99(s，3H)，1.68(s，9H)。MS m/z＝333([M+H]+，100％)
2，4-二甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)苯甲醛(Ex-74B)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3包括酸处理所述的相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，mp＞250℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.42(bs，1H)，8.20-8.03(m，8H)，7.85(d，J＝16.1Hz)，6.74(s，1H)，3.95(s，3H)，3.94(s，3H)。MS m/z＝379([M+H]+，100％)。
实施例75
Figure A0282824102381
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(2H-四唑-5-基)苯基]丙烯酰}苯甲酸
Ex-75A：2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-[1，3]二氧戊环(Ex-46A，1.16g，4.9mmol)、叠氮化钠(641.3mg，9.86)和溴化锌(552.2mg，2.46mmol)的水(14mL)溶液和异丙醇(17mL)混合并回流18小时。反应混合物用3NHCl(60mL)终止反应并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。有机相浓缩至白色固体。该固体在0.25N NaOH(100mL)中搅拌一小时。悬浮液过滤，收集滤液用1NHCl酸化至pH值2。该水溶液用乙酸乙酯：THT(40％)萃取。收集有机相并浓缩至粗褐色固体2，4-二甲氧基-5-(2H-四唑-5-基)苯甲醛(77.8mg，7％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，7.97(s，1H)，6.89(s，1H)，4.04(s，3H)，4.02(s，3H)。MS m/z＝234([M]+，94％)，191(100％)。
2，4-二甲氧基-5-(2H-四唑-5-基)苯甲醛(Ex-75A)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述的相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，收率19％，mp 218℃(dec)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，8.20(d，2H)，8.03(m，3H)，7.85(d，1H)，6.90(s，1H)，4.04(s，3H)，4.02(s，3H)。MS m/z＝422([M+CH3CN+H]+，100％)。HRMSm/z：计算值381.1199，实测值381.1184。
实施例76
4-{3E-[5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸
Ex-76A：向50ml圆底烧瓶中的2，4-二甲氧基苯甲酸(0.36g，2mmol)和8ml的POCl3悬浮液中加入2，3-二氨基吡啶(0.22g，2mmol)。混合物加热至回流4小时，然后冷却至室温。反应混合物然后浓缩分出大部分POCl3。用水-冰浴0℃下用1NHCl小心地处理残余物，然后用NaOH(50％)中和。灰白色固体过滤得到2-(2，4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶(0.44g，88％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.28-8.36(m，2H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，6.80(s，1H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.91(s，3H)。HRMS(ES+)计算值C24H19N3O5：430.1403。实测值：430.1414。
Ex-76B：向2-(2，4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶(0.44g，1.7mmol)的20mlCH2Cl2悬浮液中加入1，1-二氯二甲醚(0.55g，4.8mmol)。混合物用冰水浴冷却至0℃，逐滴地加入7ml(7mmol)的TiCl4(1.0m的H2Cl2溶液)。混合物0℃下搅拌2小时，然后室温下过夜。反应混合物倒入冰水中，沉淀过滤得到0.31g(63％)的5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛，白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.67(s，1H)，8.56(d，J＝5Hz，1H)，8.44(d，J＝8Hz，1H)，7.57-7.61(m，1H)，6.97(s，1H)，4.19(s，3H)，4.06(s，3H)。HMRS(EI)计算值C15H13N3O3：283.0957；实测值：283.0952。
5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-76B)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述的相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，mp 222-224℃，收率60％。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.38-8.40(m，1H)，8.18(d，J＝9Hz，2H)，7.99-8.08(m，4H)，7.83(d，J＝15Hz，1H)，7.28-7.33(m，1H)，6.91(s，1H)，4.11(s，3H)，4.04(s，3H)。MS m/z＝430([M+H]+)。
实施例77
Figure A0282824102401
2-{4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯基}-2-甲基丙酸
Ex-77A：向氯化铝(2.8g，20.8mmol)的二硫化碳(50mL)混合物中加入乙酰氯(0.74mL，10.4mmol)，继而加入2-甲基-2-苯基丙酸乙酯(1.0g，5.2mmol)。反应混合物回流2小时，然后倒入含有硫酸的冰(6M)中。混合物分层。水层用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯溶液用盐酸(0.5M)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化。乙酸乙酯(33％的己烷溶液，v/v)洗脱得到2-(4-乙酰基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(0.57g，47％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.92(d，J＝7.6Hz，2H)，7.42(d，J＝7.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，2.59(s，3H)，1.61(s，3H)，1.59(s，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-(4-乙酰基苯基)-2-甲基丙酸(Ex-77A)和2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-6A)按照Ex-3所述的相似的方法缩合制备题列化合物。白色泡沫。1H-NMR(CCDl3)δ8.11-7.86(m，5H)，7.62-7.46(m，3H)，7.42(d，J＝3.2Hz，1H)，7.31(d，J＝5.3Hz，1H)，7.10-7.08(m，1H)，6.54(s，1H)，3.99(s，3H)，3.97(s，3H)，1.67(s，3H)，1.65(s，3H)。MS m/z＝436(M+，55％)，405([M-OCH3]+，100％)。
实施例78
3E-(2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]丙烯酮
Ex-78A：4-乙酰基苯腈(2.9g，20.0mmol)、叠氮化钠(1.43g，22.0mmol)和溴化锌(4.5g，20.0mmol)的水(50mL)悬浮液回流一天。再顺次加入水(40mL)、HCl(3M，30mL)和EtOAc(200mL)。混合物搅拌直到水层中没有固体。然后混合物分层。水溶液再用EtOAc(3×60mL)萃取。合并后的EtOAc浓缩。残余物用NaOH(0.25M，200mL)处理。搅拌50分钟后，过滤不溶物质，用NaOH(1M)洗涤。滤液然后用HCl(浓)酸化至pH3。所得的沉淀过滤，用水洗涤并真空干燥获得1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙烯酮，白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17-8.10(m，4H)，2.61(s，3H)。MS m/z＝188(M+)。
1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙烯酮(Ex-78A)和2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-6A)按照Ex-3所述的相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，mp 235℃(dec.)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.33(d，J＝8.4Hz，2H)，8.26(s，1H)，8.20(d，J＝8.9Hz，2H)，8.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.93(d，J＝15.0Hz，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.12-7.09(m，1H)，6.81(s，1H)，3.983(s，3H)，3.976(s，3H)。MS m/z＝418(M+，100％)。
实施例79
4-[3Z-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸(Ex-3，101.4mg，0.23mmol)的乙酸乙酯(889ml)溶液在光线好的地方室温搅拌36小时。该溶液浓缩至黄色固体。该粗产物经反相制备塔(20×20cm，RP-18F254，1mm)纯化，用MEOH/ACN/H2O(45∶45∶10)洗脱得到22.2mg的题列化合物，通过NMR分析是86％的顺式异构体。1H-NMR(DMSO-d6，主要异构体)δ7.98(s，4H)，7.86(m，2H)，7.76(d，J＝9Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.28(m，2H)，7.17(d，J＝12Hz，1H)，6.78(d，J＝12Hz，2H)，6.71(s，1H)，3.94(s，3H)，3.77(s，3H)。
实施例80
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯磺酰胺向4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A，0.20g，1.0mmol)和5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基苯甲醛(Ex-3A，0.31g，1.05mmol)的DMF(5mL)和甲醇(2mL)溶液中加入甲醇锂(0.15g，4.0mmol)。反应混合物室温下搅拌。2小时后用水(30mL)停止反应。该水溶液用HCl(3M)酸化至pH4并用乙酸乙酯萃取。合并后的乙酸乙酯溶液随后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。固体残余物在乙醇(10mL)中搅拌1.5小时，过滤，用乙醇(50％)水溶液洗涤并真空干燥。获得题列化合物，黄色固体(0.3g，63％)，mp 204-205℃(dec.)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.27(d，J＝7.7Hz，2H)，8.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.97-7.92(m，4H)，7.88(d，J＝6.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.4Hz，1H)，7.53(s，2H)，7.37-7.27(m，2H)，6.85(s，1H)，4.09(s，3H)，4.03(s，3H)。
实施例81
4-{3E-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺
4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A)(0.10g，0.29mmol)和4-乙酰基苯磺酰胺(0.057g，0.29mmol)溶解在二甲基甲酰胺-甲醇溶液(2.0mL，7∶3)中。完全溶解后，加入甲醇锂(0.044g，1.2mmol)，所得的橙黄色浆状物黑暗中室温下搅拌4小时。通过HPLC测定反应完成后，混合物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并后的有机萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。该粗油溶解在乙醇(2mL)中，升温至60℃获得完全溶解，并冷却至室温。通过滤纸收集所得的沉淀，真空干燥得到0.13g(82％)的题列化合物，黄色固体，mp 186-188℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.23-8.28(m，3H)，7.93-8.09(m，4H)，7.66(d，1H，J＝3.0Hz)，7.56(brs，1H)，7.52(d，1H，J＝5.1Hz)，7.13(dd，1H，J＝5.1，3.0Hz)，6.89(s，1H)，4.34(t，2H，J＝6Hz)，4.01(s，3H)，3.54-3.58(m，4H)，2.83(t，2H，J＝6Hz)，2.51-2.53(m，4H)。MS(ESI) m/z＝529([M+H]+，100％)。分析计算值C26H28N2O6S2：C，59.07；H，5.34；N，5.30；S，12.13。实测值：C，58.90；H，5.38；N，5.37；S，12.01。
实施例82
2-{5-甲氧基-2-[3-氧代-3-(4-氨磺酰苯基)-E-丙烯基]-4-噻吩-2-基苯氧基}-2-甲基丙酸
4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A)和2-(2-甲酰基-5-甲氧基-4-噻吩-2-基苯氧基)-2-甲基丙酸(Ex-59B)按照Ex-22所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，mp 164-165℃，收率85％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.21-8.28(m，3H)，7.96-8.12(m，4H)，7.67(d，1H，J＝3.0Hz)，7.56(brs，3.0H)，7.14(dd，1H，J＝5.7，3.0Hz)，6.57(s，1H)，3.88(s，3H)，1.66(s，6H)。MS(ESI) m/z＝502([M+H]+，100％)。分析计算值C24H23NO7S2：C，57.47；H，4.62；N，2.79；S，12.79。实测值：C，57.70；H，4.74；N，2.85；S，12.51。
实施例83
2-{2，4-二甲氧基-5-[3-氧代-3-(4-氨磺酰苯基)-E-丙烯基]苯基}吲哚-1-甲酸叔丁酯
4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A)和2-(5-甲酰基-2，4-二甲氧基苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(Ex-36A)按照Ex-22所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，收率40％，mp 120-122℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.01-8.19(m，6H)，7.68(s，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝16Hz，1H)，7.21-7.35(m，2H)，6.53(d，J＝14Hz，2H)，5.01(s，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，3H)，1.42(s，9H)。MS m/z＝563([M+H]+)。HRMS(ES+)计算值C30H30N2O7S：563.1852。实测值：563.1862。
实施例84
4-{3E-[5-(1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A)和5-(1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-61A)按照Ex-22所述相似的方法缩合制备题列化合物。红色固体，收率70％，mp 185-187℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.15(br，s，1H)，8.33(s，1H)，8.24(d，J＝8Hz，2H)，8.07(d，J＝15Hz，1H)，7.98(d，J＝8Hz，2H)，7.80(d，J＝15Hz，1H)，7.41-7.55(m，4H)，7.03-7.08(m，1H)，6.93-6.99(m，2H)，6.83(s，1H)，4.04(s，3H)，3.99(s，3H)。MS m/z＝463([M+H]+)。HRMS(ES+)计算值C25H22N2O5S：463.1327。实测值：463.1316。
实施例85
Figure A0282824102451
4-{3E-[4-甲氧基-2-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺
4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A)和4-甲氧基-2-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-66A)按照Ex-22所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，收率48％，mp 193-196℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.24(m，3H)，8.06(s，1H)，7.96(d，2H)，7.89(d，1H)，7.63(d，1H)，7.51(m，1H)，7.10(dd，J＝3，4Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.23(t，2H)，3.98(s，3H)，3.55(t，4H)，2.47(m，2H)，2.35(t，4H)，1.98(q，2H)。MS m/z＝542([M]+，38％)，100(100％)。分析计算值C27H30N2O6S2·3/5H2O：C，58.59；H，5.68；S，11.59；实测值C：58.59，H：5.55，S：11.40。
实施例86
Figure A0282824102461
4-{3E-[2-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺
2-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-64B)(8.0g，24.8mmol)和4-乙酰基苯磺酰胺(4.9g，24.8mmol)溶解在二甲基甲酰胺-甲醇溶液(170mL，7∶3)中。完全溶解后，加入甲醇锂(3.8g，99.2mmol)，所得的红-橙黄色浆状物黑暗中室温下搅拌3小时。通过HPLC测定反应完成后，混合物用水(500mL)稀释，并用乙酸乙酯(6×200mL)萃取。合并后的有机萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。该粗油溶解在乙醇(150mL)中，升温至60℃获得完全溶解，冷却至室温。通过滤纸收集所得的沉淀，真空干燥得到7.0g(60％)的题列化合物，淡橙黄色固体，mp 123-124℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.25-8.29(m，3H)，7.90-8.11(m，4H)，7.66(d，1H，J＝3.0Hz)，7.56(brs，1H)，7.52(d，1H，J＝5.1Hz)，7.13(dd，1H，J＝5.1，3.0Hz)，6.88(s，1H)，4.67(t，2H，J＝10.8Hz)，4.24(d，2H，J＝6.0Hz)，4.00(s，3H)，3.54-3.65(m，4H)，2.09-2.13(m，1H)。MS(ESI) m/z＝504([M+H]+，100％)。分析计算值C24H25NO7S2·H2O：C，57.24；H，5.00；N，2.78；S，12.73。实测值：C，56.72；H，5.27；N，2.71；S，12.11。
实施例87
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]-N-异丁酰基苯磺酰胺
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯磺酰胺(Ex-80，0.15g，0.31mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液冷却至-78℃，逐滴地加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M的四氢呋喃溶液，0.63mL，0.63mmol)溶液。溶液在该温度下搅拌1小时，升温至0℃。在该温度下加入异丁酸酸酐(0.31mL，1.88mmol)。该溶液0℃下搅拌10分钟，并在室温下搅拌2小时。然后用水停止反应。水溶液用乙酸乙酯萃取。合并后的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残余物在乙醇中搅拌3小时，过滤并真空干燥得到题列化合物，黄色固体(0.15g，87％)，mp＞240℃(dec.)。1H-NMR(CDCl3)δ8.21(d，J＝8.6Hz，2H)，8.13(d，J＝8.7Hz，2H)，8.09(s，1H)，8.02(bs，1H)，7.94(s，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.68(s，1H)，7.55(d，J＝16.9Hz，1H)，7.38-7.30(m，2H)，6.58(s，1H)，4.44(s，3H)，4.01(s，3H)，2.47-2.38(m，1H)，1.14(d，J＝7.1Hz，6H)。MS m/z＝549(M+，100％)。
实施例88
Figure A0282824102471
4-{3E-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺，盐酸盐
4-{3-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺(Ex-81，0.065g，0.12mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，3N HCl(1mL)逐滴地加入到该溶液中。所得的黄色浆状物黑暗中室温搅拌30分钟。收集沉淀并真空干燥得到0.054g(78％)的题列化合物，黄色固体，mp 235℃(dec.)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.34(m，3H)，8.13(d，1H，J＝15.0Hz)，7.92-8.01(m，3H)，7.70(d，1H，J＝4.0Hz)，7.54(m，3H)，7.15-7.17(m，1H)，6.92(s，1H)，4.64(brs，2H)，4.03(s，5H)，3.72-3.79(m，4H)，3.56-3.60(m，4H)。MS(ESI) m/z＝529([M+H]+，100％)。分析计算值C26H29ClN2O6S2：C，55.26；H，5.17；Cl，6.27；N，4.96；S，11.35。实测值：C，55.31；H，5.17；Cl，6.32；N，4.98；S，11.20。
实施例89
4-{3E-[4-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基甲氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺
