JP2002533411A - 心臓血管に適用するための組み合わせ - Google Patents

心臓血管に適用するための組み合わせ

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JP2002533411A JP2000590676A JP2000590676A JP2002533411A JP 2002533411 A JP2002533411 A JP 2002533411A JP 2000590676 A JP2000590676 A JP 2000590676A JP 2000590676 A JP2000590676 A JP 2000590676A JP 2002533411 A JP2002533411 A JP 2002533411A
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ブラッドリー ティー． ケラー
デイビッド ビー． レイツ
ジョセフ アール． シュー
ジェイムズ エイ． シコルスキ
サミュエル ジェイ． トレモント
ロドニー ダブリュー． ラップ
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ジー．ディー．サール エルエルシー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症を含む心血管系疾患の予防又は治療のための心血管系治療化合物の組み合わせを提供する。記載された組み合わせは、回腸胆汁酸輸送阻害剤の、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、コレステロール吸収アンタゴニスト、フィトステロール、スタノール、抗高血圧薬などとの組み合わせを含む。別の組み合わせは、CETP阻害剤を、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、胆汁酸隔離剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、コレステロール吸収アンタゴニストなどと共に含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は、1998年12月23日に出願された米国仮特許出願第60/113,955号の優先
権を主張するものである。
【０００２】発明の背景 発明の分野 本発明は、心血管疾患を治療する方法、具体的には、医学、特に、哺乳動物に
おけるアテローム性動脈硬化症と、高コレステロール血症と、高血圧を含む冠状
動脈疾患におけるその他の因子とに関連する、高脂血症状態の予防および治療に
おいて、化合物、組成物、およびそれらの使用法を組み合わせることに関する。
更に詳細には、本発明は回腸の胆汁酸輸送(IBAT)阻害剤、コレステリルエステル
転送タンパク質(CETP)活性阻害剤、フィブリン酸誘導体(フィブラート)、ニコチ
ン酸誘導体、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)阻害剤、コレス
テロール吸収アンタゴニスト、スタノール、フィトステロール、又は抗高血圧薬
に関する。
【０００３】関連技術の説明 総コレステロール濃度および低比重リポタンパク質（LDL）コレステロール濃
度の上昇に伴う高脂血症状態が、冠状動脈性心疾患、特に、アテローム性動脈硬
化症の主要な危険因子であるということは定説となっている。多くの研究によっ
て、高比重リポタンパク質（hight density lipoprotein）（HDL）コレステロー
ルの血漿内濃度が低いことは、アテローム性動脈硬化症の発生において強力な危
険因子であることが明らかになった（BarterおよびRye, Atheroscleorosis, 121
, 1-12 (1996)）。HDLは、血液内での脂質輸送に作用するリポタンパク質の主要
なクラスの一つである。HDLと会合することが知られている主要な脂質には、コ
レステロール、コレステリルエステル、トリグリセリド、リン脂質、および脂肪
酸が含まれる。血液中に存在するその他のリポタンパク質のクラスは、低比重リ
ポタンパク質（LDL）、中間比重リポタンパク質（IDL）、および超低比重リポタ
ンパク質（VLDL）である。HDLコレステロールが低レベルになると、アテローム
性動脈硬化症の危険性が増大するため、血漿HDLコレステロールを増加させる方
法は、アテローム性動脈硬化症、および血管内の脂質蓄積に関連したその他の疾
病を治療する上で有益であると考えられる。このような疾患には、冠状動脈性心
疾患、末梢血管疾患、脳卒中が含まれるが、これらに限定されることはない。
【０００４】 アテローム性動脈硬化症によって、現代社会における罹病および死亡の主要な
原因である多くの冠状動脈性疾患（CAD）が引き起こされている。高LDLコレステ
ロール（約180 mg/dlを上回る）および低HDLコレステロール（35 mg/dlを下回る
）が、アテローム性動脈硬化症発生の重要な原因であることが示されている。そ
の他の疾患または危険因子、例えば、末梢血管疾患、脳卒中、および高コレステ
ロール血症などは、有害なHDL/LDS比によってマイナスの影響を受ける。
【０００５】 腸管の管腔からの胆汁酸の再循環を妨害することと、血清コレステロール値の
低下との間には因果関係があることが見出されている。この低下がアテローム性
動脈硬化症の病状の改善をもたらすことを示す、疫学的データが蓄積されている
。ステドロンスキー（Stedronsky）は、「胆汁酸およびコレステロールと、低コ
レステロール血症性非全身性物質との相互作用（Interaction of bile acids an
d cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic propert
ies）」、Biochimica et Biophysica Acta, 1210, 255-287 (1994)において、胆
汁酸およびコレステロールの周囲の生化学、生理学、および既知の活性化物質に
ついて考察している。
【０００６】 ヘウビら(Heubi, J. E.)によって報告されているように、一過的な病理生理学
的変化はIBAT活性の遺伝的欠損を有するヒトにおける胆汁酸の腸肝循環の妨害に
一致することが示されている。「初期胆汁酸代謝：回腸の活性な防御的インビト
ロ胆汁酸輸送（Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro Ileal
Active Bile Acid Transport）」、Gastroenterology, 83, 804-11(1982)を参照
。
【０００７】 胆汁酸の再循環を低下する別の方法において、回腸の胆汁酸輸送系は、特異的
な輸送阻害剤による腸肝循環の妨害に基づいた、高コレステロール血症の治療の
薬学的な標的であると推定される(Kramerら、「腸内胆汁酸吸収（Intestinal Bi
le Acid Absorption）」、The Journal of Biological Chemistry, 268(24), 18
035-46(1993)。
【０００８】 いくつかの個々の特許出願において、ヘキスト・アクティエンゲセルシャフト
（Hoechst Aktiengesellschaft）は、LDLコレステロール濃度を薬剤、詳細には
高コレステロール血症剤として使用するのに十分に有効であるように低下する目
標により、生理的な胆汁酸輸送を阻害する、胆汁酸を含む、腸肝循環系の種々の
天然型構成成分およびそれらの誘導体のポリマーを開示している。このような胆
汁酸輸送阻害化合物を開示している個々のヘキスト（Hoechst）の特許出願を以
下に各々別個に掲載する。 R1. カナダ特許出願第2,025,294号 R2. カナダ特許出願第2,078,588号 R3. カナダ特許出願第2,085,782号 R4. カナダ特許出願第2,085,830号 R5. 欧州特許出願第0 379 161号 R6. 欧州特許出願第0 549 967号 R7. 欧州特許出願第0 559 064号 R8. 欧州特許出願第0 563 731号
【０００９】 選択されたベンゾチエピンは、脂肪酸代謝および冠状血管疾患を含む数多くの
用途について、国際公開公報第93/321146号に開示されている。
【００１０】 他の選択されたベンゾチエピンは、欧州特許出願第508425号に開示されている
ように高脂血症および高コレステロール血症剤として使用するために、特にアテ
ローム性動脈硬化症を治療または予防するために知られている。フランス特許出
願第2661676号は、高脂血症および高コレステロール血症剤として使用するため
の別のベンゾチエピンを開示している。さらに、国際公開公報第92/18462号は、
高脂血症および高コレステロール血症剤として使用するための他のベンゾチエピ
ンを掲載している。米国特許第5,994,391号(Leeら)。これらの個々の特許出願に
記載されているベンゾチエピン系高脂血症および高コレステロール血症剤の各々
は、融合したビシクロベンゾチエピン環のフェニル環に隣接する炭素に結合した
アミドによって制限される。
【００１１】 高コレステロール血症および高脂血症の治療に有用なさらに別のベンゾチエピ
ンは特許出願PCT/US95/10863号に開示されている。高コレステロール血症および
高脂血症を予防および治療するのに有用なより多くのベンゾチエピン並びにこの
ようなベンゾチエピンの薬学的組成物はPCT/US97/04076号に記載されている。高
コレステロール血症および高脂血症を予防および治療するのに有用なよりさらに
別のベンゾチエピンおよびそれらの組成物は米国特許出願第08/816,065号に記載
されている。
【００１２】 インビトロにおける胆汁酸輸送阻害は、「脂質低下性ベンゾチアゼピン化合物
（Hypolipidemic Benzothiazepine Compounds）」についてのウェルカム・ファ
ウンデーション・リミテッド（Wellcome Foundation Limited）の国際公開公報
第93/16055号の開示に脂質低下作用と相関するよう開示されている。その公報は
数多くの脂質低下性ベンゾチアゼピン化合物を記載している。別の脂質低下性ベ
ンゾチアゼピン化合物（詳細には、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ-1-チ-4-アゼピ
ン化合物）は国際公開公報第96/05188号に開示されている。国際公開公報第96/0
5188号に開示されている特に有用なベンゾチアゼピンは式B-2の化合物である。
さらに別の脂質低下作用を有するベンゾチアゼピン化合物は国際公開公報第96/1
6051号に記載されている。
【化７７】 (3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-7,8-ジメトキシ-5-フェニル
-1,4-ベンゾチアゼピン1,1-ジオキサイド
【００１３】 コレステロールを管理するのに有用な他のベンゾチアゼピン化合物は、国際公
開公報第99/35135号に記載されている2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ-1-チ-5-アゼ
ピンIBAT阻害剤化合物である。式B-7の化合物はその記載に含まれる。
【化７８】
【００１４】 さらに別のIBAT阻害剤化合物はJ. Pharmacol. Exp.Ther., 284(1), 43-50(199
8)にイチハシら(T. Ichihashi)によって記載されているナフタレンIBAT阻害剤化
合物のクラスを含む。このクラスには、S-8921(メチル1-(3,4-ジメトキシフェニ
ル)-3-(3-エチルバレリル)-4-ヒドロキシ-6,7,8-トリメトキシ-2-ナフトエート)
が特に有用である。S-8921の構造は式B-20で示される。高脂血症またはアテロー
ム性動脈硬化症を治療または予防するのに有用なさらに別のナフタレン化合物ま
たはリグニン誘導体は国際公開公報第94/24087号に記載されている。
【化７９】
【００１５】 別の種類の脂質低下薬は、抗肥満薬である。抗肥満薬の例はオルリスタット（
orlistat）である。オルリスタットは、欧州特許第0 129 784号に記載されてい
る。
【００１６】 コレステリルエステル転送タンパク質（CETP）の阻害が、血漿HDL/LDL比を効
果的に変化させることが示されているため、特定の心血管疾患の進行および/ま
たは形成を抑制することが期待されている。CETPは、血液中にある様々なリポタ
ンパク質の間をコレステリルエステルおよびトリグリセリドが移動するのを促進
する血漿タンパク質である（Tall, J. Lipid Res., 34, 1255-74 (1993)）。CET
PによってコレステリルエステルがHDLからLDLに移動すると、HDLコレステロール
が低下するという作用が生じる。したがって、CETPを阻害すると、血漿HDLコレ
ステロールの上昇と、血漿LDLコレステロールの低下がもたらされることになり
、それによって、治療上有益な血漿脂質プロフィールが提供される。このような
作用における証拠が、マッカーシー（McCarthy）、Medicinal Res. Revs., 13,
139-59 (1993）に記載されている。本作用の更なる証拠が、シトリ（Sitori）、
Pharmac. Ther., 67, 443-47 (1995)に記載されている。この現象は、最初、ス
ウェンソン（Swenson）ら（J. Biol. Chem., 264, 14318 (1989)）が、CETPを特
異的に阻害するモノクローナル抗体を用いることで証明された。ウサギでは、こ
の抗体によって、血漿HDLコレステロールの上昇と、LDLコレステロールの減少が
引き起こされた。サン（Son）ら（Biochim. Biophys. Acta, 795, 743-480 (198
4)）は、ヒト血漿由来のタンパク質であって、CETPを阻害するタンパク質につい
て記載している。クシュワハ（Kushwaha）らに付与され、参照として本明細書に
組み入れられる米国特許第5,519,001号は、ヒヒapo C-1由来であって、CETP活性
を阻害する36アミノ酸のペプチドについて記載している。チョー（Cho）ら（Bio
chim. Biophys. Acta, 1391, 133-144 (1998)）は、ブタ血漿由来であって、ヒ
トCETPを阻害するペプチドについて記載している。ボーニン（Bonin）ら（J. Pe
ptide Res., 51, 216-225 (1998)）は、CETPにおけるデカペプチド阻害剤につい
て記載している。ヘッジ（Hedge）らは、Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 1277-8
0 (1998)において、CETP阻害剤としてデプシペプチド（depspeptide）真菌代謝
物を開示している。
【００１７】 CETP阻害剤として作用する非ペプチド化合物が、いくつか報告されている。バ
レット（Barrett）ら（J. Am. Chem. Soc., 188, 7863-63 (1996)）は、シクロ
プロパンを含むCETP阻害剤について記載している。さらに、クオ（Kuo）ら（J.
Am. Chem. Soc., 117, 10629-34 (1995)）も、シクロプロパンを含むCETP阻害剤
を記載している。ピエトゾンカ（Pietzonka）ら（Bioorg. Med. Chem. Lett., 6
, 1951-54 (1996)）は、CETP阻害剤として、コレステリルエステルのホスホン酸
塩含有類似体について記載している。コーバル（Coval）ら（Bioorg. Med. Chem
. Lett., 5, 605-610 (1995)）は、CETP阻害剤として、ヴィーデンジオール（Wi
edendiol）-Aおよび-B、ならびに関連セスキテルペン化合物を開示している。リ
ー（Lee）ら（J. Antibiotics, 49, 693-96 (1996)）は、昆虫真菌（insect fun
gus）由来のCETP阻害剤について記載している。ブッシュ（Busch）ら（Lipids,
25, 216-220, (1990)）は、CETP阻害剤として、コレステリルアセチルブロマイ
ドを記載している。モートン（Morton）およびジルバーシュミット（Zilversmit
）（J. Lipid Res., 35, 836-47 (1982)）は、p-クロロメルクリフェニルスルホ
ン酸塩、p-ヒドロキシメルクリ安息香酸塩、およびエチルメルクリチオサリチル
酸塩が、CETPを阻害すると述べている。コノリー（Connolly）ら（Biochem, Bio
phys. Res. Comm., 223, 42-47 (1996)）は、CETP阻害剤として、別のシステイ
ン修飾試薬を開示している。シア（Xia）らは、CETP阻害剤として1,3,5-トリア
ジンを記載している（Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 919-22 (1996)）。ビスゲ
イアー（Bisgaier）ら（Lipids, 29, 811-8 (1994)）は、CETP阻害剤として、4-
フェニル-5-トリデシル-4H-1,2,4-トリアゾル-チオールを開示している。参照と
して本明細書に組み入れられる米国特許出願第09/153,360号には、別のトリアゾ
ールCETP阻害剤が記載されている。シロルスキ（Sirorski）らは、さらに、国際
公開公報第9914204号において新規のCETP阻害剤を開示している。
【００１８】 置換された2-メルカプトアニリンアミド化合物をCETP阻害剤として使用するこ
とができ、且つこのような治療用化合物が、国際公開公報第98/35937号において
、シンカイ（Shinkai）らにより記載されている。
【００１９】 置換されたヘテロアルキルアミン化合物には、CETP阻害剤として知られている
ものがある。欧州特許出願第796846号において、シュミット（Schmidt）らは、2
-アリール置換ピリジンを、心血管物質として有用なコレステロールエステル転
送タンパク質阻害剤として記載している。ピリジン環のC3位の置換基が、ヒドロ
キシアルキル基であってもよい。欧州特許出願第801060号において、ドウ（Dow
）およびライト（Wright）は、1-ヒドロキシ-1アミンを提供するためにアルキル
アミンをアルデヒド付加産物で置換したヘテロ環状誘導体について記載している
。これらは、糖尿病およびその他の障害を治療するのに有用なβ3アドレナリン
受容体アゴニストであると報告されている。英国特許出願第2305665号において
、フィッシャー（Fisher）らは、コレステロール量やアテローム性動脈硬化症な
どの障害を治療するのに有用である3-アゴニスト第二級アミノアルコールで置換
されたピリジン誘導体を開示している。欧州特許出願第818448号（参照として本
明細書に組み入れられる）において、シュミット（Schmidt）らは、コレステロ
ールエステル転送タンパク質阻害剤としてテトラヒドロキノリン誘導体を開示し
ている。欧州特許出願第818197号において、シュメック（Schmek）らは、コレス
テロールエステル転送タンパク質阻害剤として融合されたヘテロ環を有するピリ
ジンを記載している。ブランデス（Brandes）らは、独国特許出願第19627430号
において、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤として二環式縮合ピリ
ジン誘導体について記載している。国際公開公報第9839299号において、ミュー
ラー-グリーマン（Muller-Gliemann）らは、コレステロールエステル転送タンパ
ク質阻害剤としてキノリン誘導体について記載している。
【００２０】 また、CETP阻害剤として有用な多環式化合物も、日本特許第10287662号におい
て、オオムラ（Oomura）らによって開示されている。例えば、C-1およびC-8とい
う構造をもつ治療用化合物をペニシリウム属の種（Penicillium spp.）を培養す
ることによって調製した。
【００２１】 CETP阻害剤として有用なシクロアルキルピリジンが、シュミット（Schmidt）
らによって、欧州特許第818448号において開示されている。例えば、C-9構造を
もつ治療用化合物が、CETP阻害剤として特に効果的な化合物として開示されてい
る。
【００２２】 CETP阻害剤として有用である、置換されたテトラヒドロナフタレン化合物が、
国際公開公報第9914174号に記載されている。その開示において、有用なCETP阻
害剤として具体的に記載されているのは、(8S)-3-シクロペンチル-1-(4-フルオ
ロフェニル)-2-[(S)-フルオロ(4-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-8-ヒド
ロキシ-6-スピロシクロ（spirocclobutyl）-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレンで
ある。
【００２３】 国際公開公報第9914215号には、CETP阻害剤として有用な4-ヘテロアリール-テ
トラヒドロキノリンがいくつか記載されている。例えば、その開示において、有
用なCETP阻害剤として、3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロキノリン-5-オンについて記載している。
【００２４】 総コレステロール低下のための別法においては、HMG CoA還元酵素は、コレス
テロール生合成における律速段階を触媒するという知見が用いられる(「治療上
の薬理学的基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics）」、第9版、J.
