CN1342091A - 心血管指征的联合用药 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了预防或治疗包括高胆固醇血症和动脉粥样硬化在内的心血管病的心血管治疗化合物的联合形式。所公开的联合形式包括回肠胆汁酸转运抑制剂与胆甾醇酯转运蛋白(CEIP)抑制剂、fibricacid衍生物、烟酸衍生物、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、胆固醇吸收拮抗剂、植物甾醇、甾烷醇、抗高血压剂或其它药物联合。其它联合形式包括CETP抑制剂与fibric acid衍生物、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、胆固醇吸收拮抗剂及其它药物。

Description

心血管指征的联合用药
本申请要求U.S.临时申请序列号No.60/113955(1998年12月23日提交)的优先权。
发明背景
发明领域
本发明涉及治疗心血管疾病的方法，并特别涉及化合物的联合形式、组合物、它们在医药中的使用方法，特别是在预防和治疗哺乳动物的高脂血症中，如与动脉粥样硬化、高胆固醇血症以及冠状动脉疾病的其它因素包括高血压有关系的。更具体地讲，本发明涉及回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制剂、胆甾醇酯转运蛋白(CETP)活性抑制剂、fibric acid衍生物(贝特类)、烟酸衍生物、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、胆固醇吸收拮抗剂、甾烷醇类(stanols)、植物甾醇类或抗高血压剂。
现有技术
已充分认识到与总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度升高有关的高脂血症，是冠心病并特别是动脉粥样硬化的主要危险因素。很多研究已表明高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的血浆浓度低是动脉硬化发展的强的危险因素(Barter and Rye，Atherosclerosis，121，1-12(1996))。HDL是在脂类通过血液转运中起作用的主要的脂蛋白。发现大部分脂类与的HDL有联系，包括胆固醇、胆甾醇酯、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。在血液中发现的其它类型的脂蛋白是低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)。由于低水平的HDL胆固醇增加了动脉硬化的危险性，故提高血浆HDL胆固醇的方法会对治疗动脉粥样硬化及其它与血管中脂类蓄积有关的疾病产生具有疗效的益处。这些疾病包括但不限于冠心病、外周血管病和中风。
动脉粥样硬化是大多数冠状动脉疾病(CAD)的基础，而后者是现代社会发病率和死亡率的主要原因。已表明高水平的LDL胆固醇(约180mg/dl以上)和低水平HDL胆固醇(低于35mg/dl)是动脉粥样硬化恶化的元凶。相反的HDL/LDL比例对其它疾病或危险因素如外周血管病、中风和高胆固醇血症起反面的作用。
发现干涉胆汁酸从肠道腔中的再循环，能因此降低血清胆固醇的水平。已累积了流行病学数据，这些数据表明这样的降低导致动脉粥样硬化病症有所改善。Stedronsky在“胆汁酸和胆固醇与具有降低血液胆固醇性质的非系统试剂的相互作用”，Biochimica etBiophysica Acta，1210，255-287(1994)中围绕胆汁酸和胆固醇讨论了生物化学、生理学和已知的活性试剂。
在遗传性缺乏IBAT活性的人中，短暂的病生理变化与阻断胆汁酸的肝肠循环相一致，如Heubi，J.E.等所报告，见“原发性胆汁酸吸收障碍：体外回肠活性胆汁酸转运缺陷”，Gastroenterology，83，804-11(1982)。
对降低胆汁酸的再循环的另一项研究中，回肠胆汁酸转运系统是基于用特定转运抑制剂对肝肠循环进行阻断来治疗高胆固醇血症的有效药物靶向(Kramer等，“肠胆汁酸吸收”，The Journal ofBiological Chemistry，268(24)，18035-46(1993))。
在一些独立的专利申请中，Hoechst Aktiengesellschaft公开了多种肝肠循环系统的天然产生组分的聚合物及其衍生物，包括胆汁酸，其抑制生理胆汁酸转运，目的是降低LDL胆固醇水平，其降低效果足以使其用作药物，特别是用作降低血胆固醇的制剂。公开了这样的胆汁酸转运抑制性化合物的独立的Hoechst专利申请分别列出如下。
R1.加拿大专利申请No.2,025,294。
R2.加拿大专利申请No.2,078,588。
R3.加拿大专利申请No.2,085,782。
R4.加拿大专利申请No.2,085,830。
R5.欧洲专利申请No.0 379 161。
R6.欧洲专利申请No.0 549 967。
R7.欧洲专利申请No.0 559 064。
R8.欧洲专利申请No.0 563 731。
精选的苯并硫杂环庚三烯类(benzothiepines)公开于世界专利申请WO 93/321146，其具有多种用途，包括用于脂肪酸代谢和冠状血管疾病。
其他精选的苯并硫杂环庚三烯类已知用作降血脂和降血胆固醇药，特别是用于治疗或预防动脉粥样硬化，如EP 508425所公开的。法国专利申请FR 2661676公开了用作降血脂和降血胆固醇药的其它苯并硫杂环庚三烯类。此外，专利申请WO 92/18462列出了用作降血脂和降血胆固醇药的其它苯并硫杂环庚三烯类。U.S.专利号5,994,391(Lee et al.)。在这些独立的专利申请中每种苯并硫杂环庚三烯降血脂和降血胆固醇药都受限于键接于稠合的双环苯并硫杂环庚三烯环的苯环相邻的碳原子的酰胺。
其它用于治疗高胆固醇血症和高脂血症的苯并硫杂环庚三烯类公开于专利申请PCT/US95/10863。用于预防和治疗高胆固醇血症和高脂血症的更多的苯并硫杂环庚三烯类以及这些苯并硫杂环庚三烯类的药物组合物描述于PCT/US97/04076。用于预防和治疗高胆固醇血症和高脂血症的其他苯并硫杂环庚三烯类及其组合物描述于U.S.申请序列号No.08/816,065。
体外胆汁酸转运抑制作用与Wellcome Foundation Limited的专利申请WO93/16055“降血脂苯并硫杂氮杂环庚三烯化合物”中公开的降血脂活性有联系。该出版物描述了一些降血脂苯并硫杂氮杂环庚三烯化合物。其它降血脂苯并硫杂氮杂环庚三烯化合物(特别是2，3，4，5-四氢苯并-1-硫杂-4-氮杂环庚三烯化合物)公开于专利申请No.WO 96/05188。公开于WO 96/05188的特别有用的苯并硫杂氮杂环庚三烯是式B-2的化合物。其它降血脂苯并硫杂氮杂环庚三烯化合物描述于专利申请No.WO 96/16051。(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1-
        4-苯并硫杂氮杂环庚三烯1，1-二氧化物
用于控制胆固醇的其它苯并硫杂氮杂环庚三烯化合物是2，3，4，5-四氢苯并-1-硫杂-5-氮杂环庚三烯IBAT抑制剂化合物，其描述于PCT专利申请No.WO 99/35135。包括在该说明书中的是式B-7的化合物。
Figure A9981630200461
其它IBAT抑制剂化合物包括一类萘IBAT抑制剂化合物，由T.Ichihashi等在J.Pharmacol.Exp.Ther.，284(1)，43-50(1998)中描述。在此类化合物中，S-8921(1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯)是特别有用的。S-8921的结构示于式B-20。用于治疗或预防高脂血症或动脉粥样硬化的其它萘化合物或木质素衍生物描述于PCT专利申请No.WO94/24087。
另一类降脂药物是治疗肥胖药物。治疗肥胖药物的一个实例是奥利司他。奥利司他描述于欧洲专利号EP 0 129 748。
已表明对胆甾醇酯转运蛋白(CETP)的抑制，有效地改变了血浆HDL/LDL比例，并预计能阻止某些心血管病的进展和/或形成。CETP是加速胆甾醇酯和甘油三酯在血液中不同的脂蛋白之间运动的血浆蛋白(Tall，J.Lipid Res.，34，1255-74(1993))。籍CETP胆甾醇酯从HDL向LDL的运动具有降低HDL胆固醇的作用。因此，随之而来的是抑制CEPT会导致血浆HDL胆固醇的升高和血浆LDL胆固醇的降低，于是提供了具有治疗益处的血浆脂特性。此作用的证据描述于McCarthy，Medicinal Res.Revs.，13，139-59(1993)。此作用的其它证据描述于Sitori，Pharmac.Ther.，67，443-47(1995))。此现象由Swenson等(J.Biol.Chem.，264，14318(1989))通过使用特异性抑制CETP的单克隆抗体首次发现。在兔中，此抗体引起血浆HDL胆固醇的升高和LDL胆固醇的降低。Son等(Biochim.Biophys.Acta，795，743-480(1984))描述了得自人血浆的抑制CETP的蛋白质。授予Kushwaha等的U.S.专利5,519,001，本文中引入作为参考，描述了得自狒狒脱辅基C-1的36氨基酸肽，其抑制CETP活性。Cho等(Biochim.Biophys.Acta 1391，133-144(1998))描述了得自猪血浆的肽，其抑制人CETP。Bonin等(J.Peptide Res.，51，216-225(1998))公开了CETP的十肽抑制剂。Hedge等在Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，1277-80(1998)中公开了作为CETP抑制剂的depspeptide真菌代谢物。
已有若干报告报告了非肽类化合物作为CETP抑制剂。Barrett等(J.Am.Chem.Soc.，188，7863-63(1996))描述了含环丙烷的CETP抑制剂。其它含环丙烷的CETP抑制剂由Kuo等(J.Am.Chem.Soc.，117，10629-34(1995))描述。Pietzonka等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，6，1951-54(1996))描述了含膦酸酯的胆甾醇酯类似物作为CETP抑制剂。Coval等(Bioora.Med.Chem.Lett.，5，605-610(1995))描述了Wiedendiol-A和-B，及相关的倍半萜化合物作为CETP抑制剂。Lee等(J.Antibiotics，49，693-96(1996))描述了得自昆虫真菌的CETP抑制剂。Busch等(Lipids，25，216-220，(1990))描述了胆甾烯基乙酰基溴作为CETP抑制剂。Morton和Zilversmit(J.Lipid Res.，35，836-47(1982))描述了对氯汞基苯基磺酸酯、对羟基汞基苯甲酸酯和汞基硫代水杨酸乙酯抑制CETP。Connolly等(Biochem.Biophys.Res.Comm.，223，42-47(1996))描述了其它半胱氨酸修饰试剂作为CETP抑制剂。Xia等描述了1，3，5-三嗪类作为CETP抑制剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.，6，919-22(1996))。Bisgaier等(Lipids，29，811-8(1994))描述了4-苯基-5-十三烷基-4H-1，2，4-三唑-硫醇作为CETP抑制剂。其它三唑CETP抑制剂描述于U.S.专利申请序列号No.09/153,360，本文中引入作为参考。Sikorski等公开了其它新的CETP抑制剂，见PCT专利申请No.WO9914204。
取代的2-巯基苯胺酰胺化合物可以用作CETP抑制剂而这些治疗化合物由H.Shinkai等描述于PCT专利申请No.WO 98/35937。
已知一些取代的杂烷基胺化合物是CETP抑制剂。在欧洲专利申请No.796846中，Schmidt等描述了2-芳基取代的吡啶类作为胆固醇酯转运蛋白抑制剂，其用作心血管药物。在吡啶环的C3上的一个取代基可以是羟基烷基。在欧洲专利申请No.801060中，Dow和Wright描述了被烷基胺的醛加成产物取代以得到1-羟基-1-胺类的杂环衍生物。据报告它们是β3-肾上腺素能受体激动剂，用于治疗糖尿病及其它疾病。在英国专利申请No.2305665中，Fisher等公开了3-激动剂仲氨基醇取代的吡啶衍生物，用于治疗包括胆固醇水平和动脉粥样硬化疾病在内的若干疾病。在欧洲专利申请No.818448(本文中引入作为参考)中，Schmidt等描述了四氢喹啉衍生物，作为胆固醇酯转运蛋白抑制剂。欧洲专利申请No.818197，Schmek等描述了带有稠合杂环的吡啶类，作为胆固醇酯转运蛋白抑制剂。
Brandes等在德国专利中请No.19627430中描述了双环缩合的吡啶衍生物作为胆固醇酯转运蛋白抑制剂。在PCT专利申请No.WO9839299中，Muller-Gliemann等描述了喹啉衍生物作为胆甾醇酯转运蛋白抑制剂。
用作CETP抑制剂的多环化合物也由A.Oomura等在日本专利号10287662中公开。例如，结构C-1和C-8的治疗用化合物通过培养青霉属进行制备。
用作CETP抑制剂的环烷基吡啶类由Schmidt等在欧洲专利号EP818448中公开。例如，公开了结构C-9的治疗用化合物是特别有效的CETP抑制剂。
用作CETP抑制剂的取代的四氢萘化合物描述于PCT专利申请No.WO 9914174。在此专利中特别描述作为CETP抑制剂的是(8S)-3-环戊基-1-(4-氟苯基)-2-[(S)-氟-(4-三氟甲基苯基)甲基]-8-羟基-6-螺环丁基-5，6，7，8-四氢萘。
一些用作CETP抑制剂的4-杂芳基-四氢喹啉类描述于PCT专利申请No.WO 9914215。例如，其说明书描述了3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮是有用的CETP抑制剂。
在对降低总胆固醇的另一项研究中，利用对HMG CoA还原酶催化胆固醇生物合成中限制速度步骤的理解(The Pharmacological Basisof Therapeutics，第9版，J.G.Hardman和L.E.Limberd编，McGraw-Hill，Inc.，New York，pp.884-888(1996)，本文中引入作为参考)。HMG CoA还原酶抑制剂(包括治疗中通常称为“抑制素“(statins)”的类型)通过对此生物合成步骤的竞争性抑制降低LDL胆固醇的血清水平(M.S.Brown等，J.Biol.Chem，253，1121-28(1978)，本文中引入作为参考)。若干抑制素已在世界范围内开放并商业化。美伐他汀是被首先开发的抑制素之一，其描述于U.S.专利号3,983,140(本文中引入作为参考)。另一种重要的HMG CoA还原酶抑制剂洛伐他汀，描述于U.S.专利4,231,938(本文中引入作为参考)。辛伐他汀描述于U.S.专利号4,444,784(本文中引入作为参考)。这些HMG CoA还原酶抑制剂的每一种都含有六元内酯官能团，在竞争此还原酶过程中其显然模拟了HMG CoA的结构。此类HMG CoA还原酶抑制剂的降胆固醇药物由含有2，4-二羟基庚酸官能团而不是内酯官能团的一组药物进一步举例说明。此组药物中的一个是普伐他汀，描述于U.S.专利号4,346,227(本文中引入作为参考)。其中含2，4-二羟基庚酸基团的另一种HMG CoA还原酶抑制剂是氟伐他汀，描述于U.S.专利号5,354,772(本文中引入作为参考)。被告知的使用HMG CoA还原酶抑制剂造成的副作用包括肝机能障碍、骨骼肌肌病、横纹肌肌溶解和急性肾功能衰竭。当HMG CoA还原酶抑制剂与贝特类或烟酸联合使用时，这些作用中的一些加剧。
Fibric acid衍生物包含另一类对脂蛋白水平有作用的药物。在这些药物中首先开发的是氯贝特，公开于U.S.专利号3,262,850。氯贝特是对氯苯氧基异丁酸乙酯。在此类药物中广泛使用的是吉非贝齐，公开于U.S.专利号3,674,836。吉非贝齐常用于降低甘油三酯水平或提高HDL胆固醇浓度(The Pharmacological Basis of Therapeutics，p.893)。非诺贝特(U.S.专利号4,058,552)具有与吉非贝齐作用类似，但是还降低了LDL水平。环丙贝特(U.S.专利号3,948,973)具有与非诺贝特类似的作用。此类中另一种药物是苯扎贝特(U.S.专利号3,781,328)。被告知的使用fibric acid衍生物衍生物的副作用包括胆囊疾病(胆石病)、横纹肌肌溶解和急性肾衰竭。当贝特类与HMG CoA还原酶抑制剂联合使用时一些这样的作用加剧。
普罗布考是强抗氧化剂，其表现出降低纯合家族血胆甾醇过多患者血清胆固醇水平并引起黄瘤消退的能力(A.Yamamoto等，Am.J.Cardio1.，57，29H-35H(1986))。但是用普罗布考单独治疗时，有时表现出对LDL的不稳定控制并常常降低HDL(The PharmacologicalBasis of Therapeutics，p.891)。普罗布考对患有进行性心肌损伤和/或室性心律不齐患者来说是禁忌的。
通过另一种机制起降低LDL胆固醇作用的一类物质包括胆汁酸螯合剂。这些试剂一般是给患者口服的阴离子交换聚合物。试剂通过肠道时，胆汁酸的阴离子被该试剂螯合并排泄。推测此种螯合防止肠道的再吸收，例如回肠，因此防止胆汁酸转变为胆固醇。一种此类胆汁酸螯合剂是考来烯胺，一种苯乙烯二乙烯苯共聚物，其中含有能结合胆汁酸的季铵阳离子基团。据信考来烯胺结合肠道中的胆汁酸，于是干扰其正常的肝肠循环。此作用由Reihnér等在“调节人的肝胆固醇代谢：考来烯胺对HMG-CoA还原酶活性和低密度脂蛋白受体在胆结石患者中表达的刺激作用”，Journal of Lipid Research，31，2219-2226(1990)中描述。此作用的其它描述见Suckling等的“用考来烯胺治疗的仓鼠中胆固醇的降低及胆汁酸排泄”，Atherosclerosis，89，183-90(1991)。这导致肝脏胆汁酸合成的增加，因为肝脏使用胆固醇，以及肝脏LDL受体的上调，其促进了胆固醇的廓清并降低了血清LDL胆固醇水平。
另一种胆汁酸螯合剂是考来替泊，一种二亚乙基三胺和1-氯-2，3-环氧丙烷的共聚物。考来替泊描述于U.S.专利号3,692,895。考来替泊和考来烯胺的时常发生的副作用是胃部不适。
其它胆汁酸螯合剂描述于U.S.专利号5,703,188，其属于GeltexPharmaceuticals Inc。例如，这样的胆汁酸螯合剂之一是3-甲基丙烯基酰氨基丙基三甲基氯化铵与乙二醇二甲基丙烯酸酯共聚得到的共聚物。
预计作为胆汁酸螯合剂的另一类物质包括含两亲共聚物颗粒，该共聚物具有交联的外形区和内核区(专利申请no.PCT/US97/11610)。此类交联两亲共聚物的结构和制备描述于PCT/US97/11345。这些颗粒已给出了通用名″knedels″(K.B.Thurmond等J.Am.Chem.Soc.，118(30)，7239-40(1996))。
早在1955年就已报告了烟酸(niacin)是作为降血脂药的B-复合维生素(R.Altschl等，Arch.Biochem.Biophys.，54，558-9(1955))。它有时用来升高低的HDL水平并降低VLDL和LDL水平。烟酸的可利用的商业制剂包括Niacor、Niaspan、Nicobid、Nicolar、Slo-Niacin。烟酸对于肝功能障碍、活动性消化道溃疡或动脉出血的患者是禁忌的。此类中的另一种用于心血管指征的化合物是戊四烟酯(T.Kazumi等Curr.Ther.Res.，55，546-51)。J.Sasaki等(Int.J.Clin.Pharm.Ther.，33(7)，420-26(1995))描述了用戊四烟酯单独治疗对胆固醇酯转运活性的降低。阿昔莫司(5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物，U.S.专利号4,002,750)结构与烟酸相似并具有抗高血脂的活性。
Wetterau等(Science，282，751-54(1998))的研究描述了一些烷基哌啶化合物、异吲哚化合物和芴化合物，用于抑制微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP抑制剂)。用这些化合物治疗啮齿动物和Watanabe-遗传高血脂兔表现出了脂蛋白颗粒产生的减少。
胆固醇吸收拮抗剂也可以用于治疗或预防心血管疾病如高胆固醇血症或动脉粥样硬化。例如，氮杂环丁酮类如SCH 58235([3R-[3α(S*)，4β]]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮)(式A-1)，描述于J.Med.Chem.，41(6)，973-980(1998)，是有用的胆固醇吸收拮抗剂。SCH 58235进一步由Van Heek等在J.Pharmacol.Exp.Ther.，283(1)，157-163(1997)中描述。用于治疗或预防心血管病的其它氮杂环丁酮化合物描述于U.S.专利号5,767,115。