Ex-89A：按照Ex-29C所述相似的方式利用碘代乙腈制备(2-乙酰基-5-甲氧基-4-噻吩-2-基苯氧基)乙腈。粗固体在乙酸乙酯(50mL)中打浆分出残余杂质。所得的固体通过滤纸收集并真空干燥得到所要的产物，橙黄色固体(70％)，mp 175-176℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.17(s，1H)，7.48(d，1H，J＝3.6Hz)，7.35(d，1H，J＝5.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝5.1，3.6Hz)，6.64(s，1H)，4.96(s，2H)，4.06(s，3H)。MS(EI) m/z＝273([M]+，99％)，233(100％)。分析计算值C14H11NO3S：C，61.52；H，4.06；N，5.12；S，11.73。实测值：C，61.65；H，4.20；N，5.16；S，11.59。
Ex-89B：(2-乙酰基-5-甲氧基-4-噻吩-2-基苯氧基)乙腈(Ex-89A，0.30g，1.1mmol)在水∶异丙醇(3mL，2∶1)的混合物中打浆获得分散良好的溶液。加入叠氮钠(0.079g，1.2mmol)，继而加入溴化锌(0.25g，1.1 mmol)，反应物加热至回流，剧烈的搅拌24小时。由于蒸发回流10小时后再加入溶剂(1mL，1∶1，水∶异丙醇)。反应物用乙酸乙酯∶四氢呋喃混合物(25mL，2∶1)和3NHCl溶液(10mL)稀释，剧烈的搅拌直到获得均一的溶液(1h)。分层，水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并后的有机萃取液经硫酸钠干燥并浓缩至暗绿色固体。硅胶色谱法(15％甲醇/二氯甲烷，含有1％的乙酸)得到0.22g(65％)的4-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基甲氧基)-5-噻吩-2-基苯甲醛，浅绿色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.97(s，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.10-7.12(m，2H)，5.81(s，2H)，4.05(s，3H)。MS(ESI) m/z＝317([M+H]+，100％)。HRMS(ESI)计算值C27H25NO7S：317.0708。实测值：317.0712。
4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A)和4-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基甲氧基)-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-89A)按照Ex-22所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，mp 163-164℃(dec)，收率60％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.34(m，3H)，7.92-8.15(m，4H)，7.70(d，1H，J＝4.0Hz)，7.54(m，3H)，7.15-7.17(m，1H)，6.92(s，1H)，4.64(brs，2H)，4.03(s，5H)。MS(ESI) m/z＝498([M+H]+，100％)。分析计算值C22H19N5O5S2·1.5H2O：C，50.37；H，4.23；N，13.35；S，12.23。实测值：C，50.48；H，4.24；N，12.95；S，12.35。
实施例90
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
向4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸(Ex-3，0.44mg，1mmol)和2-吗啉-4-基乙胺(0.18mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.38g，2mmol)，混合物室温下搅拌4小时。倒入盐水(100mL)中并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。有机相干燥并蒸发。色谱法(二氯甲烷/甲醇，50∶1)得到题列化合物，黄色固体(0.43g，77％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝16Hz，1H)，8.09(d，J＝8Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)，7.77-7.85(m，2H)，7.68(s，1H)，7.56(d，J＝16Hz，1H)，7.29-7.40(m，2H)，6.80-6.85(br s，1H)，6.58(s，1H)，4.04(s，3H)，4.01(s，3H)，3.75(t，J＝5Hz，4H)，3.59(quad，J＝5Hz，2H)，2.64(t，J＝5Hz，2H)，2.53(t，J＝5Hz，4H)。分析计算值C32H32N2O5S·H2O：C，67.94；H，5.88；N，4.95。实测值：C，68.12；H，5.92；N，4.96。
实施例91
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺
按照Ex-90所述相似的方法制备题列化合物。黄色固体，收率53％，mp 215-217℃。1H-NMR(Aceton-d6)δ8.46(br，s，1H)，8.12-8.24(m，4H)，8.06(d，J＝8Hz，2H)，7.78-7.91(m，4H)，7.28-7.36(m，2H)，6.92(s，1H)，4.08(s，3H)，4.06(s，3H)，2.79(s，2H)。MS m/z＝526([M+H]+)。HRMS(ES+)计算值C28H22F3NO4S：526.1300。实测值：526.1324。
实施例92
Figure A0282824102502
4-{3E-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酰胺
Ex-92A：向4-乙酰基苯甲酸(0.5g，3.05mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入羰基二咪唑(0.74g，4.75mmol)。该溶液室温下搅拌1小时并冷却至0℃，随后加入氨水(28％的水溶液，3mL，21mmol)。溶液继续在0℃下再搅拌1小时。减压分出溶剂。残余物用水处理，过滤并用水洗涤，真空干燥得到4-乙酰基苯甲酰胺(0.25g，50％)，白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.11(bs，1H)，8.00(d，J＝9Hz，2H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，7.53(bs，1H)，2.59(s，3H)。向4-乙酰基苯甲酰胺(Ex-92A，0.25g，1.53mmol)和2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-60A，0.53g，1.53mmol)的DMF(7mL)和甲醇(3mL)溶液中加入甲醇锂。该溶液室温下搅拌。2小时后用水停止反应。水溶液用乙酸乙酯萃取。合并后的萃取液用NaHCO3、NH4Cl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物在乙醇中搅拌过夜得到题列化合物，黄色固体(0.43g，57％)，mp183-184℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.09-8.04(m，3H)，7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.57(d，J＝15.7Hz，1H)，7.42(d，J＝3.9Hz，1H)，7.32(d，4.4Hz，1H)，7.11-7.08(m，1H)，6.55(s，1H)，6.25(bs，1H)，5.75(bs，1H)，4.25(t，J＝5.9Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.71(t，J＝4.2Hz，4H)，2.92(t，J＝5.7Hz，2H)，2.59(t，J＝4.6Hz，4H)。MS m/z＝493([M+H]+，100％)。
实施例93
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酰胺向4-乙酰基苯甲酰胺(0.3g，1.84mmol)和5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(0.55g，1.84mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)和甲醇(3mL)混合物溶液中加入甲醇锂(0.14g，3.68mmol)。反应混合物室温下搅拌9小时。过滤收集所得的沉淀，用甲醇洗涤，真空干燥获得题列化合物，黄色固体(5.56g，68％)。有选择性地，向4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸(Ex-3，3.0g，6.75mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.81g，9.45mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(1.09g，8.10mmol)和氯化铝(1.81g，33.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中加入三乙胺(2.4g，16.9mmol)。反应混合物室温下搅拌过夜。过滤分出任何不溶物质。滤液用乙酸乙酯稀释至180mL。乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩得到题列化合物(2.82g，94％)，mp240-241℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，2H)，8.12(d，J＝15.3Hz，1H)，8.04-7.91(m，6H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.36-7.30(m，2H)，6.87(s，1H)，4.04(s，3H)，4.01(s，3H)。MS m/z＝444([M+H]+，100％)。
实施例94
Figure A0282824102521
4-{3E-[4-甲氧基-2-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酰胺
4-乙酰基苯甲酰胺(Ex-92A)和4-甲氧基-2-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-66A)按照Ex-92所述相似的方法缩合制备题列化合物。橙黄色固体，mp 81-83℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.08(m，3H)，7.94(d，2H)，7.86(s，1H)，7.56(d，1H)，7.41(d，1H)，7.32(d，1H)，7.10(m，1H)，6.55(s，1H)，4.19(t，2H)，3.99(s，3H)，3.72(t，4H)，2.59(t，2H)，2.12(t，4H)，1.98(quintet，2H)。MS m/z＝506([M]+，34％)，100(100％)28％。分析计算值C28H30N2O5S·2/5H2O：C，65.45；H，6.04；S，6.24。实测值：C，65.30；H，6.16；S，6.17。
实施例95
Figure A0282824102531
N-乙酰基-4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酰胺
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酰胺(Ex-93，0.5g，1.13mmol)的THF(15mL)悬浮液冷却至-78℃，继而加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M的THF溶液，2.3mL，2.3mmol)。混合物在该温度下搅拌1小时并升温至0℃。然后逐滴地加入乙酸酐(0.48mL，6.8mmol)。加完后，反应混合物升温至室温，搅拌2小时。用水停止反应。水溶液用乙酸乙酯萃取。合并后的萃取液用NH4Cl，盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经快速色谱法纯化。50％的EtOA/己烷洗脱得到题列化合物，黄色固体(0.16g，29％)，mp 228-229℃。1R-NMR(CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.15-8.10(m，3H)，7.96(d，J＝7.6Hz，2H)，7.85-7.77(m，2H)，7.67(s，1H)，7.55(d，J＝16.7Hz，1H)，7.34-7.29(m，3H)，6.58(s，1H)，4.05(s，3H)，4.01(s，3H)，2.65(s，3H)。MS m/z＝485(M+，100％)。
实施例96
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]-N-异丁酰基苯甲酰胺
按照Ex-95所述相似的方法由4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酰胺(Ex-93)和异丁酸酐制备题列化合物。黄色固体，mp 208-209℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.14(s，1H)，8.15-8.10(m，3H)，7.96(d，J＝7.2Hz，2H)，7.85-7.77(m，2H)，7.67(s，1H)，7.56(d，J＝16.2Hz，1H)，7.38-7.29(m，3H)，6.59(s，1H)，4.05(s，3H)，4.01(s，3H)，3.68-3.59(m，1H)，1.28(d，J＝6.2Hz，6H)。MS m/z＝513(M+，93％)，425(100％)。
实施例97
Figure A0282824102541
4-(3E-{4-[3-(4-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯基}脲基)乙酸
(3-{4-[3-(4-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯基}脲基)乙酸乙酯(Ex-15，151.3mg，0.35mmol)的THF∶MeOH∶H2O(2∶1∶1，6mL)溶液用一水化锂(lithium monohydrate)(73.2mg，1.74mmol)处理，搅拌4小时。反应混合物用5N HCl滴定至pH2。该混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。收集有机相，经Na2SO4干燥，并浓缩得到纯黄色固体(131.7mg，93％)，mp 222-225℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.27(br s，1H)，8.14(d，2H)，7.87(m，3H)，7.71(d，3H)，7.56(m，4H)，7.14(t，1H)，6.54(t，1H)，3.78(d，2H)。MS m/z＝407([M+H]+，88％)，306(100％)。分析计算值C22H18N2O4S·1/2H2O：C，63.60；H，4.61；S，7.72。实测值：C，63.23；H，4.70；S，7.66。
实施例98
N-{4-[3E-(3，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯基}-N-甲基甲基磺酰胺
N-{4-[3E-(3，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯基}甲基磺酰胺(Ex-14，90mg，0.20mmol)的无水DMF溶液用碳酸钾(56.1mg，0.41)处理。向反应混合物中加入甲基碘(126.32μL，2.03mmol)，然后在惰性条件下回流1.5小时。反应物用水(25mL)稀释并用乙醚(2×50mL)萃取。有机部分经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至黄色的油。粗产物经硅胶色谱法(30-50％的乙酸乙酯/己烷)纯化得到42mg(45％)的题列化合物，黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ8.06(d，2H)，7.59(d，1H)，7.54(m，4H)，7.42(m，2H)，7.12(m，2H)，3.97(s，3H)，3.88(s，3H)，3.40(s，3H)，2.89(s，3H)。MS m/z＝457([M]+，100％)
实施例99
Figure A0282824102551
3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)-1-[4-(D-吡喃葡萄糖基氨基)苯基]丙烯酮
Ex-99A：D-葡萄糖(1.8g，10mmol)和4-氨基乙酰苯(1.35g，10mmol)在乙醇(50ml)中混合，加入乙酸(5滴)，混合物回流搅拌2小时。加入水(2ml)，混合物变成均一的溶液，然后回流搅拌4小时。冷却至室温，沉淀过滤，用乙醇漂洗，干燥得到4-(D-吡喃葡萄糖基氨基)乙酰苯，白色固体(1.21g，41％)，mp209-210℃(dec)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.71(d，J＝8Hz，2H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，2H)，4.98(d，J＝4Hz，1H)，4.89(d，J＝7Hz，2H)，4.38-4.45(m，2H)，3.55-3.64(m，1H)，3.30-3.46(m，1H)，3.00-3.30(m，4H)，2.38(s，3H)。MS m/z＝297([M]+，15％)，148(100％)。
4-(D-吡喃葡萄糖基氨基)乙酰苯(Ex-99A，326mg，0.6mmol)和(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-3A，150mg，0.5mmol)在DMF(10ml)和甲醇(5ml)中混合。加入甲醇锂(120mg)，混合物室温下搅拌18小时。再次加入甲醇锂(120mg)，混合物搅拌过夜。加入饱和氯化钠溶液(50ml)，混合物用二氯甲烷萃取。色谱法(二氯甲烷/甲醇10∶1)得到题列化合物，油状黄色残余物(20mg，6％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.78-8.02(m，7H)，7.25-7.38(m，2H)，7.15(d，1H)，6.84(s，1H)，6.77(d，2H)，4.99(d，1H)，4.86-4.95(m，2H)，4.41-4.49(m，2H)，4.02(s，3H)，3.98(s，3H)，3.00-3.45(m，6H)。MS m/z＝578([M+H]+，100％)。
实施例100
Figure A0282824102561
2-{4-[3-(4-甲磺酰基氨基苯基)-3-氧代-E-丙烯基]-5-甲氧基-2-噻吩-2-基苯氧基}-2-甲基丙酸
Ex-100A：4-氨基乙酰苯(5.0g，37.0mmol)和吡啶(3.0mL)的无水二氯甲烷(300mL)溶液用甲磺酰氯(2.86mL，37.0mmol)处理。反应物氮气下室温搅拌84小时，然后用饱和NH4Cl溶液(100mL)停止反应。收集有机相，用水(100mL)和盐水洗涤，硫酸钠干燥，通过二氧化硅浓缩。该产物经硅胶色谱法(50％的乙酸乙酯/己烷)纯化得到4.72g(60％)的N-(4-乙酰基苯基)甲磺酰胺，微黄色油。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，7.90(d，1H)，7.24(d，1H)，3.06(s，3H)，2.48(s，3H)。
N-(4-乙酰基苯基)甲磺酰胺(Ex-100A，279.6mg，1.31mmol)和2-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-噻吩-2-基苯氧基)-2-甲基丙酸(Ex-47D，400mg，1.20mmol)的DMF(5.25mL)和MeOH(2.25mL)溶液用甲醇锂(182.2mg，4.8mmol)处理，氮气下室温搅拌5小时。反应混合物用水(25mL)稀释，然后用乙酸异丙酯(2×50mL)萃取。收集水部分用3NHCl酸化至pH为3。该水溶液然后用乙酸异丙酯(2×50mL)萃取。收集有机相，硫酸钠干燥并浓缩得到绿色固体。试图从乙醇/己烷中重结晶该粗产物；然而，该混合物被浓缩并在乙酸乙酯(3mL)中搅拌得到95.6mg(14％)的题列化合物，黄色固体，mp 181-183℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(br s，1H)，8.24(s，1H)，8.12(d，2H)，7.95(d，1H)，7.87(d，1H)，7.67(d，1H)，7.50(d，1H)，7.30(d，2H)，7.09(t，1H)，6.45(s，1H)，3.81(s，3H)，3.08(s，3H)，1.65(s，6H)。MS m/z＝516([M+H]+，100％)。HRMS m/z：计算值516.1150，实测值516.1165。
实施例101
Figure A0282824102571
2-(4-{3-[4-(甲磺酰基甲基氨基)苯基]-3-氧代-E-丙烯基}-5-甲氧基-2-噻吩-2-基苯氧基)-2-甲基丙酸
Ex-101A：N-(4-乙酰基苯基)甲磺酰胺(Ex-100A，2.0g，9.4mmol)的无水DMF(300mL)溶液用碳酸钾(2.59g，18.8mmol)处理，然后加入甲基碘(5.85mL，94mmol)。反应混合物回流2小时，然后用更多的甲基碘(5.85mL，94mmol)处理。反应物再回流2小时，通过HPLC分析确定反应完成.用水(100mL)停止反应并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。收集有机相，硫酸钠干燥，浓缩至清澈的油，含有残余的DMF。加入水(25mL)沉淀出白色固体。然后过滤白色固体，通过20℃的真空干燥器(-20mm Hg)干燥得到1.37g(64％)的N-(4-乙酰基苯基)-N-甲基甲磺酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ7.88(d，2H)，7.48(d，2H)，3.38(s，3H)，2.86(s，3H)，2.60(s，3H)。HRMS m/z：计算值530.1307，实测值530.1313。
N-(4-乙酰基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(Ex-101A，298mg，1.31mmol)和2-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-噻吩-2-基苯氧基)-2-甲基丙酸(Ex-47D，400mg，1.20mmol)的DMF(5.25mL)和MeOH(2.25mL)溶液用甲醇锂(182mg，4.8mmol)处理，氮气下室温搅拌6小时。反应混合物用水(25mL)稀释，然后用乙酸异丙酯(2×50mL)萃取。收集水部分用3N HCl酸化至pH为3。该水溶液然后用乙酸异丙酯(2×50mL)萃取。收集有机相，硫酸钠干燥并浓缩至黄色泡沫。该粗产物经硅胶色谱法(50％的乙酸乙酯/己烷；10％MeOH/CH2Cl2)得到293mg(42％)的题列化合物，黄色固体，mp 197-200℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，8.12(d，2H)，8.00(d，1H)，7.83(d，1H)，7.66(dd，J＝2，2Hz，1H)，7.53(d，2H)，7.44(d，1H)，7.06(dd，J＝2，4Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.82(s，3H)，3.28(s，3H)，2.98(s，3H)，1.56(s，3H)。MS m/z＝530([M+H]+，100％)。
实施例102
Figure A0282824102581
3-氨基-4-{4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮
Ex-102A：向2.7g(20mmol)的4’-氨基乙酰苯的90mL乙醇溶液中加入4.5g(20mmol)的3，4-二丁氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(Aldrich)。然后混合物加热至回流过夜。形成淡黄色沉淀。向反应混合物中加入20mL(40mmol)的氨水(2.0M的乙醇溶液)，所得的混合物室温下搅拌2小时。过滤淡黄色固体并用乙醇洗涤得到2.4g(52％)的3-(4-乙酰基苯氨基)-4-氨基环丁-3-烯-1，2-二酮。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.99(br，1H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，4.31(br，2H)，2.48(s，3H)。HMRS(EI)计算值C12H10N2O3：230.0691。实测值：230.0691。