G. Hardman及びL.E.Limberd編集、McGraw-Hill社、ニューヨーク、884ページ〜8
88ページ(1996)、これは本明細書に参照として組み入れられている)。この生合
成段階の競合阻害により、HMG CoA還元酵素阻害剤(通常「スタチン」と呼ばれる
治療上の種類が含まれる)は、LDLコレステロールの血清レベルを低下させる(M.S
. Brownら、J. Biol. Chem.、253:1121-28(1978))、これは本明細書に参照とし
て組み入れられている）。世界中でいくつかのスタチン類が開発されるか又は市
販されている。メバスタチンは、最初に開発されたスタチンであり、米国特許第
3,983,140号(これは本明細書に参照として組み入れられている)に記載されてい
る。別の重要なHMG CoA還元酵素阻害剤であるロバスタチンは、米国特許第4,231
,938号(これは本明細書に参照として組み入れられている)に記載されている。シ
ムバスタチンは、米国特許第4,444,784号(これは本明細書に参照として組み入れ
られている)に記載されている。これらのHMG CoA還元酵素阻害剤は各々、還元酵
素との競合においてHMG CoA構造を模倣していることが明らかである6員ラクトン
機能を持つ。コレステロール低下薬のHMG CoA還元酵素阻害剤類は、ラクトンよ
りも2,4-ジヒドロキシヘプタン酸官能性を有する薬剤からなる一群に、更に例示
される。この群の一員は、米国特許第4,346,227号(これは本明細書に参照として
組み入れられている)に記載されているプラバスタチンである。2,4-ジヒドロキ
シヘプタン酸基を含むもう一つのHMG CoA還元酵素阻害剤は、米国特許第5,354,7
72号(これは本明細書に参照として組み入れられている)に記載されたフルバスタ
チンである。HMG CoA還元酵素阻害剤の使用による副作用の警告には、肝機能不
全、骨格筋傷害、横紋筋融解症、及び急性腎不全である。これらの作用のいくつ
かは、HMG CoA還元酵素阻害剤がフィブラート又はニコチン酸と併用された場合
に悪化する。
【００２５】 フィブリン酸誘導体はリポタンパク質濃度に対する影響を有する別のクラスの
薬剤を含む。開発されたこれらの薬剤の最初のクラスは、米国特許第3,262,850
号に開示されているクロフィブラートであった。クロフィブラートはp-クロロフ
ェノキシイソブチル酸のエチルエステルである。このクラスにおいて広範に使用
されている薬剤は、米国特許第3,674,836号に開示されているゲムフィブロジル(
gemfibrozil)である。ゲムフィブロジル(gemfibrozil)はトリグリセリド濃度を
低下するまたはHDLコレステロール濃度を増加するために使用されることが多い(
The Pharmacological Basis of Therapeutics, p 893)。フェノフィブラート(米
国特許第4,058,552号)はゲムフィブロジル(gemfibrozil)と同様の作用を有する
が、さらにLDL濃度を低下する。シプロフィブラート(米国特許第3,948,973号)は
フェノフィブラートと同様の作用を有する。このクラスの別の薬剤はベザフィブ
ラートである(米国特許第3,781,328号)。フィブリン酸誘導体を使用することに
よる副作用の警告には胆嚢疾患（胆石症）、横紋筋融解症および急性腎不全が挙
げられる。これらの作用のいくつかは、フィブラートをHMG CoAレダクターゼ阻
害剤と併用すると悪化する。
【００２６】 プロブコールは、ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者において、血
清コレステロールレベルを低下しかつ黄色腫の消失を引き起こす能力が示された
強力な抗酸化剤である(A.Yamamotoら、Am. J. Cardiol.、57:29H〜35H(1986))。
しかしプロブコールのみによる治療は、LDLの不規則な制御を示すことが多く、
しばしばHDLを低下させる(「治療上の薬理学的基礎（The Pharmacological Basi
s of Therapeutics）」、p. 891)。プロブコールは、進行性心筋損傷及び／又は
心室性不整脈の患者には禁忌である。
【００２７】 別の機構によりLDLコレステロールを低下させるように機能する物質の種類に
は、胆汁酸隔離剤が含まれる。このような薬剤は典型的には、患者に経口投与さ
れる陰イオン交換ポリマーである。この薬剤が腸を通過する際に、胆汁酸の陰イ
オンが該薬剤により隔離されかつ排泄される。このような隔離は、例えば回腸の
ような腸による再吸収を妨げ、その結果、胆汁酸のコレステロールへの転換を妨
げると推測される。これは胆汁酸に結合可能な4級アンモニウム陽イオン基を含
むスチレン−ジビニルベンゼンコポリマーであるこのような胆汁酸隔離剤のひと
つは、コレスチラミであるン。コレスチラミンは、腸管において胆汁酸に結合し
、その結果それらの正常な腸肝循環を妨害すると考えられる。この作用は、Reih
nerらの「ヒトにおける肝コレステロール代謝の調節：胆石患者におけるHMG CoA
還元酵素活性及び低比重リポタンパク質受容体発現に対するコレスチラミンの刺
激作用(Regulation of hepatic cholesterol metabolism in humans: stimulato
ry effects of cholestyramine on HMG-CoA reductase activity and low densi
ty lipoprotein receptor expression in gallstone patients)」、Journal of
Lipid Research、31:2219〜2226(1990)に記載されている。この作用に関するさ
らなる記載は、Sucklingらの、「コレスチラミン処置したハムスターにおけるコ
レステロール低下及び胆汁酸排出(Cholesterol Lowering and bile acid excret
ion in the hamster with cholestyramine treatment)」、Atherosclerosis、89
:183〜90(1991)において見出される。これは、肝においてコレステロールが利用
されることに加え、コレステロールクリアランスを増強しかつ血清LDLコレステ
ロールレベルを低下させる肝LDL受容体のアップレギュレーションにより、肝の
胆汁酸合成の増加が引き起こされる。
【００２８】 もう一つの胆汁酸隔離剤は、ジエチレントリアミン及び1-クロロ-2,3-エポキ
シプロパンのコポリマーである、コレスチポールである。コレスチポールは、米
国特許第3,692,895号に記載されている。コレスチポール及びコレスチラミンの
頻出する副作用は、胃窮迫である。
【００２９】 更なる胆汁酸隔離剤は、ゲルテックスファーマシューティカルズ（Geltex Pha
rmaceuticals）社に付与された米国特許第5,703,188号に記載されている。例え
ば、このような胆汁酸隔離剤の一つは、コポリマーを生成するために、エチレン
グリコールジメタクリレートに共重合された3-メタクリルアミドプロピルトリメ
チル塩化アンモニウムである。
【００３０】 胆汁酸隔離剤として提唱された更に別の種類の物質には、架橋された殻ドメイ
ン及び内部コアドメインを有する両親媒性コポリマーを含有する粒子が含まれる
（米国特許出願第97/11610号)。このような、架橋された両親媒性コポリマーの
構造及び調製は、米国特許第97/11345号に記載されている。このような粒子は、
「クネデル(knedel)」という一般名を有する(K.B. Thurmondら、J. Am. Chem. S
oc.、118(30):7239〜40(1996))。
【００３１】 ニコチン酸（ナイアシン）は、1955年にはすでに低脂症因子として作用するこ
とが報告されていたB-複合型ビタミンである（R. Altshlら、Arch. Biochem. Bi
ophys., 54, 558-9 (1955)）。これは、低いHDLレベルを引き上げたり、VLDLレ
ベルやLDLレベルを引き下げたりするために時々使用される。ニコチン酸の有用
な市販製剤には、ナイアコール（Niacor）、ナイアスパン（Niaspan）、ニコビ
ッド（Nicobid）、ニコーラー（Nicolar）、スロナイアシン（Slo-Niacin）が含
まれる。ニコチン酸は、肝機能障害、進行中の消化性潰瘍、または動脈出血をも
つ患者には禁忌である。心血管に適用するのに有用な、このクラスの別の化合物
は、ニセリトロール（niceritrol）である（T. Kazumiら、Curr. Ther. Res., 5
5, 546-51）。J.ササキ（Sasaki）ら（Int. J. Clin. Pharm. Ther., 33 (7), 4
20-26 (1995)）は、ニセリトロールによる単剤療法によって、コレステロールエ
ステル転送活性が低下することを記載している。アシピモクス（acipimox）（5-
メチルピラジン-2-カルボン酸4酸化物、米国特許第4,002,750号）は、構造的に
ニコチン酸に類似しており、且つ抗高脂血活性をもつ。
【００３２】 ウエッテロウ（Wetterau）らによる研究(Science、282:751〜54(1998))におい
て、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質の阻害に有用な(MTP阻害剤)多
くのアルキルピペリジン化合物、イソインドール化合物、及びフルオレン化合物
が記載されている。これらの化合物で処理されたた齧歯類及びワタナベ（Watana
be）遺伝性高脂血症ウサギは、リポタンパク質粒子の産生の低下を示した。
【００３３】 コレステロール吸収アンタゴニストもまた、高コレステロール血症又はアテロ
ーム性動脈硬化症のような心血管系疾患の予防処置に有用でありうる。例えば、
J. Med. Chem.、41(6):973〜980(1998)に記載された、SCH 58235 ([3R-[3α(S*)
,4β]]-1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロ
ピル]-4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-アゼチジノン)(式A-1)のようなアゼチジノ
ン は、有用なコレステロール吸収アンタゴニストである。SCH 58235 は更に、
バンヒーク（Van Heek）ら、J. Pharmacol. Ther.、283(1):157〜163(1997)にも
記載されている。心血管系疾患の治療又は予防に有用な、更なるアゼチジノン化
合物は、米国特許第5,767,115号に記載されている。
【化８０】
【００３４】 フィトステロール、及び特にスタノールが、胃腸管からのコレステロール吸収
を効果的に阻害し、かつコレステロール合成に対して負に作用することが示され
ている。フィトステロールは、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化
症のような高脂血症状態を含む、ある種の心血管系状態の進行及び形成を遅延又
は阻害すると予想される。スタノールは、フィトステロールの5α飽和誘導体で
ある。(Straub、米国特許第5,244,887号)。フィトステロールは、腸管からのコ
レステロール吸収を低減することにより、血中コレステロールレベルを低下させ
ることが示唆されている(Ling及びJones、「食物性フィトステロールのミニレビ
ュー：代謝、恩典及び副作用についての総説(Minireview Dietary Phytosterols
: A Review of Metabolism, Benefits and Side Effects)」、Life Sciences、5
7(3):195〜206(1995)。
【００３５】 コレステロールを含有する食品及び飲料品からのコレステロール吸収を減少す
ることを意図した食品添加物に含まれるシトスタノール、クリオナスタノール、
22,23-ジヒドロブラシカスタノール、カンペスタノール、及びそれらの混合物は
、Straubらにより米国特許第5,244,887号に記載されている。
【００３６】 血清中のコレステロールを低下させるβ-シトスタノール脂肪酸エステル又は
脂肪酸エステル混合物は、ミエッティネン（Miettinen）らによる米国特許第5,5
02,045号において記載されている。
【００３７】 食物に組み込まれた場合に血清コレステロールレベルを効果的に低下させるシ
トスタノール及びカンペスタノールを含有するスタノール組成物は、ウェスター
（Wester）らによる国際公開公報第9806405号において記載されている。
【００３８】 食事からのコレステロール吸収を阻害するための1つ又は複数のオキシステロ
ール及び適当な担体の治療用組成物は、ハイネス（Haines）による米国特許第5,
929,062号において記載されている。
【００３９】 心血管系疾患はまた、高血圧によって引き起こされ、又は悪化する。高血圧と
は、持続的に高い血圧と定義される。一般に、成人は、収縮期血圧が1持続的に4
0 mmHg以上の場合又は拡張期血圧が90 mmHg以上の場合に、高血圧であると分類
される。心血管系死亡率の長期的なリスクは、持続性血圧と直接相関して増大す
る(E. Braunwald、Heart Disease、第5版、W.B. Saunders & Co.、フィラデルフ
ィア、1997、807-823ページ)。様々な機構が、高血圧を制御するのに便利なよう
に活用されている。例えば、有用な抗高血圧薬には、アドレナリン遮断薬、α／
βアドレナリン遮断薬の混合物、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬
、アドレナリン作用薬、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、アンギオテン
シンII受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、又は血管拡
張薬が含まれうるが、これらに限定されるものではない。特に有用な抗高血圧薬
は、エプレルノン（eplerenone）である(例えば、米国特許第4,559,332号を参照
のこと)。エプレルノンは、利尿薬として機能することにより血圧を低下させる
。エプレルノンは、正式にはエポキシメキシレノン（epoxymexrenone）と呼ばれ
る。
【００４０】 心血管疾患を治療するための併用療法が、いくつか文献に記載されている。心
血管疾患の治療に有用な、IBAT阻害剤とHMG CoAレダクターゼ阻害剤との組み合
わせが、米国特許出願第09/037,308号およびPCT特許出願第98/40375号において
開示されている。
【００４１】 フルバスタチン（fluvastatin）とニセリトロールの併用療法が、J.ササキ（S
asaki）ら（前記）によって開示されている。この研究者らは、フルバスタチン
とニセリトロールの組み合わせを「750 mg/日で投薬すると、フルバスタチンの
有利な効果を増強も減衰もさせないようである」と結論づけている。
【００４２】 L.カシン-ヘムフィル（Cashin-Hemphill）ら（J. Am. Med. Assoc., 264(23),
3013-17 (1990)）は、冠状動脈のアテローム性動脈硬化症に対する、コレスチ
ポールとナイアシンの併用療法の有利な効果について記載している。そこに記載
されている効果には、生来の冠状動脈損傷の非進行および退行が含まれる。
【００４３】 アシピモクスとシンバスタチン（simbastatin）の併用療法は、トリグリセリ
ドレベルが高い患者において有利なHDL効果を示す（N. Hoogerbruggeら, J. Ine
rnal Med., 241, 151-55 (1997)）。
【００４４】 シトスタノールエステルマーガリンとプラバスタチンの併用療法について、H.
ギリング（Gylling）らが説明している（J. Lipid Res., 37, 1776-85 (1996)
）。この療法は、インシュリン非依存性糖尿病患者の男性において、有意にコレ
ステロールの吸収を阻害すると同時に、LDLコレステロールを低下させると報告
されている。
【００４５】 ブラウン（Brown）ら（New Eng. J. Med., 323 (19), 1289-1339 (1990)）は
、ロバスタチンだけの場合に較べて、アテローム性動脈硬化症障害の進行を低下
させ、損傷部の退行を促進させる、ロバスタチンとコレスチポールの併用療法に
ついて説明している。
【００４６】 スコット（Scott）(国際公開公報第99/11260号)により、狭心症、高血圧と高
脂血症の合併症であるアテローム性動脈硬化症、及び心臓性リスクの症状の治療
のための、アトロバスタチン(HMG CoA還元酵素阻害剤)と抗高血圧薬との組み合
わせが記載されている。
【００４７】 エガン（Egan）ら(国際公開公報第96/40255号)により、アンギオテンシンIIア
ンタゴニスト及びエポキシステロイドアルドステロンアンタゴニストの併用療法
が記載されている。エガン（Egan）の出願におけるエポキシステロイドアルドス
テロンアンタゴニストには、エプレルノンが含まれる。
【００４８】 上述した参考文献は、心血管疾患を予防および治療するための安全で有効な薬
剤を見出す必要が依然として存在していることを示している。
【００４９】発明の概要 心血管疾患を予防および治療するための安全で有効な薬剤を見出すことに対す
る必要が依然として存在していることに対処するための、心血管用薬剤の併用療
法をここで報告する。
【００５０】 いくつかの態様において、本発明は、第1の量のIBAT阻害剤、および第2の量の
別の心血管治療物質を使用することを含む、高脂血症またはアテローム性動脈硬
化症の予防および治療に有用な併用療法であって、該第1の量と第2の量が合わせ
て、化合物の抗高脂血症状態に有効な量または抗アテローム性動脈硬化症状態に
有効な量を含む併用療法を提供する。例えば、本発明の多くの態様の一つは、第
1の量のIBAT阻害剤と第2の量のミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害
剤(MTP阻害剤)とを含有し、該第1の量および第2の量が合わせて、化合物の抗高
脂血症状態に有効な量又は抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量を含有する
、治療用組成物である。本発明の態様におけるIBAT阻害剤は、好ましくはベンゾ
チエピンIBAT阻害剤である。別の態様においては、IBAT阻害剤は、ベンゾチアゼ
ピンIBAT阻害剤でありうる。更に別の態様においては、IBAT阻害剤は、ナフタレ
ンIBAT阻害剤である。
【００５１】 本発明は更に、第1の量のIBAT阻害剤と第2の量のコレステロール吸収アンタゴ
ニストとを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態
に有効な量又は抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量を含有する、治療用組
成物を提供する。
【００５２】 本発明は更に、第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量の抗高血圧化合
物とを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有
効な量、抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量、又は抗高コレステロール血
症状態に有効な量を含有する、治療用組成物を提供する。
【００５３】 別の態様において本発明は更に、第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の
量の抗肥満化合物とを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高
脂血症状態に有効な量、抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量、又は抗高コ
レステロール血症状態に有効な量を含有する、治療用組成物を提供する。例えば
、抗肥満化合物はオルリスタットを含むことができる。オルリスタットは、欧州
特許第0 129 748号において記載されている。
【００５４】 いくつかの態様の中で、本発明は更に、第1の量のIBAT阻害剤と第2の量の高脂
血症又はアテローム性動脈硬化症の予防又は治療に有用な別の心血管系治療薬と
を含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な
量又は抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量を含有する組み合わせを提供す
る。例えば多くの本発明の態様のひとつは、IBAT阻害剤及びフィトステロールの
治療用量を含有する組み合わせである。本発明の好ましい態様の一つは、ベンゾ
チエピンIBAT阻害剤及びフィトステロールの治療用量を含有する組み合わせであ
る。別の好ましい態様において、本発明は、IBAT阻害剤及びスタノールを含有す
る組み合わせを含む。
【００５５】 本発明のまたさらなる態様において、高コレステロール血症またはアテローム
性動脈硬化症を予防および治療するための、本明細書に開示された任意の心血管
併用療法を使用することを含む。
【００５６】 もう一つの態様において、本発明は、第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害剤化合物
と第2の量のミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害化合物とを含有し
、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗ア
テローム性動脈硬化症状態に有効な量、又は抗高コレステロール血症状態に有効
な量を含有するものを投与することを含む、哺乳動物における高脂血症の状態又
は疾患の予防又は治療のための方法を提供する。
【００５７】 別の態様において、本発明は、 第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の
量のコレステロール吸収アンタゴニスト化合物とを含有し、該第1の量及び第2の
量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテローム性動脈硬化症
状態に有効な量、又は抗高コレステロール血症状態に有効な量を含有するものを
投与することを含む、哺乳動物における高脂血症の状態又は疾患の予防又は治療
のための方法を提供する。
【００５８】 別の態様において、本発明は、 第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の
量の抗高血圧化合物とを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗
高脂血症状態に有効な量を含有するものを投与することを含む、哺乳動物におけ
る高脂血症の状態又は疾患の予防又は治療のための方法を提供する。
【００５９】 別の態様において、本発明は、 第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の
量のフィトステロール化合物とを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化
合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量、
又は抗高コレステロール血症状態に有効な量を含有するものを投与することを含
む、哺乳動物における高脂血症の状態又は疾患の予防又は治療のための方法を提
供する。好ましいフィトステロール化合物は、スタノールである。
【００６０】 別の態様において、本発明は、第1の単位剤形に回腸胆汁酸輸送阻害化合物を
ある量；第2の単位剤形にミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害化合
物をある量；及び、該第1及び第2の単位剤形を収容するための容器手段を含む、
哺乳動物において治療効果を達成するためのキットを提供する。
【００６１】 別の態様において、本発明は、第1の単位剤形に回腸胆汁酸輸送阻害化合物を
ある量；第2の単位剤形にコレステロール吸収アンタゴニスト化合物をある量；
及び、該第1及び第2の単位剤形を収容するための容器手段を含む、哺乳動物にお
いて治療効果を達成するためのキットを提供する。
【００６２】 別の態様において、本発明は、第1の単位剤形に回腸胆汁酸輸送阻害化合物を
ある量；第2の単位剤形に抗高血圧化合物をある量；及び、該第1及び第2の単位
剤形を収容するための容器手段を含む、哺乳動物において治療効果を達成するた
めのキットを提供する。
【００６３】 別の態様において、本発明は、第1の単位剤形に回腸胆汁酸輸送阻害化合物の
量；第2の単位剤形にフィトステロール化合物の量；及び、該第1及び第2の単位
剤形を収容するための容器手段を含む、哺乳動物において治療効果を達成するた
めのキットを提供する。好ましくは、フィトステロール化合物は、スタノールで
構成される。
【００６４】 本発明の利用可能なさらなる範囲は、以下に述べる詳細な説明から明らかにな
ると思われる。しかしながら、以下の詳細な説明および実施例は、発明の好まし
い態様を示すものではあるが、当業者には、発明の精神と範囲内において、以下
の説明からさまざまに変更や修正を行いうることが明らかであるため、例示のた
めのものにすぎないと解されるべきである。
【００６５】好ましい態様における詳細な説明 以下の詳細な説明は、本発明を実施する上で当業者の参考となるよう提供され
るものである。当業者は、本発明における発見の精神および範囲から逸脱するこ
となく、本明細書で検討している態様の修正および変更を行うことができるため
、以下の詳細な説明が本発明を不当に制限するものであるとして解釈してはなら
ない。
【００６６】 本明細書が引用する各参考文献の内容は、これらの一次参考文献の中で引用さ
れている引用文献の内容も含め、その全体が参照として本明細書に組み入れられ
る。
【００６７】a．定義 以下の定義は、本発明の詳細な説明の読み手が、その内容を理解する助けとな
るよう提供されたものである。
【００６８】 「ベンゾチエピンIBAT阻害剤」とは、2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾチエピ
ン1,1-ジオキサイド構造または2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾチエピン1-オキ
シド構造を有する治療用化合物を含む回腸胆汁酸輸送阻害剤を意味する。
【００６９】 「ベンゾチアゼピンIBAT阻害剤」とは、2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾチ-4-
アゼピン-1,1-ジオキシド構造又は2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾチ-5-アゼピ
ン-1,1-ジオキシド構造を有する治療用化合物を含む回腸胆汁酸輸送阻害剤を意
味する。
【００７０】 「ナフタレンIBAT阻害剤」とは、置換されたナフタレン構造を有する治療用化
合物を含む回腸胆汁酸輸送阻害剤を意味する。
【００７１】 「ニコチン酸誘導体」とは、ピリジン-3-カルボン酸構造またはピラジン-2-カ
ルボン酸構造を、酸の形態、塩、エステル、双性イオン、および互変異性体とし
て含む治療用化合物を意味する。ニコチン酸誘導体には、例えば、ニコチン酸（
ナイアシン）、ニセリトロール、およびアシピモクスなどが含まれる。
【００７２】 「フィトステロール」とは、17位におよそC8からおよそC10炭素の脂肪族側鎖
を有し、かつ少なくとも1個のアルコール性ヒドロキシル基を有するものに由来
する、任意の天然又は合成ステロイドを意味する(Miller-Keane、「薬の百科事
典及び辞書（Encyclopedia & Dictionary of Medicine）」, Nursing, & Allied
Health、第5版)。本明細書で使用される「フィトステロール」という用語には
スタノールが含まれる。
【００７３】 「スタノール」とは、5α-飽和したフィトステロールの種類を意味する。
【００７４】 「併用療法」とは、例えば、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール
血症などの高血圧症状態または高脂血症状態を治療するために2種類またはそれ
以上の治療物質を投与することを意味する。このような投与には、有効成分を一
定の割合で単一剤形にして、または各阻害剤を複数の別個の剤形にして、これら
の治療物質を実質的に同時になるような様式で、同時投与することを含む。さら
に、このような投与は、それぞれの治療物質を連続した様式で用いることも含む
。どちらの場合も、治療レジメによって、高血圧症状態または高脂血症状態を治
療する上で薬剤を併用することの有利な効果が提供される。
【００７５】 「治療上有効な」という語句は、併用療法における阻害剤の併用量が適切であ
るということが意図される。この併用量によって、高血圧症状態または高脂血症
状態を低下または消失させるという目標が達成されると考えられる。