Figure A9981630200521
[3R-[3α(S*)，4b]]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙
             基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮
植物甾醇类，特别是已表现出有效抑制胆固醇从胃肠道吸收并负面影响胆固醇合成的甾烷醇类。植物甾醇类预计减慢或抑制某些心血管病症的进展和形成，包括高脂血症如高胆固醇血症和动脉粥样硬化。甾烷醇类是5α饱和的植物甾醇类的衍生物(Straub，U.S.专利号5,244,887)。现已表明植物甾醇类通过降低胆固醇从肠中的吸收来降低胆固醇水平(Ling and Jones，“饮食植物甾醇类简要综述：对代谢、益处和副作用的综述”，Life Sciences，57(3)，195-206(1995))。
在食品添加剂中含有的、旨在降低从含胆固醇的食品和饮料中吸收胆固醇的谷甾烷醇(Sitostanol)、穿贝海绵甾烷醇(clionastanol)，22，23-二氢芜菁甾烷醇(brassicastanol)、菜籽甾烷醇(campestanol)及其混合物由Straub描述于U.S.专利5,244,887。
降低血清中胆固醇的β-谷甾烷醇脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物描述于Miettinen等的U.S.专利5,502,045。
含谷甾烷醇和菜籽甾烷醇的甾烷醇组合物，当其掺入食品中能有效地降低血清胆固醇水平，由Wester等描述于WO 9806405。
抑制从饮食中吸收胆固醇的、含一种或多种羟基甾醇和适宜载体的治疗组合物，由Haines描述于U.S.专利5,929,062。
高血压也引发或加重心血管病。高血压定义为持续性高血压。一般来说，当心脏收缩血压持续高于140mmHg或当心脏舒张血压高于90mmHg时，将这些成人定义为高血压。与持续性高血压有直接关系的心血管死亡率长期危险性增加(E.Braunwald，Heart Disease，第5版，W.B.Saunders & Co.，Philadelphia，1997，pp.807-823)。已有利地利用多种机理控制高血压。例如，可利用的抗高血压药非限制性地包括肾上腺素能阻断剂、混合的α/β肾上腺素能阻断剂、α肾上腺素能阻断剂、β肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能刺激剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、钙离子通道阻断剂、利尿剂或血管舒张药。特别有用的抗高血压药是eplerenone(见，例如，U.S.专利号4559332)。Eplerenone通过发挥利尿剂作用来降低血压。Eplerenone以前称为epoxymexrenone。
文献中已描述了用于治疗心血管病的一些联合治疗。IBAT抑制剂与HMG CoA还原酶抑制剂联合用于治疗心血管病公开于U.S.专利申请No.09/037,308和PCT专利申请No.98/40375。
氟伐他汀和戊四烟酯的联合治疗由J.Sasaki等(同上)描述。这些研究者推断氟伐他汀与戊四烟酯联合“以剂量750mg/天剂量给药似乎不增加或降低氟伐他汀的有益作用。”
L.Cashin-Hemphill等(J.Am.Med.Assoc.，264(23)，3013-17(1990))描述了考来替泊和烟酸联合治疗对冠状动脉粥样硬化的有益作用。所述作用包括在原冠状动脉损伤处不恶化并消退。
阿昔莫司和辛伐他汀的联合治疗对甘油三酯水平高的患者显示出有益的HDL作用(N.Hoogerbrugge等，J.Internal Med.，241，151-55(1997))。
谷甾烷醇酯人造黄油和普伐他汀的联合治疗由H.Gylling等描述(J.Lipid Res.，37，1776-85(1996))。据报告在非胰岛素依赖性糖尿病男性中该治疗同时抑制胆固醇吸收并显著降低LDL胆固醇。
Brown等(New Eng.J.Med.，323(19)，1289-1339(1990))描述了洛伐他汀和考来替泊的联合治疗，其降低了动脉粥样硬化损伤恶化并增加了洛伐他汀单独使用的损伤退化。
Scott(PCT专利申请No.WO 99/11260)描述了atorvastatin(一种HMG CoA还原酶抑制剂)与抗高血压剂的联合形式用于治疗心绞痛、动脉粥样硬化、并发性高血压和高脂血症和心脏病的症状。
Egan等(PCT专利申请No.WO 96/40255)描述了血管紧张素II拮抗剂和环氧甾族醛甾酮拮抗剂。在Egan的申请中此环氧甾族醛甾酮拮抗剂包括eplerenone。
上述参考文献表明了对寻找预防或治疗心血管病的安全有效的药剂的持续需求。
发明概述
为了满足对寻找预防和治疗心血管病的安全有效药剂的持续需求，现在报告心血管药物的联合治疗。
在其若干实施方案中，本发明提供了联合治疗方式，其中包含使用甲用量的IBAT抑制剂和乙用量的另一种用于预防或治疗高脂血症或动脉粥样硬化的心血管治疗剂，其中甲用量和乙用量一起构成化合物的抗高脂血症有效量或抗动脉粥样硬化病症的有效量。例如，本发明的很多实施方案中的一个是一种治疗用组合物，其中包含甲用量的IBAT抑制剂和乙用量的微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂(MTP抑制剂)，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物抗高脂血症的有效量或抗动脉粥样硬化的有效量。本发明实施方案中的IBAT抑制剂优选是苯并硫杂环庚三烯IBAT抑制剂。在另一个实施方案中，IBAT抑制剂可以是苯并硫杂氮杂环庚三烯IBAT抑制剂。在另一个实施方案中，IBAT抑制剂可以是萘IBAT抑制剂。
本发明进一步提供了治疗用组合物，其中包含甲用量的IBAT抑制剂和乙用量的胆固醇吸收拮抗剂，其中甲用量和乙用量一起构成化合物的抗高脂血症有效量或抗动脉粥样硬化病症有效量。
本发明还提供了治疗联合形式，其中包含甲用量的回肠胆汁酸转运抑制剂化合物和乙用量的抗高血压化合物，其中甲用量和乙用量一起构成化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量或抗高胆固醇血症有效量。
在另一个实施方案中，本发明还包括一种治疗联合形式，其中包含甲用量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和乙用量的抗肥胖化合物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量或抗高胆固醇血症有效量。例如，抗肥胖化合物可以包括奥利司他。奥利司他描述于欧洲专利号EP 0 129 748。
在其若干实施方案中，本发明进一步提供了一种联合形式，其中包含甲用量的IBAT抑制剂和乙用量的另一种用于预防或治疗高脂血症或动脉粥样硬化的心血管治疗剂，其中甲用量和乙用量一起构成化合物的抗高脂血症有效量或抗动脉粥样硬化有效量。例如，本发明的很多实施方案中的一个是一种联合形式，其中包含治疗剂量的IBAT抑制剂和植物甾醇。本发明的优选实施方案是含有治疗剂量的苯并硫杂环庚三烯IBAT抑制剂和植物甾醇的联合形式。在另一个优选的实施方案中，本发明包括了含有IBAT抑制剂和甾烷醇的联合形式。
在本发明的另一个实施方案中，包含本文中描述的任何心血管联合治疗剂预防或治疗高胆固醇血症或动脉粥样硬化的用途。
在本发明的另一个实施方案中，提供了预防或治疗哺乳动物的高脂血症或紊乱的方法，该方法包含施用甲用量的回肠胆汁酸转运抑制剂化合物和乙用量的微粒体甘油三酯转运蛋白抑制化合物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量或抗高胆固醇血症有效量。
在本发明的另一个实施方案中，提供了预防或治疗哺乳动物的高脂血症或紊乱的方法，该方法包含施用甲用量的回肠胆汁酸转运抑制剂化合物和乙用量的胆固醇吸收拮抗剂化合物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量或抗高胆固醇血症有效量。
在本发明的另一个实施方案中，提供了预防或治疗哺乳动物的高脂血症或紊乱的方法，该方法包含施用包含甲用量的回肠胆汁酸转运抑制剂化合物和乙用量的抗高血压化合物的治疗联合形式，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量。
在本发明的另一个实施方案中，提供了预防或治疗哺乳动物的高脂血症或紊乱的方法，该方法包含施用甲用量的回肠胆汁酸转运抑制剂化合物和乙用量的植物甾醇化合物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量或抗高胆固醇血症有效量。优选所述植物甾醇化合物包含甾烷醇(stanol)。
在本发明的另一个实施方案中，提供了为哺乳动物达到治疗作用的试剂盒，其中包含存在于甲单位剂型中的一定量的回肠胆汁酸转运抑制化合物；存在于乙单位剂型中的一定量的微粒体甘油三酯转运蛋白抑制化合物；及包装所述甲和乙单位剂型的容器。
在本发明的另一个实施方案中，提供了为哺乳动物达到治疗作用的试剂盒，其中包含存在于甲单位剂型中的一定量的回肠胆汁酸转运抑制化合物；存在于乙单位剂型中的一定量的胆固醇吸收拮抗剂化合物；及包装所述甲和乙单位剂型的容器。
在本发明的另一个实施方案中，提供了为哺乳动物达到治疗作用的试剂盒，其中包含存在于甲单位剂型中的一定量的回肠胆汁酸转运抑制化合物；存在于乙单位剂型中的一定量的抗高血压化合物；及包装所述甲和乙单位剂型的容器。
在本发明的另一个实施方案中，提供了为哺乳动物达到治疗作用的试剂盒，其中包含存在于甲单位剂型中的一定量的回肠胆汁酸转运抑制化合物；存在于乙单位剂型中的一定量的植物甾醇化合物；及包装所述甲和乙单位剂型的容器。优选植物甾醇化合物是甾烷醇。
本发明应用的进一步的范围由下述详细说明中会愈加显而易见。但是，应理解下述详细说明和实施例，在指出本发明优选的实施方案的同时，只是举例说明，因为基于此详细说明在本发明的实质和范围内的多种改变和修改，对本领域技术人员来说是显而易见的。
优选实施方案详述
下列详细说明用来帮助本领域技术人员实施本发明。虽然如此，此详细说明不应理解为不适当地限制本发明的范围，因为在不背离本发明发现的实质或范围的前提下，本领域普通技术人员可以对本文中讨论的实施方案进行修改和变化。
本文中所引用各参考文献的内容，包括这些参考文献中引用的参考文献的内容，以其整体的形式引入本文作为参考。
a.定义
为了帮助读者理解本发明的详细说明，提供下列定义：
″苯并硫杂环庚三烯IBAT抑制剂”指回肠胆汁酸转运抑制剂，其包含治疗用化合物，其包含2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂环庚三烯1，1-二氧化物结构或2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂环庚三烯1-氧化物结构。
″苯并硫杂氮杂环庚三烯IBAT抑制剂”指回肠胆汁酸转运抑制剂，其包含治疗用化合物，其包含2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂-4-氮杂环庚三烯1，1-二氧化物结构或2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂-5-氮杂环庚三烯1，1-二氧化物结构。
″萘IBAT抑制剂”指回肠胆汁酸转运抑制剂，其包含治疗用化合物，其包含取代的萘结构。
″烟酸衍生物”指治疗用化合物，其包含吡啶-3-羧酸酯结构或吡嗪-2-羧酸酯结构，包括酸形式、盐、酯、两性离子和互变异构体。烟酸衍生物包括，例如，烟酸(niacin)、戊四烟酯和阿昔莫司。
″植物甾醇”指任何得自天然或合成的、在17位具有约8至约10个碳原子脂族侧链且具有至少一个醇羟基的甾类(Miller-Keane，Encyclopedia & Dictionary of Medicine，Nursing，& AlliedHealth，5th ed.)。在本文中，术语″植物甾醇″包括甾烷醇类。
″甾烷醇”指具有5α-饱和度的一类植物甾醇。
″联合治疗”指为治疗高血压病症或高脂血症，如动脉粥样硬化和高胆固醇血症，使用两种或多种治疗剂。此给药包括这些治疗剂以基本上同时的方式共同给药，如以含有固定比例的活性组分的单元剂型，或以多元的、每种抑制剂的可分剂型的形式。此外，此给药还包括已连续的形式使用每种类型的治疗剂。在这两种情况下，治疗方案将在治疗高血压病症或高脂血症中提供药物联合形式的有益作用。
术语″治疗有效″用来限制此联合治疗中的抑制剂的联合用量。此联合用量将达到降低或消除高血压症状或高脂血症的目标。
″治疗用化合物”指用于预防或治疗高血压症状或高脂血症，包括动脉粥样硬化和高胆固醇血症的化合物。
b.联合形式
本发明的联合形式具有若干用途。例如，通过剂量调整和医生监控，用于本发明的联合形式的治疗用化合物的个体剂量会低于该治疗用化合物单独使用时的典型剂量。这种剂量的降低会提供一些优点，包括与单独治疗相比降低了单一治疗用化合物的副作用。此外，与单独治疗相比联合治疗的副作用较少，这使患者对治疗方案的顺从性更好。
本发明的另一个用途是在联合形式中具有补充的作用或作用的补充方式。例如，IBAT抑制剂常常降低LDL脂蛋白，但是也降低HDL脂蛋白。相反，CETP抑制剂升高HDL。IBAT抑制剂和CETP抑制剂的治疗用联合形式，当其剂量作最佳调整时，将降低LDL同时维持或升高HDL。
用于本发明的化合物包括了广泛的治疗用化合物。用于本发明的IBAT抑制剂公开于专利申请no.PCT/US95/10863，本文中引入作为参考。更多的IBAT抑制剂描述于PCT/US97/04076，本文中引入作为参考。用于本发明的其它IBAT抑制剂描述于U.S.申请序列号No.08/816,065，本文中引入作为参考。用于本发明的更多IBAT抑制剂化合物描述于WO 98/40375，本文中引入作为参考。用于本发明的另外一些IBAT抑制剂化合物描述于U.S.申请序列号No.08/816,065，本文中引入作为参考。对本发明特别有益的IBAT抑制剂示于表1，以及表1的IBAT抑制剂的非对映异构体、对映异构体、外消旋体、盐和互变异构体。
表1.
Figure A9981630200591
Figure A9981630200601
Figure A9981630200621
Figure A9981630200641
Figure A9981630200651
Figure A9981630200671
Figure A9981630200681
Figure A9981630200701
Figure A9981630200711
用于本发明的单一CETP抑制剂化合物分别描述于下列单独的专利申请中，其中每个都在引入本文中作为参考。
   R9. U.S.    专利申请序列号    No.60/101661.
   R10.U.S.    专利申请序列号    No.60/101711.
   R11.U.S.    专利申请序列号    No.60/101660.
   R12.U.S.    专利申请序列号    No.60/101664.
   R13.U.S.    专利申请序列号    No.60/101668.
   R14.U.S.    专利申请序列号    No.60/101662.
   R15.U.S.    专利申请序列号    No.60/101663.
   R16.U.S.    专利申请序列号    No.60/101669.
   R17.U.S.    专利申请序列号    No.60/101667.
   R18.U.S.    专利申请序列号    No.09/401,916.
   R19.U.S.    专利申请序列号    No.09/405,524.
   R20.U.S.    专利申请序列号    No.09/404,638.
   R21.U.S.    专利申请序列号    No.09/404,638.
   R22.U.S.    专利申请序列号    No.09/400,915.
   R23.U.S.  专利  No.5,932,587.
   R24.U.S.  专利  No.5,925,645.对本发明特别有益的CETP抑制剂化合物示于表2。
          表2.
Figure A9981630200721
Figure A9981630200741
Figure A9981630200771
用于本发明的联合形式及方法中的Fibric acid衍生物包含了广泛的结构和官能团。本发明优选的fibric acid衍生物描述于表4。表4的治疗用化合物可以以多种形式用于本发明，包括酸形式、盐形式、外消旋体、对映异构体、两性离子和互变异构体。表4中参考的单独U.S.专利都引入本文中作为参考。
表4.
化合物编号    常用名    CAS登记号 化合物本身的美国专利参考文献
    G-41   氯贝特   637-07-0     3,262,850
    G-70   非诺贝特   49562-28-9     4,058,552
    G-38   环丙贝特   52214-84-3     3,948,973
    G-20   苯扎贝特   41859-67-0     3,781,328
    G-78   吉非贝齐   25182-30-1     3,674,836
用于本发明的联合形式及方法中的MTP抑制剂化合物包含了广泛的结构和官能度。对于用于本发明具有特别利益的一些MTP抑制剂化合物示于表4b。表4b中的治疗用化合物可以多种形式用于本发明，包括酸形式、盐形式、外消旋体、对映异构体、两性离子和互变异构体。对表4b的治疗用化合物的描述见Science，282，1998年10月23日，pp.751-754，本文中引入作为参考。
          表4b.
Figure A9981630200781
Figure A9981630200801
用于本发明的联合形式及方法中的胆固醇吸收拮抗剂化合物包含了广泛的结构和官能度。特别有利于用于本发明的一些胆固醇吸收拮抗剂化合物描述于U.S.专利号5,767,115，本文中引入作为参考。特别有利于用于本发明的其它胆固醇吸收拮抗剂化合物以及这些胆固醇吸收拮抗剂化合物的制备方法描述于U.S.专利号5,631,365，本文中引入作为参考。本发明联合形式和方法特别优选的胆固醇吸收拮抗剂是SCH 58235([3R-[3α(S*)，4β]]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮)。
在本发明的另一个实施方案中包括了一种治疗联合形式，其中包含甲用量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和乙用量的植物甾醇化合物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量或抗高胆固醇血症有效量。一些植物甾醇由Ling和Jones描述于“食物植物甾醇：有关代谢、益处和副作用的综述”，LifeSciences，57(3)，195-206(1995)。非限制性地讲，特别用于本发明联合形式的一些植物甾醇示于表4c。植物甾醇类也指由Nes综述的(甾醇的生理学和生物化学，American Oil Chemists’Society，Champaign，I11.，1991，表7-2)。特别优选用于本发明联合形式的植物甾醇类为饱和植物甾醇类或甾烷醇类。其它甾烷醇类也由Nes(同上)描述，并用于本发明的联合形式。在本发明的联合形式中，植物甾醇优选包含甾烷醇。在一个优选的实施方案中甾烷醇是菜籽甾烷醇。在另一个优选的实施方案中甾烷醇是胆甾烷醇。在另一个优选的实施方案中甾烷醇是穿贝海绵甾烷醇。在另一个优选的实施方案中甾烷醇是粪甾烷醇。在另一个优选的实施方案中甾烷醇是22，23-二氢芜菁甾烷醇。在另一个优选的实施方案中甾烷醇是表胆甾烷醇。在另一个优选的实施方案中甾烷醇是岩藻甾烷醇。在另一个优选的实施方案中甾烷醇是豆甾烷醇。在本发明的联合形式中，IBAT抑制剂优选是苯并硫杂氮杂环庚三烯IBAT抑制剂。在一个优选的实施方案中，苯并硫杂氮杂环庚三烯IBAT抑制剂是化合物B-2。在另一个优选的实施方案中，苯并硫杂氮杂环庚三烯IBAT抑制剂是化合物B-7。在另一个优选的实施方案中，IBAT抑制剂是苯并硫杂环庚三烯IBAT抑制剂。下列每种苯并硫杂环庚三烯IBAT抑制剂代表了本发明单独的优选实施方案。
B-1.
B-3.
B-4.
B-5.
B-6.
B-8.
B-9.
B-10.
B-11.
B-12.
B-13.
B-14.
B-15.
B-16.
B-17.
B-18.
B-19.
B-21.
B-22.
B-23.
B-24.
B-25.
B-26.
B-27.
B-28.
B-29.
B-30.
B-31.
B-32.
B-33.
B-34.
B-35.
B-36.
B-37.
B-38.
B-39.
在另一个优选的实施方案中，IBAT抑制剂是萘IBAT抑制剂，例如，化合物B-20。
表4c.