3-(4-乙酰基苯氨基)-4-氨基环丁-3-烯-1，2-二酮(Ex-102A，0.46g，2mmol)和5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-3A，0.596g，2mmol)在氮气下溶解在DMF(10mL)中，加入4.0ml(4mmol)的LiOMe(1.0M的MeOH溶液)。混合物氮气下室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用3N HCl酸化至pH1，用二氯甲烷萃取。合并后的有机相然后用盐水和水洗涤，MgSO4干燥，柱色谱法(5％MeOH的CH2Cl2溶液)得到57mg(5.4％)的题列化合物，黄色固体，mp＞260℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.36(s，1H)，8.18(d，J＝8Hz，2H)，8.03(d，J＝15Hz，1R)，7.82-7.95(m，4H)，7.57(d，J＝8Hz，2H)，7.27-7.37(m，2H)，6.85(s，1H)，4.02(s，3H)，3.99(s，3H)，3.26(s，2H)。MS m/z＝511[M+H]+，(20％)，416(100％)。HRMS(ES+)计算值C29H22N2O5S：511.1327。实测值：511.1326。
实施例103
5-[3E-(3，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸二乙酯
Ex-103A：向KOH(1.25M，200mL)溶液中加入3，4-二羟基乙酰苯(2.0g，13.1mmol)和氯化十六烷基三甲基铵(25％的水溶液，17mL，13.1mmol)。该悬浮液室温下搅拌10分钟，继而加入3，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-6A，3.9g，15.8mmol)的乙醇(10mL)悬浮液。反应混合物室温下搅拌过夜并用浓HCl酸化至pH3，NaCl饱和，用CH2Cl2萃取。合并后的CH2Cl2溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。该粗产物通过快速色谱法纯化。50％EtOAc/己烷洗脱得到1-(3，4-二羟基苯基)-3E-(3，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酮，黄色的油。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.83-7.81(m，2H)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68-7.74(m，2H)，7.61-7.57(m，1H)，7.51(s，1H)，7.50(d，J＝5.2Hz，1H)，7.13(t，J＝4.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.77(s，3H)。MS m/z＝382(M+，100％)。
1-(3，4-二羟基苯基)-3E-(3，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酮(106g)、二溴丙二酸二乙酯(380mg)和碳酸钾(500mg)在丙酮(15ml)中混合，混合物室温下搅拌一周末。倒入乙酸乙酯(100ml)中并用水(100ml)洗涤。有机层干燥并蒸发。色谱法(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到油状残余物。从己烷和二氯甲烷中结晶得到题列化合物，微黄色固体(70mg)，mp 125-126℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(d，J＝15Hz，1H)，7.73(dd，J＝2，7Hz，1H)，7.64(d，J＝2Hz，1H)，7.54(d，J＝1Hz，1H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，7.39(d，J＝5Hz，1H)，7.38(d，J＝15Hz，1H)，7.11(dd，J＝2，5Hz，1H)，7.08(d，J＝1Hz，1H)，7.05(d，J＝7Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.87(s，3H)，4.41(quad，J＝7Hz，4H)，1.30(t，J＝7Hz，6H)。
实施例104
Figure A0282824102601
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-吡啶-3-基-苯基)-丙烯酰]-苯磺酰胺
Ex-104A：按照Ex-3A所述相似的方法由吡啶-3-硼酸和5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醛制备2，4-二甲氧基-5-吡啶-3-基苯甲醛，收率68％。1H-NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.71(d，J＝1Hz，1H)，8.51-8.53(m，1H)，7.81(s，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，6.52(s，1H)，3.99(s，3H)，3.91(s，3H)。HMRS(EI)计算值C14H13NO3：243.0895；实测值：243.0888。
2，4-二甲氧基-5-吡啶-3-基苯甲醛(Ex-104A)和4-乙酰基苯磺酰胺
(Ex26-A)按照Ex-22所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，收率51％，mp 253-255℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.69(d，J＝1Hz，1H)，8.50(d，J＝4Hz，1H)，8.25(d，J＝9Hz，2H)，8.08(d，J＝15Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.84-7.94(m，4H)，7.51(s，2H)，7.40-7.44(m，1H)，6.82(s，1H)，3.98(s，3H)，3.88(s，3H)。MS m/z＝424([M]+，45％)，393(100％)。HMRS(EI)计算值C22H20N2O5S：424.1093；实测值：424.1100。
实施例105
4-{3E-[5-(2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸，盐酸盐
Ex-105A：2-溴-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯酮(0.3g，1.16mmol)、环丙烷羧基脒(0.14g，1.16mmol)和氢氧化钠(0.18g，4.5mmol)的乙醇溶液回流过夜。减压分出溶剂，残余物溶解在水中。该水溶液然后用二氯甲烷萃取，随后用盐水洗涤，碳酸氢钠干燥并浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化。乙酸乙酯(50％的己烷溶液，v/v)洗脱，然后甲醇(10％的二氯甲烷溶液，v/v)洗脱得到2-环丙基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑，白色固体(0.15g，53％)：1H-NMR(CDCl3)δ9.50(bs，1H)，7.63(s，1H)，7.20(s，1H)，6.57-6.53(m，2H)，3.93(s，3H)，3.03(s，3H)，1.97-1.93(m，1H)，1.00-0.94(m，4H)。MS m/z＝245([M+H]+，100％)。
Ex-105B：向2-环丙基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.51g，2.09mmol)溶液中加入二氯甲基甲基醚(0.28mL，3.13mmol)，然后0℃下逐滴地加入四氯化钛(1.0M的二氯甲烷溶液，8.4mL，8.4mmol)。该溶液升至室温并搅拌4.5小时。反应混合物然后倒入冰中。水层调整至pH12并用二氯甲烷萃取。合并后的二氯甲烷溶液用饱和碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩得到5-(2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛，使用时不用进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.95(bs，1H)，10.22(s，1H)，8.09(s，1H)，7.70(s，1H)，6.88(s，1H)，4.04(s，3H)，4.00(s，3H)，2.25(m，1H)，1.20(m，4H)。MS m/z＝245([M+H]+，100％)。
5-(2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-105B)和4-乙酰基苯甲酸按照Ex-3所述的相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，m.p.＞240℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.31(bs，1H)，8.29(d，J＝8.9Hz，2H)，8.06-8.01(m，3H)，7.91(s，1H)，7.67(s，1H)，6.83(s，1H)，4.02(s，3H)，3.98(s，3H)，1.29-1.22(m，4H)。MS m/z＝419([M+H]+，100％)。
实施例106
Figure A0282824102621
4-{3E-[4-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺
4-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-2-甲氧基-5-噻吩-2-基-苯甲醛(Ex-50C)和4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A)按照Ex-22所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，收率72％，mp 191-192℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.32(m，3H)，8.09(d，1H，J＝16.0Hz)，7.99(d，2H，J＝8.1Hz)，7.92(d，1H，J＝16.0Hz)，7.70(d，1H，J＝3.3Hz)，7.53-7.56(m，3H)，7.14(dd，1H，J＝5.4，3.3Hz)，6.87(s，1H)，4.61(t，2H，J＝5.1Hz)，4.28(d，2H，J＝5.1Hz)，4.00(s，3H)，3.60-3.67(m，4H)，2.11-2.15(m，1H)。MS(ESI) m/z＝504([M+H]+，100％)。分析计算值C24H25NO7S2·1/2H2O：C，56.23；H，5.11；N，2.73；S，12.51。实测值：C，56.32；H，5.06；N，2.83；S，12.55。
实施例107
1-(4-苯磺酰基苯基)-3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酮
1-(4-苯磺酰基苯基)乙烯酮和5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-3A)按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物，收率5％。该产物用柱色谱法纯化。黄色固体，mp 127-128℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.05-8.11(m，5H)，7.97(d，J＝7Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.76-7.84(m，2H)，7.66(s，1H)，7.46-7.60(m，4H)，7.26-7.37(m，2H)，6.56(s，1H)，4.03(s，3H)，3.99(s，3H)。MS m/z＝540([M]+，100％)。HRMS(EI)计算值C13H24O5S2：540.1605。实测值：540.1074。
实施例108
1-(4-乙酰基苯基)-3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酮
1-(4-乙酰基苯基)乙烯酮和5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-3A)按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。该产物用柱色谱法纯化。黄色固体，收率2％，mp 165-167℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.06-8.12(m，5H)，7.92(s，1H)，7.75-7.82(m，2H)，7.65(s，1H)，7.55(d，J＝15Hz，1H)，7.28-7.33(m，2H)，6.56(s，1H)，4.01(s，3H)，3.98(s，3H)。MS m/z＝442([M]+，100％)。HMRS(EI)计算值C27H22O4S：442.1239；实测值：442.1229。
实施例109
4-{3E-[5-(4-异丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺
Ex-109A：2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(4.24g，21.6mmol)和肼(3.4mL，108.1mmol)的甲醇(50mL)溶液回流过夜。减压分出溶剂。残余物重新溶解在乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，碳酸钠干燥并浓缩得到2，4-二甲氧基苯甲酸肼(3.31g，78％)，白色固体：1H-NMR(CDCl3)δ8.77(bs，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.46(d，J＝2.2Hz，1H)，4.10(bs，2H)，3.91(s，3H)，3.83(s，3H)。
Ex-109B：2，4-二甲氧基苯甲酸肼(Ex-109A，1.0g，5.1mmol)和异硫氰酸异丁酯(0.70g，6.1mmol)的乙醇(30mL)溶液回流8小时。过滤沉淀，用乙醇洗涤，真空干燥得到1-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基-3-异丁基硫脲(1.43g)。通过浓缩母液获得另一部分产物(0.1g，全部96％)。1H-NMR(CDCl3)δ10.71(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)，6.98(bs，1H)，6.59(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.51(d，J＝2.6Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.86(s，3H)，3.41(dd，J＝6.4，6.6Hz，2H)，1.96-1.87(m，1H)，0.91(d，J＝6.5Hz，6H)。
Ex-109C：1-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基-3-异丁基硫脲(Ex-109B，0.5g，1.61mmol)和氢氧化钠(0.999M，4.8mL，4.8mmol)的乙醇溶液回流一天。减压分出溶剂，残余物重新溶解在乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩得到5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-异丁酯-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(0.1g)。通过萃取用二氯甲烷洗涤的水和异丙醇(33％的二氯甲烷溶液，v/v)的混合物获得另一部分产物(0.36g，全部98％)。1H-NMR(CDCl3)δ10.82(bs，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.77(s，3H)，3.72(d，J＝6.7Hz，2H)，2.17-2.08(m，1H)，0.70(d，J＝6.7Hz，6H)。
Ex-109D：向5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-异丁酯-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(Ex-109C，0.1g，0.34mmol)的乙醇(10mL)中加入阮内镍(0.27g，4.6mmol)。该乙醇悬浮液回流过夜，然后通过Hyflo Super Gel和硅藻土层。滤液浓缩得到3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-异丁基-4H-[1，2，4]三唑(0.09g，100％)，白色固体：1H-NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，6.57(dd，J＝7.8，2.3Hz，1H)，6.51(d，J＝2.3Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.75(s，3H)，3.62(d，J＝7.5Hz，2H)，1.89-1.80(m，1H)，0.76(d，J＝6.6Hz，6H)。
Ex-109E：向3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-异丁基-4H-[1，2，4]三唑(Ex-109D，0.78g，2.98mmol)溶液中加入二氯甲基甲基醚(0.4mL，4.48mmol)，继而0℃下10分钟加入四氯化钛(1.0M的二氯甲烷溶液，9.0mL，9.0mmol)。反应混合物0℃下搅拌30分钟并在室温下过夜。将反应混合物倒入冰中。该水溶液用二氯甲烷和异丙醇(33％的二氯甲烷溶液，v/v)萃取。合并后的二氯甲烷和异丙醇用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。该水溶液用氢氧化钠处理至pH12并再次用异丙醇(33％的二氯甲烷溶液，v/v)萃取得到另一部分产物。该粗产物通过快速色谱法纯化。甲醇(10％的二氯甲烷溶液，v/v)洗脱得到5-(4-异丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(0.24g，28％)：1H-NMR(CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.17(s，1H)，7.90(s，1H)，6.51(s，1H)，4.00(s，3H)，3.87(s，3H)，3.58(d，J＝7.2Hz，2H)，1.91-1.80(m，1H)，0.77(d，J＝6.5Hz，6H)。
向4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A，0.12g，0.62mmol)和5-(4-异丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-109E，0.18g，0.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(9mL)溶液中加入甲醇锂(1.0M的甲醇溶液，2.4mL，2.4mmol)。该溶液搅拌过夜。用水停止反应。该水溶液用乙酸乙酯洗涤，酸化至pH5，用二氯甲烷，异丙醇(33％的二氯甲烷溶液，v/v)萃取。合并后的二氯甲烷和异丙醇用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。该粗产物然后在乙醇(50％的丙酮溶液，v/v)搅拌得到题列化合物，淡黄色固体：m.p.＞240℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，8.26(d，J＝8.1Hz，2H)，8.06(d，J＝15.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.84(d，J＝15.3Hz，1H)，7.50(s，1H)，6.84(s，1H)，4.01(s，3H)，3.87(s，3H)，3.61(d，J＝7.3Hz，2H)，1.81-1.74(m，1H)，0.67(d，J＝16.7Hz，6H)。MS m/z＝471([M+H]+，100％)。
实施例110
4-{3E-[5-(4-异丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸
向4-乙酰基苯甲酸(0.12g，0.75mmol)和5-(4-异丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-109E，0.24g，0.83mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入甲醇锂(1.0M的甲醇溶液，3.0mL，3.0mmol)。该溶液搅拌过夜并再次加入甲醇锂(0.11g，2.8mmol)。20小时后用水停止反应。该水溶液用乙酸乙酯洗涤，酸化至pH4。沉淀过滤，用乙醇洗涤并真空干燥得到题列化合物，淡黄色固体：m.p.＞240℃(dec.)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.04-8.01(m，3H)，7.85(d，J＝15.7Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.06(s，3H)，3.92(s，3H)，3.66(d，J＝7.2Hz，2H)，1.87-1.74(m，1H)，0.72(d，J＝6.7Hz，6H)。MS m/z＝436([M+H]+，100％)。
实施例111
4-{3E-[5-(2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺向4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A，0.12g，0.59mmol)和5-(2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-105B，0.16g，0.59mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(16mL)溶液中加入甲醇锂(1.0M的甲醇溶液，2.4mL，2.4mmol)。反应混合物室温下搅拌18小时。用水停止反应。该水溶液用二氯甲烷萃取。浓缩合并后的二氯甲烷。该粗产物通过快速色谱法纯化。甲醇(10％的二氯甲烷溶液，v/v)洗脱得到题列化合物，红色固体：m.p.156-160℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.65(bs，1H)，8.32(s，1H)，8.19(d，J＝9.0Hz，2H)，8.00(d，J＝15.7Hz，1H)，7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62-7.52(m，2H)，7.24(bs，1H)，6.73(s，1H)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H)，1.98-1.94(m，1H)，0.88-0.85(m，4H)。MS m/z＝454([M+H]+，100％)。
实施例112
4-{3E-[5-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺
5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-76A)和4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A)按照Ex-22所述的相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，收率26％，mp＞260℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.31(dd，J＝1，4Hz，1H)，8.26(dd，J＝8Hz，2H)，8.05(d，J＝16Hz，1H)，7.89-7.97(m，3H)，7.82(d，J＝16Hz，1H)，7.17-7.21(m，1H)，6.89(s，1H)，4.09(s，3H)，4.03(s，3H)。MS m/z＝465([M+H]+，65％)，256(100％)。HRMS(ES+)计算值C23H20N4O5S：465.1232；实测值：465.1240。
实施例113