【００７６】 「治療用化合物」とは、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症
を含む高血圧症状態または高脂血症状態を予防または治療する上で有用な化合物
を意味する。
【００７７】b．組み合わせ 本発明の組み合わせには多くの使用法があると考えられる。例えば、用量の調
整および医学的モニタリングによって、本発明の組み合わせに用いる治療用化合
物の各用量を、治療用化合物を単剤療法で使用する場合の一般的な用量よりも減
少させることができると考えられる。用量の減少によって、単剤療法に較べて、
各治療用化合物の副作用が減少するなどの利点がもたらされると思われる。さら
に、単剤療法に較べて、併用療法には副作用が少ないため、より多くの患者に治
療レジメを適用することができる。
【００７８】 本発明のもう一つの効果は、作用の相補的影響又は相補的態様を有する組み合
わせにあると考えられる。例えば、IBAT阻害剤は、頻繁にLDLリポタンパク質を
低下させるが、HDLリポタンパク質も低下させる。対照的に、CETP阻害剤はHDLを
上昇させる。用量が最適なように調節される場合は、IBAT阻害剤及びCETP阻害剤
の治療用組み合わせは、LDLの低下を更に維持するか、HDLを上昇させると考えら
れる。
【００７９】 本発明において有用な化合物には、多様な治療用化合物が含まれる。本発明に
おいて有用なIBAT阻害剤は、参照として本明細書に組み入れられる特許出願PCT/
US95/10863に開示されている。より多くのIBAT阻害剤が、参照として本明細書に
組み入れられているPCT/US97/04076号に記載されている。本発明に有用なよりさ
らに別のIBAT阻害剤は、参照として本明細書に組み入れられている米国特許出願
第08/816,065号に記載されている。本発明に有用なさらに多くのIBAT阻害化合物
は、参照として本明細書に組み入れられている国際公開公報第98/40375号に記載
されている。本発明に有用な別のIBAT阻害化合物は参照として本明細書に組み入
れられている米国特許出願第08/816,065号に記載されている。本発明において特
に関心対象となるIBAT阻害剤は表1に示されており、ならびに表1のIBAT阻害剤の
ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、塩、および互変異性体などである。
【００８０】
【表１】
【００８１】 本発明において有用な個々のCETP阻害剤化合物は、下記の別々の特許出願に記
載されており、これらは各々本明細書に参照として組み入れられている。
【００８２】 R9. 米国特許出願第60/101661号 R10. 米国特許出願第60/101711号 R11. 米国特許出願第60/101660号 R12. 米国特許出願第60/101664号 R13. 米国特許出願第60/101668号 R14. 米国特許出願第60/101662号 R15. 米国特許出願第60/101663号 R16. 米国特許出願第60/101669号 R17. 米国特許出願第60/101667号 R18. 米国特許出願第09/401,916号 R19. 米国特許出願第09/405,524号 R20. 米国特許出願第09/404,638号 R21. 米国特許出願第09/404,638号 R22. 米国特許出願第09/400,915号 R23. 米国特許第5,932,587号 R24. 米国特許第5,925,645号
【００８３】 本発明において特に関心対象となるCETP阻害剤化合物は、表2に示されている
。
【００８４】
【表２】
【００８５】 本発明の組み合わせおよび方法において有用なフィブリン酸誘導体は、多様な
構造および機能性を含んでいる。本発明において好ましいフィブリン酸誘導体を
表4に記載する。表4の治療用化合物は、酸や塩という形状、ラセミ体、鏡像異性
体、双性イオン、および互変異性体を含むさまざまな形態で、本発明において使
用することができる。表4で参照している各米国特許はすべて、参照として本明
細書に組み入れられる。
【００８６】
【表４】
【００８７】 本発明の組み合わせ及び方法において有用なMTP阻害剤化合物は、広範多岐に
及ぶ構造及び機能性を有する。本発明における使用に関して特に関心対象のMTP
阻害剤化合物のいくつかを表4bに示す。表4bの治療用化合物は、酸型、塩型、ラ
セミ体、鏡像異性体、双性イオン、及び互変異性体を含む、様々な形態で本発明
において使用されうる。表4bの治療用化合物の説明は、Science、282、1998年10
月23日、pp.751〜754において見出され、これは本明細書に参照として組み入れ
られている。
【表４ｂ】
【００８８】 本発明の組み合わせ及び方法において有用なコレステロール吸収アンタゴニス
ト化合物は、広範多岐に及ぶ構造及び機能性を有する。本発明における使用に関
して特に関心対象のコレステロール吸収アンタゴニスト化合物のいくつかは、米
国特許第5,767,115号に記載されており、これは本明細書に参照として組み入れ
られている。更に、本発明における使用に関して特に関心対象のコレステロール
吸収アンタゴニスト化合物、及び該コレステロール吸収アンタゴニスト化合物の
製法は、米国特許第5,631,365号に記載されており、これは本明細書に参照とし
て組み入れられている。本発明の組み合わせ及び方法における使用に関して特に
好ましいコレステロール吸収アンタゴニスト化合物は、SCH58235 ([3R-[3α(S*)
,4β]]-1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロ
ピル]-4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-アゼチジノン)である。
【００８９】 別の態様において、本発明は、第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量
のフィトステロール化合物とを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合
物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量、又
は抗高コレステロール血症状態に有効な量を含有する治療用組み合わせを含む。
多くのフィトステロールが、リング（Ling）及びジョーンズ（Jones）の「食物
性フィトステロール：代謝、恩典及び副作用の総説(Dietary Phytosterols: A R
eview of Metabolism, Benefits and Side Effects)」、Life Sciences、57(3):
195〜206(1995)に記載されている。必ずしもこれらに限定されるものではないが
、本発明の組み合わせにおいて特に使用されるフィトステロールのいくつかが、
表4cに示されている。フィトステロールはまた、ネス（Nes）により概略的に言
及されている(「ステロールの生理学及び生化学（Phvsiology and Biochemistry
of Sterols、American Oil Chemists' Society）」、Champaign、III、1991年
、表7〜2)。フィトステロールの中で本発明の組み合わせ使用のために特に好ま
しいのは、飽和フィトステロール又はスタノールである。別のスタノールもまた
ネス（Nes）(同上)により記載され、かつ本発明の組み合わせにおいて有用であ
る。本発明の組み合わせにおいて、フィトステロールは、好ましくはスタノール
を含む。ある好ましい態様において、スタノールはカンペスタノールである。別
の好ましい態様において、スタノールはコレスタノールである。別の好ましい態
様において、スタノールはクリオナスタノールである。別の好ましい態様におい
て、スタノールはコプロスタノールである。別の好ましい態様において、スタノ
ールは22,23-ジヒドロブラシカスタノールである。別の好ましい態様において、
スタノールはエピコールスタノールである。別の好ましい態様において、スタノ
ールはフコスタノールである。別の好ましい態様において、スタノールはスチグ
マスタノールである。本発明の組み合わせにおいて、IBAT阻害剤は、好ましくは
ベンゾチアゼピンIBAT阻害剤である。ある好ましい態様において、ベンゾチアゼ
ピンIBAT阻害剤は化合物B-2である。別の好ましい態様において、ベンゾチアゼ
ピンIBAT阻害剤は化合物B-7である。更に別の好ましい態様において、IBAT阻害
剤はベンゾチエピンIBAT阻害剤である。以下のベンゾチエピンIBAT阻害剤は各々
、本発明の個別の好ましい態様を表している： B-1；B-3；B-4；B-5；B-6；B-8；B-9；B-10；B-11；B-12；B-13；B-14；B-15；B
-16；B-17；B-18；B-19；B-21；B-22；B-23；B-24；B-25；B-26；B-27；B-28；B
-29；B-30；B-31；B-32；B-33；B-34；B-35；B-36；B-37；B-38；B-39。
【００９０】 更に別の好ましい態様において、IBAT阻害剤は、ナフタレンIBAT阻害剤であり
、例えば化合物B-20である。
【００９１】
【表４ｃ】
【００９２】 別の態様において、本発明は、IBAT阻害剤及び抗高血圧剤の治療用組み合わせ
を包含している。高血圧とは、持続的な高い血圧と定義される。一般に、成人は
、収縮期血圧が持続的に140 mmHg以上の場合又は拡張期血圧が90 mmHg以上の場
合に、高血圧であると分類される。心血管系死亡の長期的なリスクは、持続性血
圧と直接相関して増大する(E. Braunwald、「心臓病（Heart Disease）、第5版
、W.B. Saunders & Co.、フィラデルフィア、1997、807〜823ページ)。血圧は、
心拍出量及び血管系の末梢抵抗性の機能であり、かつ以下の式により示されうる
： BP＝CO×PR (式中、BPは血圧であり、COは心拍出量であり、かつPRは末梢抵抗である(同上、
p.816)。末梢抵抗性に影響する因子には、肥満及び／又は機能性狭窄(functiona
l constriction)が含まれる。心拍出量に影響する因子には、静脈狭窄が含まれ
る。血管の機能性狭窄は、血管内径の減少をもたらす血管壁の肥厚化を含む様々
な因子により引き起こされ得る。収縮期血圧に影響する別の因子は、大動脈の硬
性である(同上、p.811)。
【００９３】 高血圧及びアテローム性動脈硬化症又は他の高脂血症状態は、患者内で共存す
ることが多い。アテローム性動脈硬化症のようなある種の高脂血症状態は、直接
又は間接的に高血圧に影響することができる。例えば、アテローム性動脈硬化症
はしばしば、血管内径の減少を引き起こす。更に、アテローム性動脈硬化症はし
ばしば、大動脈を含む血管の硬性の増大を引き起こす。減少された血管の内径及
び血管の硬性の両方が、高血圧をもたらす因子である。
【００９４】 心筋梗塞は、酸素遮断に起因した心筋細胞の壊死であり、通常罹患組織への血
液供給の妨害により引き起こされる。例えば、高脂血症又は高コレステロール血
症は、血流の閉塞をもたらし得るアテローム性動脈硬化症性プラークの形成を引
き起こすことができ、これにより心筋梗塞を引き起こす(同上、pp.1185〜1187)
。心筋梗塞の別の主要な危険因子は、高血圧である(同上、p.815)。言い換える
と、高血圧、及びアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症などの高脂
血症状態は、心筋梗塞を惹起するように強調して作用する。
【００９５】 冠動脈性心疾患は、高脂血症状態及び高血圧を含む多くの因子により引き起こ
され又は悪化される別の疾患である。高脂血症状態及び高血圧両方の制御は、冠
動脈性心疾患の症状又は疾患進行を制御する上で重要である。
【００９６】 狭心症は、心臓への血液供給の減少により引き起こされる急性胸痛である。心
臓への血液供給の減少は、心筋虚血として知られている。狭心症は、例えば大動
脈狭窄、肺動脈狭窄、及び心室肥大の結果でもありうる。例えばアムロジピン（
amlodipine）のような抗高血圧薬のいくつかは、末梢抵抗性を低下させることに
より狭心症を制御する。
【００９７】 高血圧を制御しかつ併用して高脂血症を制御する治療は、例えば冠動脈性心疾
患、心筋梗塞又は狭心症のような、心血管系疾患又は心疾患の症状のリスクを低
下させると考えられることが現在開示されている。従って本発明のある態様は、
第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量の抗高血圧薬化合物とを含有し、
該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテ
ローム性動脈硬化症状態に有効な量、又は抗高コレステロール血症状態に有効な
量を含有する治療用組み合わせに向けられる。
【００９８】 本発明において有用な抗高血圧薬のいくつかを表5に示すが、これらに限定さ
れるものではない。広く多岐に及ぶ化学構造が、本発明の組み合わせにおける抗
高血圧薬として有用であり、かつ該薬剤は、様々な機構により作用し得る。例え
ば、有用な抗高血圧薬には、アドレナリン遮断薬、混合されたα／βアドレナリ
ン遮断薬、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、アドレナリン作用薬
、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴ
ニスト、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、又は血管拡張薬が含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。本発明において有用な別の抗高血圧薬は、R.
スコット（Scott）により、米国特許出願第60/O57,276号(国際公開公報第99/112
60号に優先)に記載されており、これは本明細書に参照として組み入れられてい
る。
【００９９】
【表５】
【０１００】 本発明の組み合わせにおいて有用な別のカルシウムチャネル遮断薬には、表5a
に記載されたものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
【表５ａ】
【０１０２】 本発明の組み合わせにおいて有用な別のACE阻害薬には、表5bに記載されたも
のが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
【表５ｂ】
【０１０４】 本発明の組み合わせにおいて有用な別のβ遮断薬には、表5cに記載されたもの
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
【表５ｃ】
【０１０６】 本発明の組み合わせにおいて有用な別のα遮断薬には、表5dに記載されたもの
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０７】
【表５ｄ】
【０１０８】 本発明の組み合わせにおいて有用な別のアンギオテンシンII受容体アンタゴニ
ストには、表5eに記載されたものが含まれるが、これらに限定されるものではな
い。
【０１０９】
【表５ｅ】
【０１１０】 本発明の組み合わせにおいて有用な別の血管拡張薬には、表5fに記載されたも
のが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
【表５ｆ】
【０１１２】 本発明の組み合わせにおいて有用な別の利尿薬には、表5gに記載されたものが
含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
【表５ｇ】
【０１１４】 本発明において有用な化合物の多くは、少なくとも2つの不斉炭素分子を有し
てもよく、従ってそれらは、ジアステレオマーや鏡像異性体などのラセミ体およ
び立体異性体を純粋な形状および混合物の形状で含む。このような立体異性体は
、鏡像異性体の出発材料を反応させるか、または本発明の化合物の異性体を分離
するかのいずれかにより、従来の技術を用いて調製することができる。
【０１１５】 異性体には、例えば、二重結合を挟んだシス異性体またはトランス異性体など
の幾何異性体が含まれうる。このような異性体はすべて、本発明において有用な
化合物に含まれる。
【０１１６】 本発明において有用な化合物には、互変異性体も含まれる。
【０１１７】 以下で考察されているような、本発明において有用な化合物には、塩、溶媒化
合物、およびプロドラッグが含まれる。
【０１１８】用量、製剤化、および投与経路 本発明に係る組成物は、これらの化合物を、それらが体内で作用する部位、例
えば、ヒトなどの哺乳動物の回腸中において接触させる何らかの方法によって、
好ましくは経口で、高脂血疾患または症状を予防および治療するために投与する
ことができる。
【０１１９】 上記症状を予防または治療するために、本発明に係る組成物および方法におい
て有用な化合物を、化合物それ自体として使用することができる。薬学的に許容
される塩は、これらの親化合物に較べて水溶性が高いため、医学的に応用するの
に特に適している。このような塩は、明確に、薬学的に許容される陰イオンまた
は陽イオンを持っていなければならない。本発明の化合物における薬学的に許容
される適当な酸付加塩は、可能な場合には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、無水リ
ン酸、硝酸、スルホン酸、硫酸などの無機酸；酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息
香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イ
ソチオン酸、乳酸、ラクトバイオニック（lactobionic）、マレイン酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフ
ルオロ酢酸などの有機酸に由来するものである。医療目的には、塩化物塩が特に
好ましい。薬学的に許容される適当な塩基性塩には、アンモニウム塩；ナトリウ
ム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩類；ならびにマグネシウム塩および
カルシウム塩などのアルカリ土類塩などがある。
【０１２０】 本発明において有用な陰イオンは、当然ながら薬学的に許容されることが必要
とされることから、上記のリストの中から選択される。
【０１２１】 本発明において有用な化合物は、許容される担体とともに、薬学的組成物の形
態で提供されうる。担体は、当然ながら組成物の他の成分に適合するものという
意味で許容されるものでなければならないし、且つ受容者に有害なものであって
はならない。担体は、固体もしくは液体であっても、またはその両方であっても
よく、化合物とともに、該有効化合物を重量にして0.05％から95％含むことので
きる、例えば錠剤などの単位投薬組成物として製剤化することが好ましい。本発
明に係る別の化合物を含む、その他の薬学的有効物質を含ませることもできる。
本発明の薬学的組成物は、本質的には、成分を混合することからなる公知の製薬
技術のいずれかを用いて調製することができる。
【０１２２】 別個の治療用化合物、または治療用化合物の組み合わせのいずれかとして、薬
剤とともに用いることができる通常の任意の手段によって、これらの化合物を投
与することができる。
【０１２３】 所望の生物学的作用を達成するために必要とされる化合物量は、当然ながら、
選択された具体的な化合物、意図される用途、投薬方法、および受容者の臨床症
状などの多くの要素に依存する。
【０１２４】 一般的には、IBAT阻害剤の一日当たり服用総量は、約0.01 mg/日から約1000 m
g/日、好ましくは、約0.1 mg/日から約50 mg/日、より好ましくは、約1 mg/日か
ら約10 mg/日の範囲でありうる。
【０１２５】 フィブリン酸誘導体の1日総用量は、1回投与または分割投与として、一般に約
1000〜約3000 mg/日の範囲であってもよい。ゲムフィブロジル(Gemfibrozil)ま
たはクリノフィブラート(Clinofibrate)は、例えば、1200 mg/日用量で各々別個
に投与されることが多い。クロフィブラートは2000 mg/日用量で投与されること
が多い。ビニフィブラート(Binifibrate)は1800 mg/日用量で投与されることが
多い。
【０１２６】 一般に、プロブコールの総日用量は、単回又は分割投与において、約250 mg/
日〜約2000 mg/日、好ましくは約500 mg/日〜約1500 mg/日、及びより更に好ま
しくは約750 mg/日〜約1000 mg/日の範囲内であってよい。
【０１２７】 一般的には、ニコチン酸誘導体の一日当たり服用総量は、一回で投与する場合
、または数回に分けて投与する場合に、約500 mg/日から約10,000 mg/日、好ま
しくは、約1000 mg/日から約8000 mg/日、より好ましくは、約3000 mg/日から約
6000 mg/日の範囲でありうる。
【０１２８】 CETP阻害剤については、一日の服用量は、体重1 kg当たり約0.01 mg/日から約
100 mg/日、好ましくは、体重1 kg当たり約0.5 mg/日から約20 mg/日の間である
ことが、一般的に適当であると思われる。
【０１２９】 スタノールに関して、一般に約1000 mg/kg体重/日〜約4000 mg/kg体重/日、好
ましくは約500 mg/kg体重/日〜約1500 mg/kg体重/日、及びより好ましくは約150
mg/kg体重/日〜約600 mg/kg体重/日の間の日用量が適している。
【０１３０】 抗高血圧薬に関して、日用量は、活性の特定の機構、抗高血圧薬の化学的性質
、及び患者に応じて変動する。特定の抗高血圧薬の一般的用量範囲は、表5又は
「生物学的アッセイ法」の項に記載されている。
【０１３１】 コレステロール吸収アンタゴニストに関して、約0.001 mg/kg体重/日〜約500
mg/kg体重/日、好ましくは約0.05 mg/kg体重/日〜約300 mg/kg体重/日、及びよ
り好ましくは約1 mg/kg体重/日〜約200 mg/kg体重/日の日用量が、一般に適して
いる。
【０１３２】 MTP阻害剤に関して、約0.001 mg/kg体重/日〜約8OO mg/kg体重/日、好ましく
は約0.01 mg/kg体重/日〜約500 mg/kg体重/日、より好ましくは約0.1 mg/kg体重
/日〜約300 mg/kg体重/日、及びより更に好ましくは約1〜約200 mg/kg体重/日の
日用量が、一般に適している。
【０１３３】 さまざまな治療用化合物について上記段落で説明した一日当たり用量は、単一
用量として患者に投与することもでき、複数回の用量に配分して投与することも
できる。配分用量（subdose）は、一日当たり2回から6回に分けて投与すること
ができる。投薬用量は、所望の結果を得るのに有効な徐放性形態にすることがで
きる。
【０１３４】 薬学的に許容される塩の場合には、上記の重量は、該塩に由来する治療用化合
物の酸等価物または塩基等価物の重量を意味する。
【０１３５】 本発明の組み合わせの経口送達には、当技術分野において公知のように、いく
つかのメカニズムにより、薬剤を胃腸管への延長的送達または持続的送達を行う
ための製剤が含まれうる。これらには、小腸のpH変化に基づき、pH感受性の放出
を剤形から行わせること、錠剤またはカプセルをゆっくりと溶かすこと、製剤の
物理的な性質によって胃の中で持続させること、腸管の粘膜内側に剤形を生物学
的に接着させること、または、剤形から有効薬剤を酵素的に放出させることが含
まれるが、これらに限定されることはない。本発明において有用な治療用化合物
（例えば、IBAT阻害剤またはCETP阻害剤）の中には、意図した作用が、剤形を操
作することによって有効な薬剤分子が作用部位（例えば、回腸）に送達されるま
での時間を延長することのあるものもある。このように、腸溶性、および腸溶性
制御放出性の製剤は、本発明の範囲内に含まれる。適した腸溶コーティングには
、酢酸セルロースフタル酸、ポリビニル酢酸フタル酸、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタル酸、ならびに、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエス
テルの陰イオンポリマーが含まれる。
【０１３６】 本発明の組み合わせは、固体、半固体、または液体の形態のいずれかであって
、経口的に送達することができる。本発明の組み合わせを液状または半固形状に
する場合には、例えば、液剤、シロップ剤、またはゲル状カプセル（例えば、ゲ
ルキャップ）に入れた形状にすることができる。一つの態様において、CETP阻害
剤を本発明の組み合わせで用いる場合には、液剤、シロップ剤、またはゲル状カ
プセルに入れた形状でCETP阻害剤を提供することができる。
【０１３７】 静脈内に投与される場合、IBAT阻害剤の用量は、例えば、約0.1 mg/kg体重〜
約1.0 mg/kg体重、好ましくは約0.25 mg/kg体重〜約0.75 mg/kg体重、より好ま
しくは約0.4 mg/kg体重〜約0.6 mg/kg体重の範囲であってよい。
【０１３８】 CETP阻害剤については、静脈内投与する用量は、例えば、約0.003 mg/体重（k
g）から約1.0 mg/体重（kg）、好ましくは、約0.01 mg/体重（kg）から約0.75 m
g/体重（kg）、より好ましくは、約0.1 mg/体重（kg）から約0.6 mg/体重（kg）
の範囲となりうる。
【０１３９】 静脈内投与される場合に、フィブリン酸誘導体の用量は、例えば、約100 mg/k
g体重〜約2000 mg/kg体重、好ましくは約300 mg/kg体重〜約1000 mg/kg体重、よ
り好ましくは約400 mg/kg体重〜約750 mg/kg体重の範囲となりうる。
【０１４０】 静脈内投与される場合に、ニコチン酸誘導体の用量は、例えば、約150 mg/体
重（kg）から約3000 mg/体重（kg）、好ましくは、約300 mg/体重（kg）から約2
000 mg/体重（kg）、より好ましくは、約500 mg/体重（kg）から約1000 mg/体重
（kg）の範囲となりうる。
【０１４１】 静脈内に投与されるプロブコールの用量は、例えば、約50 mg/kg体重〜約1500
mg/kg体重、好ましくは約100 mg/kg体重〜約1000 mg/kg体重、より好ましくは
約200 mg/kg体重〜約750 mg/kg体重の範囲であってよい。
【０１４２】 これらの治療用化合物いずれの用量も、1分間あたり約10 ng/体重（kg）から
約100 ng/体重（kg）の輸液として適宜投与することができる。この目的に適し
た輸液には、例えば、1ミリリットル当たり約0.1 ngから約10 mg、好ましくは、
約1 ngから約10 mgが含まれうる。単位用量には、例えば約1 mgから約10 gの本
発明の化合物が含まれうる。すなわち、注射用のアンプルには、例えば、約1 mg
から約100 mgが含まれうる。
【０１４３】 本発明に係る薬学的組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、頬投与（例
えば、舌下投与）、および非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静
脈内への投与）に適した薬学的組成物が含まれるが、所与の場合にもっとも適し
た経路は、治療すべき症状の性質と重度に依存し、且つ使用すべき特定の化合物
の性質にも依存する。ほとんどの場合、好適な投与経路は経口投与である。
【０１４４】 経口投与に適した薬学的組成物は、予め決められた量の本発明において有用な
治療用化合物を少なくとも一つ含むカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、または
錠剤など；粉剤または顆粒剤など；水性または非水性液中の溶液もしくは懸濁液
など；または水中油型もしくは油中水型乳化剤などを、個別単位で提供すること
ができる。本明細書で示しているように、このような組成物は、有効化合物と担
体（1種類またはそれ以上の補助成分を構成することができる）を会合させる段
階を含む適当な製薬法によって調製することができる。一般的に、組成物は、有
効化合物を、液体担体または細かく分割した固形担体、もしくはその両方と共に
均一かつ完全に混合してから、必要な場合には、製品を成形して調製することが
できる。例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、選択的には、1種類また
はそれ以上の補助成分と共に圧縮または鋳型に流して調製することができる。圧
縮錠剤は、場合によっては、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および/または表
面活性/分散剤と混合した粉末または顆粒など、自由に流動する形状の化合物を
適当な機械で圧縮して調製することができる。鋳型で成形した錠剤は、不活性液
体希釈剤で湿らせた粉末化合物を適当な機械で成型して製造することができる。
【０１４５】 頬に（舌下）投与するのに適した薬学的組成物には、通常、ショ糖およびアラ
ビアゴムまたはトラガカントガムなどの香味基剤の中に本発明の化合物を含むト
ローチ剤、および、ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアラビアゴ
ムなどの不活性基剤の中に該化合物を含むトローチ剤などがある。
【０１４６】 非経口投与するのに適した薬学的組成物は、本発明の化合物の滅菌水性調製剤
などを適宜含む。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉
内、または皮内への注射という手段によって投与することも可能である。このよ
うな製剤は、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にして適
宜調製することができる。本発明に係る注射用組成物は、一般的に、本明細書に
おいて開示されている化合物を0.1から5％（w/w）含むと考えられる。
【０１４７】 直腸投与するのに適した薬学的組成物は、好ましくは、単位用量の坐薬として
提供される。これらは、本発明の化合物を1種類またはそれ以上の通常の固形担
体、例えば、ココアバターなどと混合した後、得られた混合物を成型することに
より調製することができる。
【０１４８】 局所投与するのに適した薬学的組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ロー
ション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油脂の形態をしている
。使用することのできる担体には、石油ゼリー（例えば、ワセリン）、ラノリン
、ポリエチレングリコール、アルコール類、およびこれらを2種類またはそれ以
上組み合わせたものなどがある。有効化合物は、一般的に組成物を0.1％から50
％（w/w）、例えば、0.5から2％の濃度で含んでいる。
【０１４９】 経皮投与も可能である。経皮投与するのに適した薬学的組成物は、長時間にわ
たって受容者の表皮と密接に接触したままであるように調整された一枚毎のパッ
チとして提供されうる。このようなパッチは、本発明の化合物を、接着剤に溶解
および/もしくは分散させた、またはポリマーの中に分散させた、選択的には緩
衝された水溶液の中に適宜含んでいる。有効化合物の濃度として適しているのは
、約1％から35％、好ましくは、約3％から15％である。一つの具体的な可能性と
しては、例えば、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されてい
るように、電気輸送またはイオン泳動によって、パッチから化合物を送達するこ
とができる。
【０１５０】 いずれの場合にも、単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることが
できる有効成分の量は、治療を受ける本人、および特定の投与方法によって変化
しうる。
【０１５１】 上記のカプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、ゲルキャップ、および顆粒剤を含む、
経口投与するための固体剤形は、ショ糖、乳糖、またはデンプンなどの少なくと
も1つの不活性希釈剤と混合された、本発明において有用な化合物を1種類または
それ以上含む。また、このような剤形は、通常の実施におけるように、不活性希
釈剤以外の添加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、または
、シクロデキストリンなどの溶解剤も含む。カプセル剤、錠剤、粉剤、顆粒剤、
ゲルキャップ、および丸剤の場合には、剤形が緩衝剤を含んでいてもよい。さら
に、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングとともに調製することができる。
【０１５２】 経口投与するための液状剤形には、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、
シロップ、および当技術分野において通常使用される不活性希釈剤である水など
を含むエリキシル剤などがありうる。また、このような組成物は、湿潤剤、乳化
剤および懸濁剤、ならびに、甘味料、風味料、および香料などのアジュバントも
含みうる。
【０１５３】 注射用調製物、例えば、滅菌した注射用の水性または油性の懸濁液を、適当な
分散剤または硬化剤および分散剤を用いて、既知の方法に従って製剤化すること
ができる。また、滅菌注射用調製物は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液の
ように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶剤中の滅菌注射液または懸
濁液であってもよい。許容される賦形剤および溶剤で使用できるものには、水、
リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、滅菌した固
定油が、溶媒または懸濁培地として通常使用される。この目的には、合成モノグ
リセリドまたはジグリセリドを含む、無菌性の固定油を用いることができる。さ
らに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射液の調製に用いることができる。
【０１５４】 薬学的に許容される担体には、前記の担体などが含まれる。
【０１５５】 併用療法において、本発明において有用な治療物質の2種類以上の投与は、別
個の処方剤を連続的に投与するか、または単一製剤もしくは別個の製剤を同時に
投与して行うことができる。投与は、経口経路によって、または、静脈内注射、
筋肉内注射、もしくは皮下注射によって行うことができる。製剤は、ボーラスの
形状、または水性もしくは非水性の等張滅菌注射溶液もしくは懸濁液の形状にす
ることができる。これらの溶液および懸濁液は、1種類またはそれ以上の薬学的
に許容される担体もしくは希釈剤、またはゼラチンもしくはヒドロキシプロピル
メチルセルロースなどの結合剤を、1種類またはそれ以上の潤滑剤、保存剤、表
面活性剤、または分散剤と共に含む滅菌粉剤もしくは顆粒剤から調製することが
できる。
【０１５６】 経口投与するには、薬学的組成物を、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液、ま
たは液剤の形状にすることができる。カプセル剤や錠剤などは、当技術分野にお
いて公知の常法によって調製することができる。薬学的組成物は、好ましくは、
特定の1種類またはそれ以上の有効成分を含む用量単位の形状にする。用量単位
の例としては、錠剤またはカプセル剤である。これらは、1種類またはそれ以上
の治療用化合物を上記の量で含みうるという利点をもつ。例えば、IBAT阻害剤の
場合、用量範囲は、約0.01 mg/日から約500 mg/日、またはこれ以外の任意の用
量であってもよいが、当技術分野において知られているように、具体的な阻害剤
によって異なる。
【０１５７】 有効成分は、例えば、食塩水、デキストロース、または水を適当な担体として
用いることのできる組成物として、注射によって投与することもできる。それぞ
れの有効な治療用化合物について一日当たりの適当な用量は、上述した経口投与
によって生じるのと同じ血液血清レベルを生じさせる用量である。
【０１５８】 治療用化合物は、さらに、経口/経口、経口/非経口、または非経口/非経口の
経路を組み合わせて投与してもよい。
【０１５９】 本発明の治療法において使用する薬学的組成物は、経口で投与するか、または
静脈内投与することができる。経口投与による併用療法が好適である。経口投与
のための投薬は、一日一回の投薬を必要とするレジメ、または、一日おきに一回
投薬する必要のあるレジメ、または一日中間隔をおいて複数回投与する必要のあ
るレジメによって行うことができる。併用療法を成り立たせる治療用化合物は、
組み合わされた剤形で、または実質的に同時に経口投与するための分離した剤形
のいずれかで、同時に投与することができる。また、併用療法を成り立たせる治
療用化合物は、二段階の摂取を必要とするレジメによって、投与すべき治療用化
合物をそれぞれ連続して投与することもできる。すなわち、あるレジメにおいて
は、別々の有効薬剤を、間隔を開けて摂取して、治療用化合物を連続的に投与す
る必要がある。複数の摂取段階間の時間的な間隔は数分から数時間であるが、治
療用化合物の有効性、可溶性、生物学的利用能、血漿半減期、および動力学的プ
ロフィールといった各治療用化合物の性質、ならびに食物摂取の効果、および患
者の年齢および状態によって異なる。標的分子濃度の概日変化によっても、最適
な投薬間隔が決定される可能性がある。併用療法における治療用化合物で、同時
に投与されるか、実質的に同時に投与されるか、または連続的に投与されるもの
は、一方の治療用化合物を経口経路によって投与し、他方の治療用化合物を静脈
内経路によって投与する必要のあるレジメを含んでいてもよい。治療用化合物が
、経口経路によって、もしくは静脈内経路によって投与されようと、または別々
に投与されるか、もしくは同時投与されようと、治療用化合物はそれぞれ、薬学
的に許容される賦形剤、希釈剤、またはその他の製剤組成物からなる適当な薬剤
に含まれていると思われる。薬学的に許容される適当な、経口投与用の治療用化
合物を含む製剤は上記している。
【０１６０】治療レジメ 例えば、アテローム性動脈硬化症など、疾患の要素として高脂血症を示す症状
を予防、緩和、または改善するための投薬レジメ、または本発明の化合物および
/もしくは組成物によって高コレステロール血漿もしくは血液に対する防御また
は更なる治療を行うための投薬療法を、さまざまな要素にしたがって選択する。
それらの要素には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および臨床症状、
疾患の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、効能、薬物動力学、
および毒物学的プロフィールなどの薬学的な判断要素、薬物送達システムを利用
するか否か、ならびに化合物が薬物組み合わせの一部として投与されるか否かが
含まれる。
【０１６１】 高脂血症を罹患した患者の初期治療を、まず、先に示した用量で開始すること
ができる。一般的に、治療は、必要に応じ、高脂血症状態が抑制されるか消失す
るまで数週間から数ヶ月、または数年の期間にわたって続けられるべきである。
本明細書で開示された化合物または組成物による治療を受けている患者を、例え
ば、当技術分野において公知のいずれかの方法により血清中のLDL量および総コ
レステロール量を測定することによって、日常的にモニタリングして、併用療法
の有効性を判定する。このようなデータを継続的に解析することによって、治療
中に治療レジメを修正することが可能になり、その結果、いずれの時点でも、各
タイプの治療用化合物をそれぞれ最も有効な量で投与することができるようにな
り、また、治療期間を決定することも可能になる。このようにして、全治療コー
スにわたって、治療レジメ/投薬スケジュールを合理的に修正することができる
ようになり、その結果、満足のゆく効果を合わせて示す最も低量の治療用化合物
が投与され、且つ高脂血症状態の治療に成功するのに必要な期間だけ投与を続け
ることができるようになる。
【０１６２】 本明細書に開示された組み合わせの利点として考えられるのは、アテローム性
動脈硬化症や高コレステロール血症などの高脂血症状態を治療するのに有効な任
意の各種治療用化合物、またはすべての治療用化合物の量を減少させることがで
きることである。
【０１６３】 本発明のいくつかの態様の一つは、第1の量のIBAT阻害剤、および第2の量の別
の心血管治療物質を使用することを含む、高脂血症またはアテローム性動脈硬化
症の予防および治療に有用な併用療法であって、該第1の量と第2の量が合わせて
、化合物の抗高脂血症状態に有効な量または抗アテローム性動脈硬化症状態に有
効な量を含む組み合わせを提供する。例えば、本発明における多くの態様の一つ
は、治療用量のIBAT阻害剤およびCETP阻害剤を含む併用療法である。本発明の好
ましい態様は、治療的用量のベンゾチエピンIBAT阻害剤及びCETP阻害剤を含む併
用療法である。
【０１６４】 別の態様において、本発明は、第1の量のIBAT阻害剤と第2の量のフィブリン酸
誘導体とを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態
に有効な量又は抗アテローム性動脈硬化症に有効な量を含有する併用療法を含む
。更に別の態様は、第1の量のIBAT阻害剤と第2の量のニコチン酸誘導体とを含有
し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量又は
抗アテローム性動脈硬化症に有効な量を含有する併用療法を含む。本項態様にお
けるIBAT阻害剤は、好ましくはベンゾチエピンIBAT阻害剤である。
【０１６５】 あるいは、本発明のある態様は、第1の量のCETP阻害剤と第2の量の別の心血管
系治療薬とを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状
態に有効な量又は抗アテローム性動脈硬化症に有効な量を含有する組み合わせを
提供する。好ましい態様は、第1の量のCETP阻害剤と第2の量のフィブリル酸誘導
体とを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有
効な量又は抗アテローム性動脈硬化症に有効な量を含有する組み合わせを提供す
る。本発明は更に、第1の量のCETP阻害剤と第2の量のニコチン酸誘導体とを含有
し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量又は
抗アテローム性動脈硬化症に有効な量を含有する治療用組成物を例示している。
本項において記載された態様において、CETP阻害剤は、好ましくは式C-1の化合
物である。
【０１６６】 多くの態様のもう一つにおいて、本発明は、IBAT阻害剤及びフィトステロール
の治療的用量を含有する組み合わせを提供する。好ましい態様において、本発明
は、治療的用量のベンゾチエピンIBAT阻害剤及びフィトステロールを含む併用療
法を提供する。別の好ましい態様において、本発明は、IBAT阻害剤及びスタノー
ルを治療的用量を含有する併用療法を提供する。
【０１６７】 多くの態様のもう一つにおいて、本発明は、第1の量のIBAT阻害剤と第2の量の
フィブリル酸誘導体とを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗
高脂血症状態に有効な量又は抗アテローム性動脈硬化症に有効な量を含有する組
み合わせを提供する。好ましい態様において、IBAT阻害剤は、ベンゾチエピンIB
AT阻害剤である。別の好ましい態様において、IBAT阻害剤は、ベンゾチアゼピン
IBAT阻害剤である。更に別の好ましい態様において、IBAT阻害剤は、ナフタレン
IBAT阻害剤である。
【０１６８】 多くの態様のもう一つにおいて、本発明は、IBAT阻害剤及びコレステロール吸
収アンタゴニストの治療的用量を含有する組み合わせを提供する。好ましい態様
において、本発明は、ベンゾチエピンIBAT阻害剤及びコレステロール吸収アンタ
ゴニストの治療的用量を含む併用療法を提供する。
【０１６９】 本発明の態様は、本明細書に記載されているか、または組み入れられた2種類
もしくはそれ以上の治療用化合物を用いる併用療法を含みうる。この併用療法は
、化学的に異なって分類される2種類またはそれ以上の治療用化合物を含むこと
ができ、例えば、IBAT阻害剤をCETP阻害剤と治療上併用することができる。治療
用組み合わせで、2種類より多くの治療用化合物を含むことができる。例えば、
同種の化学的性質をもつ2種以上の治療用化合物により、例えば2種以上のIBAT阻
害剤又は2種以上のCETP阻害剤からなる併用療法のような、治療を構成すること
ができる。別の態様において、本発明は2種以上のIBAT阻害剤又は2種以上のスタ
ノールからなる組み合わせを提供する。
【０１７０】 本発明のさらなる態様においては、本明細書に記載された、高コレステロール
血症もしくはアテローム性動脈硬化症を予防または治療するための任意の心血管
併用療法を使用することが含まれる。
【０１７１】 以下の実施例は、制限的なものではなく、本発明のさまざまな局面を例示する
ために提供されるものである。
【０１７２】c．実施例 表6は、本発明の多くの組み合わせのいくつかの例を例示したものであり、こ
の組み合わせは、第1の量のIBAT阻害剤、および第2の量のCETP阻害剤を含み、該
第1の量と第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、または抗ア
テローム性動脈硬化症状態に有効な量を含んでいる。
【０１７３】
【表６】
【０１７４】 表8は、本発明の多くの組み合わせのいくつかの例を例示したものであり、こ
の組み合わせは、第1の量のIBAT阻害剤、および第2の量のフィブリン酸誘導体を
含み、該第1の量と第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、ま
たは抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量を含んでいる。
【０１７５】
【表８】
【０１７６】 表10は、本発明の多くの組み合わせのいくつかの例を例示したものであり、こ
の組み合わせは、第1の量のIBAT阻害剤、および第2の量のニコチン酸誘導体を含
み、該第1の量と第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、また
は抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量を含んでいる。
【０１７７】
【表１０】
【０１７８】 表13は、本発明の多くの組み合わせのいくつかの例を例示したものであり、こ
の組み合わせは、第1の量のCETP阻害剤、および第2の量のフィブリン酸誘導体を
含み、該第1の量と第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、ま
たは抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量を含んでいる。
【０１７９】
【表１３】
【０１８０】 表15は、本発明の多くの組み合わせのいくつかの例を例示したものであり、こ
の組み合わせは、第1の量のCETP阻害剤、および第2の量のニコチン酸誘導体を含
み、該第1の量と第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、また
は抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量を含んでいる。
【０１８１】
【表１５】
【０１８２】 ウェッテロー（Wetterau）ら(同上)により記載された任意のMTP阻害剤化合物
を本発明の組み合わせにおいて用いることができ、この組み合わせは、第1の量
の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量のMTP阻害剤とを含有し、該第1の量及び
第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテローム性動脈
硬化症状態に有効な量、抗高コレステロール血症状態に有効な量、又は抗高血圧
状態に有効な量を含有するものを含んでいる。本発明の態様においてIBAT阻害剤
は、好ましくはベンゾチエピンIBAT阻害剤である。別の好ましい態様において、
IBAT阻害剤は、ベンゾチアゼピンIBAT阻害剤である。更に別の好ましい態様にお
いて、IBAT阻害剤は、ナフタレンIBAT阻害剤である。IBAT阻害剤は、表1に列挙
載された化合物の任意のひとつ又は組み合わせであることができるが、これらに
限定されるものではない。
【０１８３】 表17は、組み合わせが、第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量のコレ
ステロール吸収アンタゴニストとを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、
化合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量
、抗高コレステロール血症状態に有効な量、又は抗高血圧状態に有効な量を含有
しているような、本発明のいくつかの組み合わせの例を示している。本発明の態
様におけるIBAT阻害剤は、好ましくはベンゾチエピンIBAT阻害剤である。別の好
ましい態様において、IBAT阻害剤は、ベンゾチアゼピンIBAT阻害剤である。更に
別の好ましい態様において、IBAT阻害剤は、ナフタレンIBAT阻害剤である。IBAT
阻害剤は、表1に列挙された化合物の任意のひとつ又は組み合わせであることが
できるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、コレステロール吸収
アンタゴニストは、アゼチジノン化合物であり、かつより好ましくは、コレステ
ロール吸収アンタゴニストは化合物A-1である。
【０１８４】
【表１６】
【０１８５】 表21は、組み合わせが、第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量の高血
圧の予防又は治療に有効な心血管系治療薬とを含有し、該第1の量及び第2の量が
合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテローム性動脈硬化症状態
に有効な量、抗高コレステロール血症状態に有効な量、又は抗高血圧状態に有効
な量であるような、本発明のいくつかの組み合わせの例を示している。本発明の
態様におけるIBAT阻害剤は、好ましくはベンゾチエピンIBAT阻害剤である。別の
好ましい態様において、IBAT阻害剤は、ベンゾチアゼピンIBAT阻害剤である。更
に別の好ましい態様において、IBAT阻害剤は、ナフタレンIBAT阻害剤である。IB
AT阻害剤は、表1に列記載された化合物の任意のひとつ又は組み合わせであるこ
とができるが、これらに限定されるものではない。
【０１８６】
【表２１】
【０１８７】 別の態様において、本発明は、第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害剤化合物と第2の
量のミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤化合物とを含有し、該第
1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテロー
ム性動脈硬化症状態に有効な量、又は抗高コレステロール血症状態に有効な量を
含有しているものを投与することによる、哺乳動物における高脂血症状態又は疾
患の予防又は治療の方法を提供する。
【０１８８】 別の態様において、本発明は、第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害剤化合物と第2の
量のコレステロール吸収アンタゴニスト化合物とを含有し、該第1の量及び第2の
量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテローム性動脈硬化症
状態に有効な量、又は抗高コレステロール血症状態に有効な量を含有しているも
のを投与することによる、哺乳動物における高脂血症状態又は疾患の予防又は治
療の方法を提供する。
【０１８９】 別の態様において、本発明は、第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量
の抗高血圧薬化合物との治療用組み合わせであって、該第1の量及び第2の量が合
わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテローム性動脈硬化症状態に
有効な量、又は抗高コレステロール血症状態に有効な量を含有している組み合わ
せを投与することによる、哺乳動物における高脂血症状態又は疾患の予防又は治
療の方法を提供する。
【０１９０】 別の態様において、本発明は、第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害剤化合物と第2の
量のフィトステロール化合物とを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化
合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量、
又は抗高コレステロール血症状態に有効な量を含有しているものを投与すること
による、哺乳動物における高脂血症状態又は疾患の予防又は治療の方法を提供す
る。好ましくは、フィトステロール化合物はスタノールを含む。
【０１９１】 別の態様において、本発明は、第1の単位剤形に回腸胆汁酸輸送阻害化合物を
ある量；第2の単位剤形にミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害化合
物をある量；及び、該第1及び第2の単位剤形にを収容するための容器手段からな
る、哺乳動物における治療効果を達成するためのキットを提供する。
【０１９２】 別の態様において、本発明は、第1の単位剤形に回腸胆汁酸輸送阻害化合物を
ある量；第2の単位剤形にコレステロール吸収アンタゴニスト化合物をある量；
及び、該第1及び第2の単位剤形にを収容するための容器手段からなる、哺乳動物
における治療効果を達成するためのキットを提供する。
【０１９３】 別の態様において、本発明は、第1の単位剤形に回腸胆汁酸輸送阻害化合物を
ある量；第2の単位剤形に抗高血圧薬化合物をある量；及び、該第1及び第2の単
位剤形にを収容するための容器手段からなる、哺乳動物における治療効果を達成
するためのキットを提供する。
【０１９４】 別の態様において、本発明は、第1の単位剤形に回腸胆汁酸輸送阻害化合物を
ある量；第2の単位剤形にフィトステロール化合物をある量；及び、該第1及び第
2の単位剤形にを収容するための容器手段からなる、哺乳動物における治療効果
を達成するためのキットを提供する。好ましくは、フィトステロール化合物はス
タノールを含む。
【０１９５】生物学的アッセイ法 本発明の組み合わせの有用性を以下のアッセイ法によって示す。これらのアッ
セイ法は、本質的には、本発明の有用性を明らかにすると認められる方法を用い
て、インビトロ、および動物モデルで行なわれる。
【０１９６】H14細胞において、IBATを介した[14C]-タウロコール酸（TC）の取り込みを阻害
する化合物のインビトロアッセイ法 生まれて間もないハムスターの腎細胞(BHK)をヒトIBATのcDNAで形質転換した
もの（H14細胞）を、96ウェルのトップカウント（Top-Count）組織培養プレート
に、播種後24時間以内にアッセイを行うため、60,000細胞/ウェルを播種し、48
時間以内にアッセイを行うためには30,000細胞/ウェルを播種し、および72時間
以内にアッセイを行うためには10,000細胞/ウェルを播種する。
【０１９７】 アッセイを行う日に、100 μlのアッセイ緩衝液（4.5 g/Lグルコース＋0.2％
(w/v)脂肪酸を含有しないウシ血清アルブミン-(FAF)BSAを含むダルベッコ修正イ
ーグル培地）で一度細胞の単層を丁寧に洗浄する。各ウェルに、アッセイ緩衝液
中2倍濃度の被験化合物50 μlを、アッセイ緩衝液中6 μMの[14C]-タウロコール
酸50 μlに加える（最終濃度3 μMの[14C]-タウロコール酸）。細胞培養プレー
トを37℃で2時間インキュベートしてから、各ウェルを0.2％ (w/v) (FAF)BSAを
含む4℃ダルベッコのリン酸緩衝食塩水（PBS）100 μlで2回ずつ穏やかに洗浄す
る。(FAF)BSAを含まない4℃の100 μlのPBSにて1回、穏やかに洗浄する。それぞ
れに、200 μlの液体シンチレーション測定溶液を加え、プレートをヒートシー
ルしてから、室温で30分間振盪した後、パッカード（Pachard）トップカウント
装置上で、各ウェルの放射能量を測定する。
【０１９８】[14C]-アラニンの取り込みを阻害する化合物のインビトロアッセイ法 標識タウロコール酸の代わりに標識アラニンを用いる以外はタウロコール酸ア
ッセイ法と同じ方法で、アラニン取り込みアッセイ法を行うことができる。
【０１９９】ラット回腸による[14C]-タウロコール酸の胆汁への取り込みを阻害する化合物の インビボアッセイ法 （参照として本明細書に組み入れられる、ユネ（Une）らによる、Biochimica
et Biophysica Acta, 833, 196-202 (1985)の「ハムスターにおける3α,7β-ジ
ヒドロキシ-7α-メチル-5β-コラン酸の代謝、および3α,7β-ジヒドロキシ-7α
-メチル-5β-コラン酸」を参照のこと。）
【０２００】 雄のウィスター（Wister）ラット（200〜300 g）を各100 mg/kgのインアクチ
ン（inactin）で麻酔する。胆管に10”の長さのPE10チューブをカニューレ挿入
する。小腸を裸出して、ガーゼパッドの上に置く。カニューレ（1/8”のルアー
ロック、先細の雌アダプター）を、小腸と盲腸の結合部から12 cmの所に挿入す
る。これと同じ結合部から4 cmの所に切り込みを入れる（回腸8 cmを利用する）
。20 mlの温かいダルベッコのリン酸緩衝食塩水、pH 6.5（PBS）を用いて、小腸
部分を洗い流す。遠位の開口部に長さ20 cmのシリコン製チューブ（0.02” I.D.