Figure A9981630200851
Figure A9981630200871
Figure A9981630200891
Figure A9981630200911
Figure A9981630200921
在本发明的另一个实施方案中，包括IBAT抑制剂和抗高血压剂的治疗联合形式。高血压定义为持续性高血压。一般来说，当心脏收缩血压持续高于140mmHg或当心脏舒张血压高于90mmHg时，将这些成人定义为高血压。与持续性高血压有直接关系的心血管死亡率长期危险性增加(E.Braunwald，Heart Disease，第5版，W.B.Saunders & Co.，Philadelphia，1997，pp.807-823)。血压是心脏输出和血管系统外周阻力的函数并可以由如下方程表示：
                    BP＝CO X PR
其中BP是血压，CO是心脏输出量，而PR外周阻力(同上，p.816.)。影响外周阻力的因素包括肥胖和/或功能性狭窄。影响心脏输出量的因素包括静脉狭窄。血管的功能性狭窄可以由多种因素引起，包括血管壁增厚所导致的血管内径减小。影响心脏收缩血压的另一个因素是主动脉硬化(同上，p.811.)。
高血压和动脉粥样硬化或其它高脂血症常常在患者中同时存在。可能某些高脂血症如动脉粥样硬化可以对高血压产生直接或间接的影响。例如，动脉粥样硬化常常导致血管内径的减小。此外，动脉粥样硬化常常导致血管包括主动脉的硬化加重。血管内径的减小和血管的硬化都是造成高血压的因素。
心肌梗塞是心肌细胞的坏死，由缺氧引起，并常常由血液向受影响组织的供应障碍引起。例如，高脂血症或高胆固醇血症可以引起动脉粥样硬化斑的形成，其可以引起血流障碍并因此引起心肌梗塞(同上，pp.1185-1187)。心肌梗塞的另一个主要的危险因素是高血压(同上，p.815)。换言之，高血压和高脂血症如动脉粥样硬化或高胆固醇血症协同作用引起心肌梗塞。
冠心病是由包括高脂血症和高血压等多种因素引起或加重的另一种疾病。对高脂血症和高血压的控制对控制冠心病的症状或疾病的恶化都是重要的。
心绞痛是供给心脏的血液减少引起的急性胸痛。供给心脏的血液减少称为心肌局部缺血。
心绞痛可以归因于，例如，主动脉狭窄、肺动脉瓣狭窄和心室肥大。一些抗高血压剂，例如，氨氯地平，通过降低外周阻力控制心绞痛。
现在公开了控制高血压的治疗和联合控制高脂血症的治疗将降低心血管病或心脏病症状的危险性，如冠心病、心肌梗塞或心绞痛。因此，本发明的一个实施方案涉及治疗联合形式，其中包含甲用量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和乙用量的抗高血压剂，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量或抗高胆固醇血症有效量。
用于本发明的一些抗高血压剂非限制性地示于表5。在本发明的联合形式中广泛的化学结构可用作抗高血压剂，且这些试剂可以通过多种机制起作用。例如，可利用的抗高血压剂可以非限制性地包括肾上腺素能阻断剂、混合的α/β肾上腺素能阻断剂、α肾上腺素能阻断剂、β肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能刺激剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、钙离子通道阻断剂、利尿剂或血管舒张药。用于本发明的其它高血压剂由R.Scott描述于U.S.专利申请No.60/057,276(PCT专利申请No.WO 99/11260的优先权文件)，本文中引入作为参考。
                               表5.
化合物编号 抗高血压分类 化合物名称       剂量
    N-1 肾上腺素能阻断剂   酚苄明     1-250mg/天
    N-2 肾上腺素能阻断剂   胍那决尔     5-60mg/天
    N-3 肾上腺素能阻断剂   胍乙啶
    N-4 肾上腺素能阻断剂   利血平
    N-5 肾上腺素能阻断剂   特拉唑嗪     0.1-60mg/天
    N-6 肾上腺素能阻断剂   哌唑嗪     0.5-75mg/天
    N-7 肾上腺素能阻断剂   泊利噻嗪     0.25-10mg/天
    N-8 肾上腺素能刺激剂   甲基多巴     100-4000mg/天
    N-9 肾上腺素能刺激剂 甲基多巴乙酯     100-4000mg/天
    N-10 肾上腺素能刺激剂   可乐定     0.1-2.5mg/天
    N-11 肾上腺素能刺激剂   氯噻酮     10-50mg/天
    N-12 肾上腺素能刺激剂   胍法辛     0.25-5mg/天
    N-13 肾上腺素能刺激剂   胍那苄     2-40mg/天
    N-14 肾上腺素能刺激剂   咪噻芬
    N-15 α/β肾上腺素能阻断剂   卡维地洛     6-25mg每日两次
    N-16 α/β肾上腺素能阻断剂   拉贝洛尔     10-500mg/天
    N-17 β肾上腺素能阻断剂   普萘洛尔     10-1000mg/天
    N-18 β肾上腺素能阻断剂   美托洛尔     10-500mg/天
    N-19 α肾上腺素能阻断剂   多沙唑嗪     1-16mg/天
    N-20 α肾上腺素能阻断剂   酚妥拉明
    N-21 血管紧张素转移酶抑制剂   喹那普利     1-250mg/天
    N-22 血管紧张素转移酶抑制剂   培哚普利     1-25mg/天
    N-23 血管紧张素转移酶抑制剂   雷米普利     0.25-20mg/天
    N-24 血管紧张素转移酶抑制剂   卡托普利   6-50mg每天两次或每天三次
    N-25 血管紧张素转移酶抑制剂   群多普利     0.25-25mg/天
    N-26 血管紧张素转移酶抑制剂   福辛普利     2-80mg/天
    N-27 血管紧张素转移酶抑制剂   赖诺普利     1-80mg/天
    N-28 血管紧张素转移酶抑制剂   莫西普利     1-100mg/天
    N-29 血管紧张素转移酶抑制剂   依那普利     2.5-40mg/天
    N-30 血管紧张素转移酶抑制剂   贝那普利     10-80mg/天
    N-31 血管紧张素II受体拮抗剂   candesartancilexetil     2-32mg/天
    N-32 血管紧张素II受体拮抗剂   inbesartan
    N-33 血管紧张素II受体拮抗剂   氯沙坦     10-100mg/天
    N-34 血管紧张素II受体拮抗剂   缬沙坦     20-600mg/天
    N-35 钙离子通道阻断剂   维拉帕米     100-600mg/天
    N-36 钙离子通道阻断剂   地尔硫卓     150-500mg/天
    N-37 钙离子通道阻断剂   硝苯地平     1-200mg/天
    N-38 钙离子通道阻断剂   尼莫地平     5-500mg/天
    N-39 钙离子通道阻断剂   地洛地平(delodipine)
    N-40 钙离子通道阻断剂   尼卡地平     1-20mg/小时静脉内；5-100mg/天口服
    N-41 钙离子通道阻断剂   伊拉地平
    N-42 钙离子通道阻断剂   氨氯地平     2-10mg/天
    N-43   利尿剂   氢氯噻嗪     5-100mg/天
    N-44   利尿剂     氯噻嗪  250-2000mg每天两次或每天三次
    N-45   利尿剂     呋塞米     5-1000mg/天
    N-46   利尿剂   布美他尼
    N-47   利尿剂   依他尼酸     20-400mg/天
    N-48   利尿剂   阿米洛利     1-20mg/天
    N-49   利尿剂   氨苯蝶啶
    N-50   利尿剂   安体舒通     5-1000mg/天
    N-51   利尿剂   eplerenone     10-150mg/天
    N-52 血管舒张药   肼苯哒嗪     5-300mg/天
    N-53 血管舒张药   米诺地尔     1-100mg/天
    N-54 血管舒张药   二氮嗪     1-3mg/kg
    N-55 血管舒张药   硝普盐
可以用于本发明的联合形式的其它钙离子通道阻断剂非限制性地包括表5a所示的内容。
                       表5a.
  化合物编号   化合物名称     参考文献
    N-56     苄普地尔 U.S.专利号3,962,238或U.S.再授权No.30,577
    N-57     克仑硫卓 U.S.专利号4,567,175
    N-58     地尔硫卓 U.S.专利号3,562,257
    N-59     芬地林 U.S.专利号3,262,977
    N-60     戈洛帕米 U.S.专利号3,261,859
    N-61     mibefradil U.S.专利号4,808,605
    N-62     普尼拉明 U.S.专利号3,152,173
    N-63     司莫地尔 U.S.专利号4,786,635
    N-64     特罗地林 U.S.专利号3,371,014
    N-65     维拉帕米 U.S.专利号3,261,859
    N-66     aranipine  U.S.专利号4,572,909
    N-67     bamidipine  U.S.专利号4,220,649
    N-68     贝尼地平  欧洲专利申请公开号106,275
    N-69     西尼地平  U.S.专利号4,672,068
    N-70     efonidipine  U.S.专利号4,885,284
    N-71     elgodipine  U.S.专利号4,962,592
    N-72     非洛地平  U.S.专利号4,264,611
    N-73     伊拉地平  U.S.专利号4,466,972
    N-74     拉西地平  U.S.专利号4,801,599
    N-75     乐卡地平  U.S.专利号4,705,797
    N-76     马尼地平  U.S.专利号4,892,875
    N-77     尼卡地平  U.S.专利号3,985,758
    N-78     nifendipine  U.S.专利号3,485,847
    N-79     尼伐地平  U.S.专利号4,338,322
    N-80     尼莫地平  U.S.专利号3,799,934
    N-81     尼索地平  U.S.专利号4,154,839
    N-82     尼群地平  U.S.专利号3,799,934
    N-83     桂利嗪  U.S.专利号2,882,271
    N-84     氟桂利嗪  U.S.专利号3,773,939
    N-85     利多氟嗪  U.S.专利号3,267,104
    N-86     洛美利嗪  U.S.专利专利号4,663,325,
    N-87     苄环烷  匈牙利专利号151,865
    N-88     依他苯酮  德国专利号1,265,758
    N-89     哌克昔林  英国专利号1,025,578
用于本发明联合形式的其它ACE抑制剂非限制性地包括表5b中所示的内容。
                    表5b.
  化合物编号    化合物名称     参考文献
    N-90     阿拉普利 U.S.专利号4,248,883
    N-91     贝那普利 U.S.专利号4,410,520
    N-92     卡托普利 U.S.专利号4,046,889和4,105,776
    N-93     西罗普利 U.S.专利号4,452,790
    N-94     地拉普利 U.S.专利号4,385,051
    N-95     依那普利 U.S.专利号4,374,829
    N-96     福辛普利 U.S.专利号4,337,201
    N-97     imadapril U.S.专利号4,508,727
    N-98     赖诺普利 U.S.专利号4,555,502
    N-99     莫维普利 比利时专利号893,553
    N-100     培哚普利 U.S.专利号4,508,729
    N-101     喹那普利 U.S.专利号4,344,949
    N-102     雷米普利 U.S.专利号4,587,258
    N-103     螺普利 U.S.专利号4,470,972
    N-104     替莫普利 U.S.专利号4,699,905
    N-105     群多普利 U.S.专利号4,933,361
用于本发明联合形式的其它β肾上腺素能阻断剂非限制性地包括表5c中所示的那些。
                       表5c.
  化合物编号   化合物名称     参考文献
    N-106     醋丁洛尔 U.S.专利号3,857,952
    N-107     阿普洛尔     荷兰专利申请号No.6,605,692
    N-108     氨磺洛尔 U.S.专利号4,217,305
    N-109     阿罗洛尔 U.S.专利号3,932,400
    N-110     阿替洛尔 U.S.专利号3,663,607或3,836,671
    N-111     苯呋洛尔 U.S.专利号3,853,923
    N-112     倍他洛尔 U.S.专利号4,252,984
    N-113     贝凡洛尔 U.S.专利号3,857,981
    N-114     比索洛尔 U.S.专利号4,171,370
    N-115     波吲洛尔 U.S.专利号4,340,641
    N-116     布库洛尔 U.S.专利号3,663,570
    N-117     布非洛尔 U.S.专利号3,723,476
    N-118     丁呋洛尔 U.S.专利号3,929,836
    N-119     布尼洛尔 U.S.专利号3,940,489和3,961,071
    N-120   buprandolol U.S.专利号3,309,406
    N-121  butiridine盐酸盐 法国专利号1,390,056
    N-122     丁非洛尔 U.S.专利号4,252,825
    N-123     卡拉洛尔 德国专利号2,240,599
    N-124     卡替洛尔 U.S.专利号3,910,924
    N-125     卡维地洛 U.S.专利号4,503,067
    N-126     塞利洛尔 U.S.专利号4,034,009
    N-127     噻他洛尔 U.S.专利号4,059,622
    N-128     氯拉洛尔 德国专利号2,213,044
    N-129     地来洛尔 Clifton等Journal ofMedicinal Chemistry，1982 25，670
    N-130     依泮洛尔 欧洲专利公开号41,491
    N-131     茚诺洛尔 U.S.专利号4,045,482
    N-132     拉贝洛尔 U.S.专利号4,012,444
    N-133     左布诺洛尔 U.S.专利号4,463,176
    N-134     甲吲洛尔 Seeman等Helv.Chim.Acta，1971，54，241
    N-135     美替洛尔 捷克斯洛伐克专利申请号128,471
    N-136     美托洛尔 U.S.专利号3,873,600
    N-137     莫普洛尔 U.S.专利号3,501,769
    N-138     纳多洛尔 U.S.专利号3,935,267
    N-139     萘肟洛尔 U.S.专利号3,819,702
    N-140     奈比洛尔 U.S.专利号4,654,362
    N-141     尼普地洛 U.S.专利号4,394,382
    N-142     氧烯洛尔 英国专利号1,077,603
    N-143     perbutolol U.S.专利号3,551,493
    N-144     吲哚洛尔 瑞士专利号469,002和472,404
    N-145     普拉洛尔 U.S.专利号3,408,387
    N-146     丙萘洛尔 英国专利号909,357
    N-147     普萘洛尔 U.S.专利号3,337,628和3,520,919
    N-148     索他洛尔 Uloth等Journal ofMedicinal Chemistry，1966，9，88
    N-149     sufinalol 德国专利号2,728,641
    N-150     talindol U.S.专利号3,935,259和4,038,313
    N-151     特他洛尔 U.S.专利号3,960,891
    N-152     替利洛尔 U.S.专利号4,129,565
    N-153     噻吗洛尔 U.S.专利号3,655,663
    N-154     托利洛尔 U.S.专利号3,432,545
    N-155     希苯洛尔 U.S.专利号4,018,824
用于本发明联合形式的其它α肾上腺素能阻断剂包括但不限于表5d所示的。
                    表5d.
  化合物编号   化合物名称     参考文献
    N-156     氨磺洛尔 U.S专利专利号4,217,307
    N-157     阿罗洛尔 U.S.专利号3,932,400
    N-158     达哌唑 U.S.专利号4,252,721
    N-159     多沙唑嗪 U.S.专利号4,188,390
    N-160     芬司匹利 U.S.专利号3,399,192
    N-161     吲哚拉明 U.S.专利号3,527,761
    N-162     拉贝洛尔 U.S.专利号4,012,444
    N-163     萘哌地尔 U.S.专利号3,997,666
    N-164     尼麦角林 U.S.专利号3,228,943
    N-165     哌唑嗪 U.S.专利号3,511,836
    N-166     坦洛新 U.S.专利号4,703,063
    N-167     妥拉唑林 U.S.专利号2,161,938
    N-168     曲马唑嗪 U.S.专利号3,669,968
    N-169     育亨宾硷 Raymond-Hamet，J.Pharm.Chim.，19，209(1934)
用于本发明联合形式的其它血管紧张素II受体拮抗剂包括但不限于表5e所示的。
                     表5e.
  化合物编号   化合物名称     参考文献
    N-170     candesartan   美国专利号5196444
    N-171     eprosartan   美国专利号5185351
    N-172     irbesartan   美国专利号5270317
    N-173     氯沙坦   美国专利号5138069
    N-174     缬沙坦   美国专利号5399578
用于本发明联合形式的其它血管舒张药包括但不限于表5f所示的。
                     表5f
  化合物编号   化合物名称     参考文献
    N-175     烟酸铝   美国专利号2970082
    N-176     胺氧三苯 U.S.专利号3,010,965
    N-177     巴美生 Corrigan等Journal ofthe American ChemicalSociety，1945，67，1894
    N-178     苄环烷 匈牙利专利号151,865
    N-180     地巴唑 J.Chem.Soc.，1968，2426
    N-181   琥珀苯呋地尔 U.S.专利号3,355,463
    N-182     苯碘达隆 U.S.专利号3,012,042
    N-183     倍他司汀 Walter等；Journal ofthe American ChemicalSociety，1941，63，2771
    N-184     缓激肽 Hamburg等Arch.Biochem.Biophys.，1958，76，252
    N-185     溴长春胺 U.S.专利号4,146,643
    N-186     丁苯碘胺 U.S.专利号3,542,870
    N-187     丁咯地尔 U.S.专利号3,895,030
    N-188     布他拉胺   U.S.专利号3,338,899
    N-189     西替地尔   法国专利号1,460,571
    N-190     氯拉西嗪   英国专利号740,932
    N-191     卡波罗孟   U.S.专利号3,282,938
    N-192     环烟酯   德国专利号1,910,481
    N-194     桂哌齐特   比利时专利号730,345
    N-195     桂利嗪   U.S.专利号2,882,271
    N-197     胞磷胆碱   Kennedy等Journal ofthe American ChemicalSociety，1955，77，250或按照Kennedy，Journalof BiologicalChemistry，1956，222，185所公开的方法合成
    N-198     氯苯呋醇   英国专利号1,160,925
    N-199     氯硝甘油   见Annalen，1870，155，165
    N-200     氯克罗孟   U.S.专利号4,452,811
    N-201     环扁桃酯   U.S.专利号2,707,193
    N-203 二异丙胺二氯乙酸盐   用二异丙基胺中和二氯乙酸
    N-204 二异丙基胺二氯乙酸盐   英国专利号862,248
    N-205     克冠草   U.S.专利号3,532,685
    N-206     双嘧达莫   英国专利号807,826
    N-207     氢普拉明   德国专利号2,521,113
    N-208     长春酮   Hermann等Journal ofthe American ChemicalSociety，1979，101，1540
    N-209     乙氧黄酮 英国专利号803,372和824,547
    N-210     麝香蛸素 英国专利号984,810
    N-211   赤藓醇四硝酸酯 可以按照本领域技术人员公知的方法通过赤藓醇硝化制备，见例如MerckIndex
    N-212     依他苯酮 德国专利号1,265,758
    N-213     法舒地尔 U.S.专利号4,678,783
    N-214     芬地林 U.S.专利号3,262,977
    N-215     非诺地尔 U.S.专利号3,818,021或德国专利号1,964,712
    N-217     夫洛地尔 德国专利号2,020,464
    N-218     氟桂利嗪 德国专利号1,929,330或法国专利号2,014,487
    N-219     氟桂利嗪 U.S.专利号3,773,939
    N-220     更利芬 苏联专利号115,905
    N-221     癸烟酯 U.S.专利号3,384,642
    N-222     己烷雌酚 U.S.专利号2,357,985
    N-223     海索苯定 U.S.专利号3,267,103
    N-224     异丁司特 U.S.专利号3,850,941
    N-225     艾芬地尔 U.S.专利号3,509,164
    N-227   伊洛前列素 U.S.专利号4,692,464
    N-228   烟酸肌醇酯 Badgett等Journal ofthe American ChemicalSociety，1947，69，2907
    N-229     异克舒令 U.S.专利号3,056,836
    N-230   硝乙胺托西酸盐 瑞典专利号168,308
    N-231     胰激肽 Biochem.Biophys.Re &Commun.，1961，6，210
    N-232   激肽释放酶 德国专利号1,102,973
    N-233     维沙明 Baxter等Journal of theChemical Society，1949，S  30
    N-234     利多氟嗪 U.S.专利号3,267,104
    N-235     洛美利嗪 U.S.专利号4,663,325
    N-236 甘露糖醇六硝酸酯 可以按照本领域技术人员公知的方法将甘露醇硝化制得
    N-237     美地巴嗪 U.S.专利号3,119,826
    N-238     莫西赛利 德国专利号905,738
    N-239     萘呋胺酯 U.S.专利号3,334,096
    N-241     烟卡酯 Blicke & Jenner，J.Am.Chem.Soc.，64，1722(1942)
    N-243     尼麦角林 U.S.专利号3,228,943
    N-245     尼可呋糖 瑞士专利号366,523
    N-246     尼莫地平 U.S.专利号3,799,934
    N-247     硝酸甘油 Sobrero，Ann.，64，398(1847)
    N-248     布酚宁 U.S.专利号2,661,372和2,661,373
    N-249     罂粟碱 Goldberg，Chem.Prod.Chem.News，1954，17，371
    N-250 季戊四醇四硝酸酯 U.S.专利号2,370,437
    N-251     喷替茶碱 德国专利号860,217
    N-253     己酮可可碱 U.S.专利号3,422,107
    N-254     戊硝醇 德国专利号638,422-3
    N-255     哌克昔林 英国专利号1,025,578
    N-256     匹美茶碱 U.S.专利号3,350,400
    N-257     吡贝地尔 U.S.专利号3,299,067
    N-258     普尼拉明 U.S.专利号3,152,173
    N-259     丙帕硝酯 法国专利号1,103,113
    N-260   前列腺素E1 可以参考Merck Index，第十二版，Budaved，Ed.，New Jersey，1996，p.1353的任何方法制备
    N-261     舒洛地尔 德国专利号2,334,404
    N-262     替诺非君 U.S.专利号3,563,997
    N-263     妥拉唑林 U.S.专利号2,161,938
    N-264     曲匹地尔 东德国专利号55,956
    N-265     3-甲色酮 U.S.专利号2,769,015
    N-266     曲美他嗪 U.S.专利号3,262,852
    N-267   磷酸三硝乙醇胺 法国专利号984,523或德国专利号830,955
    N-268     长春蔓胺 U.S.专利号3,770,724
    N-269     长春西汀 U.S.专利号4,035,750
    N-270     维喹地尔 U.S.专利号2,500,444
    N-271     维司那定 U.S.专利号2,816,118和2,980,699
    N-272   占替诺烟酸盐 德国专利号1,102,750或Korbonits等Acta.Pharm.Hung.，1968，38，98
用于本发明联合形式的其它利尿剂包括但不限于表5g所示的内容。
                  表5g.