4-{3E-[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺
Ex-113A：按照Ex-29C所述相似的方法制备2-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛。灰白色固体，收率67％，mp 230℃(dec)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)10.44(s，1H)，8.00(s，1H)，7.79-7.84(m，2H)，7.49-7.57(m，4H)，7.16(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝5.4，3.6Hz)，5.91(s，2H)，4.07(s，3H)。MS(ESI)m/z＝365([M+H]+，100％)。分析计算值C20H17ClN2O3S·1/3H2O：C，59.04；H，4.38；N，6.88；S，7.88。实测值：C，59.07；H，4.25；N，6.85；S，7.77。
2-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-113A)和4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A)按照Ex-22所述相似的方法制备题列化合物。淡橙黄色固体，收率56％，mp 235-237℃(dec)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，8.19(d，2H，J＝8.4Hz)，8.11(d，1H，J＝15.4Hz)，7.98(d，1H，J＝15.4Hz)，7.89(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66-7.70(m，3H)，7.53-7.55(m，3H)，7.22-7.27(m，2H)，7.12-7.15(m，2H)，5.59(s，2H)，4.01(s，3H)。MS(ESI)m/z＝546([M+H]+，100％)。分析计算值C28H23N3O5S2：C，61.64；H，4.25；N，7.70；S，11.75。实测值：C，61.49；H，4.47；N，7.74；S，11.58。
实施例114
4-{3E-[4-甲氧基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺
Ex-114A：按照Ex-29C所述相似的方法制备4-甲氧基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-噻吩-2-基苯甲醛。黄色固体，收率93％，mp 93-94℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.49(s，1H)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)，8.13(s，1H)，7.77(dt，1H，J＝7.5，1.5Hz)，7.58(d，1H，J＝7.5Hz)，7.44(dd，1H，J＝3.6，1.5Hz)，7.28-7.31(m，2H)，7.07(dd，1H，J＝5.4，3.6Hz)，6.64(s，1H)，5.39(s，2H)，3.94(s，3H)。MS(ESI) m/z＝326([M+H]+，100％)。分析计算值C18H15NO3S：C，66.64；H，4.65；N，4.30；S，9.85。实测值：C，66.43；H，4.72；N，4.37；S，9.81。
4-甲氧基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-114A)和4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A)按照Ex-22所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，收率90％，mp 188-189℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，1H，J＝3.6Hz)，8.28(s，1H)，8.21(d，2H，J＝7.8Hz)，8.11(d，1H，J＝15.4Hz)，7.89-7.99(m，4H)，7.57-7.68(m，4H)，7.53(dd，1H，J＝5.4，1.5Hz)，7.41-7.45(m，1H)，7.13(dd，1H，J＝5.4，3.6Hz)，7.02(s，1H)，5.45(s，2H)，3.99(s，3H)。MS(ESI) m/z＝507([M+H]+，100％)。分析计算值C26H22N2O5S2·1/2H2O：C，60.57；H，4.50；N，5.43；S，12.44。实测值：C，60.92；H，4.54；N，5.48；S，12.32。
实施例115
Figure A0282824102691
4-{3E-[2-(苯并三唑-1-基甲氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺
Ex-115A：按照Ex-29C所述相似的方法制备2-(苯并三唑-1-基甲氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛。灰白色固体，收率92％，mp 137-138℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.10(d，1H，J＝8.1Hz)，8.06(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.1Hz)，7.57-7.62(m，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.30(d，1H，J＝5.1Hz)，7.08(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝5.1，3.6Hz)，6.74(s，2H)，4.01(s，3H)。MS(ESI) m/z＝366([M+H]+，100％)。分析计算值C19H15N3O3S：C，62.45；H，4.14；N，11.50；S，8.78。实测值：C，62.69；H，4.30；N，11.52；S，8.62。
2-(苯并三唑-1-基甲氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-115A)和4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A)按照Ex-22所述相似的方法缩合制备题列化合物。淡黄色固体，收率56％，mp 255℃(dec)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，8.09(d，3H，J＝9.4Hz)，8.01(d，1H，J＝7.8Hz)，7.93(d，2H，J＝7.8Hz)，7.75(d，2H，J＝9.4Hz)，7.56-7.69(m，4H)，7.42-7.47(m，1H)，7.38(s，1H)，7.13(dd，1H，J＝5.4，3.6Hz)，7.05(s，2H)，4.05(s，3H)。MS(ESI) m/z＝547([M+H]+，100％)。分析计算值C27H22N4O5S2：C，59.33；H，4.06；N，10.25；S，11.73。实测值：C，59.45；H，4.27；N，9.92；S，11.27。
实施例116
Figure A0282824102701
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基]丙烯酰}苯甲酸
Ex-116A：向N-甲基吲哚(1.3g，10mmol)的50ml THF溶液中0℃氮气下缓慢地加入t-BuLi(1.7m的THF溶液，7.1ml，12mmol)。混合物室温下搅拌1小时，加入BEt3(1.0M的THF溶液，12ml，12mmol)，混合物再在室温下搅拌1小时。然后加入PdCl2(PPh3)2(0.35g，0.5mmol)和5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醛(3.7g，15mmol)，混合物加热至约60℃30分钟。该反应混合物倒入50ml 10％的NaOH中并用30％的H2O2处理，然后搅拌10分钟。混合物用EtOAc萃取，合并后的有机相用H2O和盐水洗涤，MgSO4干燥，并被少量的硅胶吸收。柱色谱法(EtOAc：己烷，1∶2)得到0.72g(25％)的2，4-二甲氧基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，7.84(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)，6.53(s，1H)，6.46(s，1H)，4.00(s，3H)，3.89(s，3H)，3.53(s，3H)。HRMS(EI)计算值C18H17NO3：295.1208。实测值：295.1202。
4-乙酰基苯甲酸和2，4-二甲氧基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯甲醛(Ex-116A)按照Ex-3所述相似的方法制备题列化合物。黄色固体，收率87％，mp 157-160℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(d，J＝8Hz，2H)，8.08(d，J＝15Hz，1H)，7.99-9.02(m，3H)，7.83(d，J＝15Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.10-7.15(m，1H)，6.99-7.04(m，1H)，6.85(s，1H)，6.42(s，1H)，4.01(s，3H)，3.88(s，3H)，3.50(s，3H)。MS m/z＝442([M+H]+，100％)。HRMS(ES+)计算值C27H23NO5：442.1654。实测值：442.1633。
实施例117
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基]丙烯酰}苯磺酰胺4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A)和2，4-二甲氧基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯甲醛(Ex-116A)按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。黄色固体，收率90％，mp 148-150℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.17(d，J＝16Hz，2H)，8.09(d，J＝9Hz，2H)，8.01(d，J＝9Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.47(d，J＝16Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，6.58(s，1H)，6.50(s，1H)，4.92(br，2H)，4.02(s，3H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)。MS m/z＝477([M+H]+，100％)。HRMS(ES+)计算值C26H24NO5S：477.1484。实测值：477.1487。
实施例118
Figure A0282824102712
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸甲酯
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸(Ex-3)与甲醇在EDCI和DMAP的存在下酯化制备题列化合物。黄色固体，收率34％，m.p.149-151℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.17(d，2H，J＝6.7Hz)，8.10(d，1H，J＝15.8Hz)，8.05(d，2H，J＝6.7Hz)，7.95(s，1H)，7.82(m，2H)，7.67(s，1H)，7.57(d，1H，J＝15.8Hz)，7.33(m，2H)，6.58(s，1H)，4.04(s，3H)，4.00(s，3H)，3.97(s，3H)。MS m/z＝458([M]+，100％)。HRMS(EI)计算值C27H22O5S：458.1188。实测值：458.1196。
实施例119
Figure A0282824102721
4-{3-[3E-(2，3-二氢呋喃-2-基)苯基]丙烯酰}苯磺酰胺
Ex-119A：5-溴苯甲醛(0.5g，2.7mmol)和2，3-二氢呋喃(0.56g，8.1mmol)溶解在二噁烷(5.0mL)中。向溶液中通入氮气15分钟，继而顺次加入碳酸铯(0.96g，2.9mmol)和二(三叔丁基膦)钯(0)(0.014g，0.027mmol)。该溶液立即加热至45℃并老化24小时。经HPLC测定反应完成后，反应物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并后的有机萃取液经硫酸钠干燥并浓缩至褐色的油。硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，1∶9)得到0.18g(40％)的3-(2，3-二氢呋喃-2-基)苯甲醛，清澈无色的油。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(d，1H，J＝7.2Hz)，7.62-7.64(m，1H)，7.53(t，1H，J＝7.2Hz)，6.48(q，1H，J＝Hz)，5.60(dd，1H，J＝8.1，10.8Hz)，4.98(q，1H，J＝3.3Hz)，3.15(ddt，1H，J＝15.0，8.1，2.5Hz)，2.59(ddt，1H，J＝15.0，8.1，2.5Hz)。MS(EI) m/z＝174([M]+，100％)。HRMS(EI)计算值C11H10O2：174.0681。实测值：174.0677。
4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A)和3-(2，3-二氢呋喃-2-基)苯甲醛(Ex-119A)按照Ex-3所述相似的方法缩合制备题列化合物。棕褐色固体，收率40％，mp 152-153℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，2H，J＝7.5Hz)，7.99(d，2H，J＝7.5Hz)，7.95(d，1H，J＝15.8Hz)，7.85(brs，3H)，7.78(d，1H，J＝15.8Hz)，7.57(brs，1H)，7.44-7.52(m，2H)，6.62(q，1H，J＝2.4Hz)，5.58(dd，1H，J＝8.7，10.8Hz)，5.59(q，1H，J＝2.4Hz)，3.10(ddt，1H，J＝15.0，8.1，2.5Hz)，2.54(ddt，1H，J＝15.0，8.1，2.5Hz)。MS(ESI) m/z＝356([M+H]+，100％)。分析计算值C19H17NO4S·1/5H2O：C，63.56；H，4.89；N，3.90；S，8.93。实测值：C，63.64；H，4.88；N，4.00；S，8.71。
实施例120
Figure A0282824102731
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸，N-甲基-D-葡萄糖胺盐
然后通过悬浮4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸(4.45g，10mmol)和N-甲基-D-葡萄糖胺(1.95g，10mmol)的THF(100mL)溶液将Ex-3中的4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸制成甲葡胺盐。混合物室温下搅拌5分钟。然后加入乙醇(100mL)。该混合物室温下搅拌30分钟。加入THF(20mL)和乙醇(20mL)，轻微地加热该混合物直至变成溶液。该溶液搅拌30分钟并蒸发至黄色泡沫。由甲醇中结晶得到所要的4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸N-甲基-D-葡萄糖胺盐，黄色固体(4g，63％)，mp 75-80℃(转换晶形)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，8.14(d，2H)，8.02-8.10(m，3H)，7.94-7.98(m，3H)，7.86(d，1H)，7.36(m，2H)，6.89(s，1H)，4.06(s，3H)，4.04(s，3H)，3.94(m，1H)，3.71(d，1H)，3.61(m，1H)，3.39-3.55(m，3H)，3.04(m，1H)，2.95(m，1H)，2.54(s，3H)。分析计算值C33H37NO10S·1.3H2O：C，59.77；H，6.02；N，2.11；S，4.84。实测值：C，59.84；H，5.75；N，2.05；S，4.70。ParentEIMS m/z＝443(M+)。
应用上文制备甲葡胺盐的方法或本领域公知的方法，本发明的任一化合物可同样制成羟基胺盐，特别是甲葡胺盐。
实施例121
4-{3E-[5-(2，5-二氢呋喃-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺
Ex-121A：5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醛(1.0g，4.0mmol)和2，3-二氢呋喃(0.85g，12.2mmol)溶解在二噁烷(10.0mL)中。向溶液中通入氮气15分钟，继而顺次加入碳酸铯(1.4g，4.5mmol)和二(三叔丁基膦)钯(0)(0.021g，0.041mmol)。该溶液立即加热至45℃并老化72小时。24-48小时后再加入一份碳酸铯(0.70g，2.1mmol)、2，3-二氢呋喃(0.85g，12.2mmol)和Pd催化剂(0.0021g，0.0041mmol)，以促使反应完成。经HPLC测定反应完成后，反应物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并后的有机萃取液经硫酸钠干燥并浓缩至橙黄色的油。硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，1∶2)得到0.32g(50％)的5-(2，5-二氢呋喃-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛，浅黄色固体，mp 84-85℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.29(s，1H)，7.79(s，1H)，6.42(s，1H)，5.99-6.06(m，2H)，5.89-5.92(m，1H)，4.80-4.87(m，1H)，4.71-4.77(m，1H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)。MS(EI) m/z＝234([M]+，100％)。分析计算值C13H14O4：C，66.66；H，6.02。实测值：C，66.49；H，6.08。
5-(2，5-二氢呋喃-2-基)-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-121A，0.10g，0.43mmol)和4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A，0.085g，0.43mmol)溶解在二氯甲烷-甲醇溶液(2.9mL，7∶3)中。完全溶解后加入甲醇锂(0.065g，1.7mmol)，所得的橙黄色浆状物黑暗中室温搅拌4小时。经HPLC测定反应完成，混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并后的有机萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。粗油溶解在乙醇(2mL)中，升温至60℃获得完全溶解，冷却至室温。通过滤纸收集所得的沉淀并真空干燥，得到0.13g(70％)的题列化合物，黄色固体，mp 194-195℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，2H，J＝8.2Hz)，8.03(d，1H，J＝15.3Hz)，7.97(d，2H，J＝8.2Hz)，7.69(s，1H)，7.65(d，1H，J＝15.3Hz)，7.55(brs，2H)，6.73(s，1H)，6.06-6.09(m，1H)，5.90-5.98(m，2H)，4.86-4.92(m，1H)，4.63-4.68(m，1H)，3.96(s，3H)，3.92(s，3H)。MS(ESI) m/z＝416([M+H]+，100％)。分析计算值C21H21NO6S：C，60.71；H，5.09；N，3.37；S，7.72。实测值：C，60.95；H，5.24；N，3.46；S，7.72。
实施例122
Figure A0282824102751
4-{3E-[4-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-2-基氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯磺酰胺
Ex-122A：向2-羟基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯甲醛(0.68g，2.9mmol)和2-溴-6-甲基吡啶(0.25g，1.4mmol)的甲苯(1.0mL)溶液中加入乙酸乙酯(0.0063g，0.072mmol)、1-萘酸(0.50g，2.9mmol)、5_分子筛(0.36g)、碳酸铯(0.94g，2.9mmol)和铜(I)triflate-苯络合物(0.020g，0.036mmol)。加入碳酸铯后由溶液中产生苯氧化物，再加入甲苯(1mL)以便于搅拌。均一的溶液立即加热至110℃并老化24小时。经HPLC测定反应完成后，反应物用5％的氢氧化钠溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，搅拌30分钟。分层，水层用乙酸乙酯(5×20mL)萃取。合并后的有机萃取液用50％的盐水溶液(1×25mL)、盐水(1×25mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩至茶褐色半固体状物。硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，1∶4)得到0.30g(65％)的4-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-2-基氧基)-5-噻吩-2-基苯甲醛，淡橙黄色固体，mp 140-141℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.23(s，1H)，7.64(dd，1H，J＝7.8，7.2Hz)，7.52(d，1H，J＝3.3Hz)，7.35(d，1H，J＝5.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝5.1，3.3Hz)，6.94(d，1H，J＝7.2Hz)，6.78(d，1H，J＝7.8Hz)，6.75(s，1H)，3.92(s，3H)，2.44(s，3H)。HRMS(EI)计算值C18H15NO3S：325.0773。实测值：325.0775。分析计算值C18H15NO3S：C，66.44；H，4.65；N，4.30；S，9.85。实测值：C，60.00；H，4.58；N，4.05；S，9.84。
4-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-2-基氧基)-5-噻吩-2-基苯甲醛(Ex-122A，0.20g，0.62mmol)和4-乙酰基苯磺酰胺(Ex-26A，0.12g，0.62mmol)溶解在二甲基甲酰胺-甲醇溶液(4.2mL，7∶3)中。完全溶解后加入甲醇锂(0.093g，2.5mmol)，所得的橙黄色浆状物黑暗中室温搅拌3小时。经HPLC测定反应完成，混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并后的有机萃取液经硫酸钠干燥并蒸发至干。粗油溶解在乙醇(2mL)中，升温至60℃获得完全溶解，冷却至室温。通过滤纸收集所得的沉淀并真空干燥，得到0.25g(82％)的题列化合物，黄色固体，mp 164-165℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.98(d，1H，J＝15.3Hz)，7.96(d，2H，J＝8.1Hz)，7.78-7.85(m，2H)，7.77(d，1H，J＝15.3Hz)，7.62(d，1H，J＝5.1Hz)，7.57(s，2H)，7.19(dd，1H，J＝5.1，3.6Hz)，7.04(d，1H，J＝7.5Hz)，6.99(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz)，3.90(s，3H)，2.33(s，3H)。分析计算值C26H22N2O5S2：C，61.64；H，4.38；N，5.53；S，12.66。实测值：C，61.88；H，4.47；N，5.59；S，12.62。
实施例123
Figure A0282824102761