x 0.037” O.D.）をカニューレ挿入する。近位のカニューレは、蠕動ポンプに
取り付けて、腸を温PBSで20分間、0.25 ml/分にて洗浄する。腸セグメントの温
度を連続的にモニタリングする。実験を開始するにあたって、2.0 mlの対照試料
（0.05 mCi/mLの[14C]-タウロコール酸に、5 mMの非放射性標識タウロコール酸
）を、3 ml用注射器で腸セグメント中に入れ、胆汁試料の採集を開始する。対照
試料を、0.25 ml/分の速度で21分間注入する。実験開始から27分経過するまで、
胆汁試料画分を3分毎に採取する。21分間試料注入をした後、回腸のループを（3
0 ml用注射器を用いて）20 mlの温かなPBSで洗い流してから、ループを温PBSに
よって、0.25 ml/分にて21分間洗浄する。2回目の灌流を上記のように開始する
が、これは、投与された被験化合物でも行なって（21分間投与した後、21分間洗
浄）、胆汁を最初の27分間、3分毎に採取する。必要な場合には、一般的に対照
試料を含む3回目の灌流を上記のようにして行う。
【０２０１】肝臓コレステロール濃度（HEPATIC CHOL）の測定 肝臓組織の重さを計測した後、クロロホルム：メタノール（2:1）の中でホモ
ジナイズする。破砕して遠心分離した後、上清を分離して、窒素存在下で乾燥さ
せる。残渣をイソプロパノールに溶解させてから、アレイン（Allain）、C. A.
ら、Clin. Chem., 20, 470 (1974)（参照として本明細書に組み入れられる）に
記載されているように、コレステロールオキシダーゼとペルオキシダーゼを用い
て、コレステロール含量を酵素的に測定する。
【０２０２】血清コレステロール（SER.CHOL、HDL-CHOL、TGIおよびVLDL + LDL）の測定 和光純薬（Wako Fine Chemicals）(バージニア州リッチモンド)由来の市販キ
ット；コレステロールC11、カタログ番号：276-64909を用いて、総血清コレステ
ロール（SER.CHOL）を酵素的に測定する。同じキットを用いて、HDLコレステロ
ール（HDL-CHOL）を、シグマケミカル社（Sigma Chemical Co.）のHDLコレステ
ロール試薬、カタログ番号：352-3によって（デキストラン硫酸法で）VLDLおよ
びLDLを沈殿させた後に測定する。血清中の総トリグリセリド量（ブランク）（T
GI）を、シグマケミカル社のGPO-トリンダー（GPO-Trinder）、カタログ番号：3
37-Bによって酵素的に測定する。VLDLおよびLDL（VLDL + LDL）コレステロール
濃度は、総コレステロール量とHDLコレステロール量との間の差として計算する
。
【０２０３】肝臓コレステロール7-α-ヒドロキシラーゼ活性の測定（7α-OHase） 肝臓試料をリン酸/ショ糖緩衝液中で破砕した後に、遠心分離によって分離し
て、肝臓のミクロソームを調製する。最終的な沈殿物を緩衝液に再懸濁し、アリ
コートを、NADPH存在下、37℃で5分間インキュベートして、コレステロール7-α
-ヒドロキシラーゼ活性を測定する。石油エーテル中で抽出した後、有機溶媒を
蒸発させ、残渣をアセトニトリル/メタノールに溶解させる。抽出液のアリコー
トをC18逆相HPLCカラム上に注入し、240 nmでのUV検出を用いて、溶出物の定量
を行うことによって、酵素産物を分離する。（参考文献：Horton, J.D.ら、(199
4) J. Clin. Invest. 93, 2084）
【０２０４】ラットの胃管栄養アッセイ法 経口胃管栄養法を用いて、雄のウィスター（Wister）ラット（275〜300 g）に
IBAT阻害剤を投与する。薬剤または賦形剤（0.2％ TWEEN 80水溶液）をさまざま
な用量にし、最終容量が体重1キログラム当たり2 mLを4日間にわたり一日一回（
午前9〜10時）投与する。（TWEEN 80は、20モルのポリエチレンオキシドソルビ
タンモノオレイン酸（polyethyleneoxide sorbitan monooleate）の界面活性剤
であり、米国デラウエア州ウィルミントン（Wilmington）、ICIスペシャルティ
ケミカルズ社（ICI Specialty Chemicals）によって製造されている。）治療期
間の最後の48時間に、全部の糞便試料を集め、下述するような酵素アッセイ法を
用いて、胆汁酸含有量を分析する。治療されたラットの糞便中の胆汁酸（FBA）
濃度の上昇を、賦形剤群のラットにおける平均FBA濃度と比較して、化合物の有
効性を判定する。
【０２０５】糞便中の胆汁酸濃度（FBA）の測定 個体ごとに収容したラットから排泄された糞便を24時間または48時間の間、全
部集め、窒素気流下で乾燥させ、微粉砕し、重さを計測する。約0.1グラムを量
り取って、有機溶媒（ブタノール/水）に抽出させる。分離および乾燥の後、残
渣をメタノールに溶解し、NADを減少させる、胆汁酸との3α-ヒドロキシステロ
イドステロイドデヒドロゲナーゼ反応を用いて、存在する胆汁酸の量を酵素的に
測定する。（参照として本明細書に組み入れられるMashige, F.ら、Clin. Chem.
, 27, 1352 (1981)を参照のこと。）
【０２０６】ウサギ刷子縁膜小胞（BBMV）における[3H]-タウロコール酸の取り込み マラティ（Malathi）ら（Biochimica Biophysica Acta, 554, 259 (1979)、参
照として本明細書に組み入れられる）に記載されているカルシウム沈殿法によっ
て、凍結された回腸粘膜からウサギ回腸の刷子縁膜を調製する。タウロコール酸
塩を測定する方法は、アッセイ容量が100 μlではなく200 μlになっているとこ
ろを除けば、本質的には、クレイマー（Kramer）ら（Biochimica Biophysica Ac
ta, 1111, 93 (1992)；参照として本明細書に組み入れられる）に記載されてい
るとおりである。要約すると、室温で、2 μMの[3H]-タウロコール酸（0.75 μC
i）、20 mMトリス、100 mM NaCl、100 mMマンニトール、pH 7.4を含む溶液190
μlを、10 μlの刷子縁膜小胞（60〜120 μgタンパク質）とともに5秒間インキ
ュベートする。インキュベーションは、ボルテックスをしながらBBMVを加えるこ
とによって開始し、氷冷した緩衝液（20 mM Hepes-tris、150 mM KCl）5 mlを加
えることによって停止するが、停止後、ナイロンフィルター（0.2 μm孔径）で
直ちに濾過し、さらに、5 mlの停止緩衝液でさらに洗浄する。
【０２０７】アシル-CoA；コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT） ハムスターの肝臓およびラットの腸ミクロソームを、前記（J. Biol. Chem.,
255, 90098 (1980)；参照として本明細書に組み入れられる）のように、組織か
ら調製し、ACAT酵素の供給源として用いる。アッセイ法は、50 mMのリン酸ナト
リウムと2 mM DTT pH 7.4の緩衝液で、0.25％ BSAおよび200 μgのミクロソーム
タンパク質を含む緩衝液の中に24 μMのオレオイル-CoA（0.05 μCi）を含む、2
.0 mlのインキュベーション液からなる。本アッセイ法は、オレイルCoAを添加す
ることによって開始する。反応は、37℃で5分間進行し、8.0 mlのクロロホルム
：メタノール（2:1）を添加することによって終結する。抽出液には、担体とし
て作用させるために、クロロホルムメタノール中の125 μgのコレステロールオ
レイン酸を加え、抽出液の有機相および水相を、完全にボルテックスした後に遠
心して分離する。クロロホルム相を取り出して乾燥させてから、シリカゲル60 T
LCプレートにスポットすると、ヘキサン/エチルエーテル（9:1）になる。発生す
るコレステロールエステルの量は、TLCプレート上のコレステロールオレイン酸
スポットに取り込まれた放射能量を、パッカードインスタイメージャー（Packar
d Instaimager）を用いて測定して決定することができる。
【０２０８】脂肪低下剤を評価するためのイヌモデル マーシャル牧場（Marshall farm）などの販売業者から入手した、体重6〜12 k
gの雄のビーグル犬に一日一回、2時間餌を与え、水は自由に飲ませておく。イヌ
たちは、それぞれ6匹から12匹のイヌからなる、例えば、賦形剤、i.g.；1 mg/kg
, i.g.；2 mg/kg, i.g.；4 mg/kg, i.g.；2 mg/kg, p.o.（カプセルに入った粉
剤）などの投薬群に無作為に振り分ける。水溶液（例えば、0.2％ Tween 80溶液
［ポリオキシエチレンモノオレイン酸塩、ミズーリ州セントルイス、シグマケミ
カル会社（Sigma Chemical Co.）］に溶解した治療用物質の胃内への投薬は、胃
管栄養チューブを用いて行うことができる。投薬を開始する前には、血清中のコ
レステロール（総コレステロールおよびHDL）およびトリグリセリドを評価する
ため、食餌を与える前の午前中に橈側皮静脈から血液試料を採取する。数日間継
続して、午前中、食餌を与える前に動物に投薬を行う。動物には、残った食べ物
を食べ終わるまで、2時間の食事時間を与える。実験の最後に、2日間にわたる糞
便を採集し、胆汁酸含有量または脂肪含量について解析を行うことができる。実
験前の血清中の脂肪レベルと比較するため、血液試料も治療期間の終わりに採取
する。標準的なスチューデントT検定を、p<.05で用いて統計的有意性を判定する
。
【０２０９】 イヌの血清中の脂肪測定 絶食させたイヌの橈側皮静脈から血液を採取して、血清分離チューブの中に入
れる（バキュテナーSST（Vacutainer SST；ニュージャージー州フランクリンレ
イク、ベクトンディキンソン社）。血液を2000 rpmで20分間遠心して、血清をデ
カントする。
【０２１０】 比色定量的に測定できる過酸化水素を生じさせるコレステロールオキシダーゼ
反応を利用した和光の酵素診断キット（コレステロールCII）（和光純薬（Wako
Chemicals）、バージニア州リッチモンド)を用いて、96ウェルフォーマット上で
総コレステロールを測定することができる。0.5 μgから10 μgのコレステロー
ルから標準曲線をプレートの最初の2列で作成する。血清試料（20〜40 μl、予
想される脂肪濃度による）、または既知の血清対照試料を、反復して別々のウェ
ルに加える。水を加えて、それぞれのウェルを100 μlの容量にする。発色試薬
の100 μlのアリコートを各ウェルに加え、37℃で15分間インキュベートした後
、500 nmでプレートを読む。
【０２１１】 HDLコレステロールは、LDLとVLDLを選択的に沈殿させるためにデキストラン硫
酸とMgイオンとを利用する、シグマのキット番号：352-3（ミズーリ州セントル
イス、シグマケミカル会社（Sigma Chemical Co.））を用いてアッセイすること
ができる。各血清試料について150 μl容量を、各遠心チューブに加えた後、15
μlのHDLコレステロール試薬（シグマ352-3）を添加する。試料を混合して、500
0 rpmで5分間遠心する。次に、50 μlの上清アリコートを200 μlの食塩水と混
合して、総コレステロール量を測定する方法と同一の方法を用いてアッセイする
。
【０２１２】 シグマのキット番号：337を用いて、96ウェルフォーマット上でトリグリセリ
ドを測定する。この方法では、トリグリセリドがリポタンパク質リパーゼと反応
してグリセロールを遊離した後に、グリセロールを測定する。1 μgから24 μg
の範囲のグリセロール標準溶液（シグマ339-11）を用いて、標準曲線を作成する
。血清試料（20〜40 μl、予想される脂肪濃度による）を反復してウェルに加え
る。水を加えて、各ウェルの容量を100 μlにし、100 μlの発色試薬も各ウェル
に加える。混合し、15分間インキュベートした後、540 nmでプレートを読み、標
準曲線からトリグリセリド値を計算する。複製したプレートも、酵素試薬をブラ
ンクに用いて実験を行い、血清試料中の内因性グリセロールについて補正する。
【０２１３】 イヌの糞便中の胆汁酸測定 糞便試料を採集して、各動物ごとに糞便中の胆汁酸(FBA)濃度を決定すること
ができる。糞便の採集は、実験の最後の48時間の間、2つの連続する24時間の間
、投薬および餌を食べる前に、毎日午前9時から10時の間に行うことができる。
各動物からの2日分の採集物を別々にして、重さを計測し、プロセッサー（クウ
ィジナート（Cuisinart））の中で滅菌水とともにまとめて破砕して、均一なス
ラリーを作製する。約1.4 gのホモジェネートを、最終濃度50％の第3級ブタノー
ル/滅菌水（2：0.6）中、37℃の温水槽に入れ、45分間で抽出し、2000×gで13分
間遠心分離する。胆汁酸の濃度（mmoles/日）は、96ウェル酵素アッセイシステ
ム（1, 2）を用いて測定することができる。糞便抽出物の20 μlアリコートを、
3回反復（triplicate）ウェルの2組に加える。標準化されたタウロコール酸ナト
リウム溶液、および標準化された糞便抽出液（事前にプールされた試料から作製
され、その胆汁酸濃度について特徴付けられている）も、アッセイの品質管理に
ついて分析することができる。標準曲線を作成するために連続稀釈した、タウロ
コール酸ナトリウムの20ミリリットルアリコートも同様に、3回反復ウェルの2組
に加える。1 Mヒトラジン水和物、0.1 Mピロリン酸、および0.46 mg/mlのNADを
含む反応混合液230 μlを各ウェルに加える。次に、50 μlアリコートの3a-ヒド
ロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（HSD；0.8ユニット/ml）またはアッセ
イ緩衝液（0.1 Mピロリン酸ナトリウム）を、3回反復ウェル2組のうちの一つに
加える。試薬はすべて、ミズーリ州セントルイス、シグマケミカル社から入手す
ることができる。室温で60分間インキュベートした後、340 nmにおける吸光度を
測定し、3回反復試料の各セットの平均値を計算する。吸光度±HSD酵素における
差異を用い、タウロコール酸ナトリウムの標準曲線に基づいて、各試料の胆汁酸
濃度（mM）を測定する。抽出物の胆汁酸濃度、糞便ホモジェネートの重量（グラ
ム）、および動物の体重を用いて、各動物について対応するFBA濃度をmmoles/kg
/日として計算する。治療の結果としてFBA濃度が上昇した（デルタ値）ことを判
定するために、賦形剤群のFBA平均濃度（mmoles/kg/日）を、各治療群のFBA濃度
から差し引く。
【０２１４】ハムスター糞便中の中性ステロールのけん化及び抽出 一般に、乾燥した動物糞便試料を直接、0.3N KOH/メタノールで1時間けん化す
る。けん化後、試料を濾過し、固形物を除去した。試料を石油エーテルで2回抽
出した後抽出液を混ぜ合わせ、窒素ガス掃流下で加熱して蒸発乾固する。50m HP
-5 Ultra-2キャピラリーカラム、フィルタ厚0.33 μm、0.32 ID、スプリット比1
00:1、及びFID検出装置を用いて、オートサンプラーを備えたヒューレットパッ
カードモデル（Hewlett Packard Model）6890 GCにより試料を分析することがで
きる。
【０２１５】 けん化した試料の調製のために、乾燥粉末化した糞便試料各0.25gを、ラベル
をつけた20 x 150 mmねじ蓋付きチューブに移す。3 mlの0.3N KOH/MEOH(8N (45
％) KOH 7.5 mlをHPLC級メタノールで全量200 mlとしたもの)及び内部標準とし
て25 μlの20 mg/mlの5-αコレスタンをチューブに添加する。チューブに固く蓋
をして攪拌する。チューブを、フード内のリアクチ-サーム（Reacti-Therm）加
熱ブロックに置き、間欠的に混合しながら70℃で1時間加熱する。
【０２１６】 けん化した標準の調製のために、各標準原液を、3 mlの0.3N KON/MEOH及び25
μlの5-αコレスタンと混合する。標準に蓋をして70℃で1時間加熱し、抽出する
。標準1は、スチグマステロール、コプロスタノール及びβ-シトステロールの20
mg/mlの各原液40 μlの組み合わせを含む。標準2は、20 mg/mlコレステロール
の1 μl(0.04 μg/μl)及び20 mg/mlシトスタノール5 μl(0.2 μg/μl)の組み
合わせである。標準3は、20 mg/mlコレステロール40 μl(1.6 μg/μl)及び20 m
g/mlシトスタノールの200 μl(8.0 μg/μl)の組み合わせを含む。
【０２１７】 けん化されない標準の調製については、標準を1 mlのV-バイアルにピペットで
加え、かつ5-αコレスタン25 μlを添加する。標準を、リアクチ-サーム（React
i-Therm）加熱ブロックを用いて蒸発乾固し、ブロックから取り出して冷却させ
る。塩化メチレン(500 μl)を添加する。抽出液を混合し、かつワットナムアナ
トップ（Whatman Anatop）濾紙を通して濾過する。標準1は、スチグマステロー
ル、コプロスタノール及びβ-シトステロールの20 mg/mlの各原液40 μlの組み
合わせを含む。標準2は、20 mg/mlコレステロール5 μl(0.2 μg/μl)及び20 mg
/mlシトスタノール25 μl(1.0 μg/μl)の組み合わせを含む。標準3は、20 mg/m
lコレステロール20 μl(0.8 μg/μl)及び20 mg/mlシトスタノール100 μl(4.0
μg/μl)の組み合わせを含む。標準4は、20 mg/mlコレステロール80 μl(3.2 μ
g/μl)及び20 mg/mlシトスタノール300 μl(12.0 μg/μl)の組み合わせを含む