  化合物编号   化合物名称     参考文献
    N-273     乙酰唑胺 U.S.专利号3,980,679
    N-274     阿尔噻嗪 英国专利号902,658
    N-275     阿马诺嗪 奥地利专利号168,063
    N-276     安布赛特 U.S.专利号3,188,329
    N-277     阿米洛利 比利时专利号639,386
    N-278     熊果苷 Tschb & habln，Annalen，1930，479，303
    N-279     阿佐塞米 U.S.专利号3,665,002
    N-280     苄氟噻嗪 U.S.专利号3,265,573
    N-281     苄噻嗪 McManus等136th Am.Soc.Meeting(AtlanticCity，1959年9月)Abstract of Papers，pp13-0
    N-282   苄基氢氯噻嗪 U.S.专利号3,108,097
    N-283     布美他尼 U.S.专利号3,634,583
    N-284     布他唑胺 英国专利号769,757
    N-285     布噻嗪 英国专利号861,367和885,078
    N-286     氯米非那胺 U.S.专利号2,809,194、2,965,655和2,965,656
    N-287     氯拉扎尼 奥地利专利号168,063
    N-288     氯噻嗪 U.S.专利号2,809,194和2,937,169
    N-289     氯噻酮 U.S.专利号3,055,904
    N-290     氯非那胺 Olivier，Rec.Tray.Chim.，1918，37，307
    N-291     氯哌酰胺 U.S.专利号3,459,756
    N-292     氯索隆 U.S.专利号3,183,243
    N-293     环戊噻嗪 比利时专利号587,225
    N-294     环噻嗪 Whitehead等Journal ofOrganic Chemistry，1961，26，2814
    N-295     二磺法胺 英国专利号851,287
    N-296     依匹噻嗪 U.S.专利号3,009,911
    N-297     依他尼酸 U.S.专利号3,255,241
    N-298     乙噻嗪 英国专利号861,367
    N-299   ethoxolamide 英国专利号795,174
    N-300     依托唑啉 U.S.专利号3,072,653
    N-301     芬喹唑 U.S.专利号3,870,720
    N-302     呋塞米 U.S.专利号3,058,882
    N-303     肼卡巴嗪 英国专利号856,409
    N-304     氢氯噻嗪 U.S.专利号3,164,588
    N-305     氢氟噻嗪 U.S.专利号3,254,076
    N-306     吲达帕胺 U.S.专利号3,565,911
    N-307     异山梨醇 U.S.专利号3,160,641
    N-308     甘露糖醇 U.S.专利号2,642,462；或2,749,371；或2,759,024
    N-309     美夫西特 U.S.专利号3,356,692
    N-310     甲醋唑胺 U.S.专利号2,783,241
    N-311     甲氯噻嗪 Close等Journal of theAmerican ChemicalSociety，1960，82，1132
    N-312     美替克仑 法国专利号M2790和1,365,504
    N-313     美托查酮 Freudenberg等Ber.，1957，90，957
    N-314     美扎拉宗 U.S.专利号3,360,518
    N-315     莫唑胺 U.S.专利号4,018,890
    N-316     对氟噻嗪 比利时专利号620,829
    N-317     哌克昔林 英国专利号1,025,578
    N-318     吡咯他尼 U.S.专利号4,010,273
    N-319     泊利噻嗪 U.S.专利号3,009,911
    N-320     喹乙宗 U.S.专利号2,976,289
    N-321     四氯噻嗪 Close等Journal of theAmerican ChemicalSociety，1960，82，1132
    N-322     替尼酸 U.S.专利号3,758,506
    N-323     托拉噻米 U.S.专利号4,018,929
    N-324     氨苯蝶啶 U.S.专利号3,081,230
    N-325     三氯噻嗪     deStevens等，Experientia，1960，16，113
    N-326     曲帕胺 日本专利号7305,585
    N-327     脲 可以购自商业来源
    N-328     希帕胺 U.S.专利号3,567,777
用于本发明的很多化合物具有至少两个不对称碳原子，并因此包括外消旋体和立体异构体，如非对映异构体和对映异构体，不论是纯的形式还是混合物的形式。这些立体异构体可以用常规技术制备，或者通过由对映异构体的起始物开始反应，或者通过分离本发明化合物的异构体制备。
异构体可以包括几何异构体，例如，与双键相交叉的顺式异构体或反式异构体。所有这些异构体包括在用于本发明的化合物内。
用于本发明的化合物还包括互变异构体。
如下讨论的用于本发明的化合物包括其盐、溶剂化物和前药。
剂量、配方和给药途径
本发明的组合物可以通过任何方式给药以预防或治疗高脂血病或症状，优选口服，这使这些化合物与体内其作用部位接触，例如，在哺乳动物如人的回肠中。
为了预防或治疗上述病症，用于本发明组合物和方法的化合物可以以化合物本身的形式使用。可药用盐特别适于医药应用，因为它们与母体化合物相比水溶性大大提高。很明显，这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。当可能时，本发明化合物的适宜的可药用酸加成盐包括得自无机酸的盐，所述无机酸为如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，以及得自有机酸的盐，所述有机酸为如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、异硫氰酸(isothionic acid)、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。盐酸盐是医药目的特别优选的。适宜的可药用碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠和钾盐及碱土金属盐如镁和钙盐。
用于本发明的阴离子当然也需要是可药用的并选自如上所列。
用于本发明的化合物可以与可接受的载体一起以药物组合物的形式存在。当然，就与该组合物的其它组分的相容性来说载体必须是可接受的，且必须不有害于受试者。载体可以是固体或液体，或二者兼而有之，且优选与所述化合物以单位剂量组合物的形式配制，例如，片剂，其可以含有0.05％至95％重量的活性化合物。也可以存在其它药学活性物质，包括本发明的其它化合物。本发明的药物组合物可以通过药学领域任何熟知的技术制备，基本上是将各组分混合。
这些化合物可以通过用于药物联合给药的任何常规方式进行给药，或者以单一治疗化合物的形式，或者以治疗化合物的联合形式。
达到所需生物作用需要的化合物的量当然依赖于多种因素，如所选特定化合物、其预计的用途、给药方式及接受者的临床情况。
总之，IBAT抑制剂的总日剂量可以是约0.01至约1000mg/天，优选约0.1mg至约50mg/天，更优选约1至约10mg/天。
fibric acid衍生物的总日剂量一般可以是约1000至约3000mg/天，以单剂量或可分剂量形式。吉非贝齐或克利贝特，例如，常常分别以1200mg/天的剂量各自给药。氯贝特常常以2000mg/天的剂量给药。比尼贝特常常以1800mg/天的剂量给药。
一般来说，普罗布考的总日剂量可以是约250至约2000mg/天，优选约500至约1500mg/天，并更优选约750至约1000mg/天，以单剂量或可分剂量形式。
烟酸衍生物的总日剂量一般可以是约500至约10,000mg/天，优选约1000至约8000mg/天，并更优选约3000至约6000mg/天，以单剂量或可分剂量形式。
对于CETP抑制剂，日剂量约0.01至约100mg/kg体重/天，并优选约0.5至约20mg/kg体重/天，这一般来说是适当的。
对于甾烷醇类，日剂量约1000至约4000mg/kg体重/天，优选约500至约1500mg/kg体重/天，并更优选约150至约600mg/kg体重/天，一般是适当的。
对于抗高血压药，日剂量将根据活性作用的特定机理、抗高血压剂的化学性质和患者而变化。
特定抗高血压剂的一般剂量范围描述于表5或生物检测部分。
对于胆固醇吸收拮抗剂，日剂量约0.001至约500mg/kg体重/天，优选约0.05至约300mg/kg体重/天，并更优选约1至约200mg/kg体重/天，一般是适当的。
对于MTP抑制剂，日剂量约0.001至约800mg/kg体重/天，优选约0.01至约500mg/kg体重/天，更优选约0.1至约300mg/kg体重/天，并更优选约1至约200mg/kg体重/天，一般是适当的。
上述段落中为不同治疗用化合物描述的日剂量可以给患者以单剂量或以适当的多个小剂量的形式使用。小剂量可以每天给药2至6次。剂型可以是缓释形式以有效地获得所需的结果。
对于可药用盐的情况，上面指出的重量指得自该盐的治疗化合物的等当量的酸或碱形式的重量。
本发明联合形式的口服给药可以包括使用如本领域熟知的制剂，以通过任何机制提供该药物对胃肠道的延长或缓释给药。这些包括但不限于基于小肠的变化pH由剂型中发生的pH敏感释放、片剂或胶囊的缓慢侵蚀、基于该制剂的物理性质在胃中的保留、该剂型对小肠肠道的粘膜内层的生物粘着或活性药物由该剂型中的酶释放。对于用于本发明的一些治疗用化合物(如IBAT抑制剂或CETP抑制剂)，目的作用是通过处理剂型来延长活性药物分子转运至作用部位(如回肠)的时间。因此，肠溶包衣的和肠溶包衣控释制剂在本发明的范围内。适宜的肠溶包衣材料包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
本发明的联合形式可以以固体、半固体或液体的形式口服给药。当以液体或半固体形式时，本发明的联合形式可以是，例如，液体、糖浆或装于明胶胶囊(如凝胶囊形片剂(gel cap))中的形式。在一个实施方案中，当CETP抑制剂用于本发明的联合形式中时，该CETP抑制剂可以以液体、糖浆或装于明胶胶囊中的形式提供。
当静脉内给药时，IBAT抑制剂的剂量可以是，例如，约0.1mg/kg体重至约1.0mg/kg体重，优选约0.25mg/kg体重至约0.75mg/kg体重，更优选约0.4mg/kg体重至约0.6mg/kg体重。
对于CETP抑制剂，静脉内给药剂量可以是，例如，约0.003mg/kg体重至约1.0mg/kg体重，优选约0.01mg/kg体重至约0.75mg/kg体重，更优选约0.1mg/kg体重至约0.6mg/kg体重。
当静脉内给药时，fibric acid衍生物的剂量可以是，例如，约100mg/kg体重至约2000mg/kg体重，优选约300mg/kg体重至约1000mg/kg体重，更优选约400mg/kg体重至约750mg/kg体重。
当静脉内给药时，烟酸衍生物的剂量可以是，例如，约150mg/kg体重至约3000mg/kg体重，优选约300mg/kg体重至约2000mg/kg体重，更优选约500mg/kg体重至约1000mg/kg体重。
普罗布考的静脉内给药剂量可以是，例如，约50mg/kg体重至约1500mg/kg体重，优选约100mg/kg体重至约1000mg/kg体重，更优选约200mg/kg体重至约750mg/kg体重。
这些治疗化合物的任何一种的剂量可以方便地以约10ng/kg体重至约100ng/kg体重每分钟进行输液给药。适于此目的的输液用液体可以含有，例如，约0.1ng至约10mg，优选约1ng至约10mg每毫升。单位剂量可以含有，例如，约1mg至约10g的本发明的化合物。因此，注射安瓿可以含有，例如，约1mg至约100mg。
虽然在任何给出的情况下，最适宜的给药途径将依赖于所治疗病症的性质和严重性及所用特定化合物的性质，但是本发明的药物组合物包括适于口服、直肠、局部、颊(如舌下)及非胃肠道(如皮下、肌肉内、真皮内或静脉内)给药的形式。在大多数情况下，给药的优选途径是口服。
适于口服的药物组合物可以存在于不连续的单元中，如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，它们各自含有预定量的至少一种用于本发明的治疗用化合物；形式为粉末或颗粒；为在含水或非水液体中的溶液或混悬剂；或是水包油或油包水乳液。如上所述，这些组合物可以通过药物学中任何适宜的方法制备，其中包括将一种或多种活性化合物和载体(其可以构成一种或多种辅助组分)建立联系的步骤。总之，该组合物通过将活性化合物与液体或细分的固体载体，或此二者一起均匀地、紧密地混合制备，然后，如果需要将此产物加工成形。例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒，及可有可无的一种或多种辅剂一起压制或模铸制备。压制片剂可以通过在适当的机器中压制来制备，自由流动形式的化合物，如粉末或颗粒，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/助分散剂(一种或多种)混合。模铸片剂可以通过在适宜的机器中模铸来制备，粉末化合物以惰性液体稀释剂湿润。
适于颊(舌下)给药的药物组合物包括锭剂，其中在矫味的基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中含有本发明的化合物，以及香锭剂，其中在惰性基质如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中含有所述化合物。
适于非胃肠道给药的药物组合物便利地包含本发明化合物的灭菌水制剂。这些制剂优选静脉内给药，但是也可以通过皮下、肌肉内或真皮内注射给药。这些制剂可以便利地通过将该化合物与水混合并将所得溶液灭菌并与血液等渗来制备。本发明的注射组合物一般含0.1至5％w/w的本文中公开的化合物。
适于直肠给药的药物组合物优选以单位剂型栓剂的形式存在。它们可以通过将本发明的化合物与一种或多种常规固体载体如可可脂混合，然后让所得混合物成形来制备。
适于局部施用于皮肤的药物组合物优选是软膏、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体包括矿脂(如凡士林)、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及其两种或多种的联合。上述活性化合物一般以占此组合物0.1至50％w/w的浓度存在，例如，0.5至2％。
透皮给药也是可能的。适于透皮给药的药物组合物可以以适于与患者的表皮紧密接触并长时间保持的可分的贴剂形式存在。此贴剂适当地含有本发明的化合物，其存在于选择性地缓冲的水溶液中、溶解于和/或分散于粘合剂中或者分散于聚合物中。活性化合物的适宜浓度是约1％至35％，优选约3％至15％。作为一种特别的可能性，该化合物可以通过电转运或离子电渗疗法由该贴剂中给药，例如，Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)所述。
在任何情况下，可以与载体材料混合制备单位剂型以进行给药的活性组分的量，将根据所治疗的对象和特定的给药方式变化。
口服给药的固体剂型包括上述胶囊、片剂、丸剂、粉剂、凝胶囊形片剂和颗粒剂，其中包含一种或多种用于本发明的化合物，其与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖、乳糖或淀粉。在通常的实际操作中此剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如，润滑剂如硬脂酸镁或者助溶剂如环糊精。对于胶囊、片剂、粉剂、颗粒剂、凝胶囊形片剂和丸剂，这些剂型还可以含有缓冲剂。片剂和丸剂还可以进行肠溶包衣。
口服的液体剂型可以包括可药用乳液、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂，其中含有本领域常用的惰性稀释剂，如水。这些组合物还可以含有辅剂，如湿润剂、乳化剂或助悬剂，以及甜味剂、遮味剂和芳香剂。
注射剂，如灭菌注射水或油混悬剂，可以按照本领域一般知识用适宜的分散剂或定型剂和助悬剂配制。此灭菌注射剂还可以是在无毒非胃肠道可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌注射溶液或混悬剂，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中可以使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，灭菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于注射剂中。
可药用载体包括所有的上述物质等。
在联合治疗中，用于本发明中的两种或多种治疗剂的施用可以以分离制剂的形式连续进行，或者可以通过以单位剂型或可分剂型的形式同时完成给药。给药可以通过口服或静脉内、肌肉内或皮下注射途径完成。该制剂可以是大量浓注的形式，或含水或非水等渗灭菌注射溶液剂或混悬剂。这些溶液剂和混悬剂可以由灭菌粉末或颗粒制备，其中含有一种或多种可药用载体或稀释剂，或者粘合剂如明胶或羟丙甲基纤维素，以及一种或多种润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。
对于口服给药，此药物组合物可以是，例如，片剂、胶囊、混悬剂或液体的形式。胶囊、片剂等可以通过本领域熟知的常规方法制备。此药物组合物优选制备为单位剂型的形式，其中含有特定量的一种或多种活性组分。单位剂型的实例为片剂或胶囊。其中可以有利地含有上述一定量的一种或多种治疗化合物。例如，对于IBAT抑制剂，剂量范围可以是约0.01mg/天至约500mg/天或任何其它剂量，这依赖于特定的抑制剂，正如本领域已知的那样。
活性组分也可以以组合物的形式通过注射给药，例如，其中盐水、右旋糖或水可以用作适宜的载体。每种具有治疗活性的化合物的适宜的日剂量为达到上述口服给药产生的相同血清水平的量。
这些治疗化合物还可以通过口服/口服、口服/非胃肠道或非胃肠道/非胃肠道途径的任何联合形式给药。
用于本发明治疗方法的药物组合物可以以口服形式给药或通过静脉内给药。联合治疗的口服给药是优选的。口服给药的剂量可以按照治疗方案的要求为每天给药一次、或隔天给药一次、或一天内多次、间隔给药。构成此联合治疗的治疗用化合物可以同时给药，或者以合并剂型的形式或者以基本上同时口服给药的分离的剂型的形式。构成此联合治疗的治疗化合物也可以连续依次给药，其中两种治疗用化合物通过要求两步摄取的治疗方案给药。因此，治疗方案可以要求治疗用化合物的连续给药，其中分离的活性试剂间隔摄入。多次摄入步骤之间的时间可以由几分钟至几小时，这视每种治疗化合物的性质如效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特性而定，以及视食物摄入的作用及患者的年龄和状况而定。靶分子浓度的24小时生理节奏变化也可以确定最佳的给药间隔。此联合治疗的治疗用化合物，不论同时、基本上同时或连续给药，可以包括要求一种治疗化合物通过口服途径给药而另一种治疗化合物通过静脉内给药的治疗方案。不论联合治疗的治疗用化合物通过口服或静脉内途径分离或一起给药，每种这样的治疗用化合物将含于适宜的药物制剂或可药用赋形剂、稀释剂或其它制剂组分中。含有治疗用化合物的适宜的口服可药用制剂的实例如上所述。
治疗方案
为预防、减轻或改善其中高脂血是疾病的一种因素的病症如动脉粥样硬化，或者为了保护或进一步治疗高胆固醇血浆或血液水平，按照多种因素选择本发明的化合物和/或组合物的给药方案。这些因素包括患者的体形、年龄、体重、性别、饮食和病症，疾病的严重性，给药途径，药物学因素如所用特定化合物的活性、疗效、药代动力学和毒理学特性，是否使用药物转运系统，以及是否将该化合物作为药物联合形式的一部分给药。因此，实际采用的该给药方案可以变化很大，并因此可能偏离上述优选的剂量方案。
高脂血症患者的起始治疗可以以上述剂量开始。根据需要，治疗一般会持续几周至几个月或几年，直到高脂血病得到控制或治愈。本文中公开的用这些化合物或组合物进行治疗的患者可以通过本领域熟知的任何方法，例如，检测血清LDL和总胆固醇水平常规监控，以确定此联合治疗的效果。该数据的连续分析允许在治疗期间改善治疗方案，以便在任何时间点使用每种类型的治疗化合物的最佳有效量，并且可以确定治疗持续的时间。这样，该治疗方案/给药时间表可以在治疗的过程中合理改变，以便使用最低剂量的治疗化合物，同时表现出满意的效果，并且只有需要成功地治疗此高脂血症才继续给药。
本文中公开的联合形式的潜在的优点是可以降低任何单一治疗用化合物或所有治疗用化合物的、治疗高脂血症如动脉粥样硬化和高胆固醇血症的有效量。
本发明的多种实施方案之一提供了一种联合形式，其中包含使用甲用量的IBAT抑制剂和乙用量的用于预防或治疗高脂血症或动脉粥样硬化的另一种心血管治疗剂，其中甲用量和乙用量构成了化合物的抗高脂血症有效量或抗动脉粥样硬化有效量。例如，本发明众多实施方案中的一个是一种联合治疗形式，其中包含IBAT抑制剂和CETP抑制剂的治疗剂量。本发明优选的实施方案是包含苯并硫杂环庚三烯IBAT抑制剂和CETP抑制剂的治疗剂量的联合形式。
在另一个实施方案中，本发明包含了一种联合治疗形式，其中包含甲用量的IBAT抑制剂和乙用量的fibric acid衍生物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量或抗动脉粥样硬化有效量。另一个实施方案包含了一种联合治疗形式，其中含有甲用量的IBAT抑制剂和乙用量的烟酸衍生物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量或抗动脉粥样硬化有效量。在此段落的实施方案中IBAT抑制剂优选苯并硫杂环庚三烯IBAT抑制剂。
或者，本发明的一个实施方案提供了一种联合形式，其中包含甲用量的CETP抑制剂和乙用量的另一种心血管治疗剂，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物抗高脂血症有效量或抗动脉粥样硬化有效量。优选的实施方案提供了一种联合形式，其中包含甲用量的CETP抑制剂和乙用量的fibric acid衍生物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物抗高脂血症有效量或抗动脉粥样硬化有效量。本发明还提供了治疗用组合物，其中包含甲用量的CETP抑制剂和乙用量的烟酸衍生物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物抗高脂血症有效量或抗动脉粥样硬化有效量。在此段落描述的实施方案中，CETP抑制剂优选是式C-1的化合物。
在其众多实施方案的另一个中，本发明提供了一种联合形式，其中包含IBAT抑制剂和植物甾醇的治疗剂量。在优选的实施方案中，本发明提供了一种联合治疗形式，其中包含苯并硫杂环庚三烯IBAT抑制剂和植物甾醇的治疗剂量。在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种联合治疗形式，其中包含IBAT抑制剂和甾烷醇的治疗剂量。
在其众多实施方案的另一个中，本发明提供了一种联合形式，其中包含甲用量的IBAT抑制剂和乙用量的fibric acid衍生物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量或抗动脉粥样硬化有效量。在优选的实施方案中，IBAT抑制剂是苯并硫杂环庚三烯IBAT抑制剂。在另一个优选的实施方案中，此IBAT抑制剂是苯并硫杂氮杂环庚三烯IBAT抑制剂。在另一个优选的实施方案中，此IBAT抑制剂是萘IBAT抑制剂。
在其众多实施方案的另一个中，本发明提供了一种联合形式，其中包含IBAT抑制剂和胆固醇吸收拮抗剂的治疗剂量。在优选的实施方案中，本发明提供了一种联合治疗形式，其中包含苯并硫杂环庚三烯IBAT抑制剂和胆固醇吸收拮抗剂的治疗剂量。
本发明的实施方案可以包含使用两种或多种本文中描述或引用的治疗用化合物的联合治疗形式。此联合治疗形式可以包含不同化学类型的两种或多种治疗用化合物，例如，IBAT抑制剂可以与CETP抑制剂联合治疗。治疗联合形式可以包含两种以上的治疗化合物。例如，化学类型相同的两种或多种治疗用化合物可以包括在此治疗中，例如，包括两种或多种IBAT抑制剂或者两种或多种CETP抑制剂的联合治疗形式。在本发明的另一个实施方案中，提供了包含两种或多种IBAT或者两种或多种甾烷醇类的联合形式。
本发明的另一个实施方案包含使用本文中描述的任何心血管联合治疗形式来预防或治疗高脂血症或动脉粥样硬化。
下列非限制性实施例用来举例说明本发明的多个方面。
c.实施例
表6举例说明了本发明的众多联合形式中的一些的实施例，其中该联合形式包含甲用量的IBAT抑制剂和乙用量的CETP抑制剂，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量或抗动脉粥样硬化有效量。
               表6
实施例编号   组分1    组分2
    1    B-1     C-1
    2    B-1     C-2
    3    B-1     C-3
    4    B-1     C-4
    5    B-1     C-5
    6    B-1     C-6
    7    B-1     C-7
    8    B-1     C-8
    9    B-1     C-9
    10    B-1     C-10
    11    B-1     C-11
    12    B-1     C-12
    13    B-1     C-13
    14    B-1     C-14
    15    B-1     C-15
    16    B-1     C-16
    17    B-1     C-17
    18     B-1     C-18
    19     B-1     C-19
    20     B-1     C-20
    21     B-2     C-1
    22     B-2     C-2
    23     B-2     C-3
    24     B-2     C-4
    25     B-2     C-5
    26     B-2     C-6
    27     B-2     C-7
    28     B-2     C-8
    29     B-2     C-9
    30     B-2     C-10
    31     B-2     C-11
    32     B-2     C-12
    33     B-2     C-13
    34     B-2     C-14
    35     B-2     C-15
    36     B-2     C-16
    37     B-2     C-17
    38     B-2     C-18
    39     B-2     C-19
    40     B-2     C-20
    41     B-3     C-1
    42     B-3     C-2
    43     B-3     C-3
    44     B-3     C-4
    45     B-3     C-5
    46     B-3     C-6
    47     B-3     C-7
    48     B-3     C-8
    49     B-3     C-9
    50     B-3     C-10
    51     B-3     C-11
    52     B-3     C-12
    53     B-3     C-13
    54     B-3     C-14
    55     B-3     C-15
    56     B-3     C-16
    57     B-3     C-17
    58     B-3     C-18
    59     B-3     C-19
    60     B-3     C-20
    61     B-4     C-1
    62     B-4     C-2
    63     B-4     C-3
    64     B-4     C-4
    65     B-4     C-5
    66     B-4     C-6
    67     B-4     C-7
    68     B-4     C-8
    69     B-4     C-9
    70     B-4     C-10
    71     B-4     C-11
    72     B-4     C-12
    73     B-4     C-13