5-碘-2，4-二甲氧基苯甲醛
向2，4-二甲氧基苯甲醛(20.0g，120.4mmol)的甲醇(550mL)溶液中20分钟逐滴地加入一氯化碘(23.52g，144.9mmol)的甲醇(60mL)溶液。该溶液室温下搅拌3小时，然后倒入盐酸溶液(0.5M，600mL)溶液中。所得的沉淀过滤收集，用水洗涤并真空干燥。该粗产物由四氢呋喃和庚烷(1∶1，v/v)的混合物中进一步重结晶得到题列化合物，白色固体(30.62g，87.5％)，m.p.170-172℃。1H-NMR(CDCl3)δ10.19(s，1H)，8.22(s，1H)，6.39(s，1H)，3.97(s，3H)，3.95(s，3H)。
实施例124
5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯甲醛
Ex-123A：氟化钾(0.42g，7.2mmol)、5-碘-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-123，1.0g，3.42mmol)、2-苯并[b]噻吩硼酸(0.67g，3.77mmol)、脱气的四氢呋喃(10mL)、三(二苄亚甲基丙酮)二钯(19mg，0.02mmol)和三叔丁基膦(100mg，0.05mmol)依次加入到配有冷凝管和氮气入口接管的烧瓶中。反应混合物氮气60℃下加热1小时。HPLC分析显示100％的5-碘-2，4-二甲氧基苯甲醛(Ex-123)转化为通过另一路线制备(Ex-3A)的题列化合物。
根据上述一种或多种方法，所属领域技术人员可利用相似的方法制备另外取代的1-[2，2-二(羟甲基)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-3-[(杂芳基或杂环)苯基]-2-丙稀-1-酮类，4-[3-{(杂芳基或杂环)苯基}丙烯酰]苯甲酸类，1-[(氨基)苯基]-3-[(杂芳基或杂环)苯基]-2-丙烯-1-酮类，4-[3-{(杂芳基或杂环)苯基}-3-氧代丙烯基]苯甲酸类，1-(1H-吲哚-5-基)-3-{(杂芳基或杂环)苯基}丙烯-2-酮类，1-[(杂芳基或杂环)苯基]-3-苯基-2-丙烯-1-酮类，和取代的3-[(杂芳基或杂环)苯基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮类，如实施例表1-33所示。
实施例表1.取代的4-[3-{2-异丙氧基-4-甲氧基(5-杂芳基或5-杂环)苯基}丙烯酰]苯甲酸类。
Figure A0282824102781
实施例表2.取代的4-[3-{2-环丙基甲氧基-4-甲氧基(5-杂芳基或5-杂环)苯基}丙烯酰]苯甲酸类。
实施例表3.取代的4-[3-{2，4-二甲氧基(6-杂芳基或6-杂环)苯基}丙烯酰]苯甲酸类。
Figure A0282824102833
Figure A0282824102851
实施例表4.取代的1-(2，2-二羟甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-[2，4-二甲氧基(5-杂芳基或5-杂环)苯基]-2-丙烯-1-酮类。
Figure A0282824102852
Ex.No.     R5β  Ex.No.     R5β   Ex.No.   R5β
实施例表5.取代的1-(3-氨基苯基)-3-[2，4-二甲氧基(5-杂芳基或5-杂环)苯基]-2-丙烯-1-酮类。
Figure A0282824102901
实施例表6.取代的1-(4-氨基苯基)-3-[2，4-二甲氧基(5-杂芳基或5-杂环)苯基]-2-丙烯-1-酮类。
Figure A0282824102902
Figure A0282824102911
Figure A0282824102931
实施例表7.取代的1-{4-(吡咯烷-1-基)苯基}-3-[2，4-二甲氧基(5-杂芳基或5-杂环)苯基]-2-丙烯-1-酮类。
Figure A0282824102932
Figure A0282824102933
Figure A0282824102941
实施例表8.取代的1-{4-(甲磺酰基氨基)苯基}-3-[2，4-二甲氧基(5-杂芳基或5-杂环)苯基]-2-丙烯-1-酮类。
实施例表9.取代的1-{4-(甲磺酰基氨基)苯基}-3-[3，4-二甲氧基(5-杂芳基或5-杂环)苯基]-2-丙烯-1-酮类。
Figure A0282824103001
实施例表10.取代的1-{4-(氨基)苯基}-3-[3，4-二甲氧基(5-杂芳基或5-杂环)苯基]-2-丙烯-1-酮类。
Figure A0282824103021
Figure A0282824103031
实施例表11.取代的1-{4-(氨基)苯基}-3-[2，6-二甲氧基(4-杂芳基或4-杂环)苯基]-2-丙烯-1-酮类。
Figure A0282824103033
实施例表12.取代的1-{4-(甲磺酰基氨基)苯基}-3-[2，6-二甲氧基(4-杂芳基或4-杂环)苯基]-2-丙烯-1-酮类。
Figure A0282824103052
Figure A0282824103081
实施例表13.取代的1-(1H-吲哚-5-基)-3-{2，4-二甲氧基-5-(杂芳基或杂环)苯基}丙烯-2-酮类。
实施例表14.取代的1-(1H-吲哚-5-基)-3-{3，4-二甲氧基-5-(杂芳基或杂环)苯基}丙烯-2-酮类。
Figure A0282824103111
Figure A0282824103121
实施例表15.取代的1-(1H-1-甲基吲哚-5-基)-3-{2，4-二甲氧基-5-(杂芳基或杂环)苯基}丙烯-2-酮类。
Figure A0282824103133
Figure A0282824103151
实施例表16.取代的1-(1H-1-甲基吲哚-5-基)-3-{3，4-二甲氧基-5-(杂芳基或杂环)苯基}丙烯-2-酮类。
Figure A0282824103181
实施例表17.取代的4-[3-{2-(吡咯烷-1-基)-(4-杂芳基或4-杂环)苯基}丙烯酰]苯甲酸类。
Figure A0282824103183
Figure A0282824103191
实施例表18.取代的4-[3-{(5-杂芳基或5-杂环)-2，4-二甲氧基苯基}丙烯酰]苯甲酸类。
实施例表19.取代的3-[3-{(5-杂芳基或5-杂环)-2，4-二甲氧基苯基}丙烯酰]苯甲酸类。
Figure A0282824103251
实施例表20.取代的2-[3-{(5-杂芳基或5-杂环)-2，4-二甲氧基苯基}丙烯酰]苯甲酸类。
Figure A0282824103262
实施例表21.取代的2-[3-{(5-杂芳基或5-杂环)-2，4-二甲氧基苯基}丙烯酰]-5-甲磺酰基氨基苯甲酸类。
Figure A0282824103282
Figure A0282824103283
实施例表22.取代的5-氨基-2-[3-{(5-杂芳基或5-杂环)-2，4-二甲氧基苯基}丙烯酰]苯甲酸类。
Figure A0282824103311
Figure A0282824103312
Figure A0282824103331
实施例表23.取代的4-[3-{(5-杂芳基或5-杂环)-2，4-二甲氧基苯基}丙烯酰]苯甲酸类。
Figure A0282824103333
Figure A0282824103351
实施例表24.取代的3-[3-{(5-杂芳基或5-杂环)-3，4-二甲氧基苯基}丙烯酰]苯甲酸类。
Figure A0282824103371
实施例表25.取代的2-[3-{(5-杂芳基或5-杂环)-3，4-二甲氧基苯基}丙烯酰]苯甲酸类。
实施例表26.取代的4-[3-{(5-杂芳基或5-杂环)-4-氟苯基}丙烯酰]苯甲酸类。
实施例表27.取代的4-[3-{(3-杂芳基或3-杂环)-4-(吡咯烷-1-基)苯基}丙烯酰]苯甲酸类。
Figure A0282824103432
Figure A0282824103441
实施例表28.取代的4-[3-{(5-杂芳基或5-杂环)-2，4-二甲氧基苯基}丙烯酰]苄腈类。
Figure A0282824103461
Figure A0282824103471
实施例表29.取代的3-[2，4-二甲氧基(5-杂芳基或5-杂环)-苯基]-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-2-丙烯-1-酮类。
Figure A0282824103482
实施例表30.取代的4-[3-{(4-杂芳基或4-杂环)苯基)丙烯酰]苯甲酸类。
Figure A0282824103511
Figure A0282824103521
实施例表31.取代的4-[3-{(4-杂芳基或4-杂环)苯基}-3-氧代丙烯基]苯甲酸类。
Figure A0282824103532
Figure A0282824103533
Figure A0282824103541
实施例表32.取代的4-[3-{(4-杂芳基或4-杂环)-2，6-二甲氧基苯基}丙烯酰]苯甲酸类。
Figure A0282824103581
实施例表33.取代的4-[3-{(5-杂芳基或5-杂环)-2，4-二甲氧基苯基}丙烯酰]苯甲酸类。
立体异构现象和同质多晶现象
应理解本发明的具有手性中心的化合物可存在并可拆分为旋光体和外消旋体。某些化合物可表现出多晶现象。可以理解本发明包括本发明化合物的任一外消旋体、旋光体、非对映体、多晶型或立体异构体，或它们的混合物，该化合物具有此处所述的有效特性，在所属领域熟知如何制备旋光体(例如，通过重结晶技术拆分外消旋体，通过旋光体起始原料合成，通过手性合成，或者通过使用手性固相的色谱分离法)。
获得旋光物质的方法的实例在所属领域是公知的，至少包括下面的方法：
i)晶体的物理分离-手工分离单个对映体的肉眼可见结晶的技术。如果存在分离的对映体结晶可以采用该技术，即物质是凝聚的，和结晶是肉眼清楚可见的；
ii)联合结晶-从外消旋物溶液中结晶分离单个对映体的技术，只有当后者可凝聚为固态时才可行；
iii)酶促拆分法-借助于对映体与酶反应的速率差异将外消旋体部分或完全分离的技术；
iv)酶促不对称合成-一种合成技术，其中至少一个合成步骤中使用酶促反应来获得对映体纯的或富集的所需对映体的合成前体；
v)化学不对称合成-一种合成技术，在产品中产生不对称(即手性)的条件下由手性前体合成所需的对映体，可利用手性催化剂或手性助剂来获得；
vi)非对映异构体的分离-外消旋化合物与对映异构体的纯试剂(手性助剂)反应将单个的对映异构体转化为非对映异构体的技术。然后所得的非对映异构体通过色谱法或结晶法，借助于它们目前更加明显的结构差异进行分离，随后除去手性助剂得到所需的对映异构体；
vii)第一级和第二级不对称的转化-在该技术中，外消旋平衡中的非对映异构体在得自所需对映异构体的非对映异构体溶液中占优势，或者非对映异构体比所需对映异构体优先结晶扰乱了该平衡，最后大体上使所有物质都由所需对映异构体转化为结晶型非对映异构体。随后由非对映异构体释放出所需的对映异构体；
viii)动力学拆分-这种技术是指根据对映异构体与手性、非外消旋试剂或催化剂在动力学条件下的不等速反应将外消旋体部分或完全的拆分(或将部分拆分的化合物进一步拆分)；
ix)从非外消旋前体进行对映异构特异性合成-该合成技术通过非手性起始原料获得所要的对映异构体，并且立体化学的完整性在该合成过程中没有或只是略微受到影响；
x)手性液相色谱-根据与固定相的相互作用不同在液体流动相中分离外消旋体的对映异构体的技术。固定相可以由手性材料组成或者流动相中可含有促进不同相互作用的辅助手性物质；
xi)手性气相色谱-使外消旋体挥发并借助于其在气态流动相中与含固定非外消旋手性吸附剂相的柱子的不同相互作用来分离对映异构体的技术；
xii)手性溶剂萃取-通过一种对映异构体优先溶解在特定手性溶剂中来分离对映异构体的技术；
xiii)通过手性膜转移-外消旋体与薄膜屏障接触的技术。所述的屏障一般使两种混合流体分开，其中一种流体含有外消旋体，驱动力例如浓度或压力差使之优先转运穿过膜屏障。非消旋手性的膜只允许外消旋的对映异构体通过，由此达到分离。
药学可接受盐制剂
在所述化合物的碱性或酸性足以形成稳定的无毒酸或碱盐的情况中，该化合物以制药上可接受的盐给药可能是适宜的。术语“制药上可接受的盐”或“复合物”是指保持本发明化合物的预期生物活性并具有最小不良毒理学作用的盐或复合物。
制药上可接受盐的实例是与酸形成的有机酸加成盐，该盐形成了生理上可接受的阴离子，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油基磷酸盐。也可以形成适合的无机盐，包括硫酸盐、硝酸盐和碳酸氢盐和碳酸盐。有选择性地，制药上可接受的盐可以用碱性足够的化合物如氨与适合的酸制成，得到生理上可接受的阴离子。也可以制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
上述盐的非限定实例是(a)与无机酸形成的酸加成盐(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)，和与无机酸形成的盐，如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、藻酸、多谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和多半乳糖醛酸；(b)与金属阳离子形成的碱加成盐，如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉、钠、钾等，或与氨、N，N-二苄基乙二胺、D-葡糖胺、四乙铵或乙二胺生成的阳离子形成的盐；或(c)(a)和(b)的组合；例如鞣酸锌盐等。这个定义还包括所属领域技术人员熟知的制药上可接受的季铵盐。其具体包括通式为-NR+A-的季铵盐，其中R如上文所定义，A是平衡离子，包括氯离子、溴离子、碘离子、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根、或羧酸根(例如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、羟乙酸根、马来酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根、扁桃酸根、苯甲酸根和二苯乙酸根)。
FDA批准具体的盐通常可划分阴离子盐和阳离子盐(ApprovedDrug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations(1994)U.S.Department of Health and Human Services，Public Health Service，FDA，Center for Drug Evaluation and Research，Rockville Md；L.D.Bighley，S.M.Berge and D.C.Monkhouse，Salt Forms of Drugs andAbsorption，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Vol.13，J.Swarbridk and J.Boylan，eds.，Marcel Dekker，NY(1996))。其中批准的阴离子盐包括乙酰基谷氨酸盐(aceglumate)、acephyllinate、乙酰氨基苯甲酸盐、乙酸盐、乙酰基天冬酰胺盐、乙酰基天冬氨酸盐、己二酸盐、氨基水杨酸盐、脱水亚甲基柠檬酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、氯苯氧乙酸盐、柠檬酸盐、对氯苯磺酸盐、6，7-二羟基香豆素-4-甲磺酸盐、环已磺酸盐、脱氢胆酸盐、二氢氯化物、丙二酸氢盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、乙基溴化物、乙基硫酸盐、O[(2-羟基-4-联苯基)碳酰]苯甲酸盐、fosfatex、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸、甘氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、甘草酸盐、马尿酸盐、半硫酸盐、己基间苯二酸盐、羟苯酰苯酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基苯磺酸盐、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、hyclate、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、赖氨酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基碘化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、monophosadenine、mucate、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、2-氧代戊二酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、苯基乙基巴比妥盐、磷酸盐、pacrate、plicrilix、polistirex、聚半乳糖醛酸、丙酸盐、吡哆基磷酸盐、糖精酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、十二烷基硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫代水杨酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、四氢二甲基二氧嘌呤丙磺酸盐、对苯二酸盐、8-氯茶碱盐、硫氰酸盐、tidiacicate、timonacicate、甲苯磺酸盐、三乙基碘盐、十一烷酸盐和xinafoate。批准的阳离子盐包括铵、苯乙苄胺、N，N′-双苄基乙撑二胺、内铵、钙、肉碱、氯苄咪唑、氯环嗪、胆碱、dibenylamine、乙醇胺、二乙胺、二乙铵二醇胺、eglumine、erbumine、乙二胺、庚胺醇、哈胺青霉素G、羟乙基吡咯烷酮、imadazole、甲葡胺、乙醇胺、哌嗪、4-苯基环己基胺、普鲁卡因、吡哆醇、三乙醇胺和三甲醇氨基甲烷盐。金属阳离子包括铝、铋、钙、锂、镁、钕、钾、铷、钠、锶和锌。
特殊的一类盐可划分为有机胺盐。用于形成该盐的有机胺可以是伯胺、仲胺或叔胺，胺上的取代基可以是直链的、支链的或环状的，包括两个或多个胺取代基连结形成的环状结构。优选有机胺被一个或多个羟基烷基取代，包括糖醇或碳水化合物部分。上述羟基取代的有机胺可以是环状的或非环状的，其中两者都可以是伯胺、仲胺或叔胺。常用的一类环状羟基取代胺是氨基糖。
碳水化合物部分在胺盐中可含有一个或多个取代基，包括那些由取代和未取代的单糖、二糖、低聚糖和多糖形成的碳水化合物。糖类可以是醛糖或酮糖，可含有3、4、5、或7个碳原子。在一个实施方案中，碳水化合物是单糖。在另一个实施方案中，碳水化合物是吡喃糖和呋喃糖。可以是有机胺盐一部分的吡喃糖和呋喃糖部分的非限定性实例包括苏糖、核酮糖、酮糖、龙胆二糖、醛糖、丁醛糖、戊醛糖、己醛糖、己酮糖、酮丁糖、戊酮糖、赤藓糖、苏阿糖、核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖(glactose)、塔罗糖、赤藓酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、右旋糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、纤维素、醛糖、直链淀粉、帕拉金糖、海藻糖、松二糖、纤维二糖、支链淀粉、葡糖胺、甘露糖胺、岩藻糖、phamnose、葡萄糖醛酸酯、葡萄糖酸盐、葡糖酸内酯(glucono-lactone)、胞壁酸、阿比可糖、鼠李糖、葡糖酸、葡萄糖醛酸和半乳糖胺。该碳水化合物部分可任选的在任一相应的C位置脱氧化，和/或被一个或多个部分取代，如氢、卤原子、卤代烷基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰胺基、羧基衍生物、烷氨基、二烷基氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫羟基、亚胺基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、硫酯、硫醚、肟、肼、氨基甲酸酯、磷酸、膦酸酯，或任一其它可行的不抑制该化合物药理活性的官能团。典型的取代基包括胺和卤原子，优选氟。取代基或碳水化合物可未经保护，或根据需要保护，这是所属领域技术人员熟知的，例如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，第二版，1991中所述，引入此处作为参考。在一个实施方案中，单糖是呋喃糖如(L或D)-核糖。
在非环状有机胺中优选的是用下面通式表示的一类胺
其中Y和Z独立的是氢或低级烷基或，可结合在一起形成环，R是氢、烷基或羟基低级烷基，和n是1、2、3、4或5。在上述羟基胺中优选的是n为4时的一类胺。在该组中有代表性的是Y是氢、Z是甲基和R是甲氧基时的甲葡胺。甲葡胺作为N-甲基葡糖胺、N-MG、和1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇在本领域也是公知的。
本发明还包括制药上可接受的前药化合物。制药上可接受的前药是指在宿主中代谢，例如水解或氧化，生成本发明所述化合物的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的官能团上具有生物上不稳定的保护基的化合物。前药包括可以通过氧化、还原、胺化、去氨基化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、去酰化、磷酰基化、去磷酰基化产生所述的活性化合物的化合物。
在此所述的任一化合物可作为前药给药以提高活性、生物利用度、稳定性或其它改变化合物的性能。许多前药配体是公知的。通常，化合物的烷基化作用、酰化作用或其它亲脂性修饰作用将增高所述查耳酮的稳定性。可以取代化合物上的一个或多个氢的取代基实例是烷基、芳基、甾醇、碳水化合物，包括糖，1，2-二酰基甘油和醇。在R.Jones和N.Bischofberger，Antiviral Research，27(1995)1-17中有许多描述。任一上述化合物都可与所公开的化合物联合使用以获得所要的效果。
本发明化合物可用来治疗由VCAM-1介导的炎性疾病，包括但不局限于关节炎、哮喘、皮炎、牛皮癣、胆囊纤维变性、移植后末期和慢性实体器官排斥、多发性脑脊髓硬化症、系统性红斑狼疮、炎性肠病、自身免疫性糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性血管病变、鼻炎、缺血性再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾小球肾炎、格雷夫斯氏病、胃肠道过敏症、结膜炎、动脉粥状硬化、冠状动脉疾病、心绞痛和小动脉疾病。
此处所公开的化合物可用于治疗由VCAM-1介导的炎性皮肤病，特别是由VCAM-1介导的人内皮疾病，包括但不局限于牛皮癣、皮炎，包括湿疹性皮炎、卡波济氏肉瘤以及平滑肌细胞的增生疾病。
在另一实施方案中，此处所公开的化合物可选择用来治疗单核白细胞介导的抗炎性病症。
在另一实施方案中，本发明的化合物可选择用来预防和治疗组织或器官移植排斥。器官或组织抑制排斥的治疗和预防包括，但不局限于对接受者的心脏、肺、心肺联合、肝脏、肾脏、胰、皮肤、脾、小肠或角膜移植物的治疗。它们也可用于预防和治疗移植物抗宿主疾病，如有时在骨髓移植后出现的移植物抗宿主疾病。
在另一实施方案中，此处所述的化合物用于心血管疾病的基础和辅助医学治疗。所述化合物可用于例如冠状动脉疾病的基础治疗中，包括动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、冠心病和心绞痛。可使用所述化合物来治疗无法通过手术和血管成形术治疗的小血管疾病，或其它的不能选用手术的血管疾病。该化合物也可用来在血管再成形治疗之前稳定患者。
本发明的另一方面提供了治疗VCAM-1介导的疾病或病症的药物组合物，其中该组合物包括VCAM-1抑制量的本发明查耳酮衍生物或其制药上可接受的盐和/或制药上可接受的载体。
本发明的另一方方面提供了治疗VCAM-1介导的疾病或病症的方法，包括给患者施用VCAM-1抑制有效量的本发明化合物或其制药上可接受的盐。
本发明的另一方方面提供了为需要治疗的患者治疗心血管和炎性疾病的方法，包括给该患者施用VCAM-1抑制有效量的本发明化合物或其制药上可接受的盐。
本发明的另一方方面提供了为需要治疗的患者治疗哮喘和关节炎的方法和组合物，包括给该患者施用有效量的本发明化合物或其制药上可接受的盐。
本发明化合物可用于治疗由VCAM-1介导的任一疾病。VCAM-1在多种疾病状态下增量调节，包括但不局限于关节炎、哮喘、皮炎、牛皮癣、胆囊纤维变性、移植后末期和慢性实体器官排斥、多发性脑脊髓硬化症、系统性红斑狼疮、炎性肠病、自身免疫性糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性血管病变、鼻炎、缺血性再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾小球肾炎、格雷夫斯氏病、胃肠道过敏症、结膜炎、动脉粥状硬化、冠状动脉疾病、心绞痛和小动脉疾病。
关节炎的非限定实例包括类风湿病(例如软骨组织风湿病和非关节风湿病、纤维肌痛、纤维组织炎、肌肉风湿病、肌筋膜疼痛、肱骨上裸炎、寒肩(frozen shoulder)、Tietze氏综合症、筋膜炎、肌腱炎、腱鞘炎、粘液囊炎)、不成熟慢性病、脊椎关节炎(强直性脊椎炎)、骨关节炎、高尿酸血和与急性痛风、慢性痛风和系统性红斑狼疮相关的关节炎。
由VCAM-1介导的人内皮疾病包括牛皮癣、湿疹性皮炎、卡波济氏肉瘤以及平滑肌细胞的增生疾病。