。
【０２１８】 全てのチューブを加熱ブロックから取り出し、冷却する。けん化された試料及
び標準をそれぞれ、ワットマンオートバイアルシンゲレスフィルター装置（What
man Autovial Syingeless Filter Device）0.45 μm、PTEE(テフロン（登録商標 ）)膜を通して濾過する。各チューブを、石油エーテル10 mLで洗浄して攪拌し、 濾過装置内で混ぜ合わせる。プランジャーを押し、清浄な50 mLガラスチューブ に試料を集める。50 mLチューブ内の試料に、更に石油エーテル(10 mL)を水2 m Lと共に添加する。各試料を、中程度の速度で20秒間攪拌する(混合が早すぎると 乳液の形成を生じる)。相が分離した後、石油エーテル相2 x 7 mLを取り除き、 16 x 125 mmガラスチューブに移した。この試料を、更なる石油エーテル10 mL でもう一度抽出し、かつ8 mLを取り除き、各試料の抽出液を混ぜ合わせる。全て のチューブを、70℃の窒素ガス掃流下で蒸発乾固する。各試料の残渣を、石油エ ーテルの3 x 0.5 mL洗浄により、1.5 mLガラスコニカルバイアルに定量的に移す 。バイアルを室温まで冷却した後、塩化メチレン500 μlを添加する。全ての試 料及び標準を、ワットマンアノトップ10プラス（Whatman Anotop 10 Plus）(0.2 μm, 10 mm)シリンジフィルタを通して濾過する。十分な濾液(およそ300 μl) を、足つきマイクロGC試料チューブに集める。足つきマイクロチューブを、ねじ 蓋付きバイアル内に入れ、かつ固く封じる。分析は、ヒューレットパッカード（ Hewlett Packard）GC法により行う。
【０２１９】ヒト血漿におけるCETP活性アッセイ法（トリチウム化コレステリルエステル） 血液を健康なボランティアから採取する。血液は、EDTAを含むチューブの中に
回収する（EDTA血漿プール）。EDTAヒト血漿プールは、予め-20℃に保存し、室
温で融解してから、5分間遠心分離して、粒状の物質を取り除く。モートン（Mor
ton）およびチルバースミット（Zilversmit）（J. Biol. Chem., 256,11992-95
(1981)）が記載するところにしたがって、コレステリルエステル部位を放射標識
されたトリチウム化HDL（[3H]-CE-HDL）を、最終濃度（25 μg/mlコレステロー
ル）まで血漿に添加する。阻害化合物を以下のようにして添加する：[3H]-CE-HD
L（396 μl）を含む等容量の血漿を、ピペットによって、マイクロチューブ（タ
イターチューブ（Titertube）（登録商標）、カリフォルニア州ハーキュリーズ
、バイオラドラボラトリーズ（Bio-Rad laboratories）社製）の中に入れる。通
常、20〜50 mMの貯蔵溶液としてDMSOに溶解させてある化合物を、DMSO（または
、場合によっては、ジメチルホルムアミドまたはエタノールなどの代わりの溶剤
）で段階稀釈する。次に、阻害剤化合物の段階稀釈液またはDMSOのみをそれぞれ
4 μlずつ各血漿チューブに加える。チューブは速やかに混合する。各血漿チュ
ーブからの3つのアリコート（100 μl）を96ウェルの丸底ポリスチレンマイクロ
タイタープレート（コーニング（Corning）、ニューヨーク、コーニング（Corni
ng）社製）のウェルに移す。プレートをプラスチックフィルムでシールし、37℃
で4時間インキュベートする。試験用ウェルには、阻害化合物の稀釈液を含む血
漿が含まれている。対照ウェルには、DMSOのみを含む血漿が含まれている。ブラ
ンクウェルには、DMSOのみを含む血漿をマイクロチューブに入れて4℃で4時間イ
ンキュベートしておいたものを、インキュベートする時間が終わったところでマ
イクロタイターウェルに加える。すべてのウェルに10 μlの沈殿試薬（1％（w/v
）デキストラン硫酸（デキストラリップ50（Dextralip 50）/0.5 M塩化マグネシ
ウム、pH 7.4）を加えて、VLDLおよびLDLを沈殿させる。ウェルをプレートミキ
サー上で混合した後、室温で10分間インキュベートする。その後、10℃、1000×
gで30分間プレートを遠心分離する。次に、各ウェルからの上清（50 μl）を、
マイクロシント-40（Microscint-40）（登録商標）（コネチカット州メリデン、
パッカード（Packard）社製）を250:1で含む、ピコプレート（Picoplate）（登
録商標）（コネチカット州メリデン、パッカード（Packard）社製）の96プレー
トウェルに移す。製造業者の指示に従って、プレートをヒートシールし（TopSea
l -P（登録商標）、コネチカット州メリデン、パッカード（Packard）社製）、3
0分間混合する。マイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount, コ
ネチカット州メリデン、パッカード（Packard）社製）上で放射能を測定する。I
C50値は、[3H]-CE-HDL上清から、沈殿しているVLDLおよびLDLに、対照ウェルで
得られた転移（transfer）と比較して50％、[3H]-CEが転移することを阻害する
阻害剤化合物の濃度として決定される。最大転移率％（対照ウェルにおける）は
、以下の等式を用いて決定される。 阻害剤化合物を含むウェルで測定される対照の転移率％は、以下のようにして決
定される。 IC50値は、対照の割合（％）と阻害化合物の濃度をプロットしたものから計算さ
れる。
【０２２０】 インビトロにおけるCETP活性 化合物のCETP活性を阻害する能力は、HLD供与粒子から、LDL受容体粒子への、
放射性標識されたコレステリルエステル（[3H]-CE）の転移率を測定するインビ
トロアッセイ法を用いて評価される。このアッセイ法の詳細は、グレンら（Glen
n）によって提供されている（GlennおよびMelton, 「コレステリルエステル転送
タンパク質（CETP）の定量：A）CETP活性およびB）CETPタンパク質の免疫化学的
アッセイ法（Quantification of Cholesteryl Ester Transfer Protein）」,Met
h. Enzymol., 263, 339-351 (1996))。CETPは、CETPに対するcDNAで形質転換し
たCHO細胞の無血清馴化培地から得ることができる（Wang, S.ら、J. Biol. Chem
. 267, 17487-17490 (1992)）。CETP活性を測定するために、[3H]-CE標識したHD
L、LDL、CETP、およびアッセイ緩衝液（50 mMトリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン、pH 7.4；150 mM塩化ナトリウム；2mMエチレンジアミン-テトラ酢酸；
1％ウシ血清アルブミン）を200 μlの容量で、96ウェルプレートの中、37℃にて
2時間インキュベートする。LDLは、50 μlの1％（w/v）デキストラン硫酸/0.5 M
塩化マグネシウムを添加して、ボルテックスにより混和し、室温で10分間インキ
ュベートすることによって差異を伴って沈殿する。この溶液（200 μl）をフィ
ルタープレート（ミリポア社（Millipore）製）に移す。濾過後、液体シンチレ
ーションカウンターで、沈殿したLDLの中の放射能を測定する。CETPを含まない
試料を入れることによって、非特異的転移または沈殿に関する補正を行う。この
アッセイ法を用いた[3H]-CE転移率は、時間およびCETP濃度に関係しており、25
〜30％の転移[3H]-CEまでは直線的である。
【０２２１】 さまざまな濃度の被験化合物存在下で上記のアッセイ法を行い、HDLからLDLへ
の[3H]-CEの転移を50％阻害するのに必要な濃度を決定することによって、被験
化合物の効力を判定することができる。この値をIC50と定義する。本アッセイ法
によって決定されるIC50値は、IC50が10 nMよりも大きい場合には正確であると
思われる。化合物の阻害能力が大きい場合には、インキュベーション時間を長く
し（18時間まで）、また、CETPの最終濃度を低く（<50 nM）すれば、IC50の正確
な測定値を決定することができる。
【０２２２】 インビボにおけるCETP活性の阻害 被験化合物によるCETP活性の阻害は、静脈注射または経口胃管栄養法によって
化合物を動物に投与する段階、HLDからVLDLおよびLDL粒子にトリチウム標識され
たコレステリルエステル（[3H]-CE）が転移する量を測定する段階、ならびにこ
の転移量を対照動物で観察された転移量と比較する段階によって判定することが
できる。
【０２２３】 雄のゴールデンシリアンハムスターを、0.24％コレステロールを含む固形飼料
を食餌として、実験の少なくとも2週間前から維持する。静脈内投薬を受ける動
物については、実験の直前に、ペントバルビタールで麻酔する。実験を通じて、
麻酔状態を維持する。留置カテーテルを頸静脈と頸動脈に挿入する。実験の開始
時に、[3H]-CE-HDLを含む0.2 mlの溶液をすべての動物の頸静脈に投与する。[3H
]-CE-HDLは、トリチウム標識したコレステリルエステルを含むヒトHDLの調製物
であり、グレンら（Glenn）（Meth. Enzymol., 263, 339-351 (1996))の方法に
従って調製される。被験化合物は、80 mMの貯蔵溶液として、賦形剤（2％エタノ
ール、98％ PEG 400, 米国ミズーリ州セントルイス、シグマケミカル社製）に溶
解し、ボーラス注射によるか、連続的な注入によって投与する。[3H]-CE-HDL用
量を投与してから2分後に、0.1 mlの被験化合物を動物の頸静脈に注射投与する
。対照動物には、被験化合物を含まない賦形剤溶液0.1 mlを静脈内投与する。5
分後、最初の血液試料（0.5 ml）を、頸動脈から採取して、エチレンジアミン四
酢酸を入れた標準的なマイクロテナー（microtainer）の中に回収する。食塩水
（0.5 ml）を注射して、カテーテルに流し、血液容量を入れ換える。その後、2
時間後と4時間後に同一の方法で血液試料を採取する。血液試料は十分に混和し
た後、実験が完了するまで氷上にて維持する。血液試料を4℃で遠心分離して血
漿を得る。この血漿（50 μl）を、5 μlの沈殿試薬（デキストラン硫酸、10 g/
l；0.5 M 塩化マグネシウム）で処理してVLDL/LDLを除去する。遠心分離した後
、HDLを含む上清（25 μl）が得られるので、液体シンチレーションカウンター
を用いて、放射能についてこれを分析する。
【０２２４】 HLDからLDLおよびVLDLに転移した[3H]-CEの割合％（％転移）を、沈殿前の同
等の血漿試料における全放射能を基にして計算する。一般的には、対照動物にお
ける、HLDからLDLおよびVLDLへの転移量は、4時間後に20％から35％になると考
えられる。
【０２２５】 または、意識のある、麻酔していない動物には、被験化合物を0.1％メチルセ
ルロース水溶液に懸濁して、経口胃管投与した用量を与えることができる。各化
合物について決定された時間、すなわち、経口投与後、被験物質の血漿内レベル
がピークに達した時期（Cmax）に、動物をペントバルビタールで麻酔した後、[3 H]-CE-HDLを含む0.2 mlの溶液を上記したように頸静脈に投与する。対照動物に
は、被験化合物を含まない賦形剤溶液0.25 mlを経口で胃管注入する。4時間後、
動物を屠殺して、血液試料を採取して、上記したように、HLDからLDLおよびVLDL
に転移した[3H]-CEの割合％（％転移）を測定する。
【０２２６】 または、被験化合物によるCETP活性の阻害は、遺伝子組換え操作によってヒト
CETP（hCETP）を発現するものとして選択されたマウス（hCETPマウス）に化合物
を投与することにより測定することができる。静脈注射または経口胃管注入によ
って被験化合物を投与し、HLDからVLDLおよびLDL粒子にトリチウム標識されたコ
レステリルエステル（[3H]-CE）が転移する量を測定し、対照動物で観察された
転移量と比較することができる。hCETP遺伝子についてホモ接合のC57Bl/6マウス
を、ニシナ（Nishina）ら、（J. Lipid Res., 31, 859-869 (1990)）の記載にし
たがって、TD88051などの高脂肪の固形飼料食餌で、実験前に少なくとも2週間飼
育する。マウスに、被験化合物を0.1％メチルセルロース水溶液に懸濁したもの
を、経口胃管投与量与えるか、10％エタノールおよび90％ポリエチレングリコー
ル中に被験化合物を静脈内に投与することができる。対照動物には、被験化合物
を含まない賦形剤溶液を経口胃管投与するか、または静脈内にボーラス投与する
。実験の開始時に、すべての動物の尾の静脈に、[3H]-CE-HDLを含む0.05 mlの溶
液を投与する。[3H]-CE-HDLは、トリチウム標識したコレステリルエステルを含
むヒトHDLの調製物であり、グレンら（Glenn）の方法（Meth. Enzymol., 263, 3
39-351 (1996))に従って調製する。30分後、動物の全血を採取し、血液は、エチ
レンジアミン四酢酸を入れた標準的なマイクロテナー（microtainer）の中に回
収する。血液試料は十分に混和した後、実験が完了するまで氷上にて維持する。
血液試料を4℃で遠心分離して血漿を得る。ゲル濾過クロマトグラフィーによっ
て、この血漿を分離・分析し、VLDL、LDL、およびHDL領域における[3H]-CEの相
対比を決定する。
【０２２７】 HLDからLDLおよびVLDLに転移した[3H]-CEの割合％（％転移）を、沈殿前の同
等の血漿試料における全放射能を基にして計算する。一般的には、対照動物にお
ける、HLDからLDLおよびVLDLへの転移量は、30分後に、20％から35％になる。
【０２２８】腸コレステロール吸収アッセイ法 さまざまな化合物が、腸管からのコレステロールの吸収を阻害することが示さ
れている。これらの化合物は、外因性の供給源（食物性コレステロール）および
内因性コレステロール（胆嚢から腸管に分泌される）の双方に由来するコレステ
ロールの腸による吸収も抑制することにより、血清中のコレステロール量を低下
させる。
【０２２９】 ハムスターにおいては、腸によるコレステロールの吸収を測定するための二重
同位体血漿比率法（dual-isotope palsma ratio）の使用法が、ターレイ（Turle
y）による記載（J. Lipid Res. 35, 329-339 (1994)）のように、改良され、評
価されている。
【０２３０】 12時間間隔で明暗を繰り返す部屋の中で体重80〜100 gの雄のハムスターに自
由に食餌と水を与える。明期において4時間の時点で、各ハムスターに、イント
ラリピド（Intralipid）(20％)に懸濁した2.5 μCiの[1,2-3H]コレステロールの
静脈内投与量を初回投与し、次に、中鎖トリグリセリド（medium chain triglyc
erids: MCT）の油中の[4-14C]コレステロールの経口投与量を投与する。静脈内
投与（i.v.）用量は、0.4 ml容量のイントラリピド（Intralipid）混合液を遠位
の大腿静脈に注射することにより投与する。経口投与量は、0.6 ml容量のMCT油
脂混合物を、ポリエチレン製チューブを通して、胃内に導入する胃管栄養法によ
って投与する。72時間後、ハムスターを放血させて、血漿内における3Hおよび14 Cの量、および最初に投与された標識量を、液体シンチレーション分光測定法に
よって測定する。コレステロール吸収は、以下の等式に基づいて計算する。
【０２３１】ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（MTP）アッセイ法： MTPは、肝臓組織または培養細胞（例えば、HepG2細胞など）から、オーリンガ
ー（Ohringer）らが記載する方法（Acta Crystallogr. D52, 224-225（1996）；
参照として本明細書に組み入れられる）など、標準的な方法を用いて精製するこ
とができる。
【０２３２】 その後、MTP活性解析を、ジャミル（Jamil）らが記載するように（Proc. Natl
. Acad. Sci. 93, 11991-11995 (1996)；参照として本明細書に組み入れられる
）にしたがって行うことができる。
【０２３３】 このアッセイ法の基本は、MTP存在下で、供与体となる小胞集団から受容体と
なる小胞集団への標識トリグリセリドの転移を測定するためのものである。MTP
の阻害剤は、MTPを加える前に、MTPの阻害剤を混合液に加えることで評価するこ
とができる。供与体となる小胞は、卵のリン脂質、カルジオリピン、3H標識リン
脂質、および14C標識トリグリセリドの水性混合液を超音波破砕することにより
調製される。受容体となる小胞は、卵のリン脂質の水性混合液と超音波破砕する
ことにより調製される。この小胞溶液は、MTP阻害剤を加えて混合するか、加え
ないままにしておいてから、MTPを加えて転移反応を開始させる。このアッセイ
法では、60分後に0.5 mlのDE-52セルロースを加えて終了させ、その後、遠心分
離して供与分子を沈殿させる。沈殿物中、および混合液中に最初に存在していた
標識量中に存在する3Hと14Cの量を、液体シンチレーション分光測定法によって
測定する。脂質輸送速度は、以下の式を用いる一次反応速度に基づいて計算され
る： 式中、[S]0および[S]は、それぞれ時間0とtにおける、供与体である膜ペレット
に存在する14C標識の画分であり、kは、単位時間当たりに転移される標識画分で
ある。
【０２３４】ウサギにおける血漿脂質アッセイ法 血漿脂質は、参照として本明細書に組み入れられる、シュー（Schuh）ら、J.