    74     B-4     C-14
    75     B-4     C-15
    76     B-4     C-16
    77     B-4     C-17
    78     B-4     C-18
    79     B-4     C-19
    80     B-4     C-20
    81     B-5     C-1
    82     B-5     C-2
    83     B-5     C-3
    84     B-5     C-4
    85     B-5     C-5
    86     B-5     C-6
    87     B-5     C-7
    88     B-5     C-8
    89     B-5     C-9
    90     B-5     C-10
    91     B-5     C-11
    92     B-5     C-12
    93     B-5     C-13
    94     B-5     C-14
    95     B-5     C-15
    96     B-5     C-16
    97     B-5     C-17
    98     B-5     C-18
    99     B-5     C-19
    100     B-5     C-20
    101     B-6     C-1
    102     B-6     C-2
    103     B-6     C-3
    104     B-6     C-4
    105     B-6     C-5
    106     B-6     C-6
    107     B-6     C-7
    108     B-6     C-8
    109     B-6     C-9
    110     B-6     C-10
    111     B-6     C-11
    112     B-6     C-12
    113     B-6     C-13
    114     B-6     C-14
    115     B-6     C-15
    116     B-6     C-16
    117     B-6     C-17
    118     B-6     C-18
    119     B-6     C-19
    120     B-6     C-20
    121     B-7     C-1
    122     B-7     C-2
    123     B-7     C-3
    124     B-7     C-4
    125     B-7     C-5
    126     B-7     C-6
    127     B-7     C-7
    128     B-7     C-8
    129     B-7     C-9
    130     B-7     C-10
    131     B-7     C-11
    132     B-7     C-12
    133     B-7     C-13
    134     B-7     C-14
    135     B-7     C-15
    136     B-7     C-16
    137     B-7     C-17
    138     B-7     C-18
    139     B-7     C-19
    140     B-7     C-20
    141     B-8     C-1
    142     B-8     C-2
    143     B-8     C-3
    144     B-8     C-4
    145     B-8     C-5
    146     B-8     C-6
    147     B-8     C-7
    148     B-8     C-8
    149     B-8     C-9
    150     B-8     C-10
    151     B-8     C-11
    152     B-8     C-12
    153     B-8     C-13
    154     B-8     C-14
    155     B-8     C-15
    156     B-8     C-16
    157     B-8     C-17
    158     B-8     C-18
    159     B-8     C-19
    160     B-8     C-20
    161     B-9     C-1
    162     B-9     C-2
    163     B-9     C-3
    164     B-9     C-4
    165     B-9     C-5
    166     B-9     C-6
    167     B-9     C-7
    168     B-9     C-8
    169     B-9     C-9
    170     B-9     C-10
    171     B-9     C-11
    172     B-9     C-12
    173     B-9     C-13
    174     B-9     C-14
    175     B-9     C-15
    176     B-9     C-16
    177     B-9     C-17
    178     B-9     C-18
    179     B-9     C-19
    180     B-9     C-20
    181     B-10     C-1
    182     B-10     C-2
    183     B-10     C-3
    184     B-10     C-4
    185     B-10     C-5
    186     B-10     C-6
    187     B-10     C-7
    188     B-10     C-8
    189     B-10     C-9
    190     B-10     C-10
    191     B-10     C-11
    192     B-10     C-12
    193     B-10     C-13
    194     B-10     C-14
    195     B-10     C-15
    196     B-10     C-16
    197     B-10     C-17
    198     B-10     C-18
    199     B-10     C-19
    200     B-10     C-20
    201     B-11     C-1
    202     B-11     C-2
    203     B-11     C-3
    204     B-11     C-4
    205     B-11     C-5
    206     B-11     C-6
    207     B-11     C-7
    208     B-11     C-8
    209     B-11     C-9
    210     B-11     C-10
    211     B-11     C-11
    212     B-11     C-12
    213     B-11     C-13
    214     B-11     C-14
    215     B-11     C-15
    216     B-11     C-16
    217     B-11     C-17
    218     B-11     C-18
    219     B-11     C-19
    220     B-11     C-20
    221     B-12     C-1
    222     B-12     C-2
    223     B-12     C-3
    224     B-12     C-4
    225     B-12     C-5
    226     B-12     C-6
    227     B-12     C-7
    228     B-12     C-8
    229     B-12     C-9
    230     B-12     C-10
    231     B-12     C-11
    232     B-12     C-12
    233     B-12     C-13
    234     B-12     C-14
    235     B-12     C-15
    236     B-12     C-16
    237     B-12     C-17
    238     B-12     C-18
    239     B-12     C-19
    240     B-12     C-20
    241     B-13     C-1
    242     B-13     C-2
    243     B-13     C-3
    244     B-13     C-4
    245     B-13     C-5
    246     B-13     C-6
    247     B-13     C-7
    248     B-13     C-8
    249     B-13     C-9
    250     B-13     C-10
    251     B-13     C-11
    252     B-13     C-12
    253     B-13     C-13
    254     B-13     C-14
    255     B-13     C-15
    256     B-13     C-16
    257     B-13     C-17
    258     B-13     C-18
    259     B-13     C-19
    260     B-13     C-20
    261     B-14     C-1
    262     B-14     C-2
    263     B-14     C-3
    264     B-14     C-4
    265     B-14     C-5
    266     B-14     C-6
    267     B-14     C-7
    268     B-14     C-8
    269     B-14     C-9
    270     B-14     C-10
    271     B-14     C-11
    272     B-14     C-12
    273     B-14     C-13
    274     B-14     C-14
    275     B-14     C-15
    276     B-14     C-16
    277     B-14     C-17
    278     B-14     C-18
    279     B-14     C-19
    280     B-14     C-20
    281     B-15     C-1
    282     B-15     C-2
    283     B-15     C-3
    284     B-15     C-4
    285     B-15     C-5
    286     B-15     C-6
    287     B-15     C-7
    288     B-15     C-8
    289     B-15     C-9
    290     B-15     C-10
    291     B-15     C-11
    292     B-15     C-12
    293     B-15     C-13
    294     B-15     C-14
    295     B-15     C-15
    296     B-15     C-16
    297     B-15     C-17
    298     B-15     C-18
    299     B-15     C-19
    300     B-15     C-20
    301     B-16     C-1
    302     B-16     C-2
    303     B-16     C-3
    304     B-16     C-4
    305     B-16     C-5
    306     B-16     C-6
    307     B-16     C-7
    308     B-16     C-8
    309     B-16     C-9
    310     B-16     C-10
    311     B-16     C-11
    312     B-16     C-12
    313     B-16     C-13
    314     B-16     C-14
    315     B-16     C-15
    316     B-16     C-16
    317     B-16     C-17
    318     B-16     C-18
    319     B-16     C-19
    320     B-16     C-20
    321     B-17     C-1
    322     B-17     C-2
    323     B-17     C-3
    324     B-17     C-4
    325     B-17     C-5
    326     B-17     C-6
    327     B-17     C-7
    328     B-17     C-8
    329     B-17     C-9
    330     B-17     C-10
    331     B-17     C-11
    332     B-17     C-12
    333     B-17     C-13
    334     B-17     C-14
    335     B-17     C-15
    336     B-17     C-16
    337     B-17     C-17
    338     B-17     C-18
    339     B-17     C-19
    340     B-17     C-20
    341     B-18     C-1
    342     B-18     C-2
    343     B-18     C-3
    344     B-18     C-4
    345     B-18     C-5
    346     B-18     C-6
    347     B-18     C-7
    348     B-18     C-8
    349     B-18     C-9
    350     B-18     C-10
    351     B-18     C-11
    352     B-18     C-12
    353     B-18     C-13
    354     B-18     C-14
    355     B-18     C-15
    356     B-18     C-16
    357     B-18     C-17
    358     B-18     C-18
    359     B-18     C-19
    360     B-18     C-20
    361     B-19     C-1
    362     B-19     C-2
    363     B-19     C-3
    364     B-19     C-4
    365     B-19     C-5
    366     B-19     C-6
    367     B-19     C-7
    368     B-19     C-8
    369     B-19     C-9
    370     B-19     C-10
    371     B-19     C-11
    372     B-19     C-12
    373     B-19     C-13
    374     B-19     C-14
    375     B-19     C-15
    376     B-19     C-16
    377     B-19     C-17
    378     B-19     C-18
    379     B-19     C-19
    380     B-19     C-20
    381     B-20     C-1
    382     B-20     C-2
    383     B-20     C-3
    384     B-20     C-4
    385     B-20     C-5
    386     B-20     C-6
    387     B-20     C-7
    388     B-20     C-8
    389     B-20     C-9
    390     B-20     C-10
    391     B-20     C-11
    392     B-20     C-12
    393     B-20     C-13
    394     B-20     C-14
    395     B-20     C-15
    396     B-20     C-16
    397     B-20     C-17
    398     B-20     C-18
    399     B-20     C-19
    400     B-20     C-20
表8举例说明了本发明的某些联合形式中的实施例，其中该联合形式包含甲用量的IBAT抑制剂和乙用量的fibric acid衍生物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高血脂症有效量或抗动脉粥样硬化有效量。
                   表8.
  实施例编号     组分1     组分2
    601     B-1     氯贝特
    602     B-2     氯贝特
    603     B-3     氯贝特
    604     B-4     氯贝特
    605     B-5     氯贝特
    606     B-6     氯贝特
    607     B-7     氯贝特
    608     B-8     氯贝特
    609     B-9     氯贝特
    610     B-10     氯贝特
    611     B-11     氯贝特
    612     B-12     氯贝特
    613     B-13     氯贝特
    614     B-14     氯贝特
    615     B-15     氯贝特
    616     B-16     氯贝特
    617     B-17     氯贝特
    618     B-18     氯贝特
    619     B-19     氯贝特
    620     B-20     氯贝特
    621     B-1     非诺贝特
    622     B-2     非诺贝特
    623     B-3     非诺贝特
    624     B-4     非诺贝特
    625     B-5     非诺贝特
    626     B-6     非诺贝特
    627     B-7     非诺贝特
    628     B-8     非诺贝特
    629     B-9     非诺贝特
    630     B-10     非诺贝特
    631     B-11     非诺贝特
    632     B-12     非诺贝特
    633     B-13     非诺贝特
    634     B-14     非诺贝特
    635     B-15     非诺贝特
    636     B-16     非诺贝特
    637     B-17     非诺贝特
    638     B-18     非诺贝特
    639     B-19     非诺贝特
    640     B-20     非诺贝特
    641     B-1     环丙贝特
    642     B-2     环丙贝特
    643     B-3     环丙贝特
    644     B-4     环丙贝特
    645     B-5     环丙贝特
    646     B-6     环丙贝特
    647     B-7     环丙贝特
    648     B-8     环丙贝特
    649     B-9     环丙贝特
    650     B-10     环丙贝特
    651     B-11     环丙贝特
    652     B-12     环丙贝特
    653     B-13     环丙贝特
    654     B-14     环丙贝特
    655     B-15     环丙贝特
    656     B-16     环丙贝特
    657     B-17     环丙贝特
    658     B-18     环丙贝特
    659     B-19     环丙贝特
    660     B-20     环丙贝特
    661     B-1     苯扎贝特
    662     B-2     苯扎贝特
    663     B-3     苯扎贝特
    664     B-4     苯扎贝特
    665     B-5     苯扎贝特
    666     B-6     苯扎贝特
    667     B-7     苯扎贝特
    668     B-8     苯扎贝特
    669     B-9     苯扎贝特
    670     B-10     苯扎贝特
    671     B-11     苯扎贝特
    672     B-12     苯扎贝特
    673     B-13     苯扎贝特
    674     B-14     苯扎贝特
    675     B-15     苯扎贝特
    676     B-16     苯扎贝特
    677     B-17     苯扎贝特
    678     B-18     苯扎贝特
    679     B-19     苯扎贝特
    680     B-20     苯扎贝特
    681     B-1     吉非贝齐
    682     B-2     吉非贝齐
    683     B-3     吉非贝齐
    684     B-4     吉非贝齐
    685     B-5     吉非贝齐
    686     B-6     吉非贝齐
    687     B-7     吉非贝齐
    688     B-8     吉非贝齐
    689     B-9     吉非贝齐
    690     B-10     吉非贝齐
    691     B-11     吉非贝齐
    692     B-12     吉非贝齐
    693     B-13     吉非贝齐
    694     B-14     吉非贝齐
    695     B-15     吉非贝齐
    696     B-16     吉非贝齐
    697     B-17     吉非贝齐
    698     B-18     吉非贝齐
    699     B-19     吉非贝齐
    700     B-20     吉非贝齐
表10举例说明了本发明的联合形式中的一些实施例，其中该联合形式包含甲用量的IBAT抑制剂和乙用量的烟酸衍生物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量或抗动脉粥样硬化有效量。
                    表10.
  实施例编号     组份1     组份2
    901     B-1     烟酸(niacin)
    902     B-2     烟酸(niacin)
    903     B-3     烟酸(niacin)
    904     B-4     烟酸(niacin)
    905     B-5     烟酸(niacin)
    906     B-6     烟酸(niacin)
    907     B-7     烟酸(niacin)
    908     B-8     烟酸(niacin)
    909     B-9     烟酸(niacin)
    910     B-10     烟酸(niacin)
    911     B-11     烟酸(niacin)
    912     B-12     烟酸(niacin)
    913     B-13     烟酸(niacin)
    914     B-14     烟酸(niacin)
    915     B-15     烟酸(niacin)
    916     B-16     烟酸(niacin)
    917     B-17     烟酸(niacin)
    918     B-18     烟酸(niacin)
    919     B-19     烟酸(niacin)
    920     B-20     烟酸(niacin)
    921     B-1     戊四烟酯
    922     B-2     戊四烟酯
    923     B-3     戊四烟酯
    924     B-4     戊四烟酯
    925     B-5     戊四烟酯
    926     B-6     戊四烟酯
    927     B-7     戊四烟酯
    928     B-8     戊四烟酯
    929     B-9     戊四烟酯
    930     B-10     戊四烟酯
    931     B-11     戊四烟酯
    932     B-12     戊四烟酯
    933     B-13     戊四烟酯
    934     B-14     戊四烟酯
    935     B-15     戊四烟酯
    936     B-16     戊四烟酯
    937     B-17     戊四烟酯
    938     B-18     戊四烟酯
    939     B-19     戊四烟酯
    940     B-20     戊四烟酯
    941     B-1     阿昔莫司
    942     B-2     阿昔莫司
    943     B-3     阿昔莫司
    944     B-4     阿昔莫司
    945     B-5     阿昔莫司
    946     B-6     阿昔莫司
    947     B-7     阿昔莫司
    948     B-8     阿昔莫司
    949     B-9     阿昔莫司
    950     B-10     阿昔莫司
    951     B-11     阿昔莫司
    952     B-12     阿昔莫司
    953     B-13     阿昔莫司
    954     B-14     阿昔莫司
    955     B-15     阿昔莫司
    956     B-16     阿昔莫司
    957     B-17     阿昔莫司
    958     B-18     阿昔莫司
    959     B-19     阿昔莫司
    960     B-20     阿昔莫司
表13举例说明了本发明的一些联合形式中的实施例，其中该联合形式包含甲用量的CETP抑制剂和乙用量的fibric acid衍生物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量或抗动脉粥样硬化有效量。
                    表13.