在另一实施方案中，此处所公开的化合物可选择用来治疗单核白细胞介导的抗炎性病症。
在一个实施方案中，本发明的化合物可选择用来预防或治疗组织或器官移植排斥。器官或组织抑制排斥的治疗和预防包括，但不局限于对接受者的心脏、肺、心肺联合、肝脏、肾脏、胰、皮肤、脾、小肠或角膜移植物的治疗。该化合物也可用于预防或治疗移植物抗宿主疾病，如有时在骨髓移植后出现的移植物抗宿主疾病。
在另一实施方案中，此处所述的化合物用于心血管疾病的基础和辅助医学治疗。所述化合物可用于例如冠状动脉疾病的基础治疗中，包括动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、冠心病和心绞痛。可使用所述化合物来治疗无法通过手术和血管成形术治疗的小血管疾病，或其它的不能选用手术的血管疾病。该化合物也可用来在血管再成形治疗之前稳定患者。
除了抑制VCAM-1的表达以外，本发明的某些化合物具有另外的抑制单核细胞化学引诱物蛋白-1(MCP-1)和/或平滑肌增生的性能。MCP-1是由内皮细胞、平滑肌细胞以及巨噬细胞产生的化学引诱物蛋白。MCP-1促进内皮细胞上整联蛋白的激活，从而有利于白细胞向VCAM-1粘着，MCP-1是单核细胞的一种化学引诱物。现已证实MCP-1在许多慢性炎性疾病包括动脉粥样硬化、类风湿性关节炎和哮喘的白细胞募集中发挥作用。其表达在上述疾病中被增量调节，因此对MCP-1表达的抑制成为了抗炎治疗剂所需要的性能。另外，平滑肌细胞增生和造成的组织改型和器官功能降低也是许多慢性炎性疾病包括动脉粥样硬化、慢性移植排斥和哮喘的另一特征。对平滑肌细胞过度增生的抑制作用是治疗性化合物的另一所需性能。
联合和交替疗法
此处所公开的任一化合物可与第二种生物活性剂联合或交替给药以提高其对靶疾病的效果。
在联合疗法中，一起施用有效剂量的两种或多种药剂，而在交替疗法中依次施用有效剂量的各种药剂。该剂量将取决于药物的吸收、灭活和排泄速率以及所属领域技术人员已知的其它因素。应注意剂量值也随着要减轻的病症的严重性而改变。还应进一步懂得对于任一特定对象，具体剂量方案和时间表应该根据个体需要和施用或监督施用该组合物人员的专业判断力随时进行调整。
通过将所述化合物与第二种，可能是第三种诱发不同于主药的生物途径的药剂联合或交替给药，可以延长、扩大或恢复药物的功效。或者，所述药物的药物代谢动力学、生物分布或其它参数可以通过上述联合或交替疗法而改变。通常，联合疗法一般优于交替疗法，因为它对病症同时产生多重压力。
任何交替方法均可以用来为患者提供治疗。交替方式的非限定实例包括给予1-6周的有效量的一种药剂，随后给予1-6周的有效量的第二种药剂。交替用药时间表可以包括非治疗期。联合疗法一般包括同时给予有效比例剂量的两种或多种活性剂。
可以与本发明的化合物联合或交替使用的具体药剂的说明性实例在下文结合哮喘和关节炎进行描述。下文列出的药物或其它的药物可交替使用来治疗患有任何上文所列出的或VCAM-或MCP-1介导的其它疾病的宿主。治疗心血管疾病的第二生物活性剂的实例也在下文中描述。
哮喘
在一个实施方案中，本发明的化合物与下列药剂联合或交替给药，肝素、呋噻米、雷尼替丁、影响呼吸功能的药剂例如DNA酶、或免疫抑制剂、IVγ球蛋白、醋竹桃霉素、环孢菌素(Neoral)、氨甲蝶呤、EK-506、金化合物如硫代苹果酸金钠(金硫丁二钠)、血小板激活因子(PAF)拮抗剂如血栓烷抑制剂、白三烯-D4-受体拮抗剂如安可来(扎仑司特)、ziflo(齐留通)，白三烯C1或C2拮抗剂和白三烯合成抑制剂如治疗哮喘的齐留通，或可诱导氧化氮合酶抑制剂。
在另一实施方案中，活性化合物与一种或多种其它预防药联合或交替给药。在交替或联合疗法中可以使用的预防药的实例包括但不局限于色甘酸钠、咽泰(色甘酸钠，Nasalcrom，Opticrom，Crolom，Ophthalmic Crolom)、Tilade(奈多罗米，奈多罗米钠)和酮替酚。
在另一实施方案中，所述活性化合物与一种或多种其它的β2-肾上腺素能激动剂(β激动剂)联合或交替给药。可以在交替或联合疗法中使用的β2-肾上腺素能激动剂(β激动剂)的实例包括但不局限于沙丁胺醇(舒喘灵、舒喘宁、平喘宁)、特布他林、吡丁醇(吡布特罗)、施立稳(沙美特罗)、肾上腺素、奥西那林(Alupent、异丙喘宁)、叔丁喘宁(博利康尼、Brethaire、特布他林硫酸盐)、比托特罗(双甲苯苄醇)、异丙肾上腺素、异丙托溴铵、班布特罗盐酸盐、比托特罗甲磺酸盐、溴噁特罗、卡布特罗盐酸盐、克仑特罗盐酸盐、氯丙那林盐酸盐、噁非特罗(efirmoterol)富马酸盐、麻黄(生物碱的来源)、麻黄碱(麻黄碱盐酸盐、麻黄碱硫酸盐)、乙基麻黄素盐酸盐、乙诺那林盐酸盐、非诺特罗盐酸盐、盐酸己双肾上腺素、异他林盐酸盐、异丙肾上腺素、马布特罗、甲氧那明盐酸盐、甲基麻黄碱盐酸盐、奥西那林硫酸盐、苯福林酸酒石酸盐、苯丙醇胺(苯基丙醇胺polistirex、苯丙醇胺硫酸盐)、吡布特罗乙酸盐、丙卡特罗盐酸盐、普罗托醇盐酸盐、伪麻黄碱(伪麻黄碱polixtirex、伪麻黄碱单宁酸盐、伪麻黄碱盐酸盐、伪麻黄碱硫酸盐)、瑞普特罗盐酸盐、利米特罗氢溴化物、利托君盐酸盐、沙美特罗xinafoate、特布他林硫酸盐、曲托喹酚水合物和妥洛特罗盐酸盐。
在另一实施方案中，所述化合物与一种或多种其它皮质类固醇类联合或交替给药。可以在交替或联合疗法中使用的皮质类固醇的实例包括但不局限于糖皮质激素(GC)、Aerobid(Aerobid-M、氟尼缩松)、曲安西龙(曲安奈德)、Beclovet(Vanceril、倍氯米松二丙酸盐)、Flovent(氟替卡松)、Pulmicort(布地奈德)、泼尼松龙、氢化可的松、肾上腺素、阿氯米松、醛甾酮、安西奈德、二丙酸氯地米松、Bendacort、倍他米松(醋酸倍他米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、磷酸倍他米松钠、戊酸倍他米松)、布地奈德、Ciclomethasone、环丙奈德、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、新戊酸氯可托龙、氯泼尼醇、醋酸可的松、可的伐唑、地夫可特、醋酸脱氧皮质酮(脱氧皮质酮特戊酸酯)、地泼罗酮、地奈德、去氧米松、地塞米松(醋酸地塞米松、异烟酸地塞米松、磷酸地塞米松、地塞米松间磺苯酸钠、地塞米松磷酸钠)、醋酸二氯松、二醋酸二氟松、戊酸二氟米松、二氟泼尼酯、多泼尼酯、恩甲羟松、氟扎可特、氟氯奈德、醋酸氟氢可的松、氟米松(特戊酸二氟美松)、氟尼缩松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟可丁丁酯、氟可龙(己酸氟可龙、特戊酸氟可龙)、氟米龙(醋酸氟米龙)、醋酸氟泼尼龙、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、倍卤醇丙酸酯、卤米松、盐酸氢可他酯、氢化可的松(醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢化可的松半琥酯、磷酸氢化可的松钠、琥珀酸氢化可的松钠、戊酸氢化可的松)、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙(醋酸甲强龙、甲泼尼龙半琥酯、琥珀酸甲泼尼龙钠)、莫米松糠酸酯、醋酸帕拉米松、泼尼卡酯、盐酸泼尼索酯、强的松龙(强的松龙醋酸酯、强的松龙半琥酯、强的松龙己酸酯、强的松龙特戊酸酯、强的松龙间磺酸钠、强的松龙磷酸钠、强的松龙琥珀酸钠、强的松龙硬脂酸乙醇酸酯、强的松龙叔丁乙酯)、泼尼松(醋酸泼尼松)、泼尼立定、普西奈德、利美索龙、肾上皮质(SuprarenalCortex)、特戊酸替可的松、曲安西龙(曲安奈德、二醋酸曲安西龙和己曲安奈德)。
在另一实施方案中，所述化合物与一种或多种其它抗组胺药物(H1受体拮抗剂)联合或交替用药。可以在交替或联合疗法中使用的抗组胺药(H1受体拮抗剂)包括烷基胺类、乙醇胺类乙二胺、哌嗪类、哌啶类或吩噻嗪类。抗组胺药物的一些非限定实例是氯苯那敏(扑尔敏、氯苯吡胺)、Atrohist(溴苯吡胺、Bromarest、Bromded、马来酸溴苯吡胺)、安静太(曲普利啶)、Dexchlor(Poladex、Polaramine、右氯苯那敏)、苯海拉明(苯海拉明)、氯苯苄咯(氯马斯汀)、Dimetabs(晕海宁、茶苯海明、Marmine)、PBZ(曲吡那敏)、美吡拉敏、苯甲嗪(塞克利嗪)、仙特敏(西替利嗪)、羟嗪、Antivert(氯苯甲嗪、Bonine)、Allegra(非索那丁)、息斯敏(阿司咪唑)、Claritin(氯雷他定)、Seldane(特非那定)、Peractin(赛庚啶)、Nolamine(苯茚胺、Nolahist)、Phenameth(异丙嗪、非那根)、盐酸甲吡咯嗪(甲地嗪)和酒石酸异丁嗪(阿利马嗪)。
或者，本发明的化合物与下列药剂联合或交替给药
(a)黄嘌呤类和甲基黄嘌呤类，例如Theo-24(茶硷、Slo-Phylline、Uniphyllin、Slobid、Theo-Dur)、胆茶碱(oxitriphylline)、氨茶碱；
(b)抗胆碱能药物(抗毒草硷药物)，例如颠茄生物碱、异丙托铵(异丙托溴铵)、阿托品、氧托溴铵；
(c)磷酸二酯酶抑制剂，例如扎达维林；
(d)钙拮抗剂，例如硝苯地平；或
(e)钾激活剂，例如色满卡林用于治疗哮喘。
关节炎疾病
在一个实施方案中，本发明的化合物也可以与下列药物联合或交替给药：阿扎丙宗、阿米替林、木瓜凝乳蛋白酶、胶原酶、环苯扎林、地西泮、氟西汀、维生素B6、腺苷蛋氨酸、双醋瑞因、葡糖胺、hylan(透明质酸酯)、米索前列醇、对乙酰氨基酚、超氧化岐化酶模拟物、TNFα受体拮抗剂、TNFα抗体、P38激酶抑制剂、三环类抗抑郁药、cJun激酶抑制剂或免疫抑制剂、IVγ球蛋白、醋竹桃霉素、环孢菌素(Neoral)、氨甲蝶呤、EK-506、金化合物例如硫代苹果酸金钠(金硫丁二钠)、血小板激活因子(PAF)拮抗剂如血栓烷抑制剂和可诱导氧化氮合酶抑制剂。
在另一实施方案中，该活性化合物与一种或多种其它皮质类固醇类药剂联合或交替给药。可以在交替或联合疗法中使用的皮质类固醇药物的实例包括但不局限于糖皮质激素(GC)、Aerobid(Aerobid-M、氟尼缩松)、曲安西龙(曲安奈德)、Beclovet(Vanceril、倍氯米松二丙酸盐)、Flovent(氟替卡松)、Pulmicort(布地奈德)、泼尼松龙、氢化可的松、肾上腺素、阿氯米松、醛甾酮、安西奈德、二丙酸氯地米松、Bendacort、倍他米松(醋酸倍他米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、磷酸倍他米松钠、戊酸倍他米松)、布地奈德、Ciclomethasone、环丙奈德、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、新戊酸氯可托龙、氯泼尼醇、醋酸可的松、可的伐唑、地夫可特、醋酸脱氧皮质酮(脱氧皮质酮特戊酸酯)、地泼罗酮、地奈德、去氧米松、地塞米松(醋酸地塞米松、异烟酸地塞米松、磷酸地塞米松、地塞米松间磺苯酸钠、地塞米松磷酸钠)、醋酸二氯松、二醋酸二氟松、戊酸二氟米松、二氟泼尼酯、多泼尼酯、恩甲羟松、氟扎可特、氟氯奈德、醋酸氟氢可的松、氟米松(特戊酸二氟美松)、氟尼缩松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟可丁丁酯、氟可龙(己酸氟可龙、特戊酸氟可龙)、氟米龙(醋酸氟米龙)、醋酸氟泼尼龙、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、倍卤醇丙酸酯、卤米松、盐酸氢可他酯、氢化可的松(醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢化可的松半琥酯、磷酸氢化可的松钠、琥珀酸氢化可的松钠、戊酸氢化可的松)、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙(醋酸甲强龙、甲泼尼龙半琥酯、琥珀酸甲泼尼龙钠)、莫米松糠酸酯、醋酸帕拉米松、泼尼卡酯、盐酸泼尼索酯、强的松龙(强的松龙醋酸酯、强的松龙半琥酯、强的松龙己酸酯、强的松龙特戊酸酯、强的松龙间磺酸钠、强的松龙磷酸钠、强的松龙琥珀酸钠、强的松龙硬脂酸乙醇酸酯、强的松龙叔丁乙酯)、泼尼松(醋酸泼尼松)、泼尼立定、普西奈德、利美索龙、肾上皮质(Suprarenal Cortex)、特戊酸替可的松、曲安西龙(曲安奈德、二醋酸曲安西龙和己曲安奈德)。
在另一实施方案中，所述化合物与一种或多种其它非甾类抗炎药物(NSAIDS)联合或交替给药。可以在交替或联合疗法中使用的NSAIDS实例是羧酸类、丙酸类、灭酸酯类、乙酸类、吡唑酮类、oxicans、烷酮类、金化合物和其它抑制前列腺素合成，优选选择性抑制环加氧酶-2(COX-2)的物质。COX-2抑制剂的一些非限定实例是塞来昔布(celecoxib)、Bextra(valdecoxib)、Dynastat(parecoxibsodium)和罗非昔布(rofacoxib)。NSAIDS的一些非限定实例是阿斯匹林(乙酰水杨酸)、Dolobid(二氟尼柳)、Disalcid(双水杨酯、水杨酰水杨酸酯)、Trisilate(三水杨酸胆碱镁)、水杨酸钠、Cuprimine(青霉胺)、Tolectin(托美丁)、布洛芬(美林、爱德维、努普林Rufen)、萘普生(萘普生、Anaprox、萘普生钠)、Nalfon(非诺洛芬)、Orudis(酮洛芬)、Ansaid(氟比洛芬)、Daypro(奥沙普秦)、甲氯灭酸盐(甲氯芬那酸、甲氯芬那酸钠)、甲灭酸、Indocin(消炎痛)、苏灵大(舒林酸)、tolmetin、Voltaren(双氯芬酸)、Lodine(依托度酸)、酮咯酸、保泰松(苯丁唑酮)、羟基保泰松(羟布宗)、吡罗昔康(炎痛喜康)、萘普酮(萘丁美酮)、硫代苹果酸金钠(金硫丁二钠)、瑞得(金诺芬)、金硫葡萄糖(金硫葡糖)、对乙酰氨基酚、秋水仙碱、Zyloprim(别嘌醇)、丙磺舒(羧苯磺胺)、Anturane(磺吡酮)、硫酸羟氯喹(羟氯喹)、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰苯胺、阿克他利、阿氯芬酸、阿明洛芬、阿洛普令、阿斯匹林铝、氯芬酸钠、氨基比林、氨丙吡酮、水杨酸铵、安吡昔康、水杨酸戊酯、阿尼罗酸、阿斯匹林、金诺芬、金硫葡糖、Aurotioprol、阿扎丙宗、苄达酸(苄达酸赖氨酸)、贝诺酯、苯噁洛芬、苄哌立隆、盐酸苄达明、水杨酸龙脑酯、溴芬酸钠、丁苯羟酸、丁丙二苯肼钙、布替巴芬钠、辣椒辣素、卡巴匹林钙、卡洛芬、氯西诺嗪、三水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、桂美辛、氯非沙胺、氯非宗、氯美辛、氯尼辛、氯西他朵、聚花伞素、双醋瑞因、双氯芬酸(双氯芬酸二铵盐、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠)、水杨酸二乙胺盐、二乙基水杨酰胺、联苯吡胺、二氟尼柳、安乃近、屈奄昔康、依匹唑、乙水杨胺、依特柳酯、水杨酸乙酯、依托度酸、依托芬那酯、联苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、非诺洛芬钙、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟芬那酸(flufenamic)、氟诺洛芬、氟比洛芬(氟比洛芬钠)、磷柳酸、Furprofen、格拉非宁、葡美辛、水杨酸羟二醇、Gold Keratinate、帕歌斯、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、水杨酸咪唑、吲哚美辛(吲哚美辛钠)、吲哚洛芬、伊胺法宗(Isamifazone)、异尼辛、伊索昔康、凯布宗、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、水杨酸锂、氯那唑酸钙、芬诺昔康、氯索洛芬钠、赖氨酸阿斯匹林、水杨酸镁、甲氯灭酸钠、甲灭酸、美洛昔康、Methyl Butetisalicylate、龙胆酸盐甲酯、水杨酸甲酯、甲嗪酸、Metifenazone、莫非布宗、莫苯唑酸、盐酸苯吗比林、吗尼氟酯(Morniflurnate)、水杨酸吗啉、萘普酮、萘普生(萘普生钠)、尼芬那宗、尼氟灭酸、尼美舒利、奥沙美辛、噁丙嗪、羟吲达酸、羟布宗、帕沙米特、保泰松、盐酸非尼拉朵、盐酸哌西那朵、水杨酸吡考胺盐、吡酮洛芬、吡拉唑酸、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬、普拉诺柳、马来酸丙谷美辛、普罗喹宗、丙替嗪酸、雷多那酮、醋水杨胺、水杨酸乙酸(Salamidacetic Acid)、水杨酰胺、Salix、水杨酸苯酯、双水杨酯、金硫丁二钠、龙胆酸钠、水杨酸钠、硫代水杨酸钠、舒林酸、超氧化岐化酶(奥古蛋白、Pegorgotein、Sudismase)、舒洛芬、琥布宗、替尼达帕钠、替诺昔康、四氢甲吲胺、水杨酸氢糠酯、噻洛芬酸(Tiaprofenic)、盐酸羟哌噻酮、盐酸替诺立定、托芬那酸、托美丁钠、水杨酸三乙醇胺盐、乌芬那酯、扎托洛芬、齐多美辛和佐美酸钠。
心血管疾病
适合与本发明的化合物联合用于治疗心血管疾病的化合物包括多种治疗性化合物。
例如，回肠胆酸转运蛋白(IBAT)抑制剂适用于本发明，公开在专利申请号PCT/US95/10863中，在此引入作为参考。更多的IBAT抑制剂描述在PCT/US97/04076中，在此引入作为参考。适用于本发明的另一些IBAT抑制剂还公开在美国申请系列号08/816,065中，其在此引入作为参考。更多的适合于本发明的IBAT抑制剂化合物在WO98/40375和WO00/38725中加以描述，其在此引入作为参考。另外的适合于本发明的IBAT抑制剂化合物公开在美国申请系列号08/816,065中，其在此引入作为参考。
另一方面，第二种生物活性药剂是他汀类(statins)。他汀类药剂通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶来降低胆固醇，该酶在胆固醇生物合成途径中是一种关键酶。他汀类药物可以减少肝脏胆固醇的生物合成，提高LDL受体的生成，从而降低血浆总胆固醇和LDL胆固醇(Grundy，S.M.New Engl.J.Med.319，24(1988)；Endo，A.J Lipid Res.33，1569(1992))。根据所用的药物和剂量，他汀类药物可降低血浆甘油三酯水平并可以提高HDL的浓度。市场上常见的他汀类药物是洛伐他汀(默克)、辛伐他汀(默克)、普伐他汀(Sankyo和Squibb)和氟伐他汀(Sandoz)。第五种他汀类药物，阿伐他汀(Parke-Davis/辉瑞)，最近才进入他汀类市场。上述任一他汀类药物或治疗剂(thers)可与本发明的查耳酮结合使用。
用于本发明的联合疗法和方法的MTP抑制剂化合物包含多种多样的结构和官能团。本发明特别优选使用的一些MTP抑制剂化合物公开在WO 00/38725中，其内容在此引入作为参考。上述治疗性化合物的描述可以参见Science，282，23 October 1998，751-754页，其在此引入作为参考。
用于本发明的联合疗法和方法的胆固醇吸收拮抗剂化合物包括多种多样的结构和官能团。本发明特别优选使用的一些胆固醇吸收拮抗剂描述在美国专利号5,767,115中，其在此引入作为参考。本发明特别优选使用的另一些胆固醇吸收拮抗剂化合物和制备上述胆固醇吸收拮抗剂化合物的方法公开在美国专利号5,631,365中，其在此引入作为参考。
适合本发明的联合疗法的多种植物甾醇类药物由Ling和Jones描述在“Dietary Phytosterols：A Review of Metabolism，Benefits andSide Effects，”Life Science，57(3)，195-206(1995)中。非限定地，特别用于本发明联合疗法中的一些植物甾醇是氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐。上述化合物的结构可以参见WO00/38725。
植物甾醇也由Nes(Physiology and Biochemistry of Sterols，American Oil Chemists’society，Champaign，I11.，1991，表7-2)作了全面描述。在植物甾醇中尤其优选在本发明的联合疗法中使用的是饱和植物甾醇类或甾烷醇。其他甾烷醇类也由Nes(Id.)作了描述并且也适用于本发明的联合疗法。在本发明的联合疗法中，植物甾醇优选包括甾烷醇。在一个优选实施方案中甾烷醇是菜油甾烷醇。在另一个优选实施方案中甾烷醇是胆甾烷醇。在另一优选实施方案中甾烷醇是谷甾烷醇(clionastanol)。在另一优选实施方案中甾烷醇是粪甾烷醇。在另一优选实施方案中甾烷醇是22，23-二氢菜子甾烷醇。在另一实施方案中甾烷醇是表胆甾烷醇。在另一优选实施方案中甾烷醇是岩藻甾烷醇。在另一优选实施方案中甾烷醇是豆甾烷醇。
本发明的另一实施方案包括本发明的化合物与HDLc升高剂的治疗性联合。一方面，第二种的HDLc升高剂可以是CETP抑制剂。适用于本发明的各种CETP抑制剂化合物个别描述在WO00/38725中，其内容引入此处作为参考。用于本发明的其它各种CETP抑制剂化合物分别描述在WO99/14174、EP818448、WO99/15504、WO99/14215、WO98/04528和WO00/17166中，它们的内容在此引入作为参考。用于本发明的其它各种CETP抑制剂化合物分别描述在WO00/18724、WO00/18723和WO00/18721中，其内容在此引入作为参考。适用于本发明的其它各种CETP抑制剂化合物分别描述在WO98/35937以及美国专利号6,313,142、6,310,075、6,197,786、6,147,090、6,147,089和6,140,343中，其内容在此引入作为参考。
另一方面，第二种生物活性剂可以是纤维酸衍生物。用于本发明的联合疗法和方法的纤维酸衍生物包含多种多样的结构和官能团，已经在现有技术中报导和公开。
本发明的另一实施方案中包括本发明的化合物与抗高血压药的治疗性联合。高血压被定义为持续血压高。在另一实施方案中，所述查耳酮与ACE抑制剂、β肾上腺素能阻滞剂、α肾上腺素能阻滞剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、血管扩张药和利尿剂。
药物组合物
任何患有上述任一病症的宿主生物，包括患者、哺乳动物，特别是人，可以通过施用包含有效量的本发明化合物或其制药上可接受的盐的组合物来治疗，该化合物或其盐任选的在制药上可接受的载体或稀释剂中。
该组合物可以任何所需方式给药，包括口服、局部、非肠道、静脉内、真皮内、关节内、滑膜内、鞘内、动脉内、心脏内、肌肉内、皮下、眼眶内、囊内、脊柱内、胸骨内、局部、透皮贴剂、经直肠、阴道或尿道栓剂、腹膜、经皮、经鼻喷雾、手术植入、内部手术涂剂、浸渍泵或经导管。在一个实施方案中，所述药剂和载体以缓释制剂给药，如植入物、大丸剂、微粒、微球、纳米粒或纳米球。有关药物制剂的标准信息，参见Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems，第六版，Williams & Wilkins(1995)。
利用常规技术和通过观察类似情况下所获得的结果可以很容易地决定此处所描述病症的有效剂量。在决定有效剂量时，应考虑许多因素，包括但不局限于：患者的种族；其体重、年龄和总体健康；所涉及的具体疾病；该疾病的复杂程度和严重性；个体患者的反应；所施用的具体化合物；给药的方式；所施用制剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案；和联用药物的使用。对于此处所述所有病症的一般全身性剂量为0.1mg/kg-500mg/kg体重/天，可以作为一个日剂量或一个日剂量分开给药。对于所述病症的优选剂量是5-1500mg/天。对于预定病症的更优选剂量是25-750mg/天。局部施用的一般剂量是0.001-100％重量的活性化合物。
所述化合物应施用足够长的时间以减轻不良症状以及与被治疗病症有关的临床症状。
活性化合物以足以在体内传递给患者治疗量的化合物且没有严重毒性作用的量包含在制药上可接受载体和稀释剂中。
活性化合物在药物组合物中的浓度应依赖于药物的吸收、灭活和排泄速率以及所属领域技术人员已知的其他因素。应该注意剂量值还应根据要治疗的病症的严重性而改变。还应该理解，对于任一具体对象，具体的剂量方案应根据个体需要和施用或指导组合物施用人员的专业判断随时进行调整，并且此处所阐述的剂量范围仅仅是举例而不是对所要求保护的组合物范围和实施进行限定。活性成分可一次给药，或者以不同的时间间隔分成多个较小的剂量给药。
对于系统性给药来说活性化合物的优选给药方式是口服。口服组合物通常会含有惰性稀释剂或可食用载体。它们可以包封在明胶胶囊中或压缩为片剂。为了口服治疗给药的目的，活性化合物可以与赋形剂混和，以片剂、糖锭剂或胶囊剂的形式使用。制药上适宜的粘合剂和/或辅助材料可以作为组成成分包含在组合物中。
片剂、丸剂、胶囊剂、糖锭剂等可以含有任何下列成分、或性质相似的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或矫味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙味矫味剂。
当剂量单位剂型是胶囊时，它除了以上类型的物质以外还可以含有液体载体如脂肪油。另外，剂量单位剂型可含有多种改变剂量单位物理形式的其他物质，例如糖、紫胶或其它肠溶包衣剂的包衣。
所述化合物或其盐可以作为酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、口香糖等的组分给药。糖浆剂除了所述活性化合物外可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料以及着色剂和矫味剂。
所述化合物也可与其它不消弱预期作用的活性物质或与对所预期作用进行补充的物质混和。该化合物还可与非甾类抗炎药联合施用，如布洛芬、消炎痛、非诺洛芬、甲灭酸、氟芬那酸、殊林酸。该化合物也可与皮质类固醇一起给药。