Clin. Invest., 91, 1453-1458 (1993)によって報告されているような方法を用
いて測定することができる。ニュージーランドシロウサギの雄の群に、0.3％コ
レステロールおよび2％コーン油（ザイグラーブラザーズ社、ペンシルバニア州
ガードナー（Gardner））を添加した標準的な食餌（100 g/日）を与える。水は
自由に与える。対照群および処理動物群は、処理後1ヶ月後および3ヶ月後に屠殺
する。アテローム性動脈硬化症の病変部の特徴を調べるために組織を除去する。
血漿脂質濃度を測定するために血液試料を採取する。
【０２３５】 血漿脂質 脂質分析のための血漿は、耳の静脈からEDTAを含むチューブ（バキュテナー（
Vacutainer ；ニュージャージー州ラザフォード（Rutherford）、ベクトン・デ
ィキンソン社（Becton Dickinson））の中に血液を取り出した後、遠心分離して
細胞を分離する。コレステロールオキシダーゼ反応（C.A. Allainら、Clin. Che
m.,20, 470-475 (1974)；参照として本明細書に組み入れられる）を用いて総コ
レステロール量を酵素的に測定した。HDLコレステロールも、マグネシウムを含
むデキストラン硫酸によってLDLとVLDLを選択的に沈殿させた後、酵素的に測定
した（G.R. Warnickら、Clin. Chem., 28, 1379-1388（1982）；参照として本明
細書に組み入れられる）。血漿中のトリグリセリド量は、リポタンパク質リパー
ゼによって遊離されるグリセロール量を酵素結合アッセイ法（G. Bucoloら、Cli
n. Chem., 19, 476-482 (1973)；参照として本明細書に組み入れられる）により
測定することによって決定される。
【０２３６】 アテローム性動脈硬化症 動物をペントバルビタール注射により屠殺する。胸大動脈を速やかに切り取り
、10％中性緩衝ホルマリンに浸漬して固定し、オイルレッド0（0.3％）にて染色
する。動脈口の反対側の壁に沿って縦に切り込みを一つ入れた後、病斑領域を評
価するために、血管を開いてピンで留める。解剖用顕微鏡に搭載されたカラー写
真用カメラ（東芝3CCD）を接続しているカラー画像解析装置（ビデオメトリック
150（Videometric 150；カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカンイノビジョ
ン社（American Innovision））を用いる閾値解析によって、調べた領域全体に
関する値および染色した領域に関する値から、病斑の被覆率％を決定する。組織
中のコレステロールは、フォルク（Folch）ら、（J. Biol. Chem., 226, 497-50
9 (1957)；参照として本明細書に組み入れられる）の方法に従い、クロロホルム
：メタノール（2:1）混合物で抽出した後、既述したように酵素的に測定する。
【０２３７】 インビトロにおける血管応答 ペントバルビタールナトリウムを注射した後、腹大動脈を速やかに切り出して
、酸素添加したクレブス重炭酸緩衝液の中に入れる。血管周囲の組織を取り除い
た後、3 mmの環状セグメントを切り出して、クレブス重炭酸溶液を入れた37℃の
筋肉用温水槽に入れ、1本がフォース・トランスデューサー（force transducer
）（マサチューセッツ州クインシー（Quincy）、グラスインスツルメント社（Gl
ass InstrumentCo., MA））に接触している2本のステンレス製ワイヤの間に吊す
。温水槽にアンギオテンシンIIを加えると、それに応答して、力（force）が変
化し、それがチャート記録装置に記録される。
【０２３８】腎性高血圧ラットモデル 抗高血圧薬及び回腸胆汁酸輸送阻害剤の併用療法は、腎動脈が結紮された高血
圧ラットである高レニン高血圧モデルにおいて、血圧低下作用を評価されうる。
このモデルにおいて、左腎動脈結紮の6日後、血漿レニン活性及び血圧の両方が
有意に上昇した(J.L. Carigiano ら、J. Pharmacol. ExP. Ther.、206:310〜313
(1979))。血圧を連続してモニタリングするために、雄のスプラーグ-ダウリー系
（Sprague-Dawley）ラットに、放射能遠隔測定式血圧送信機(radiotelemetry bl
ood pressure transmitter)を装着させる。ラットを、ケタミン-HCl(100 mg/kg)
及びマレイン酸アセプロマジン(2.2 mg/kg)で麻酔する。腹大動脈を正中切開に
より露出させる。微小血管用クランプを、腎動脈から遠位の大動脈及び腸骨動脈
分岐部に装着する。大動脈を22ゲージ針で穿刺し、かつカテーテルの先端を挿入
する。腰筋内の結紮により定留したカテーテルを、放射能遠隔測定式血圧送信機
(Mini-Mitter社、サンリバー、OR)に連結する。この送信機を、腹腔に配置し、
腹筋に縫合し、切開部を閉じる。ラットを、放射能遠隔操作式受信機の上で個飼
にし、標準ラットには自由に摂食・摂水させる。少なくとも5日間で手術から回
復する。平均動脈圧及び心摩擦音(heart tare)を、ミニコンピュータのような適
当なデータ記録装置で測定する。データは、200Hz〜500Hzにおいて、2.5分〜10
分間隔で10秒間、1日24時間集められる。24時間の対照データを収集した後、ラ
ットを、メトヘキシタル(30 mg/kg、i.p.)で麻酔し、必要な量追加する。腹部の
正中切開を、長さおよそ2 cmで行い、左腎を露出させる。静脈を傷つけない(tra
natize)ように注意して、大動脈近傍の静脈から腎動脈を分離する。動脈は、滅
菌した4-0絹糸で完全に結紮する。慎重に筋層と皮膚を縫合することにより切開
部を閉じる。6日後、MAPが通常50 mmHg〜70 mmHg上昇したら、抗高血圧薬又は1
種又は複数の心血管系治療薬との組み合わせを、およそ8週間毎日胃管栄養によ
り投与する。単剤投与は、抗高血圧薬(例えばエプレノン)の20 mg/kg/日及び200
mg/kg/日、並びに他の心血管系治療薬の1 mg/kg/日、3 mg/kg/日、10 mg/kg/日
、30 mg/kg/日、及び100 mg/kg/日で行う。混合薬物は、抗高血圧薬20 mg/kg/日
又は200 mg/kg/日用量のいずれかと、他の心血管系治療薬1 mg/kg/日、3 mg/kg/
日、10 mg/kg/日、30 mg/kg/日、又は100 mg/kg/日の用量の組み合わせを投与す
ることにより得られる。血圧低下を、放射能遠隔測定システムによりモニタリン
グし、化合物に対する反応を、溶媒処置した動物において得られた反応と比較す
る。血漿及び尿中ナトリウム及びカリウムのレベルを、アルドステロン遮断の有
効性の測定値としてモニタリングする。尿試料を、代謝ケージを用いて一晩収集
し、試料を単離する。血漿試料は、静脈カテーテル法により得られる。ナトリウ
ム及びカリウムは、炎光光度法により測定される。心臓の線維症は、摘出心の灌
流固定後に組織学的及び化学的測定により決定される。左心室及び右心室を秤量
し、包埋し、かつ切片化する。その後切片をピクロシリウスレッド(picrosirius
red)で染色し、かつ赤く染まったコラーゲン領域を、コンピュータ画像分析に
より定量化する。心尖部を酸で消化し、遊離したヒドロキシプロリンを、比色定
量的に測定する。併用療法により処置された被験動物において、MAPが正常圧へ
と有意に低下されること、及び心筋線維症の状態が抑制又は回避されることが予
想される。
【０２３９】アテローム性動脈硬化症の治療における、単独及び併用されたIBAT阻害剤及び抗 高血圧薬の作用 本試験は、冠動脈及び頚動脈疾患の進行／退縮における、IBAT阻害剤又はその
薬学的に許容される塩と、抗高血圧薬との併用の作用に関する、予定ランダム化
評価である。本試験は、IBAT阻害剤又はその薬学的に許容される塩（soft）と、
抗高血圧薬との併用が、疾患が確定された被験者における冠動脈造影又は頚動脈
超音波検査の変化により証明されるような、存在する冠動脈疾患(CAD)の進行の
遅延又は抑制、もしくは退縮の惹起に有効であることを示すために用いられる。
【０２４０】 本試験は、最低約500名の被験者、及び好ましくは約780〜約1200名の被験者に
よる、二重盲検プラセボ対照比較試験として実施された冠動脈疾患の血管造影法
の考証であると考えられる。本試験においては、被験者約1200名が試験されるこ
とが特に好ましい。被験者は、下記に記す登録判定基準を満たした後、本試験へ
の参加が認められる。
【０２４１】登録判定基準 ：本試験への登録が認められた被験者は、特定の判定基準を満たさ
なければならない。従って、被験者は、年齢18歳〜80歳の成人で、男性でも女性
でもよく、臨床上冠動脈の血管造影が指示された者である。被験者は、おそらく
以後3年間は介入は不要であると判定されるような、最低1区画(非PTCA、非バイ
パス、又は非MI血管)における定量的冠動脈造影(QCA)によるその後の評価で、30
％〜50％のような著しい焦点病巣の血管造影上の存在を有する。分析される区画
は、干渉しないことが求められる。経皮経管冠動脈形成(PTCA)は、バルーンカテ
ーテルの挿入により区画と干渉するので、分析には非PTCA区画であることが求め
られる。更に分析される区画は、心筋梗塞(MI)のような、血栓性の事象で損なわ
れていないことも必要である。従って、非MI血管であることが必要要件である。
分析される区画は以下を含む：左側主(left main)、近位、中位、及び遠位左腹
側下降、第一及び第二対行枝(diagonal branch)、近位及び遠位左回旋部、第一
又は最大空間鈍的辺縁部(space obtuse marginal)、近位、中位及び遠位右の冠
動脈を含む。被験者は、血栓事象又はPTCAの実施のような手法などの妨害事象の
ない条件で、定量的血管造影時点、もしくは定量的血管造影の受容前の3ヶ月以
内に、カテーテル挿管又は放射性核種の心室造影法又はECHO心拍動図により決定
された40％以上の駆出率を有する。
【０２４２】 一般に、いずれか1施設の患者の数及び物理的制限のために、本試験は、多施
設で実施される。本試験への登録時に、被験者は、所定の治験施設で、定量的冠
動脈造影に加え、B-モード頚動脈超音波造影及び頚動脈コンプライアンス評価を
受けなければならない。これにより、各被験者についてベースライン値が確立さ
れる。試験へ参加した場合に、被験者は、抗高血圧薬(例えばエプレルノン)もし
くはその薬学的に許容される塩(用量は選択された特定の抗高血圧薬又はその塩
に依存する)及びプラセボ、又はIBAT阻害剤(50 mg)のような抗高脂血症薬及びプ
ラセボ、又は抗高血圧薬もしくはその薬学的に許容される塩(用量は選択された
特定の抗高血圧薬又はその塩に依存する)及びIBAT阻害剤(50 mg)を受容するよう
ランダム化される。当業者は、抗高血圧薬の遊離塩基型もしくは他の塩型、又は
IBAT阻害剤の遊離塩基型もしくは他の塩型を、本発明において使用することがで
きることを認めると思われる。IBAT阻害剤及びアムロジピンベシレートのこれら
の他の型についての用量計算は、関連種の分子量の単純比を比較することにより
容易に達成される。抗高血圧薬の量は、必要に応じて変化させてもよい。IBAT阻
害剤の量は、医師が関心対象である被験者にとって最良であるように決定する場
合には、80 mgから低減される（titrate down）。被験者は、1〜3年間モニタリ
ングされ、これは通常3年間が好ましい。頚動脈アテローム性動脈硬化症及びコ
ンプライアンスのB-モード頚動脈超音波評価は、本試験を通じて一定間隔で行わ
れる。通常6ヶ月間隔が適している。典型的にはこの評価は、B-モード超音波装
置を用いて行われる。しかし、当業者は、評価を行う他の方法を使用することが
でき、1〜3年間の治療期間の終了時には冠動脈造影が行われる。ベースライン時
及び治療後に血管造影、ならびに介入的頚動脈B-モード超音波検査を行い、アテ
ローム性動脈硬化症の新たな病巣、又は存在する進行について評価する。動脈コ
ンプライアンス測定値は、ベースラインからの変化について、および6ヶ月を越
える評価期間について評価される。
【０２４３】 本試験の主な目的は、抗高血圧薬及びIBAT阻害剤の組み合わせが、定量的冠動
脈造影(QCA)により測定された臨床的冠動脈疾患を有する被験者のアテローム性
動脈硬化症病巣の進行を減少させること示すためのものである。
【０２４４】 本試験の主な終点としては、冠動脈樹(coronary artery tree)の平均中間区画
直径(average mean segment diameter)が変化することである。従って、動脈区
画の直径が、その区画の長手方向に沿って様々な位置で測定される。その後この
区画の平均直径が決定される。多くの区画について平均区画直径が決定された後
、全ての区画平均の平均が決定され、平均中間区画直径とする。IBAT阻害剤又は
その薬学的に許容される塩、並びに抗高血圧薬又はその薬学的に許容される酸付
加塩を摂取している被験者の中間区画直径は、より緩徐に減少するか、完全に停
止するか、又は中間区画直径が増加するかである。これらの結果は、各々、アテ
ローム性動脈硬化症の進行の遅延、アテローム性動脈硬化症の進行の停止、及び
アテローム性動脈硬化症の退縮を表している。
【０２４５】 本試験の第二の目的は、抗高血圧薬及びIBAT阻害剤又はその薬学的に許容され
る塩の組み合わせが、アムロジピンもしくはその薬学的に許容される酸付加塩、
またはIBAT阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩のみでの投与量よりも、時
間の関数としての12箇所を越える個別の壁区画について平均した最大血管内膜厚
中間測定値(Mean Max)の勾配により測定される、頚動脈におけるアテローム性動
脈硬化症の進行速度を低下させる。IBAT阻害剤又はその薬学的に許容される塩及
びアムロジピン又はその薬学的に許容される酸付加塩を摂取している被験者の血
管内膜厚中間値は、より緩徐に増大するか、増加を停止するか、又は減少する。
これらによって、各々、アテローム性動脈硬化症の進行の遅延、アテローム性動
脈硬化症の進行の停止、及びアテローム性動脈硬化症の退縮を表している。更に
、これらの結果を使用することにより、用量決定が促進されうる。
【０２４６】 本発明の化合物を哺乳動物(例えばヒト)の狭心症の治療における医薬品として
使用することは、通常のアッセイ法及び下記の臨床プロトコールにおける本発明
の化合物の活性により明らかにされている。
【０２４７】狭心症治療における単独及び併用されたIBAT阻害剤及び抗高血圧薬の作用 本試験は、症候性狭心症治療において組み合わせて投与されるIBAT阻害剤又は
その薬学的に許容される塩及び抗高血圧薬の効果を示す、二重盲検、平行アーム
、ランダム化試験である。
【０２４８】登録判定基準 ：被験者は、下記の心虚血の他覚的証拠のひとつに関連した典型的
な胸痛の既往症を有する、年齢18〜80歳の男性または女性である：(1)ECGで約1
mm又はそれ以上の負荷試験区画上昇；(2)陽性のトレッドミル負荷試験；(3)超音
波における新たな心室壁運動異常；又は(4)有意な適格である狭窄を伴う冠動脈
造影。一般に約30〜50％の狭窄が、有意であると考えられる。
【０２４９】 各被験者は、約10〜32週間評価される。一般に試験を完了するには、少なくと
も10週間が必要である。本スクリーニングにおいて、約200〜800名の被験者、好
ましくは約400名の被験者が本試験を完了したと評価されることを確実にするの
に十分な被験者が使用される。被験者は、期間内の4週間の試行時に、以下に記
す、登録判定基準の遵守についてスクリーニングされる。スクリーニング判定基
準に合致した後、被験者は、現行の抗狭心症投薬を休薬し、かつ例えばニトログ
リセリン、一硝酸-5-イソソルビド、又は二硝酸イソソルビドのような、持続作
用する硝酸化合物で安定化される。「休薬」という用語は、このスクリーニング
に関連して使用される場合、現行の抗狭心症投薬を中止することを意味し、その
結果、実質的に全ての投薬が被験者の体から排泄される。8週間の期間が、休薬
期間及び硝酸化合物の安定した用量を被験者について決定するための期間として
好ましい。持続作用性硝酸化合物の安定用量を服用している間に1週間に1又は2
回の狭心症発作を起こす被験者は、一般に休薬期を省略することが許される。被
験者が硝酸塩に対して安定化された後、被験者が1週間に1又は2回の狭心症発作
を起こし続ける場合には、この被験者はランダム化期に登録される。ランダム化
期において、被験者は、以下に詳述する本試験の4種のアームのひとつに無作為
に割付けられる。休薬期が完了した後、登録判定基準に遵ずる被験者は、Holter
モニタリングなどで24時間の歩行心電図検査(ECG)、トレッドミルのような運動
負荷試験、及びPET(光子放出コンピュータ断層撮影)スキャニングを用いる心筋
灌流の評価を受け、各被験者のベースライン値を確立する。負荷試験を実施する
際には、トレッドミルの速度とトレッドミルの傾斜を技術者が調節することがで
きる。トレッドミルの速度と傾斜角度は、一般に試験期間中に増加される。各速
度及び傾斜の間の時間間隔は、改変されたBruceプロトコールを用いて決定され
る。
【０２５０】 ベースライン検査が完了した後、被験者は、下記の本試験の4種のアームのい
ずれかひとつが開始される：(1)プラセボ；(2)IBAT阻害剤(約1 mg〜約80 mg)；(
3)抗高血圧薬(用量は選択された特定の抗高血圧薬に依存する)；又は(4)前記用
量のIBAT阻害剤と抗高血圧薬との組み合わせ。当業者には、アムロジピンベシレ
ートの遊離（tee）塩基型もしくは他の塩型、又はIBAT阻害剤の遊離塩基型もし
くは他の塩型が、本試験において使用されうることは理解されると思われる。IB
AT阻害剤及びアムロジピンベシレートのこれらの他の形態についての用量計算は
、関連種の分子量の単純比を比較することにより容易に行われる。その後、被験
者は、2〜24週間モニタリングされる。
【０２５１】 モニタリング期間が終了した後、被験者は、以下の検査を受ける：(1)24時間
の歩行ECG、例えばHollerモニタリング*、(2)運動負荷試験(例えば、改変Bruce
プロトコールを用いるトレッドミル)、及び(3)PETスキャニングを用いる心筋灌
流の評価。患者（patent）は、疼痛を伴う虚血性事象及びニトログリセリン消費
を毎日記録する。一般に、試験期間中は、患者（patent）が罹った狭心症発作の
回数を正確に記録することが望ましい。概して患者は、狭心症発作の疼痛を緩和
するためにニトログリセリンを服用するので、患者がニトログリセリンを服用し
た回数により、理論的に正確な狭心症発作の回数の記録が提供される。
【０２５２】 本発明の薬物の組み合わせの有効性及び用量を明らかにするために、試験担当
医は、記載された試験を用いて被験者を評価する。ECGにより検出されるような
虚血性事象の事例を減少される成功した処置は、被験者に、トレッドミル上での
より長期もしくはより高い強度レベルの運動、又はトレッドミル上で疼痛を伴わ
ない運動を可能にするか、または、超音波でより良い灌流又はより少ない灌流欠
損をもたらすと考えられる。
【０２５３】 本発明の化合物における、高血圧及び高脂血症を併発している哺乳動物(例え
ばヒト)における高血圧及び高脂血症の治療における医薬品としての利用性は、
以下に記した通常のアッセイ法及び臨床プロトコールによる本発明の化合物の活
性により明らかにされる。
【０２５４】 高血圧及び高脂血症を併発している被験者の治療に対するIBAT阻害剤及び抗高血
圧薬の単独又は併用の作用 本試験は、軽度、中等度、又は重度の高血圧及び高脂血症を有する被験者にお
ける高血圧及び高脂血症の両方の制御において組み合わせて投与されるIBAT阻害
剤もしくはその薬学的に許容される塩、及び抗高血圧薬の効果を示す、二重盲検
、平行アーム、ランダム化試験である。
【０２５５】 各被験者は、10〜20週間、好ましくは14週間評価される。本スクリーニングに
おいて、約400〜800名の被験者が本試験を完了したと評価されることを確実にす
るのに十分な被験者が使用される。
【０２５６】登録判定基準 ：被験者は、高脂血症及び高血圧の両方を併発している、年齢18歳
〜80歳の成人で、男性または女性である。高脂血症の存在は、特定の陽性リスク
因子に対して被験者の低比重リポタンパク質(LDL)レベルの評価により証明され
る。被験者が冠動脈性心疾患(CHD)を有しておらず、かつ2種の陽性リスク因子よ
りも少ない場合に、被験者のLDLが190またはそれ以上であるならば、この被験者
は薬物療法が必要な高脂血症とみなされる。被験者がCHDを有しておらず、かつ2
種以上の陽性リスク因子を有する場合は、被験者のLDLが160またはそれ以上であ
るならば、この被験者は薬物療法が必要な高脂血症とみなされる。被験者がCHID
を有する場合は、被験者のLDLが130またはそれ以上であるならば、この被験者は
高脂血症とみなされる。
【０２５７】 陽性リスク因子は、(1)45歳以上の男性、(2)55歳以上の女性であって、ホルモ
ン置換療法(HIRT)を受けていない女性、(3)早発性心血管系疾患の家族歴、(4)そ
の時点における喫煙者、(5)糖尿病患者、(6)HDLが45未満、及び(7)高血圧症患者
を含む。60より大きいHDLは、陰性リスク因子とみなされ、前述の陽性リスク因
子のひとつと相殺される。高血圧症の存在は、座位拡張期血圧が(BP)が90より大
きいか、又は座位収縮期血圧(BBP)が140より大きいことにより証明される。通常
、全血圧は、5分間隔で実施された3回の測定の平均で決定される。被験者は、前
記登録判定基準の遵守についてスクリーニングされる。全てのスクリーニング判
定基準に合致した後、被験者は、現在の抗高血圧及び脂質低下の薬物療法が休薬
され、NCEP ATP 11（NCEP ATP if）ステップI食事が与えられる。NCEP ATP 11(
成人の治療パネル、改訂第二版)ステップI食事は、カロリー摂取総量の割合とし
て消費することができる飽和及び不飽和脂肪の量を示している。このスクリーニ
ングに関連して使用される「休薬」という用語は、現在の抗高血圧及び脂質低下
の投薬が中止され、その結果、この投薬の全てが被験者の体から排泄されること
を意味する。新たに診断された被験者は、一般に試験開始時まで治療されないま
ま維持される。これらの被験者も、NCEPステップI食事が与えられる。4週間の休
薬及び食事安定化期間後、被験者は、下記のベースライン検査を受ける：(1)血
圧、及び(2)絶食時脂質スクリーニング。絶食時脂質スクリーニングは、絶食状
態の被験者におけるベースライン時の脂質レベルを決定する。一般に被験者は12
時間絶食し、この時点で脂質レベルを測定する。ベースライン検査が行われた後
、被験者には下記のひとつが開始される：(1)固定用量の抗高血圧薬、用量は選
択された特定の抗高血圧薬に依存する；(2)固定用量のIBAT阻害剤、一般に約1〜
80 mg；又は、(3)前記用量のIBAT阻害剤及び抗高血圧薬の組み合わせ。当業者に
は、アムロジピンベシレートの遊離塩基型もしくは他の塩型、又はIBAT阻害剤の
遊離塩基型もしくは他の塩型が、本試験において使用されうることが理解される
と思われる。IBAT阻害剤及びアムロジピンベシレートのこれらの他の形態につい
ての用量計算は、関連種の分子量の単純比を比較することにより容易に行われる
。被験者は、これらの用量で最低6週間、かつ一般には8週間を越えることなく維
持される。被験者は、6〜8週間の終了時に試験施設に戻り、ベースライン評価が
繰り返される。試験終了時の被験者の血圧が、登録時の被験者の血圧と比較され
る。脂質スクリーニングは、被験者の脂質プロフィールの総コレステロール、LD
L-コレステロール、HDL-コレステロール、トリグリセリド、apoB、VLDL(超低比
重リポタンパク質)及び他の成分が測定される。治療前値と比べて治療後に得ら
れた値の改善は、本薬物の組み合わせの利用性を示している。有害な心臓事象の
リスクのある哺乳動物(例えばヒト)の心臓リスクの制御における本発明の化合物
の薬剤としての利用性は、以下に記した通常のアッセイ及び臨床プロトコールに
よる本発明の化合物の活性により明らかにされる。
【０２５８】 将来の心血管系事象のリスクのある被験者に対するIBAT阻害剤及び抗高血圧薬の
単独又は併用の効果 本試験は、将来心血管系事象を有するリスクのある被験者における将来の事象
の包括的に計算されたリスクの低下における、IBAT阻害剤又はその薬学的に許容
される塩と抗高血圧薬との併用の有効性を示す、二重盲検、平行アーム、ランダ
ム化試験である。このリスクは、フラミンガム・リスク式（Framingham Risk Eq
uation）を用いて算出される。被験者が、フラミンガム・リスク式によって算出
された平均を上回る標準偏差を越える場合に、この被験者は将来の心血管系事象
のリスクがあるとみなされる。本試験は、軽度から中等度の高血圧及び高脂血症
の両方である患者において高血圧及び高脂血症の両方を制御することによって、
心血管系リスクを制御することにおける、IBAT阻害剤又はその薬学的に許容され
る塩と抗高血圧薬との固定された併用の効果を評価するために使用される。
【０２５９】 各被験者は、10〜20週間、好ましくは14週間評価される。約400〜800名の被験
者が本試験を完了したと評価されることを確実にするのに十分な被験者が使用さ
れる。
【０２６０】登録判定基準 ： 被験者は、特定のリスク因子が冠動脈性心疾患の発症の予測に
使用することができることを示す現在進行中の成人男女の予定試験であるフラミ
ンガム心臓試験（Framingham Heart Study）により定義された被験者の年齢性別
の中央値を上回る、ベースラインの5年のリスクを有する年齢18〜80歳の成人で
、男性または女性である。年齢、性別、収縮期及び拡張期血圧、喫煙週間、耐糖
能の有無、左心室肥大の有無、フラミンガム集団の正常値を1標準偏差上回る血
清コレステロール及び高比重リポタンパク質(HDL)が全て、患者に有害な心臓事
象のリスクがあるかどうかの決定において評価される。これらのリスク因子の値
は、フラミンガム・リスク式に代入され、かつ被験者に将来の心血管系事象のリ
スクがあるかどうかが算定される。被験者は、前述の登録判定基準に従ってスク
リーニングされる。全てのスクリーニング判定基準に合致したら、患者は、現在
の抗高血圧薬及び脂質低下薬並びにスクリーニングの結果に影響を及ぼすと考え
られる任意の他の投薬が中止される。その後患者には、先に記載された、NCEP A
TP 11ステップI食事が与えられる。新たに診断された被験者は、一般に試験開始
時まで治療されないままである。これらの被験者も、NCEP ATP 11ステップI食事
が与えられる。4週間の休薬及び食事安定化期間の後、被験者は、下記のベース
ライン検査を受ける：(1)血圧；(2)絶食；(3)DPWスクリーニング；(4)耐糖能試
験；(5)ECG；及び(E)心臓超音波検査。これらの試験は、当業者に周知の標準的
方法を用いて実施される。ECG及び心臓超音波検査は、通常左心室肥大の有無に
ついて測定するために使用される。
【０２６１】 ベースライン検査が行われた後、患者には下記のひとつが開始される：(1)固
定用量の抗高血圧薬、用量は選択された特定の抗高血圧薬によって決まる；(2)
固定用量のIBAT阻害剤(約1〜80 mg)；又は、(3)前記用量のIBAT阻害剤及び抗高
血圧薬の併用。当業者には、アムロジピンベシレートの遊離塩基型もしくは他の
塩型又はIBAT阻害剤の遊離塩基型もしくは他の塩型が、本試験において使用でき
ることが認識されると思われる。IBAT阻害剤及びアムロジピンベシレートのこれ
らの他の形についての用量の計算は、関連種の分子量の単純比を比較することに
より容易に行われる。患者は、これらの用量で維持され、かつ6〜8週間で戻るよ
うに要請され、ベースライン評価が繰り返される。この時点での新たな値を、フ
ラミンガム・リスク式に代入し、この被験者の将来の心血管系事象のリスクが、
低下、上昇又は変化がないかを決定する。
【０２６２】 狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧及び高脂血症の併発の治療、並びに
心臓リスクの制御における、アムロジピン又はその薬学的に許容される酸付加塩
及びIBAT阻害剤又はその薬学的に許容される塩の有効性を示す前述のアッセイ法
によっても、それにより本発明の化合物の活性がそれら自身の間で、及び他の公
知の化合物の活性と比較することができるような手段が提供される。これらの比
較の結果は、このような疾患の治療のためのヒトを含む哺乳動物の用量レベルの
決定において有用である。下記の用量並びに本明細書の他所及び添付される特許
請求の範囲において示されたその他の用量は、体重約65 kg〜約70 kgの平均的ヒ
ト被験者に関するものである。当業者は、被験者の既往歴及び被験者における糖
尿病のような疾患の有無を基に、その体重が65 kg〜70 kgの範囲から外れる被験
者に必要な用量を容易に決定することができると考えられる。本明細書の後述及
び添付される特許請求の範囲に示した用量は全て、日用量である。
【０２６３】 一般例として、本発明に従い、下記に列挙した抗高血圧薬を、下記日用量で投
与することができる： ジルチアゼム、概して約120 mg〜約480 mg； ベラパミル、概して約20 mg〜約48 mg； フェロジピン、概して約2.5 mg〜約40 mg； イスラジピン、概して約2.5 mg〜約40 mg； ラシジピン、概して約1 mg〜約6 mg； ニカルジピン、概して約32 mg〜約120 mg； ニフェジピン、概して約10 mg〜約120 mg； ニモジピン、概して約120 mg〜約480 mg； ニソルジピン、概して約5 mg〜約80 mg； ニトレンジピン、概して約5 mg〜約20 mg； ベナゼプリル、概して約10 mg〜約80 mg； カプトプリル、概して約50 mg〜約150 mg； エナラプリル、概して約5 mg〜約40 mg； フォシノプリル、概して約10 mg〜約80 mg； リシノプリル、概して約10 mg〜約80 mg； キナプリル、概して約10 mg〜約80 mg； ロサルタン、概して約25 mg〜約100 mg； バルサルタン、概して約40 mg〜約640 mg； ドキサゾシン、概して約0.5 mg〜約16 mg； プラゾシン、概して約1 mg〜約40 mg； トリマゾシン、概して約1 mg〜約20 mg； アルニロリド、概して約5 mg〜約20 mg；及び エプレルノン、概して約10 mg〜約150 mg。