  实施例编号     组份1     组份2
    5601     C-1     氯贝特
    5602     C-2     氯贝特
    5603     C-3     氯贝特
    5604     C-4     氯贝特
    5605     C-5     氯贝特
    5606     C-6     氯贝特
    5607     C-7     氯贝特
    5608     C-8     氯贝特
    5609     C-9     氯贝特
    5610     C-10     氯贝特
    5611     C-11     氯贝特
    5612     C-12     氯贝特
    5613     C-13     氯贝特
    5614     C-14     氯贝特
    5615     C-15     氯贝特
    5616     C-16     氯贝特
    5617     C-17     氯贝特
    5618     C-18     氯贝特
    5619     C-19     氯贝特
    5620     C-20     氯贝特
    5621     C-1     非诺贝特
    5622     C-2     非诺贝特
    5623     C-3     非诺贝特
    5624     C-4     非诺贝特
    5625     C-5     非诺贝特
    5626     C-6     非诺贝特
    5627     C-7     非诺贝特
    5628     C-8     非诺贝特
    5629     C-9     非诺贝特
    5630     C-10     非诺贝特
    5631     C-11     非诺贝特
    5632     C-12     非诺贝特
    5633     C-13     非诺贝特
    5634     C-14     非诺贝特
    5635     C-15     非诺贝特
    5636     C-16     非诺贝特
    5637     C-17     非诺贝特
    5638     C-18     非诺贝特
    5639     C-19     非诺贝特
    5640     C-20     非诺贝特
    5641     C-1     环丙贝特
    5642     C-2     环丙贝特
    5643     C-3     环丙贝特
    5644     C-4     环丙贝特
    5645     C-5     环丙贝特
    5646     C-6     环丙贝特
    5647     C-7     环丙贝特
    5648     C-8     环丙贝特
    5649     C-9     环丙贝特
    5650     C-10     环丙贝特
    5651     C-11     环丙贝特
    5652     C-12     环丙贝特
    5653     C-13     环丙贝特
    5654     C-14     环丙贝特
    5655     C-15     环丙贝特
    5656     C-16     环丙贝特
    5657     C-17     环丙贝特
    5658     C-18     环丙贝特
    5659     C-19     环丙贝特
    5660     C-20     环丙贝特
    5661     C-1     苯扎贝特
    5662     C-2     苯扎贝特
    5663     C-3     苯扎贝特
    5664     C-4     苯扎贝特
    5665     C-5     苯扎贝特
    5666     C-6     苯扎贝特
    5667     C-7     苯扎贝特
    5668     C-8     苯扎贝特
    5669     C-9     苯扎贝特
    5670     C-10     苯扎贝特
    5671     C-11     苯扎贝特
    5672     C-12     苯扎贝特
    5673     C-13     苯扎贝特
    5674     C-14     苯扎贝特
    5675     C-15     苯扎贝特
    5676     C-16     苯扎贝特
    5677     C-17     苯扎贝特
    5678     C-18     苯扎贝特
    5679     C-19     苯扎贝特
    5680     C-20     苯扎贝特
    5681     C-1     吉非贝齐
    5682     C-2     吉非贝齐
    5683     C-3     吉非贝齐
    5684     C-4     吉非贝齐
    5685     C-5     吉非贝齐
    5686     C-6     吉非贝齐
    5687     C-7     吉非贝齐
    5688     C-8     吉非贝齐
    5689     C-9     吉非贝齐
    5690     C-10     吉非贝齐
    5691     C-11     吉非贝齐
    5692     C-12     吉非贝齐
    5693     C-13     吉非贝齐
    5694     C-14     吉非贝齐
    5695     C-15     吉非贝齐
    5696     C-16     吉非贝齐
    5697     C-17     吉非贝齐
    5698     C-18     吉非贝齐
    5699     C-19     吉非贝齐
    5700     C-20     吉非贝齐
表15举例说明了本发明的一些联合形式中的实施例，其中该联合形式包含甲用量的CETP抑制剂和乙用量的烟酸衍生物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量或抗动脉粥样硬化有效量。
                  表15.
    实施例编号     组份1     组份2
    5901     C-1     烟酸(niacin)
    5902     C-2     烟酸(niacin)
    5903     C-3     烟酸(niacin)
    5904     C-4     烟酸(niacin)
    5905     C-5     烟酸(niacin)
    5906     C-6     烟酸(niacin)
    5907     C-7     烟酸(niacin)
    5908     C-8     烟酸(niacin)
    5909     C-9     烟酸(niacin)
    5910     C-10     烟酸(niacin)
    5911     C-11     烟酸(niacin)
    5912     C-12     烟酸(niacin)
    5913     C-13     烟酸(niacin)
    5914     C-14     烟酸(niacin)
    5915     C-15     烟酸(niacin)
    5916     C-16     烟酸(niacin)
    5917     C-17     烟酸(niacin)
    5918     C-18     烟酸(niacin)
    5919     C-19     烟酸(niacin)
    5920     C-20     烟酸(niacin)
    5921     C-1     戊四烟酯
    5922     C-2     戊四烟酯
    5923     C-3     戊四烟酯
    5924     C-4     戊四烟酯
    5925     C-5     戊四烟酯
    5926     C-6     戊四烟酯
    5927     C-7     戊四烟酯
    5928     C-8     戊四烟酯
    5929     C-9     戊四烟酯
    5930     C-10     戊四烟酯
    5931     C-11     戊四烟酯
    5932     C-12     戊四烟酯
    5933     C-13     戊四烟酯
    5934     C-14     戊四烟酯
    5935     C-15     戊四烟酯
    5936     C-16     戊四烟酯
    5937     C-17     戊四烟酯
    5938     C-18     戊四烟酯
    5939     C-19     戊四烟酯
    5940     C-20     戊四烟酯
    5941     C-1     阿昔莫司
    5942     C-2     阿昔莫司
    5943     C-3     阿昔莫司
    5944     C-4     阿昔莫司
    5945     C-5     阿昔莫司
    5946     C-6     阿昔莫司
    5947     C-7     阿昔莫司
    5948     C-8     阿昔莫司
    5949     C-9     阿昔莫司
    5950     C-10     阿昔莫司
    5951     C-11     阿昔莫司
    5952     C-12     阿昔莫司
    5953     C-13     阿昔莫司
    5954     C-14     阿昔莫司
    5955     C-15     阿昔莫司
    5956     C-16     阿昔莫司
    5957     C-17     阿昔莫司
    5958     C-18     阿昔莫司
    5959     C-19     阿昔莫司
    5960     C-20     阿昔莫司
Wetterau等(同上)描述的任何MTP抑制剂化合物可以用于本发明的联合形式中，其中该联合形式包含甲用量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和乙用量的MTP抑制剂，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量、抗高胆固醇血症有效量或抗高血压有效量。本发明实施方案的IBAT抑制剂优选是苯并硫杂环庚三烯IBAT抑制剂。在另一个优选的实施方案中，该IBAT抑制剂是苯并硫杂氮杂环庚三烯IBAT抑制剂。在另一个优选的实施方案中，此IBAT抑制剂是萘IBAT抑制剂。此IBAT抑制剂可以非限制性地是表1中列出的化合物的任何一种或联合。
表17举例说明了本发明的一些联合形式中的实施例，其中该联合形式包含甲用量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和乙用量的胆固醇吸收拮抗剂，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量、抗高胆固醇血症有效量或抗高血压有效量。本发明实施方案的IBAT抑制剂优选是苯并硫杂环庚三烯IBAT抑制剂。在另一个优选的实施方案中，该IBAT抑制剂是苯并硫杂氮杂环庚三烯IBAT抑制剂。在另一个优选的实施方案中，此IBAT抑制剂是萘IBAT抑制剂。此IBAT抑制剂可以非限制性地是表1中列出的化合物的任何一种或联合。优选胆固醇吸收拮抗剂是氮杂环丁酮化合物，并更优选胆固醇吸收拮抗剂是化合物A-1。
                    表16.
  实施例编号     化合物1     化合物2
    7001     B-1     A-1
    7002     B-2     A-1
    7003     B-3     A-1
    7004     B-4     A-1
    7005     B-5     A-1
    7006     B-6     A-1
    7007     B-7     A-1
    7008     B-8     A-1
    7009     B-9     A-1
    7010     B-10     A-1
    7011     B-11     A-1
    7012     B-12     A-1
    7013     B-13     A-1
    7014     B-14     A-1
    7015     B-15     A-1
    7016     B-16     A-1
    7017     B-17     A-1
    7018     B-18     A-1
    7019     B-19     A-1
    7020     B-20     A-1
    7021     B-21     A-1
    7022     B-22     A-1
    7023     B-23     A-1
    7024     B-24     A-1
    7025     B-25     A-1
    7026     B-26     A-1
    7027     B-27     A-1
    7028     B-28     A-1
    7029     B-29     A-1
    7030     B-30     A-1
    7031     B-31     A-1
    7032     B-32     A-1
    7033     B-33     A-1
    7034     B-34     A-1
    7035     B-35     A-1
    7036     B-36     A-1
    7037     B-37     A-1
    7038     B-38     A-1
    7039     B-39     A-1
表21举例说明了本发明的一些联合形式中的实施例，其中该联合形式包含甲用量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和乙用量用于预防或治疗高血压的心血管病治疗剂，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量、抗高胆固醇血症有效量或抗高血压有效量。本发明实施方案的IBAT抑制剂优选是苯并硫杂环庚三烯IBAT抑制剂。在另一个优选的实施方案中，该IBAT抑制剂是苯并硫杂氮杂环庚三烯IBAT抑制剂。在另一个优选的实施方案，此IBAT抑制剂是萘IBAT抑制剂。此IBAT抑制剂可以非限制性地是表1中列出的化合物的任何一种或联合。
                    表21.
    实施例编号     化合物1     化合物2
    12000     阿米洛利     B-1
    12001     氨氯地平     B-1
    12002     贝那普利     B-1
    12003     布美他尼     B-1
    12004     candesartancilexetil     B-1
    12005     卡托普利     B-1
    12006     卡维地洛     B-1
    12007     氯噻嗪     B-1
    12008     氯噻酮     B-1
    12009     可乐定     B-1
    12010     地洛地平     B-1
    12011     二氮嗪     B-1
    12012     地尔硫卓     B-1
    12013     多沙唑嗪     B-1
    12014     依那普利     B-1
    12015     eplerenone     B-1
    12016     依他尼酸     B-1
    12017     福辛普利     B-1
    12018     呋塞米     B-1
    12019     胍那苄     B-1
    12020     胍那决尔     B-1
    12021     胍乙啶     B-1
    12022     胍法辛     B-1
    12023     肼苯哒嗪     B-1
    12024     氢氯噻嗪     B-1
    12025     inbesartan     B-1
    12026     伊拉地平     B-1
    12027     拉贝洛尔     B-1
    12028     赖诺普利     B-1
    12029     氯沙坦     B-1
    12030     甲基多巴     B-1
    12031   甲基多巴乙酯     B-1
    12032     美托洛尔     B-1
    12033     米诺地尔     B-1
    12034     莫西普利     B-1
    12035     尼卡地平     B-1
    12036     硝苯地平     B-1
    12037     尼莫地平     B-1
    12038     硝普盐     B-1
    12039 培哚普利erbumine     B-1
    12040     酚苄明     B-1
    12041     酚妥拉明     B-l
    12042     泊利噻嗪     B-1
    12043     哌唑嗪     B-1
    12044     普萘洛尔     B-1
    12045     喹那普利     B-1
    12046     雷米普利     B-1
    12047     利血平     B-1
    12048     安体舒通     B-1
    12049     特拉唑嗪     B-1
    12050     群多普利     B-1
    12051     氨苯蝶啶     B-1
    12052     咪噻芬     B-1
    12053     缬沙坦     B-1
    12054     维拉帕米     B-1
    12055     阿米洛利     B-2
    12056     氨氯地平     B-2
    12057     贝那普利     B-2
    12058     布美他尼     B-2
    12059     candesartancilexetil     B-2
    12060     卡托普利     B-2
    12061     卡维地洛     B-2
    12062     氯噻嗪     B-2
    12063     氯噻酮     B-2
    12064     可乐定     B-2
    12065     地洛地平     B-2
    12066     二氮嗪     B-2
    12067     地尔硫卓     B-2
    12068     多沙唑嗪     B-2
    12069     依那普利     B-2
    12070     eplerenone     B-2
    12071     依他尼酸     B-2
    12072     福辛普利     B-2
    12073     呋塞米     B-2
    12074     胍那苄     B-2
    12075     胍那决尔     B-2
    12076     胍乙啶     B-2
    12077     胍法辛     B-2
    12078     肼苯哒嗪     B-2
    12079     氢氯噻嗪     B-2
    12080     inbesartan     B-2
    12081     伊拉地平     B-2
    12082     拉贝洛尔     B-2
    12083     赖诺普利     B-2
    12084     氯沙坦     B-2
    12085     甲基多巴     B-2
    12086   甲基多巴乙酯     B-2
    12087     美托洛尔     B-2
    12088     米诺地尔     B-2
    12089     莫西普利     B-2
    12090     尼卡地平     B-2
    12091     硝苯地平     B-2
    12092     尼莫地平     B-2
    12093     硝普盐     B-2
    12094 培哚普利erbumine     B-2
    12095     酚苄明     B-2
    12096     酚妥拉明     B-2
    12097     泊利噻嗪     B-2
    12098     哌唑嗪     B-2
    12099     普萘洛尔     B-2
    12100     喹那普利     B-2
    12101     雷米普利     B-2
    12102     利血平     B-2
    12103     安体舒通     B-2
    12104     特拉唑嗪     B-2
    12105     群多普利     B-2
    12106     氨苯蝶啶     B-2
    12107     咪噻芬     B-2
    12108     缬沙坦     B-2
    12109     维拉帕米     B-2
    12110     阿米洛利     B-3
    12111     氨氯地平     B-3
    12112     贝那普利     B-3
    12113     布美他尼     B-3
    12114     candesartancilexetil     B-3
    12115     卡托普利     B-3
    12116     卡维地洛     B-3
    12117     氯噻嗪     B-3
    12118     氯噻酮     B-3
    12119     可乐定     B-3
    12120     地洛地平     B-3
    12121     二氮嗪     B-3
    12122     地尔硫卓     B-3
    12123     多沙唑嗪     B-3
    12124     依那普利     B-3
    12125     eplerenone     B-3
    12126     依他尼酸     B-3
    12127     福辛普利     B-3
    12128     呋塞米     B-3
    12129     胍那苄     B-3
    12130     胍那决尔     B-3
    12131     胍乙啶     B-3
    12132     胍法辛     B-3
    12133     肼苯哒嗪     B-3
    12134     氢氯噻嗪     B-3
    12135     inbesartan     B-3
    12136     伊拉地平     B-3
    12137     拉贝洛尔     B-3
    12138     赖诺普利     B-3
    12139     氯沙坦     B-3
    12140     甲基多巴     B-3
    12141   甲基多巴乙酯     B-3
    12142     美托洛尔     B-3
    12143     米诺地尔     B-3
    12144     莫西普利     B-3
    12145     尼卡地平     B-3
    12146     硝苯地平     B-3
    12147     尼莫地平     B-3
    12148     硝普盐     B-3
    12149 培哚普利erbumine     B-3
    12150     酚苄明     B-3
    12151     酚妥拉明     B-3
    12152     泊利噻嗪     B-3
    12153     哌唑嗪     B-3
    12154     普萘洛尔     B-3
    12155     喹那普利     B-3
    12156     雷米普利     B-3
    12157     利血平     B-3
    12158     安体舒通     B-3
    12159     特拉唑嗪     B-3
    12160     群多普利     B-3
    12161     氨苯蝶啶     B-3
    12162     咪噻芬     B-3
    12163     缬沙坦     B-3
    12164     维拉帕米     B-3
    12165     阿米洛利     B-4
    12166     氨氯地平     B-4
    12167     贝那普利     B-4
    12168     布美他尼     B-4
    12169     candesartancilexetil     B-4
    12170     卡托普利     B-4
    12171     卡维地洛     B-4
    12172     氯噻嗪     B-4
    12173     氯噻酮     B-4
    12174     可乐定     B-4
    12175     地洛地平     B-4
    12176     二氮嗪     B-4
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    12178     多沙唑嗪     B-4
    12179     依那普利     B-4
    12180     eplerenone     B-4
    12181     依他尼酸     B-4
    12182     福辛普利     B-4
    12183     呋塞米     B-4
    12184     胍那苄     B-4
    12185     胍那决尔     B-4
    12186     胍乙啶     B-4
    12187     胍法辛     B-4
    12188     肼苯哒嗪     B-4
    12189     氢氯噻嗪     B-4
    12190     inbesartan     B-4
    12191     伊拉地平     B-4
    12192     拉贝洛尔     B-4
    12193     赖诺普利     B-4
    12194     氯沙坦     B-4
    12195     甲基多巴     B-4
    12196   甲基多巴乙酯     B-4
    12197     美托洛尔     B-4
    12198     米诺地尔     B-4
    12199     莫西普利     B-4
    12200     尼卡地平     B-4
    12201     硝苯地平     B-4
    12202     尼莫地平     B-4
    12203     硝普盐     B-4
    12204 培哚普利erbumine     B-4
    12205     酚苄明     B-4
    12206     酚妥拉明     B-4
    12207     泊利噻嗪     B-4
    12208     哌唑嗪     B-4
    12209     普萘洛尔     B-4
    12210     喹那普利     B-4
    12211     雷米普利     B-4
    12212     利血平     B-4
    12213     安体舒通     B-4
    12214     特拉唑嗪     B-4
    12215     群多普利     B-4
    12216     氨苯蝶啶     B-4
    12217     咪噻芬     B-4
    12218     缬沙坦     B-4
    12219     维拉帕米     B-4
    12220     阿米洛利     B-5
    12221     氨氯地平     B-5
    12222     贝那普利     B-5
    12223     布美他尼     B-5
    12224     candesartancilexetil     B-5
    12225     卡托普利     B-5
    12226     卡维地洛     B-5
    12227     氯噻嗪     B-5
    12228     氯噻酮     B-5
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    12230     地洛地平     B-5
    12231     二氮嗪     B-5
    12232     地尔硫卓     B-5
    12233     多沙唑嗪     B-5
    12234     依那普利     B-5
    12235     eplerenone     B-5
    12236     依他尼酸     B-5
    12237     福辛普利     B-5
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    12241     胍乙啶     B-5
    12242     胍法辛     B-5
    12243     肼苯哒嗪     B-5
    12244     氢氯噻嗪     B-5
    12245     inbesartan     B-5
    12246     伊拉地平     B-5
    12247     拉贝洛尔     B-5
    12248     赖诺普利     B-5
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    12252     美托洛尔     B-5
    12253     米诺地尔     B-5
    12254     莫西普利     B-5
    12255     尼卡地平     B-5
    12256     硝苯地平     B-5
    12257     尼莫地平     B-5
    12258     硝普盐     B-5
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    12260     酚苄明     B-5
    12261     酚妥拉明     B-5
    12262     泊利噻嗪     B-5
    12263     哌唑嗪     B-5
    12264     普萘洛尔     B-5
    12265     喹那普利     B-5
    12266     雷米普利     B-5
    12267     利血平     B-5
    12268     安体舒通     B-5
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    12270     群多普利     B-5
    12271     氨苯蝶啶     B-5
    12272     咪噻芬     B-5
    12273     缬沙坦     B-5
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    12275     阿米洛利     B-6
    12276     氨氯地平     B-6
    12277     贝那普利     B-6
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    12280     卡托普利     B-6
    12281     卡维地洛     B-6
    12282     氯噻嗪     B-6
    12283     氯噻酮     B-6
    12284     可乐定     B-6
    12285     地洛地平     B-6
    12286     二氮嗪     B-6
    12287     地尔硫卓     B-6
    12288     多沙唑嗪     B-6
    12289     依那普利     B-6
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    12293     呋塞米     B-6
    12294     胍那苄     B-6
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    12296     胍乙啶     B-6
    12297     胍法辛     B-6
    12298     肼苯哒嗪     B-6
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    12300     inbesartan     B-6
    12301     伊拉地平     B-6
    12302     拉贝洛尔     B-6
    12303     赖诺普利     B-6
    12304     氯沙坦     B-6
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    12306   甲基多巴乙酯     B-6
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    12310     尼卡地平     B-6
    12311     硝苯地平     B-6
    12312     尼莫地平     B-6
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    12314 培哚普利erbumine     B-6
    12315     酚苄明     B-6
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    12318     哌唑嗪     B-6
    12319     普萘洛尔     B-6
    12320     喹那普利     B-6
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    12324     特拉唑嗪     B-6
    12325     群多普利     B-6