用于非肠道、真皮内、皮下或局部涂敷的液剂或混悬液可含有下列成分：灭菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇类、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及调整浸透压的试剂如氯化钠或葡萄糖。pH值可以用酸或碱调整，如盐酸或氢氧化钠。非肠道制剂可一次用量的安瓿、一次性注射器或多重剂量的玻璃或塑料瓶中。
如果经静脉内给药，优选的载体是生理盐水、灭菌水、CremophorELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸缓冲盐溶液(PBS)。
在一个优选的实施方案中，所述活性化合物与保护该化合物不被机体迅速消除的载体一起制备，如控制释放制剂，包括植入物或微囊给药体系。可使用生物可降解的，生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备上述制剂的方法对于所属领域的技术人员来说是显而易见的。材料也可以通过商购自Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals Inc.获得。脂质体混悬剂(包括以被感染细胞为靶向的脂质体，具有病毒抗原的单克隆抗体)也优选作为制药上可接受的载体。这些可以按照所属领域公知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811(其全部内容在此引入作为参考)中所述。例如，脂质体制剂可以通过下述方法来制备，将适合的脂质(如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生四烯酰基磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解在无机溶剂中，然后蒸发，在容器的表面上残留下一薄层的干燥脂质。然后将所述化合物的水溶液引入到容器中。然后用手旋转该容器使脂质物质从容器侧壁上脱离并分散脂质聚集物，从而形成脂质体混悬剂。
用于局部涂敷的赋形剂或载体可以通过常规技术来制备，如洗剂、混悬剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、酊剂、喷雾剂、粉剂、糊剂、缓释透皮贴、栓剂可用于直肠、阴道、鼻或口腔粘膜。除了以上列出的系统性给药的其它物质以外，可以使用增稠剂、润肤剂和稳定剂来制备局部用组合物。增稠剂的实例包括凡士林、蜂蜡、黄原胶或聚乙烯，湿润剂如山梨糖醇，润肤剂如矿物油、羊毛脂及其衍生物或角鲨烯。
此处所述的用于联合或交替疗法中的任一化合物可以在施用给接受者时能够直接或间接提供母体化合物或显示其活性的任一衍生物的形式来给药。非限定实例是制药上可接受的盐(也称作“生理上可接受的盐”)，和在适当位置上烷基化或酰化的化合物。修饰作用可影响化合物的生物学活性，在某些情况中是使活性高于母体化合物。这可以通过制备衍生物并根据公知方法测试其抗炎活性很容易地进行评价。
活性化合物的生物学活性
此处所述的化合物所具有的抑制VCAM-1表达或在治疗宿主疾病中的能力可利用任一公知的方法来评价，包括下文中详细描述的方法。
体外MCP-1活性测定
将培养的人体内皮细胞接种在96孔平板中。第二天在溶解于DMSO中的化合物的存在或不存在下用TNF-α(1ng/ml)来刺激细胞。为了确定剂量曲线和IC50，使用2-5倍增量的多重浓度。细胞暴露在TNF-α和化合物中约16小时。第二天通过光学显微镜目测评价毒性的可见迹象。细胞培养基按1∶10进行稀释，通过MCP-1免疫测定试剂盒来分析(R&D Systems)。该测定是夹心式免疫测定，利用96孔平板中固定的抗MCP-1抗体在细胞培养基中捕获分泌的MCP-1。被捕获MCP-1随后用辣根过氧化物酶结合的抗MCP-1抗体通过显色来检测。化合物3表现出了大于10的IC50值(与对照相比(细胞只用TNF-α来刺激)降低50％所需的化合物的量(μM))。
体外VCAM-1测定
细胞培养和化合物剂量：从Clonetics Inc.获得培养的初级的人体大动脉(HAEC)或肺部(HPAEC)内皮细胞，在下文的passage 9中使用。细胞接种在96孔平板中，使它们在第二天时会达到90-95％的融合度(confluency)。第二天在溶解于DMSO中的化合物的存在或不存在下用TNF-α(1ng/ml)来刺激细胞，使DMSO的最后浓度是0.25％或更少。为了确定每种化合物的剂量曲线，使用2-5倍增量的四个浓度。细胞暴露在TNF-α和化合物中约16小时。第二天在显微镜下检查评价毒性或细胞压力的可见迹象。
暴露在TNF-α和化合物中16小时后弃去培养基，细胞用Hanks平衡盐溶液(HBSS)/磷酸缓冲盐溶液(PBS)(1∶1)洗涤一次。加入抗VCAM-1的初级抗体(0.25μg/ml的HBSS/PBS+5％FBS溶液)并在37℃下温育30-60分钟。细胞用HBSS/PBS洗涤3次，加入二级抗体辣根过氧化物酶(HRP)结合的山羊抗鼠IgG(1∶500的HBSS/PBS+5％FBS溶液)并在37℃下温育30分钟。细胞用HBSS/PBS洗涤4次，加入TMB培养基，室温黑暗中温育直到充分的变为蓝色。温育的时间一般为5-15分钟。加入2N硫酸来停止显色反应，通过读取BioRad ELISA平板读出器在OD 450nm的吸收来收集数据。结果用IC50值(抑制只用TNF-α刺激的对照样品最大反应的50％所需的化合物浓度(微摩尔))来表示。显示IC50值小于5微摩尔的化合物列表于生物学表1中。
生物学表1
    实施例号 VCAM-1IC50(μM)   实施例号     VCAM-1  IC50(μM)   实施例号   VCAM-1IC50(μM)   实施例号   VCAM-1 IC50(μM)
    1    ＜1   31     ＞10   61   ＜1   91   ＜5
    2    ＜5   32     ＜5   62   ＜5   92   ＜1
    3    ＜1   33     ＜5   63   ＜10   93   ＜1
    4    ＜10   34     ＞10   64   ＞10   94   ＜1
    5    ＜1   35     ＞10   65   ＜1   95   ＜1
    6    ＜1   36     ＜5   66   ＜1   96   ＜5
    7    ＜1   37     ＞10   67   ＜10   97   NE
    8    ＜1   38     ＜10   68   ＜5   98   ＜5
    9     ＜5     39     ＞10     69     ＜5     99     ＞10
    10     ＜5     40     ＜1     70     ＜5     100     ＞10
    11     ＜5     41     ＜5     71     NE     101     ＞10
    12     ＜5     42     ＜5     72     0     102     ＞10
    13     ＜5     43     ＜5     73     0     103     ＞10
    14     ＜1     44     ＜1     74     ＞10     104     NE
    15     ＞10     45     ＜5     75     ＞10     105     NE
    16     ＜5     46     ＜10     76     ＞10     106     ＜10
    17     ＜5     47     ＞10     77     ＜5     107     NE
    18     ＜5     48     ＜10     78     ＜10     108     ＜10
    19     ＜1     49     ＜10     79     ＜1     109     NE
    20     ＞10     50     ＞10     80     ＜5     110     ＞10
    21     ＜5     51     ＜5     81     ＜1     111     ＞10
    22     ＞10     52     ＞10     82     NE     112     NE
    23     ＜1     53     ＜5     83     ＜1     113     ＜5
    24     ＞10     54     ＜10     84     ＜5     114     ＜5
    25     ＞10     55     ＜5     85     ＜1     115     ＜5
    26     ＞10     56     ＜1     86     ＜5     116
    27     ＜5     57     ＜5     87     ＜1     117     ＜5
    28     ＜5     58     ＞10     88     118     ＜10
    29     ＜1     59     NE     89     NE     119
    30     ＜1     60     ＜1     90     ＜1     120     ＜1
风湿性关节炎模型
来自Charles River实验室的雄性Lewis大鼠(150-175g)在0天时用3-5％的异氟烷麻醉剂麻醉，同时刮去尾巴基部的毛并注射辅助剂混合物。在尾巴基部的两个位置皮下注射50μL的辅助剂(10mg/ml M.butyricum的矿物油溶液)。将每个腿上的毛刮到标记跟腱浸没的水平后用体积计(plethysmometer)(UGO Basile)监控爪子的肿胀。在第2-5天进行两只后爪的初次测量，在7-8天进行第二次测量。在第9-11天爪子开始迅速肿胀，在第9-15天的每一天进行日测量。预防性的(1-14天)，或确定肿胀后治疗性的(9-14天)服用本发明的化合物和赋形剂。液剂通过皮下注射或每天1-2次通过填喂法口服给药。从0天开始大鼠每2-3天称称重并监控其总体健康。如果需要，在第14天从尾部静脉抽取血样测量血浆中的药物水平。在第15天通过刺穿心脏获得血样，大鼠用CO2致死，取出所选择的器官，切除两只后爪放在10％的缓冲福尔马林中用于组织病理学分析。参见生物学表2
生物学表2
化合物实施例号 ％抑制率60mg/Kg/天，sq，bid，d1-14
3 96
6 77
29 82
60 62*
*75 mg/kg/天，sq，bid，d1-14
哮喘模型
在第0和5天用卵清蛋白(卵细胞)(8μg溶解在3.3mg的明矾注射液中)敏化Balb/C小鼠(6-8周大)。在第12天上午小鼠用溶解在无菌盐水的0.5％卵清蛋白气雾刺激1小时，下午重复该操作(至少4个小时的间隔)。第14天小鼠用氯氨酮/甲苯噻嗪/乙酰丙嗪鸡尾酒麻醉，抽血，然后致死。然后在每一只小鼠上收集血样，灌洗支气管肺泡。在灌洗液中计算总的细胞数，然后用细胞培养基按1∶1稀释。通过细胞旋转离心机旋转样品制备玻片。玻片风干并用x染色。本研究得出的结论是灌洗液中有细胞分化。在该研究的整个过程中除了实施例2外所有的化合物都能较好的忍受并且没有减轻体重。统计分析包括ANOVA和Tukey-Kramer post hoc测验。化合物从第0-13天每天给药一次，除了那些注明皮下注射的化合物。所用的制剂含有下述赋形剂的多种混合物(pharmasolve、cremophor RH 40、吐温80、PEG300)。参见生物学表3
生物学表3
化合物实施例号 ％抑制率sc，从第0-13天每天100mg/kg的剂量
3 79
6 81
86 48
36 71
60 36
29 24
对卵清蛋白敏化Balb/c小鼠的血清IgE水平的效果
从卵清蛋白(Calbiochem)或赋形剂(2％的聚乙二醇/碳酸氢盐)处理的施用或未用实验化合物(从第0-14天开始100mg/kg/d)的Balb/c小鼠(Charles River)中收集外周血样。通过离心获得血清并转移到Microtainer血清管中并在-80℃下冷冻。使用小鼠IgE ELISA定量试剂盒(Bethyl Laboratories，Inc.Montgomery，TX orPharMingen，San Diego，CA)来测量血清样品中的IgE水平。用标准IgE和血清样品按照试剂盒说明重复进行免疫反应。结果通过微量培养板读出器(Bio-Rad Model 550)在450hm下读出，根据标准曲线计算IgE的量。在我们实验室中检测到的极限值为7ng/ml。从第0-14天以100mg/kg/d施用化合物3的卵清蛋白敏化的Balb/c小鼠与赋形剂处理的小鼠相比血清IgE水平降低了38％。
对卵清蛋白敏化和刺激的Balb/c小鼠肺中IL-13、IL-5、IL-4、IFN-γ和IL-2mRNA水平的效果
从卵清蛋白(Calbiochem)或赋形剂(2％的聚乙二醇/碳酸氢盐)敏化的施用或未用实验化合物(100mg/kg/d，从第0-14天)的Balb/c小鼠(Charles River)中收集肺组织。通过Trizol方法(Life Technologies，Grand Island，NY)分离总的RNA样品，经UV分光光度计定量测量，并用溴化乙锭染色的凝胶电泳进行定性的测定。首先通过反转录试剂盒(Invitrogen，Carlsbad，CA)用寡(dT)合成cDNA模板链。用一对特异引物(IDT Corporation，Coralville，IA)和在iCycler IQ OpticalSystem中(Hercules，CA)用于GAPDH的对照引物通过运行基于SYBR Green(Qiagen，Valencia，CA)的实时定量PCR(程序如下：95℃下开始变性15分钟，95℃下变性15秒，在51±1℃下退火和延伸1分钟，共40个循环)定量测定每种样品的mRNA的起始量。用ANOVA和方法多重比较的t-试验(n＝5和P＜0.05被认为是显著的)对该数据统计分析。以100mg/kg/d施用的化合物3显著抑制了卵清蛋白诱导的Balb/c小鼠肺中的IL-13、IL-5、IL-4 mRNA水平，分别为82％、98％和68％；与赋形剂处理的小鼠相比对IFN-γ和IL-2没有显著的影响。
上述实验中所用引物的列表：
引物名称 正序 反序 退火温度
GAPDH CTA CCC CCA ATG TGT CC CTG CTT CAC CAC CTT CTT 52.2
IL-13 AAF AFF AGA GCA AAT GAA AG CTG TGT AAC CTT CCC AAC A 51.3
IL-4 TGA ATG AGT CCA AGT CCA AGC ATG GTG GCT CAG TA 51.2
IL5 AGC TCT GTT GAC AAG CAA T CCC TGA AAG ATT TCT CCA ATG 52.4
IL-2 GTC GAC TTT CTG AGG AGA TG ATG TGT TGT AAG CAG GAG GT 53.2
IFN-γ TTC TGT CTC CTC AAC TAT TTC T CAA TCA CAG TCT TGG CTA AT 51.3
平滑肌细胞扩增模型
从clonetics Inc.获得人体大动脉平滑肌细胞(HAoSMC)并在下文的passage 10中使用。细胞接种在24孔平板中。当细胞具有80％的融合度时加入含有0.2％血清的培养基(与正常培养基中5％的血清相比)静止48小时。然后在溶解于DMSO中的化合物的存在或不存在下加入5％的血清来刺激细胞。为了确定各种化合物的剂量曲线和IC50，采用20-0.05μM的多重浓度。雷帕霉素(1和0.1μM)用作该测定的阳性对照。在有或没有实验化合物的存在下温育20小时后向细胞中加入3H-胸苷(0.5μCi/孔)标记细胞4小时。经过洗涤的细胞然后在NaOH中解离，测定掺入3H-胸苷的量。利用CytolEox 96测定试剂盒(Promega，Madison，WI)测量药物的细胞毒性。化合物3的IC50为0.5μM。
实验化合物对LPS刺激的IL-1β的效果
用或不用化合物3处理人的外周血单核细胞1小时，然后用LPS(1-2μg/ml)刺激3小时。收集该状态下的培养基并用ELISA试剂盒测量IL-1β。化合物3对LPS刺激的IL-1β分泌表现出了依赖于剂量的抑制率。参见生物学表4
生物学表4
化合物3的量(μM) IL-1β分泌的百分率
1.25 ＞40
2.5 ＞10
5 ＞5
10 ＞1
在LPS-刺激的小鼠中血浆TNF-α水平和肺VCAM-1 mRNA水平降低
Balb/C小鼠(6-8周大)用LPS(1mg/kg；5mls/kg)注射，两小时后杀死。收集血样测定血浆TNF-α水平，收集肺通过定量RT-PCR测量VCAM-1 mRNA的水平。用LPS注射的2小时前以100mg/kg/d的剂量皮下施用的化合物3，与赋形剂对照相比使TNF-α降低了80％并抑制了VCAM-160％的表达。
在小鼠辅助剂关节炎中减轻抗风湿药物(DMARD)疾病的活性
当预防性的在小鼠的辅助剂关节炎模型中施用时，化合物3以60、40和20mg/kg/d的剂量皮下施用每天两次，通过组织药理学分析发现在踝关节处可抑制骨糜烂。由获得资格的兽医病理学家用苏木精和四溴萤光素染色的踝横截面进行评价。当预防性的以100、50和25mg/kg/d，b.i.d.，s.c.的剂量使用时，发现化合物3也能抑制脾肿大。脾肿大在辅助剂关节炎模型中伴随着骨糜烂，它被认为是DMARDs活动的前兆。
根据本发明上文的详细描述，本发明涉及治疗疾病的化合物和方法的改进和变化对于所属领域的技术人员来说是显而易见的。这些改进和变化也包括在本发明请求保护的范围内。

Claims (50)

1.通式I的化合物或其制药上可接受的盐或酯，
其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中的一个，或R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基；
其中当R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中的一个是碳-碳连结的杂环或杂芳基时，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
其中当R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中的一个是碳-碳连结的杂环或杂芳基时，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成杂环或杂芳基，任选的被一个或多个烷氧基羰基烷基、羧基烷基、羟基烷基或氨基烷基所取代，和任选的被一个或多个选自羟基、烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、氧代、-NR7R8和卤原子的基团所取代；或
R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成含有一个氮原子的5或6元环，可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；条件是R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β不是-OC(R1)2C(O)OH；或
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α中的至少一个或R2β、R3β、R4β、R5β、R6β中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
2.权利要求1的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中的一个，或R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基；
其中当R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中的一个是碳-碳连结的杂环或杂芳基时，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
其中当R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中的一个是碳-碳连结的杂环或杂芳基时，R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成杂环或杂芳基，任选的被一个或多个烷氧基羰基烷基、羧基烷基、羟基烷基或氨基烷基所取代，和任选的被一个或多个选自羟基、烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、氧代、-NR7R8和卤原子的基团所取代；或
R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成含有一个氮原子的5或6元环，可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；条件是R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β不是-OC(R1)2C(O)OH；和
R2α、R3α、R4α中的至少一个或R2β、R3β、R4β中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
3.权利要求1的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R2β、R3β、R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成杂环或杂芳基，任选的被一个或多个烷氧基羰基烷基、羧基烷基、羟基烷基或氨基烷基所取代，和任选的被一个或多个选自羟基、烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、氧代、-NR7R8和卤原子的基团所取代；或
R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成含有一个氮原子的5或6元环，可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；条件是R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β不是-OC(R1)2C(O)OH；和
条件是R2α、R3α、R4α、R5α、或R6α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
4.权利要求3的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成杂环或杂芳基，任选的被一个或多个烷氧基羰基烷基、羧基烷基、羟基烷基或氨基烷基所取代，和任选的被一个或多个选自羟基、烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、氧代、-NR7R8和卤原子的基团所取代；或
R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成含有一个氮原子的5或6元环，可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；条件是R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β不是-OC(R1)2C(O)OH；和
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
5.权利要求4的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
6.权利要求5的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
7.权利要求6的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH和其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
8.权利要求7的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-N(R2)C(O)R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH和其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
9.权利要求8的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、烷基、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、二烷基氨基、N(R2)2、-NR7R8、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH和其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-8元的单环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH；
其中所有的R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