【０２６４】 当業者には、前記抗高血圧化合物の用量は、特定の被験者各自について個別化
されなければならないことが理解されると思われる。この個別化は、被験者の既
往歴、及び被験者が、前記抗高血圧薬との併用において干渉するか又は有害作用
を持ち得るか、又はそうでないような他の薬物療法を同時に行っているかどうか
によって決まる。その後、該化合物の低用量から開始され、量が所望の治療効果
に達するまで漸増されることで、個別化が実施される。一般に、本発明に従い、
IBAT阻害剤は、概して用量約0.1 mg/日〜約500 mg/日で投与される。好ましくは
、IBAT阻害剤は、用量約1 mg/日〜約100 mg/日で投与される。
【０２６５】 本発明は、個別に投与することができる有効成分の組み合わせによる疾患及び
状態の治療に関し、本発明はまた、キットの形で個別の薬学的組成物を組み合わ
せることにも関する。このキットは、以下の2種の個別の薬学的組成物を含む：
抗高血圧薬又はその薬学的に許容される塩、及びIBAT阻害剤又はその薬学的に許
容される塩。このキットは、分割ボトル又は分割フォイル包みのような、個別の
組成物を収容するための容器手段を含むが、これらの個別の組成物を単一の分割
されていない容器に収容することもできる。典型的には、このキットは、個別の
成分の投与に関する指示説明書を含む。このキット形は、個別の成分が好ましく
は、異なる剤形(例えば経口及び非経口)で投与される場合、異なる投与間隔で投
与される場合、又は処方医が組み合わせの個々の成分を滴定することを望む場合
に、特に有益である。
【０２６６】 本明細書における実施例は、前記実施例で用いた治療用化合物または不活性成
分の代わりに、一般的または具体的に記述された治療用化合物または不活性成分
を用いて実施することができる。
【０２６７】 以上、本発明を説明してきたが、同一発明が多様な方法において変化すること
があるのは明らかである。このような変化は、本発明の精神と範囲に逸脱するも
のとしては見なされるべきではなく、当業者に明らかな改変や同等なものはすべ
て特許請求の範囲内に含まれるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 31/554 31/554 31/575 31/575 31/585 31/585 31/77 31/77 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/10 9/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シュー ジョセフ アール． アメリカ合衆国 ミズーリ州 セント ル イス ルーライン 2055 (72)発明者 シコルスキ ジェイムズ エイ． アメリカ合衆国 ミズーリ州 セント ル イス イースト ロイヤル コート 2313 (72)発明者 トレモント サミュエル ジェイ． アメリカ合衆国 ミズーリ州 セント ル イス バーケスト ドライブ 729 (72)発明者 ラップ ロドニー ダブリュー． アメリカ合衆国 ミズーリ州 チェスター フィールド ワイルドホース パークウェ イ ドライブ 1569 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 AA20 ZA451 ZA662 ZB212 ZC331 ZC332 4C086 AA01 AA02 BA17 BB01 BC03 BC62 BC92 CB09 DA11 DA13 GA04 GA07 GA08 MA02 MA04 ZA45 ZC33 4C206 AA01 AA02 JA32 MA02 MA04 MA13 MA17 MA29 ZA45 ZC33

Claims (115)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量のミクロソー
    ムトリグリセリド転送タンパク質阻害化合物とを含み、該第1の量と第2の量が合
    わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテローム性動脈硬化症状態に
    有効な量、または抗高コレステロール血症状態に有効な量を含む治療用組み合わ
    せ。
  2. 【請求項２】 回腸胆汁酸輸送阻害剤が、下記の式B-2の構造を有する化合
    物またはその鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項1記載の治療用組み合
    わせ。 【化１】
  3. 【請求項３】 回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の式B-12の構造を有する
    、またはその鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項1記載の治療用組み合
    わせ。 【化２】
  4. 【請求項４】 回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の式の構造を有する、ま
    たはその鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項1記載の治療用組み合わせ
    ： 【化３】 式中、PEGは約3000〜約4000分子量のポリエチレングリコールポリマー鎖である
    。
  5. 【請求項５】 回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の式B-7の構造を有する
    、またはその鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項1記載の治療用組み合
    わせ。 【化４】
  6. 【請求項６】 第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量のコレステロ
    ール吸収アンタゴニスト化合物とを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、
    化合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量
    、又は抗高コレステロール血症状態に有効な量含有する、治療用組み合わせ。
  7. 【請求項７】 コレステロール吸収アンタゴニスト化合物が、アゼチジノン
    化合物を含有する、請求項６記載の組み合わせ。
  8. 【請求項８】 コレステロール吸収アンタゴニスト化合物が、[3R-[3α(S*)
    ,4β]]-1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロ
    ピル]-4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-アゼチジノンを含む、請求項７記載の組み
    合わせ。
  9. 【請求項９】 第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量の抗肥満化合
    物とを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有
    効な量、抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量、又は抗高コレステロール血
    症状態に有効な量含有する、治療用組み合わせ。
  10. 【請求項１０】 抗肥満化合物がオルリスタットを含む、請求項９記載の組
    み合わせ。
  11. 【請求項１１】 第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量の抗高血圧
    化合物とを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態
    に有効な量、抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量、抗高コレステロール血
    症状態に有効な量、又は抗高血圧状態に有効な量含有する、治療用組み合わせ。
  12. 【請求項１２】 回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、ベンゾチアゼピン回腸胆汁
    酸輸送阻害化合物を含有する、請求項11記載の組み合わせ。
  13. 【請求項１３】 ベンゾチアゼピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構
    造を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項12記
    載の組み合わせ。 【化５】
  14. 【請求項１４】 ベンゾチアゼピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構
    造を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項12記
    載の組み合わせ。 【化６】
  15. 【請求項１５】 抗高血圧化合物がエプレルノンを含む、請求項11記載の組
    み合わせ。
  16. 【請求項１６】 抗高血圧化合物がスピロノラクトンを含む、請求項11記載
    の組み合わせ。
  17. 【請求項１７】 抗高血圧化合物がロサルタン又はそれらの塩を含む、請求
    項11記載の組み合わせ。
  18. 【請求項１８】 回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、ベンゾチエピン回腸胆汁酸
    輸送阻害化合物を含む、請求項11記載の組み合わせ。
  19. 【請求項１９】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化７】
  20. 【請求項２０】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化８】
  21. 【請求項２１】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化９】
  22. 【請求項２２】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化１０】
  23. 【請求項２３】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化１１】
  24. 【請求項２４】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化１２】
  25. 【請求項２５】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化１３】
  26. 【請求項２６】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化１４】
  27. 【請求項２７】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化１５】
  28. 【請求項２８】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化１６】
  29. 【請求項２９】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化１７】
  30. 【請求項３０】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化１８】
  31. 【請求項３１】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ： 【化１９】 式中Rxが分子量約4000〜約6000のポリエチレングリコール基である。
  32. 【請求項３２】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化２０】
  33. 【請求項３３】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化２１】
  34. 【請求項３４】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化２２】
  35. 【請求項３５】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化２３】
  36. 【請求項３６】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化２４】
  37. 【請求項３７】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化２５】
  38. 【請求項３８】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化２６】
  39. 【請求項３９】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化２７】
  40. 【請求項４０】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化２８】
  41. 【請求項４１】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化２９】
  42. 【請求項４２】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ： 【化３０】 式中PEGが分子量約3000〜約4000のポリエチレングリコールポリマー鎖である。
  43. 【請求項４３】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ： 【化３１】 式中PEGが分子量約3000〜約4000のポリエチレングリコールポリマー鎖である。
  44. 【請求項４４】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化３２】
  45. 【請求項４５】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化３３】
  46. 【請求項４６】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ： 【化３４】 式中Ryが分子量約500〜約1500のポリエチレングリコールポリマー鎖である。
  47. 【請求項４７】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化３５】
  48. 【請求項４８】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化３６】
  49. 【請求項４９】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化３７】
  50. 【請求項５０】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化３８】
  51. 【請求項５１】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化３９】
  52. 【請求項５２】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である、請求項18記載
    の組み合わせ。 【化４０】
  53. 【請求項５３】 第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量のフィトス
    テロール化合物とを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂
    血症状態に有効な量、抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量、又は抗高コレ
    ステロール血症状態に有効な量を含む、治療用組み合わせ。
  54. 【請求項５４】 フィトステロールがスタノールを含む、請求項54記載の組
    み合わせ。
  55. 【請求項５５】 スタノールがカンペスタノールである、請求項54記載の組
    み合わせ。
  56. 【請求項５６】 スタノールがコレスタノールである、請求項54記載の組み
    合わせ。
  57. 【請求項５７】 スタノールがクリオナスタノールである、請求項54記載の
    組み合わせ。
  58. 【請求項５８】 スタノールがコプロスタノールである、請求項54記載の組
    み合わせ。
  59. 【請求項５９】 スタノールが22,23-ジヒドロブラシカスタノールである、
    請求項54記載の組み合わせ。
  60. 【請求項６０】 スタノールがエピコレスタノールである、請求項54記載の
    組み合わせ。
  61. 【請求項６１】 スタノールがフコスタノールである、請求項54記載の組み
    合わせ。
  62. 【請求項６２】 スタノールがスチグマスタノールである、請求項54記載の
    組み合わせ。
  63. 【請求項６３】 回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、ベンゾチアゼピン回腸胆汁
    酸輸送阻害化合物を含む、請求項53記載の組み合わせ。
  64. 【請求項６４】 回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造を有する、又は
    それらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項63記載の組み合わせ
    。 【化４１】
  65. 【請求項６５】 ベンゾチアゼピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構
    造を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項63
    記載の組み合わせ。 【化４２】
  66. 【請求項６６】 回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、ベンゾチエピン回腸胆汁酸
    輸送阻害化合物を含む、請求項53記載の組み合わせ。
  67. 【請求項６７】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化４３】
  68. 【請求項６８】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化４４】
  69. 【請求項６９】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化４５】
  70. 【請求項７０】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化４６】
  71. 【請求項７１】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化４７】
  72. 【請求項７２】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化４８】
  73. 【請求項７３】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化４９】
  74. 【請求項７４】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化５０】
  75. 【請求項７５】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化５１】
  76. 【請求項７６】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化５２】
  77. 【請求項７７】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化５３】
  78. 【請求項７８】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化５４】
  79. 【請求項７９】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ： 【化５５】 式中Rxは分子量約4000〜約6000のポリエチレングリコール基である。
  80. 【請求項８０】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化５６】
  81. 【請求項８１】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化５７】
  82. 【請求項８２】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化５８】
  83. 【請求項８３】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化５９】
  84. 【請求項８４】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化６０】
  85. 【請求項８５】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化６１】
  86. 【請求項８６】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化６２】
  87. 【請求項８７】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化６３】
  88. 【請求項８８】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化６４】
  89. 【請求項８９】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化６５】
  90. 【請求項９０】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ： 【化６６】 式中PEGが分子量約3000〜約4000のポリエチレングリコールポリマー鎖である。
  91. 【請求項９１】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ： 【化６７】 式中PEGが分子量約3000〜約4000のポリエチレングリコールポリマー鎖である。
  92. 【請求項９２】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化６８】
  93. 【請求項９３】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化６９】
  94. 【請求項９４】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ： 【化７０】 式中Ryが分子量約500〜約1500のポリエチレングリコールポリマー鎖である。
  95. 【請求項９５】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化７１】
  96. 【請求項９６】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化７２】
  97. 【請求項９７】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化７３】
  98. 【請求項９８】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化７４】
  99. 【請求項９９】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構造
    を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66記
    載の組み合わせ。 【化７５】
  100. 【請求項１００】 ベンゾチエピン回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、下記の構
    造を有する、又はそれらの塩、鏡像異性体、もしくはラセミ体である、請求項66
    記載の組み合わせ。 【化７６】
  101. 【請求項１０１】 回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、ナフタレン回腸胆汁酸輸
    送阻害化合物を含む、請求項53記載の組み合わせ。
  102. 【請求項１０２】 第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量のプロブ
    コールとを含有し、該第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態
    に有効な量、抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な量、又は抗高コレステロー
    ル血症状態に有効な量を含む、治療用組み合わせ。
  103. 【請求項１０３】 回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、ベンゾチエピン回腸胆汁
    酸輸送阻害化合物である、請求項102記載の組み合わせ。
  104. 【請求項１０４】 回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、ベンゾチアゼピン回腸胆
    汁酸輸送阻害化合物である、請求項102記載の組み合わせ。
  105. 【請求項１０５】 回腸胆汁酸輸送阻害化合物が、ナフタレン回腸胆汁酸輸
    送阻害化合物である、請求項102記載の組み合わせ。
  106. 【請求項１０６】 第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量のミクロ
    ソームトリグリセリド転送タンパク質阻害化合物とを投与する段階を含む、哺乳
    類において高脂血症の状態又は疾患を予防又は治療するための方法であって、該
    第1の量及び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテロ
    ーム性動脈硬化症状態に有効な量、又は抗高コレステロール血症状態に有効な量
    を含む方法。
  107. 【請求項１０７】 第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量のコレス
    テロール吸収アンタゴニスト化合物とを投与する段階を含む、哺乳類において高
    脂血症の状態又は疾患を予防又は治療するための方法であって、該第1の量及び
    第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテローム性動脈
    硬化症状態に有効な量、又は抗高コレステロール血症状態に有効な量を含む方法
    。
  108. 【請求項１０８】 第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量の抗高血
    圧化合物とを含有する治療用組み合わせを投与する段階を含む、哺乳類において
    高脂血症の状態又は疾患を予防又は治療するための方法であって、該第1の量及
    び第2の量が合わせて、化合物の抗高脂血症状態に有効な量を含む方法。
  109. 【請求項１０９】 第1の量の回腸胆汁酸輸送阻害化合物と第2の量のフィト
    ステロール化合物とを投与する段階を含む、哺乳類において高脂血症の状態又は
    疾患を予防又は治療するための方法であって、該第1の量及び第2の量が合わせて
    、化合物の抗高脂血症状態に有効な量、抗アテローム性動脈硬化症状態に有効な
    量、又は抗高コレステロール血症状態に有効な量を含む方法。
  110. 【請求項１１０】 フィトステロール化合物がスタノールを含む、請求項11
    0記載の方法。
  111. 【請求項１１１】 ある量の第一の単位剤形として回腸胆汁酸輸送阻害化合
    物と；ある量の第二の単位剤形としてミクロソームトリグリセリド転送タンパク
    質阻害化合物と；該第一及び第二の単位剤形を収容するための容器手段とを含む
    、哺乳類において治療効果をあげるためのキット。
  112. 【請求項１１２】 ある量の第一の単位剤形として回腸胆汁酸輸送阻害化合
    物と；ある量の第二の単位剤形としてコレステロール吸収アンタゴニスト化合物
    と；該第一及び第二の単位剤形を収容するための容器手段とを含む、哺乳類にお
    いて治療効果をあげるためのキット。
  113. 【請求項１１３】 ある量の第一の単位剤形として回腸胆汁酸輸送阻害化合
    物と；ある量の第二の単位剤形として抗高血圧化合物と；該第一及び第二の単位
    剤形を収容するための容器手段とを含む、哺乳類において治療効果をあげるため
    のキット。
  114. 【請求項１１４】 ある量の第一の単位剤形として回腸胆汁酸輸送阻害化合
    物と；ある量の第二の単位剤形としてフィトステロール化合物と；該第一及び第
    二の単位剤形を収容するための容器手段とを含む、哺乳類において治療効果をあ
    げるためのキット。
  115. 【請求項１１５】 フィトステロール化合物がスタノールを含む、請求項11
    4記載のキット。
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