    12326     氨苯蝶啶     B-6
    12327     咪噻芬     B-6
    12328     缬沙坦     B-6
    12329     维拉帕米     B-6
    12330     阿米洛利     B-7
    12331     氨氯地平     B-7
    12332     贝那普利     B-7
    12333     布美他尼     B-7
    12334     candesartancilexetil     B-7
    12335     卡托普利     B-7
    12336     卡维地洛     B-7
    12337     氯噻嗪     B-7
    12338     氯噻酮     B-7
    12339     可乐定     B-7
    12340     地洛地平     B-7
    12341     二氮嗪     B-7
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    12343     多沙唑嗪     B-7
    12344     依那普利     B-7
    12345     eplerenone     B-7
    12346     依他尼酸     B-7
    12347     福辛普利     B-7
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    12349     胍那苄     B-7
    12350     胍那决尔     B-7
    12351     胍乙啶     B-7
    12352     胍法辛     B-7
    12353     肼苯哒嗪     B-7
    12354     氢氯噻嗪     B-7
    12355     inbesartan     B-7
    12356     伊拉地平     B-7
    12357     拉贝洛尔     B-7
    12358     赖诺普利     B-7
    12359     氯沙坦     B-7
    12360     甲基多巴     B-7
    12361   甲基多巴乙酯     B-7
    12362     美托洛尔     B-7
    12363     米诺地尔     B-7
    12364     莫西普利     B-7
    12365     尼卡地平     B-7
    12366     硝苯地平     B-7
    12367     尼莫地平     B-7
    12368     硝普盐     B-7
    12369 培哚普利erbumine     B-7
    12370     酚苄明     B-7
    12371     酚妥拉明     B-7
    12372     泊利噻嗪     B-7
    12373     哌唑嗪     B-7
    12374     普萘洛尔     B-7
    12375     喹那普利     B-7
    12376     雷米普利     B-7
    12377     利血平     B-7
    12378     安体舒通     B-7
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    12380     群多普利     B-7
    12381     氨苯蝶啶     B-7
    12382     咪噻芬     B-7
    12383     缬沙坦     B-7
    12384     维拉帕米     B-7
    12385     阿米洛利     B-8
    12386     氨氯地平     B-8
    12387     贝那普利     B-8
    12388     布美他尼     B-8
    12389     candesartancilexetil     B-8
    12390     卡托普利     B-8
    12391     卡维地洛     B-8
    12392     氯噻嗪     B-8
    12393     氯噻酮     B-8
    12394     可乐定     B-8
    12395     地洛地平     B-8
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    12410     inbesartan     B-8
    12411     伊拉地平     B-8
    12412     拉贝洛尔     B-8
    12413     赖诺普利     B-8
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    12428     哌唑嗪     B-8
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    12434     特拉唑嗪     B-8
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    12436     氨苯蝶啶     B-8
    12437     咪噻芬     B-8
    12438     缬沙坦     B-8
    12439     维拉帕米     B-8
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    12445     卡托普利     B-9
    12446     卡维地洛     B-9
    12447     氯噻嗪     B-9
    12448     氯噻酮     B-9
    12449     可乐定     B-9
    12450     地洛地平     B-9
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    12455     eplerenone     B-9
    12456     依他尼酸     B-9
    12457     福辛普利     B-9
    12458     呋塞米     B-9
    12459     胍那苄     B-9
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    12461     胍乙啶     B-9
    12462     胍法辛     B-9
    12463     肼苯哒嗪     B-9
    12464     氢氯噻嗪     B-9
    12465     inbesartan     B-9
    12466     伊拉地平     B-9
    12467     拉贝洛尔     B-9
    12468     赖诺普利     B-9
    12469     氯沙坦     B-9
    12470     甲基多巴     B-9
    12471   甲基多巴乙酯     B-9
    12472     美托洛尔     B-9
    12473     米诺地尔     B-9
    12474     莫西普利     B-9
    12475     尼卡地平     B-9
    12476     硝苯地平     B-9
    12477     尼莫地平     B-9
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    12483     哌唑嗪     B-9
    12484     普萘洛尔     B-9
    12485     喹那普利     B-9
    12486     雷米普利     B-9
    12487     利血平     B-9
    12488     安体舒通     B-9
    12489     特拉唑嗪     B-9
    12490     群多普利     B-9
    12491     氨苯蝶啶     B-9
    12492     咪噻芬     B-9
    12493     缬沙坦     B-9
    12494     维拉帕米     B-9
    12495     阿米洛利     B-10
    12496     氨氯地平     B-10
    12497     贝那普利     B-10
    12498     布美他尼     B-10
    12499     candesartancilexetil     B-10
    12500     卡托普利     B-10
    12501     卡维地洛     B-10
    12502     氯噻嗪     B-10
    12503     氯噻酮     B-10
    12504     可乐定     B-10
    12505     地洛地平     B-10
    12506     二氮嗪     B-10
    12507     地尔硫卓     B-10
    12508     多沙唑嗪     B-10
    12509     依那普利     B-10
    12510     eplerenone     B-10
    12511     依他尼酸     B-10
    12512     福辛普利     B-10
    12513     呋塞米     B-10
    12514     胍那苄     B-10
    12515     胍那决尔     B-10
    12516     胍乙啶     B-10
    12517     胍法辛     B-10
    12518     肼苯哒嗪     B-10
    12519     氢氯噻嗪     B-10
    12520     inbesartan     B-10
    12521     伊拉地平     B-10
    12522     拉贝洛尔     B-10
    12523     赖诺普利     B-10
    12524     氯沙坦     B-10
    12525     甲基多巴     B-10
    12526   甲基多巴乙酯     B-10
    12527     美托洛尔     B-10
    12528     米诺地尔     B-10
    12529     莫西普利     B-10
    12530     尼卡地平     B-10
    12531     硝苯地平     B-10
    12532     尼莫地平     B-10
    12533     硝普盐     B-10
    12534 培哚普利erbumine     B-10
    12535     酚苄明     B-10
    12536     酚妥拉明     B-10
    12537     泊利噻嗪     B-10
    12538     哌唑嗪     B-10
    12539     普萘洛尔     B-10
    12540     喹那普利     B-10
    12541     雷米普利     B-10
    12542     利血平     B-10
    12543     安体舒通     B-10
    12544     特拉唑嗪     B-10
    12545     群多普利     B-10
    12546     氨苯蝶啶     B-10
    12547     咪噻芬     B-10
    12548     缬沙坦     B-10
    12549     维拉帕米     B-10
    12550     阿米洛利     B-11
    12551     氨氯地平     B-11
    12552     贝那普利     B-11
    12553     布美他尼     B-11
    12554     candesartancilexetil     B-11
    12555     卡托普利     B-11
    12556     卡维地洛     B-11
    12557     氯噻嗪     B-11
    12558     氯噻酮     B-11
    12559     可乐定     B-11
    12560     地洛地平     B-11
    12561     二氮嗪     B-11
    12562     地尔硫卓     B-11
    12563     多沙唑嗪     B-11
    12564     依那普利     B-11
    12565     eplerenone     B-11
    12566     依他尼酸     B-11
    12567     福辛普利     B-11
    12568     呋塞米     B-11
    12569     胍那苄     B-11
    12570     胍那决尔     B-11
    12571     胍乙啶     B-11
    12572     胍法辛     B-11
    12573     肼苯哒嗪     B-11
    12574     氢氯噻嗪     B-11
    12575     inbesartan     B-11
    12576     伊拉地平     B-11
    12577     拉贝洛尔     B-11
    12578     赖诺普利     B-11
    12579     氯沙坦     B-11
    12580     甲基多巴     B-11
    12581   甲基多巴乙酯     B-11
    12582     美托洛尔     B-11
    12583     米诺地尔     B-11
    12584     莫西普利     B-11
    12585     尼卡地平     B-11
    12586     硝苯地平     B-11
    12587     尼莫地平     B-11
    12588     硝普盐     B-11
    12589 培哚普利erbumine     B-11
    12590     酚苄明     B-11
    12591     酚妥拉明     B-11
    12592     泊利噻嗪     B-11
    12593     哌唑嗪     B-11
    12594     普萘洛尔     B-11
    12595     喹那普利     B-11
    12596     雷米普利     B-11
    12597     利血平     B-11
    12598     安体舒通     B-11
    12599     特拉唑嗪     B-11
    12600     群多普利     B-11
    12601     氨苯蝶啶     B-11
    12602     咪噻芬     B-11
    12603     缬沙坦     B-11
    12604     维拉帕米     B-11
    12605     阿米洛利     B-12
    12606     氨氯地平     B-12
    12607     贝那普利     B-12
    12608     布美他尼     B-12
    12609     candesartancilexetil     B-12
    12610     卡托普利     B-12
    12611     卡维地洛     B-12
    12612     氯噻嗪     B-12
    12613     氯噻酮     B-12
    12614     可乐定     B-12
    12615     地洛地平     B-12
    12616     二氮嗪     B-12
    12617     地尔硫卓     B-12
    12618     多沙唑嗪     B-12
    12619     依那普利     B-12
    12620     eplerenone     B-12
    12621     依他尼酸     B-12
    12622     福辛普利     B-12
    12623     呋塞米     B-12
    12624     胍那苄     B-12
    12625     胍那决尔     B-12
    12626     胍乙啶     B-12
    12627     胍法辛     B-12
    12628     肼苯哒嗪     B-12
    12629     氢氯噻嗪     B-12
    12630     inbesartan     B-12
    12631     伊拉地平     B-12
    12632     拉贝洛尔     B-12
    12633     赖诺普利     B-12
    12634     氯沙坦     B-12
    12635     甲基多巴     B-12
    12636   甲基多巴乙酯     B-12
    12637     美托洛尔     B-12
    12638     米诺地尔     B-12
    12639     莫西普利     B-12
    12640     尼卡地平     B-12
    12641     硝苯地平     B-12
    12642     尼莫地平     B-12
    12643     硝普盐     B-12
    12644 培哚普利erbumine     B-12
    12645     酚苄明     B-12
    12646     酚妥拉明     B-12
    12647     泊利噻嗪     B-12
    12648     哌唑嗪     B-12
    12649     普萘洛尔     B-12
    12650     喹那普利     B-12
    12651     雷米普利     B-12
    12652     利血平     B-12
    12653     安体舒通     B-12
    12654     特拉唑嗪     B-12
    12655     群多普利     B-12
    12656     氨苯蝶啶     B-12
    12657     咪噻芬     B-12
    12658     缬沙坦     B-12
    12659     维拉帕米     B-12
    12660     阿米洛利     B-13
    12661     氨氯地平     B-13
    12662     贝那普利     B-13
    12663     布美他尼     B-13
    12664     candesartancilexetil     B-13
    12665     卡托普利     B-13
    12666     卡维地洛     B-13
    12667     氯噻嗪     B-13
    12668     氯噻酮     B-13
    12669     可乐定     B-13
    12670     地洛地平     B-13
    12671     二氮嗪     B-13
    12672     地尔硫卓     B-13
    12673     多沙唑嗪     B-13
    12674     依那普利     B-13
    12675     eplerenone     B-13
    12676     依他尼酸     B-13
    12677     福辛普利     B-13
    12678     呋塞米     B-13
    12679     胍那苄     B-13
    12680     胍那决尔     B-13
    12681     胍乙啶     B-13
    12682     胍法辛     B-13
    12683     肼苯哒嗪     B-13
    12684     氢氯噻嗪     B-13
    12685     inbesartan     B-13
    12686     伊拉地平     B-13
    12687     拉贝洛尔     B-13
    12688     赖诺普利     B-13
    12689     氯沙坦     B-13
    12690     甲基多巴     B-13
    12691   甲基多巴乙酯     B-13
    12692     美托洛尔     B-13
    12693     米诺地尔     B-13
    12694     莫西普利     B-13
    12695     尼卡地平     B-13
    12696     硝苯地平     B-13
    12697     尼莫地平     B-13
    12698     硝普盐     B-13
    12699 培哚普利erbumine     B-13
    12700     酚苄明     B-13
    12701     酚妥拉明     B-13
    12702     泊利噻嗪     B-13
    12703     哌唑嗪     B-13
    12704     普萘洛尔     B-13
    12705     喹那普利     B-13
    12706     雷米普利     B-13
    12707     利血平     B-13
    12708     安体舒通     B-13
    12709     特拉唑嗪     B-13
    12710     群多普利     B-13
    12711     氨苯蝶啶     B-13
    12712     咪噻芬     B-13
    12713     缬沙坦     B-13
    12714     维拉帕米     B-13
    12715     阿米洛利     B-14
    12716     氨氯地平     B-14
    12717     贝那普利     B-14
    12718     布美他尼     B-14
    12719     candesartancilexetil     B-14
    12720     卡托普利     B-14
    12721     卡维地洛     B-14
    12722     氯噻嗪     B-14
    12723     氯噻酮     B-14
    12724     可乐定     B-14
    12725     地洛地平     B-14
    12726     二氮嗪     B-14
    12727     地尔硫卓     B-14
    12728     多沙唑嗪     B-14
    12729     依那普利     B-14
    12730     eplerenone     B-14
    12731     依他尼酸     B-14
    12732     福辛普利     B-14
    12733     呋塞米     B-14
    12734     胍那苄     B-14
    12735     胍那决尔     B-14
    12736     胍乙啶     B-14
    12737     胍法辛     B-14
    12738     肼苯哒嗪     B-14
    12739     氢氯噻嗪     B-14
    12740     inbesartan     B-14
    12741     伊拉地平     B-14
    12742     拉贝洛尔     B-14
    12743     赖诺普利     B-14
    12744     氯沙坦     B-14
    12745     甲基多巴     B-14
    12746   甲基多巴乙酯     B-14
    12747     美托洛尔     B-14
    12748     米诺地尔     B-14
    12749     莫西普利     B-14
    12750     尼卡地平     B-14
    12751     硝苯地平     B-14
    12752     尼莫地平     B-14
    12753     硝普盐     B-14
    12754 培哚普利erbumine     B-14
    12755     酚苄明     B-14
    12756     酚妥拉明     B-14
    12757     泊利噻嗪     B-14
    12758     哌唑嗪     B-14
    12759     普萘洛尔     B-14
    12760     喹那普利     B-14
    12761     雷米普利     B-14
    12762     利血平     B-14
    12763     安体舒通     B-14
    12764     特拉唑嗪     B-14
    12765     群多普利     B-14
    12766     氨苯蝶啶     B-14
    12767     咪噻芬     B-14
    12768     缬沙坦     B-14
    12769     维拉帕米     B-14
    12770     阿米洛利     B-15
    12771     氨氯地平     B-15
    12772     贝那普利     B-15
    12773     布美他尼     B-15
    12774     candesartancilexetil     B-15
    12775     卡托普利     B-15
    12776     卡维地洛     B-15
    12777     氯噻嗪     B-15
    12778     氯噻酮     B-15
    12779     可乐定     B-15
    12780     地洛地平     B-15
    12781     二氮嗪     B-15
    12782     地尔硫卓     B-15
    12783     多沙唑嗪     B-15
    12784     依那普利     B-15
    12785     eplerenone     B-15
    12786     依他尼酸     B-15
    12787     福辛普利     B-15
    12788     呋塞米     B-15
    12789     胍那苄     B-15
    12790     胍那决尔     B-15
    12791     胍乙啶     B-15
    12792     胍法辛     B-15
    12793     肼苯哒嗪     B-15
    12794     氢氯噻嗪     B-15
    12795     inbesartan     B-15
    12796     伊拉地平     B-15
    12797     拉贝洛尔     B-15
    12798     赖诺普利     B-15
    12799     氯沙坦     B-15
    12800     甲基多巴     B-15
    12801   甲基多巴乙酯     B-15
    12802     美托洛尔     B-15
    12803     米诺地尔     B-15
    12804     莫西普利     B-15
    12805     尼卡地平     B-15
    12806     硝苯地平     B-15
    12807     尼莫地平     B-15
    12808     硝普盐     B-15
    12809 培哚普利erbumine     B-15
    12810     酚苄明     B-15
    12811     酚妥拉明     B-15
    12812     泊利噻嗪     B-15
    12813     哌唑嗪     B-15
    12814     普萘洛尔     B-15
    12815     喹那普利     B-15
    12816     雷米普利     B-15
    12817     利血平     B-15
    12818     安体舒通     B-15
    12819     特拉唑嗪     B-15
    12820     群多普利     B-15
    12821     氨苯蝶啶     B-15
    12822     咪噻芬     B-15
    12823     缬沙坦     B-15
    12824     维拉帕米     B-15
    12825     阿米洛利     B-16
    12826     氨氯地平     B-16
    12827     贝那普利     B-16
    12828     布美他尼     B-16
    12829     candesartancilexetil     B-16
    12830     卡托普利     B-16
    12831     卡维地洛     B-16
    12832     氯噻嗪     B-16
    12833     氯噻酮     B-16
    12834     可乐定     B-16
    12835     地洛地平     B-16
    12836     二氮嗪     B-16
    12837     地尔硫卓     B-16
    12838     多沙唑嗪     B-16
    12839     依那普利     B-16
    12840     eplerenone     B-16
    12841     依他尼酸     B-16
    12842     福辛普利     B-16
    12843     呋塞米     B-16
    12844     胍那苄     B-16
    12845     胍那决尔     B-16
    12846     胍乙啶     B-16
    12847     胍法辛     B-16
    12848     肼苯哒嗪     B-16
    12849     氢氯噻嗪     B-16
    12850     inbesartan     B-16
    12851     伊拉地平     B-16
    12852     拉贝洛尔     B-16
    12853     赖诺普利     B-16
    12854     氯沙坦     B-16
    12855     甲基多巴     B-16
    12856   甲基多巴乙酯     B-16
    12857     美托洛尔     B-16
    12858     米诺地尔     B-16
    12859     莫西普利     B-16
    12860     尼卡地平     B-16
    12861     硝苯地平     B-16
    12862     尼莫地平     B-16
    12863     硝普盐     B-16
    12864 培哚普利erbumine     B-16
    12865     酚苄明     B-16
    12866     酚妥拉明     B-16
    12867     泊利噻嗪     B-16
    12868     哌唑嗪     B-16
    12869     普萘洛尔     B-16
    12870     喹那普利     B-16
    12871     雷米普利     B-16
    12872     利血平     B-16
    12873     安体舒通     B-16
    12874     特拉唑嗪     B-16
    12875     群多普利     B-16
    12876     氨苯蝶啶     B-16
    12877     咪噻芬     B-16
    12878     缬沙坦     B-16
    12879     维拉帕米     B-16
    12880     阿米洛利     B-17
    12881     氨氯地平     B-17
    12882     贝那普利     B-17
    12883     布美他尼     B-17
    12884     candesartancilexetil     B-17
    12885     卡托普利     B-17
    12886     卡维地洛     B-17
    12887     氯噻嗪     B-17
    12888     氯噻酮     B-17
    12889     可乐定     B-17
    12890     地洛地平     B-17
    12891     二氮嗪     B-17
    12892     地尔硫卓     B-17
    12893     多沙唑嗪     B-17
    12894     依那普利     B-17
    12895     eplerenone     B-17
    12896     依他尼酸     B-17
    12897     福辛普利     B-17
    12898     呋塞米     B-17
    12899     胍那苄     B-17
    12900     胍那决尔     B-17
    12901     胍乙啶     B-17
    12902     胍法辛     B-17
    12903     肼苯哒嗪     B-17
    12904     氢氯噻嗪     B-17
    12905     inbesartan     B-17
    12906     伊拉地平     B-17
    12907     拉贝洛尔     B-17
    12908     赖诺普利     B-17
    12909     氯沙坦     B-17
    12910     甲基多巴     B-17
    12911   甲基多巴乙酯     B-17
    12912     美托洛尔     B-17
    12913     米诺地尔     B-17