10.权利要求9的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、低级烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、杂芳基低级烷氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)2和-C(O)NR7R8，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、羟基、羟基烷基、杂环、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基和低级烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、低级烷基、-NR7R8、烷氧基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成5-7元的单环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自羧基或-C(O)OR2；
其中所有的R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、低级烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
11.权利要求10的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基和羧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自羟基、羟基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须是羧基。
12.权利要求11的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢和羧基；
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基和杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自羟基、羟基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须是羧基。
13.权利要求12的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢和羧基；
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、杂芳基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基和杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自羟基、羟基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂芳基；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须是羧基。
14.权利要求13的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢和羧基；
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、3-(1-吗啉代)丙氧基、2-(1-吗啉代)乙氧基、CH3O(CH2)2O(CH2)2-、
Figure A028282410023C1
和
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-甲基吲哚-2-基、1-甲基吲哚-3-基、N-Boc-吲哚-2-基、N-Boc-吲哚-3-基、N-Boc-吡咯-2-基和N-Boc-吡咯-3-基；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须是羧基。
15.权利要求14的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢和羧基；
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、甲氧基、3-(1-吗啉代)丙氧基、2-(1-吗啉代)乙氧基和CH3O(CH2)2O(CH2)2；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须选自噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、吲哚-2-基、1-甲基吲哚-2-基、N-Boc-吲哚-2-基、N-Boc-吡咯-2’基和N-Boc-吡咯-3-基；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须是羧基。
16.权利要求15的化合物，选自：
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(4-嘧啶-5-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(4-噻唑-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
2-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(3，4二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
2-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸，钠盐；
4-[3E-(4-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3-{4-(噻吩-2-基)苯基}-3-氧代-E-丙烯基]苯甲酸，钠盐；
4-[3-{4-(噻吩-2-基)苯基}-3-氧代-E-丙烯基]苯甲酸；
4-[3-(2-甲氧基-4-噻吩-2-基苯基)-3-氧代-E-丙烯基]苯甲酸；
4-[3E-{4-吡咯烷-1-基-3-噻吩-2-基苯基}丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-{4-氟-3-(噻吩-2-基)苯基}丙烯酰]苯甲酸；
4-(3E-{4-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯基}丙烯酰)苯甲酸；
4-[3E-(2-氟-4-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(2-环丙基甲氧基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-{3E-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-[3E-(4-甲氧基-2-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
2-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
2-{5-[3-(4-羧基苯基)-3-氧代-E-丙烯基]-2，4二甲氧基苯基}吲哚-1-甲酸叔丁酯；
4-[3E-(2，6-二甲氧基-4-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-{3E-[5-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-[3E-(2，4-二甲氧基-6-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-[3E-(4-甲氧基-3-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(3-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
3-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(3-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-吡嗪-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-{3E-[4-(1-羧基-1-甲基乙氧基)-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
2-[3E-(4-甲氧基-3-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-(3E-{2-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯基}丙烯酰)苯甲酸；
4-{3E-[4-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
5-{5-[3-(4-羧基苯基)-3-氧代-E-丙烯基]-2，4-二甲氧基苯基}噻吩-2-甲酸甲酯；
5-{5-[3-(4-羧基苯基)-3-氧代-E-丙烯基]-2，4-二甲氧基苯基}噻吩-2-甲酸；
4-[3E-(4-乙氧基-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(4-羟基-2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻唑-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸，钠盐；
2-{5-[3-(4-羧基苯基)-3-氧代-E-丙烯基]-2，4-二甲氧基苯基}吡咯-1-甲酸叔丁酯；
4-[3E-(2-羟基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-{3E-[2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-{3E-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸，盐酸盐；
24-{3E-[5-(1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-{3E-[2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-[3E-(2-吡咯烷-1-基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-{3E-[2-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-{3E-[2-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸，盐酸盐；
4-{3E-[4-甲氧基-2-(3-吗啉-4-基丙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸，盐酸盐；
4-[3E-(2-二甲基氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(4-甲氧基-2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-{3E-[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-[3E-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-{3E-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-(3E-{4-甲氧基-2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯基}丙烯酰)苯甲酸，盐酸盐；
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(2H-四唑-5-基)苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-{3E-[5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
2-{4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯基}-2-甲基丙酸；
4-{3E-[5-(2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸，盐酸盐；
4-{3E-[5-(4-异丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2，4-二甲氧基苯基]丙烯酰}苯甲酸；
4-{3E-[2，4-二甲氧基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基]丙烯酰}苯甲酸；和
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸乙酯，或其制药上可接受的盐或酯。
17.权利要求16的化合物，选自：
4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸；
4-(3E-{4-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯基}丙烯酰)苯甲酸；和
4-{3E-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸，盐酸盐，或其制药上可接受的盐或酯。
18.权利要求17的化合物，其中的化合物是4-[3E-(5-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰]苯甲酸或其制药上可接受的盐或酯。
19.权利要求17的化合物，其中的化合物是4-[3E-(2，4-二甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)丙烯酰]苯甲酸，或其制药上可接受的盐或酯。
20.权利要求17的化合物，其中的化合物是4-(3E-{4-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-噻吩-2-基苯基}丙烯酰)苯甲酸；和，或其制药上可接受的盐或酯。
21.权利要求17的化合物，其中的化合物是4-{3E-[4-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-噻吩-2-基苯基]丙烯酰}苯甲酸，盐酸盐，或其制药上可接受的盐或酯。
22.权利要求5的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢和羧基；
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、杂芳基、杂环、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、杂芳基低级烷氧基和杂环低级烷氧基，所有的基团都可任选的被一个或多个选自羟基、羟基烷基、-NR7R8、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2是低级烷基；
R7和R8独立的是烷基，并连结在一起形成6元的单环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须是羧基。
23.权利要求22的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α和R6α独立的选自氢和羧基；
R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、3-(1-吗啉代)丙氧基、2-(1-吗啉代)乙氧基、CH3O(CH2)2O(CH2)2-、
和
Figure A028282410028C2
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的四氢呋喃-2-基或二氢呋喃-2-基；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须是羧基。
24.权利要求5的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
25.权利要求5的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH，-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
26.权利要求5的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
27.权利要求5的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
28.权利要求3的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SOA2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成杂环或杂芳基，任选的被一个或多个烷氧基羰基烷基、羧基烷基、羟基烷基或氨基烷基所取代，和任选的被一个或多个选自羟基、烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、氧代、-NR7R8和卤原子的基团所取代；和
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
29.权利要求3的化合物或其制药上可接受的盐或酯，其中：
R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β独立的选自氢、卤素、硝基、烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、烷基硫代烷基、环烷基硫代烷基、芳硫基低级烷基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳硫基低级烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环硫基低级烷基、杂环烷基低级硫代烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)2-低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基、-C(O)R2、R2C(O)烷基、氨基烷基、环烷基氨基烷基、芳基氨基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基，羟基、羟基烷基、糖醇、碳水化合物、多羟基烷基、烷氧基、低级烷氧基、-(O(CH2)2)1-3-O-低级烷基、聚氧化烯基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环氧基、杂环烷氧基、杂环低级烷氧基、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、烷氨基、酰氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、杂环氨基、杂环烷基氨基、-NHR2、N(R2)2、-NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8、-NHC(O)N(R2)2、硫羟基、烷硫基、环烷基硫基、环烷基烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、杂环硫基、杂环烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2R2、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、-PO2H2、-PO3H2、-P(R2)O2H和磷酸盐(酯)，所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R1独立的选自氢、低级烷基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R2独立的选自烷基、低级烷基、链烯基、炔基、碳环、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中所有的基团都可被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；
R7和R8独立的选自烷基、链烯基和芳基，并连结在一起形成4-12元的单环、双环、三环或苯并稠合的环；
其中R4β、R5β或R6β中的一个必须是碳-碳连结的杂环或杂芳基，R2α、R3α、R4α、R5α或R6α中只有一个可以是-OCH3；
条件是R2α和R3α连结在一起或R3α和R4α连结在一起或R4α和R5α连结在一起，或R2β和R3β连结在一起或R3β和R4β连结在一起或R4β和R5β连结在一起形成含有一个氮原子的5或6元环，可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代；条件是R2α、R3α、R4α、R5α、R6α、R2β、R3β、R4β、R5β和R6β不是-OC(R1)2C(O)OH；和
条件是R2α、R3α或R4α中的至少一个必须选自氰基、四唑-5-基、羧基、-C(O)OR2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)NR7R8、-C(O)NHC(O)NHR2、-C(O)NHC(O)N(R2)2、-C(O)NHC(O)NR7R8、-C(O)NHSO2NHR2、-C(O)NHSO2N(R2)、-C(O)NHSO2NR7R8、-C(O)NHC(O)R2、-C(O)NHSO2R2、-C(CH3)2C(O)OH、其中y是1、2、3、4、5或6的-(CH2)yC(O)OH、硫羟基、-SC(R1)2C(O)OH、-SC(R1)2C(O)OR2、-SCH2C(O)OH、-SCF2C(O)OH、-SO2NH2、-SO2NHR2、-SO2N(R2)2、-SO2NR7R8、-SO2NHC(O)R2、-SR2、-SO2NHC(O)NHR2、-SO2NHC(O)N(R2)2、-SO2NHC(O)NR7R8、-OC(R1)2C(O)OH、-OC(R1)2C(O)OR2、-OC(R1)2C(O)NH2、-OC(R1)2C(O)NHR2、-OC(R1)2C(O)N(R2)2、-OC(R1)2C(O)NR7R8、氨基、-NHR2、N(R2)2、NR7R8、-NHC(R1)2C(O)OH、-NHC(R1)2C(O)OR2、-NHC(O)R2、-N(R2)C(O)R2、-NHC(O)OR2、-NHC(O)SR2、-NHSO2NHR2、-NHSO2R2、-NHSO2NR7R8、-N(C(O)NHR2)2、-NR2SO2R2、-NHC(O)NHR2、-NHC(O)NR7R8和-NHC(O)N(R2)2；
其中所有的R1、R2、R7和R8取代基可任选的被一个或多个选自卤原子、烷基、低级烷基、链烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、氨基、氨基烷基、-NR7R8、烷氧基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8和-C(O)N(R2)2的基团所取代。
30.一种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29的化合物和一种或多种制药上可接受的载体。
31.一种治疗或预防炎性疾病的方法，包括施用有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29的化合物。
32.权利要求31的方法，其中的疾病是关节炎。
33.权利要求31的方法，其中的疾病是风湿性关节炎。
34.权利要求31的方法，其中的疾病是哮喘。
35.权利要求31的方法，其中的治疗是减轻风湿性关节炎疾病的治疗。
36.权利要求31的方法，其中的疾病是变应性鼻炎。
37.权利要求31的方法，其中的疾病是慢性阻塞性肺病。
38.权利要求31的方法，其中的痰病是动脉粥样硬化症。
39.权利要求31的方法，其中的疾病是血管成形术后再狭窄。
40.一种抑制VCAM-1表达的方法，包括施用有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29的化合物。
41.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29的化合物在制备治疗或预防炎性疾病的药物中的用途。
42.权利要求41的用途，其中的疾病是关节炎。
43.权利要求41的用途，其中的疾病是风湿性关节炎。
44.权利要求41的用途，其中的疾病是哮喘。
45.权利要求41的用途，其中的治疗是减轻风湿性关节炎疾病的治疗。
46.权利要求41的用途，其中的疾病是变应性鼻炎。
47.权利要求41的用途，其中的疾病是慢性阻塞性肺病。
48.权利要求31的方法，其中的疾病是动脉粥样硬化症。
49.权利要求41的用途，其中的疾病是血管成形术后再狭窄。
50.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29的化合物在制备抑制VCAM-1表达的药物中的用途。
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