    12914     莫西普利     B-17
    12915     尼卡地平     B-17
    12916     硝苯地平     B-17
    12917     尼莫地平     B-17
    12918     硝普盐     B-17
    12919 培哚普利erbumine     B-17
    12920     酚苄明     B-17
    12921     酚妥拉明     B-17
    12922     泊利噻嗪     B-17
    12923     哌唑嗪     B-17
    12924     普萘洛尔     B-17
    12925     喹那普利     B-17
    12926     雷米普利     B-17
    12927     利血平     B-17
    12928     安体舒通     B-17
    12929     特拉唑嗪     B-17
    12930     群多普利     B-17
    12931     氨苯蝶啶     B-17
    12932     咪噻芬     B-17
    12933     缬沙坦     B-17
    12934     维拉帕米     B-17
    12935     阿米洛利     B-18
    12936     氨氯地平     B-18
    12937     贝那普利     B-18
    12938     布美他尼     B-18
    12939     candesartancilexetil     B-18
    12940     卡托普利     B-18
    12941     卡维地洛     B-18
    12942     氯噻嗪     B-18
    12943     氯噻酮     B-18
    12944     可乐定     B-18
    12945     地洛地平     B-18
    12946     二氮嗪     B-18
    12947     地尔硫卓     B-18
    12948     多沙唑嗪     B-18
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    12960     inbesartan     B-18
    12961     伊拉地平     B-18
    12962     拉贝洛尔     B-18
    12963     赖诺普利     B-18
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    12972     尼莫地平     B-18
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    12976     酚妥拉明     B-18
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    12979     普萘洛尔     B-18
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    13277     地尔硫卓     B-24
    13278     多沙唑嗪     B-24
    13279     依那普利     B-24
    13280     eplerenone     B-24
    13281     依他尼酸     B-24
    13282     福辛普利     B-24
    13283     呋塞米     B-24
    13284     胍那苄     B-24
    13285     胍那决尔     B-24
    13286     胍乙啶     B-24
    13287     胍法辛     B-24
    13288     肼苯哒嗪     B-24
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    13290     inbesartan     B-24
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    13292     拉贝洛尔     B-24
    13293     赖诺普利     B-24
    13294     氯沙坦     B-24
    13295     甲基多巴     B-24
    13296   甲基多巴乙酯     B-24
    13297     美托洛尔     B-24
    13298     米诺地尔     B-24
    13299     莫西普利     B-24
    13300     尼卡地平     B-24
    13301     硝苯地平     B-24
    13302     尼莫地平     B-24
    13303     硝普盐     B-24
    13304 培哚普利erbumine     B-24
    13305     酚苄明     B-24
    13306     酚妥拉明     B-24
    13307     泊利噻嗪     B-24
    13308     哌唑嗪     B-24
    13309     普萘洛尔     B-24
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    13311     雷米普利     B-24
    13312     利血平     B-24
    13313     安体舒通     B-24
    13314     特拉唑嗪     B-24
    13315     群多普利     B-24
    13316     氨苯蝶啶     B-24
    13317     咪噻芬     B-24
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    13319     维拉帕米     B-24
    13320     阿米洛利     B-25
    13321     氨氯地平     B-25
    13322     贝那普利     B-25
    13323     布美他尼     B-25
    13324     candesartancilexetil     B-25
    13325     卡托普利     B-25
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    13330     地洛地平     B-25
    13331     二氮嗪     B-25
    13332     地尔硫卓     B-25
    13333     多沙唑嗪     B-25
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    13668     呋塞米     B-31
    13669     胍那苄     B-31
    13670     胍那决尔     B-31
    1367l     胍乙啶     B-31
    13672     胍法辛     B-31
    13673     肼苯哒嗪     B-31
    13674     氢氯噻嗪     B-31
    13675     inbesartan     B-31
    13676     伊拉地平     B-31
    13677     拉贝洛尔     B-31
    13678     赖诺普利     B-31
    13679     氯沙坦     B-31
    13680     甲基多巴     B-31
    13681   甲基多巴乙酯     B-31
    13682     美托洛尔     B-31
    13683     米诺地尔     B-31
    13684     莫西普利     B-31
    13685     尼卡地平     B-31
    13686     硝苯地平     B-31
    13687     尼莫地平     B-31
    13688     硝普盐     B-31
    13689 培哚普利erbumine     B-31
    13690     酚苄明     B-31
    13691     酚妥拉明     B-31
    13692     泊利噻嗪     B-31
    13693     哌唑嗪     B-31
    13694     普萘洛尔     B-31
    13695     喹那普利     B-31
    13696     雷米普利     B-31
    13697     利血平     B-31
    13698     安体舒通     B-31
    13699     特拉唑嗪     B-31
    13700     群多普利     B-31
    13701     氨苯蝶啶     B-31
    13702     咪噻芬     B-31
    13703     缬沙坦     B-31
    13704     维拉帕米     B-31
    13705     阿米洛利     B-32
    13706     氨氯地平     B-32
    13707     贝那普利     B-32
    13708     布美他尼     B-32
    13709     candesartancilexetil     B-32
    13710     卡托普利     B-32
    13711     卡维地洛     B-32
    13712     氯噻嗪     B-32
    13713     氯噻酮     B-32
    13714     可乐定     B-32
    13715     地洛地平     B-32
    13716     二氮嗪     B-32
    13717     地尔硫卓     B-32
    13718     多沙唑嗪     B-32
    13719     依那普利     B-32
    13720     eplerenone     B-32
    13721     依他尼酸     B-32
    13722     福辛普利     B-32
    13723     呋塞米     B-32
    13724     胍那苄     B-32
    13725     胍那决尔     B-32
    13726     胍乙啶     B-32
    13727     胍法辛     B-32
    13728     肼苯哒嗪     B-32
    13729     氢氯噻嗪     B-32
    13730     inbesartan     B-32
    13731     伊拉地平     B-32
    13732     拉贝洛尔     B-32
    13733     赖诺普利     B-32
    13734     氯沙坦     B-32
    13735     甲基多巴     B-32
    13736   甲基多巴乙酯     B-32
    13737     美托洛尔     B-32
    13738     米诺地尔     B-32
    13739     莫西普利     B-32
    13740     尼卡地平     B-32
    13741     硝苯地平     B-32
    13742     尼莫地平     B-32
    13743     硝普盐     B-32
    13744 培哚普利erbumine     B-32
    13745     酚苄明     B-32
    13746     酚妥拉明     B-32
    13747     泊利噻嗪     B-32
    13748     哌唑嗪     B-32
    13749     普萘洛尔     B-32
    13750     喹那普利     B-32
    13751     雷米普利     B-32
    13752     利血平     B-32
    13753     安体舒通     B-32
    13754     特拉唑嗪     B-32
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    13757     咪噻芬     B-32
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    13759     维拉帕米     B-32
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    13761     氨氯地平     B-33
    13762     贝那普利     B-33
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    13764     candesartancilexetil     B-33
    13765     卡托普利     B-33
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    13767     氯噻嗪     B-33
    13768     氯噻酮     B-33
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    13771     二氮嗪     B-33
    13772     地尔硫卓     B-33
    13773     多沙唑嗪     B-33
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    13775     eplerenone     B-33
    13776     依他尼酸     B-33
    13777     福辛普利     B-33
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    13779     胍那苄     B-33
    13780     胍那决尔     B-33
    13781     胍乙啶     B-33
    13782     胍法辛     B-33
    13783     肼苯哒嗪     B-33
    13784     氢氯噻嗪     B-33
    13785     inbesartan     B-33
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    13787     拉贝洛尔     B-33
    13788     赖诺普利     B-33
    13789     氯沙坦     B-33
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    13791   甲基多巴乙酯     B-33
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    13799 培哚普利erbumine     B-33
    13800     酚苄明     B-33
    13801     酚妥拉明     B-33
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    13820     卡托普利     B-35
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    13822     氯噻嗪     B-35
    13823     氯噻酮     B-35
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    13826     二氮嗪     B-35
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    13830     eplerenone     B-35
    13831     依他尼酸     B-35
    13832     福辛普利     B-35
    13833     呋塞米     B-35
    13834     胍那苄     B-35
    13835     胍那决尔     B-35
    13836     胍乙啶     B-35
    13837     胍法辛     B-35
    13838     肼苯哒嗪     B-35
    13839     氢氯噻嗪     B-35
    13840     inbesartan     B-35
    13841     伊拉地平     B-35
    13842     拉贝洛尔     B-35
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    13846   甲基多巴乙酯     B-35
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    13855     酚苄明     B-35
    13856     酚妥拉明     B-35
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    13861     雷米普利     B-35
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    13863     安体舒通     B-35
    13864     特拉唑嗪     B-35
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    13866     氨苯蝶啶     B-35
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    13874     candesartancilexetil     B-36
    13875     卡托普利     B-36
    13876     卡维地洛     B-36
    13877     氯噻嗪     B-36
    13878     氯噻酮     B-36
    13879     可乐定     B-36
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    13881     二氮嗪     B-36
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    13901   甲基多巴乙酯     B-36
    13902     美托洛尔     B-36
    13903     米诺地尔     B-36
    13904     莫西普利     B-36
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    13909 培哚普利erbumine     B-36
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    13911     酚妥拉明     B-36
    13912     泊利噻嗪     B-36
    13913     哌唑嗪     B-36
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    13915     喹那普利     B-36
    13916     雷米普利     B-36
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    13920     群多普利     B-36
    13921     氨苯蝶啶     B-36
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    13923     缬沙坦     B-36
    13924     维拉帕米     B-36
    13925     阿米洛利     B-37
    13926     氨氯地平     B-37
    13927     贝那普利     B-37
    13928     布美他尼     B-37
    13929     candesartancilexetil     B-37
    13930     卡托普利     B-37
    13931     卡维地洛     B-37
    13932     氯噻嗪     B-37
    13933     氯噻酮     B-37
    13934     可乐定     B-37
    13935     地洛地平     B-37
    13936     二氮嗪     B-37
    13937     地尔硫卓     B-37
    13938     多沙唑嗪     B-37
    13939     依那普利     B-37
    13940     eplerenone     B-37
    13941     依他尼酸     B-37
    13942     福辛普利     B-37
    13943     呋塞米     B-37
    13944     胍那苄     B-37
    13945     胍那决尔     B-37
    13946     胍乙啶     B-37
    13947     胍法辛     B-37
    13948     肼苯哒嗪     B-37
    13949     氢氯噻嗪     B-37
    13950     inbesartan     B-37
    13951     伊拉地平     B-37
    13952     拉贝洛尔     B-37
    13953     赖诺普利     B-37
    13954     氯沙坦     B-37
    13955     甲基多巴     B-37
    13956   甲基多巴乙酯     B-37
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    13962     尼莫地平     B-37
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    13966     酚妥拉明     B-37
    13967     泊利噻嗪     B-37
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    13971     雷米普利     B-37
    13972     利血平     B-37
    13973     安体舒通     B-37
    13974     特拉唑嗪     B-37
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    13976     氨苯蝶啶     B-37
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    13978     缬沙坦     B-37
    13979     维拉帕米     B-37
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    13987     氯噻嗪     B-38
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    13989     可乐定     B-38
    13990     地洛地平     B-38
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    14004     氢氯噻嗪     B-38
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    14007     拉贝洛尔     B-38
    14008     赖诺普利     B-38
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    14024     普萘洛尔     B-38
    14025     喹那普利     B-38
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    14027     利血平     B-38
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    14031     氨苯蝶啶     B-38
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    14044     可乐定     B-39
    14045     地洛地平     B-39
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    14050     eplerenone     B-39
    14051     依他尼酸     B-39
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    14057     胍法辛     B-39
    14058     肼苯哒嗪     B-39
    14059     氢氯噻嗪     B-39
    14060     inbesartan     B-39
    14061     伊拉地平     B-39
    14062     拉贝洛尔     B-39
    14063     赖诺普利     B-39
    14064     氯沙坦     B-39
    14065     甲基多巴     B-39
    14066   甲基多巴乙酯     B-39
    14067     美托洛尔     B-39
    14068     米诺地尔     B-39
    14069     莫西普利     B-39
    14070     尼卡地平     B-39
    14071     硝苯地平     B-39
    14072     尼莫地平     B-39
    14073     硝普盐     B-39
    14074 培哚普利erbumine     B-39
    14075     酚苄明     B-39
    14076     酚妥拉明     B-39
    14077     泊利噻嗪     B-39
    14078     哌唑嗪     B-39
    14079     普萘洛尔     B-39
    14080     喹那普利     B-39
    14081     雷米普利     B-39
    14082     利血平     B-39
    14083     安体舒通     B-39
    14084     特拉唑嗪     B-39
    14085     群多普利     B-39
    14086     氨苯蝶啶     B-39
    14087     咪噻芬     B-39
    14088     缬沙坦     B-39
    14089     维拉帕米     B-39
在本发明的另一个实施方案中，提供了预防或治疗哺乳动物高脂血症或疾病的方法，其中包含施用甲用量的回肠胆汁酸转运抑制剂化合物和乙用量的微粒体甘油三酯转运蛋白抑制化合物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量或抗高胆固醇血症有效量。
在本发明的另一个实施方案中，提供了预防或治疗哺乳动物高脂血症或疾病的方法，其中包含施用甲用量的回肠胆汁酸转运抑制剂化合物和乙用量的胆固醇吸收拮抗剂化合物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量或抗高胆固醇血症有效量。
在本发明的另一个实施方案中，提供了预防或治疗哺乳动物高脂血症或疾病的方法，其中包含施用包含甲用量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和乙用量的抗高血压化合物的治疗联合形式，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量。
在本发明的另一个实施方案中，提供了预防或治疗哺乳动物高脂血症或疾病的方法，其中包含施用甲用量的回肠胆汁酸转运抑制剂化合物和乙用量的植物甾醇化合物，其中甲用量和乙用量一起构成了化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量或抗高胆固醇血症有效量。优选此植物甾醇化合物包含甾烷醇。
在本发明的另一个实施方案中，提供了对哺乳动物获得治疗作用的试剂盒，其中包含存在于甲单位剂型中的一定量的回肠胆汁酸转运抑制化合物；存在于乙单位剂型中的一定量的微粒体甘油三酯转运蛋白抑制化合物；及包装所述甲和乙单位剂型的容器。
在本发明的另一个实施方案中，提供了对哺乳动物获得治疗作用的试剂盒，其中包含存在于甲单位剂型中的一定量的回肠胆汁酸转运抑制化合物；存在于乙单位剂型中的一定量的胆固醇吸收拮抗剂化合物；及包装所述甲和乙单位剂型的容器。
在本发明的另一个实施方案中，提供了对哺乳动物获得治疗作用的试剂盒，其中包含存在于甲单位剂型中的一定量的回肠胆汁酸转运抑制化合物；存在于乙单位剂型中的一定量的抗高血压化合物；及包装所述甲和乙单位剂型的容器。
在本发明的另一个实施方案中，提供了对哺乳动物获得治疗作用的试剂盒，其中包含存在于甲单位剂型中的一定量的回肠胆汁酸转运抑制化合物；存在于乙单位剂型中的一定量的植物甾醇化合物；及包装所述甲和乙单位剂型的容器。优选该植物甾醇化合物包含甾烷醇。
生物检测
本发明的联合形式的应用可以通过下列检测实验表明。这些实验在体外和动物模型中进行，基本上使用公认能够表明本发明应用性的方法。
体外检测抑制IBAT-介导的[14C]-牛磺胆酸盐(TC)在H14细胞中摄入的化合物
将转染人IBAT的cDNA的苍鼠幼崽肾细胞(BHK)(H14细胞)以60,000细胞/孔接种到96孔Top-Count组织培养板中，在接种24小时内进行检测，以30,000细胞/孔接种并在接种48小时内进行检测，以10,000细胞/孔接种并在接种72小时内进行检测。
在检测当天，将细胞单层温和地用100μl实验缓冲液(Dulbecco’s改良Eagle’s培养基，其中含4.5 g/L葡萄糖+0.2％(w/v)无脂肪酸牛血清白蛋白-(FAF)BSA)洗涤。向每个孔中，加入存在于实验缓冲液中的被测化合物的两倍浓缩物50μl，同时加入存在于实验缓冲液中的6μM[14C]-牛磺胆酸盐50μl(最终浓度3μM[14C]-牛磺胆酸盐)。将此细胞培养板在37℃下孵育2小时，然后温和地用含0.2％(w/v)(FAF)BSA的100μl 4℃Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤每孔两次。然后各孔用100μl 4℃PBS不加(FAF)BSA温和地洗涤一次。向每个中，加入200μl液体闪烁计数流体，将此多孔板热封并在室温下摇动30分钟，然后在Packard Top-Count仪器上检测每个孔中的放射性量。
体外检测抑制[14C]-丙氨酸摄入的化合物
丙氨酸摄入实验可以以与牛磺胆酸盐实验相同的方式进行，不同的是用标记的丙氨酸代替标记的牛磺胆酸盐。
体外检测抑制大鼠回肠吸收[14C]-牛磺胆酸盐到胆汁中的化合物
(见Une等的″3α，7β-二羟基-7α-甲基-5β-胆烷酸和3α，7β-二羟基-7α-甲基-5β-胆烷酸在仓鼠中的代谢″，Biochimica etBiophysica Acta，833，196-202(1985)，本文中引入作为参考。)
将雄性wistar大鼠(200-300 g)用仲丁硫巴比妥钠@100mg/kg麻醉。用10″长的PE10管给胆管插管。暴露小肠并放置在纱布垫上。在距小肠和盲肠接合处12cm插入插管(1/8″luer固定，锥形雌性接合器)。在距小肠和盲肠接合处4cm切一个狭缝(利用8cm长回肠)。用20ml温热的Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水，pH 6.5(PBS)冲洗此肠部分。在远端的开口插入20cm长的硅酮管(0.02″I.D.x 0.037″O.D.)。将近端插管钩在蠕动泵上并用温PBS以0.25ml/分钟洗涤此肠20分钟。继续监控肠部分的温度。在实验开始时，用3ml注射器向此肠部分中加入2.0ml对照样本([14C]-牛磺胆酸盐@0.05 mCi/ml与5mM非放射标记牛磺胆酸盐)，并开始收集胆汁样本。对照样本以0.25ml/分钟的速度输液21分钟。在此方法的头27分钟内，每3分钟收集胆汁样本馏份。样本输液21分钟后，用20ml温PBS洗涤此回肠环(用30ml注射器)，然后用温PBS以0.25ml/分钟洗涤此环21分钟。如上所述开始第二次灌注，但是伴随被测化合物的给药(21分钟洗涤后给药21分钟)，并在头27分钟内每3分钟收集胆汁一次。如果需要，如上所述进行第三次灌注，其中一般含有对照样本。
检测肝胆固醇浓度(HEPATIC CHOL)
将肝组织称重并在氯仿∶甲醇(2∶1)中匀浆化。匀浆化后并离心后，分离此上清液并在氮气氛下干燥。将此残余物溶解于异丙醇中并用酶法检测胆固醇浓度，联合使用胆固醇氧化酶和过氧化酶，如Allain，C.A.等，Clin.Chem.，20，470(1974)所述(本文中引入作为参考)。
检测血清胆固醇(SER.CHOL，HDL-CHOL，TGI和VLDL+LDL)
通过酶法检测总血清胆固醇(SER.CHOL)，用购自Wako FineChemical s(Richmond，VA)的试剂盒；胆固醇C11，目录号No.276-64909。用Sigma Chemical Co.HDL胆固醇试剂，目录号No.352-3(硫酸右旋糖酐方法)沉淀VLDL和LDL后，用相同的试剂盒检测HDL胆固醇(HDL-CHOL)。用Sigma Chemical Co.GPO-Trinder，目录号No.337-B酶法检测总血清甘油三酯(空白)(TGI)。由总胆固醇和HDL胆固醇的差值计算VLDL和LDL(VLDL+LDL)胆固醇的浓度。
检测肝脏胆固醇7-α-羟基化酶活性(7α-OHase)
通过在磷酸盐/蔗糖缓冲液中匀浆化肝脏样本，接着离心分离来制备肝微粒体。将最后的颗粒状物质再悬浮于缓冲液中，并将其中一个等份通过在NADPH的存在下在37℃下孵育5分钟来检测胆固醇7-α-羟化酶活性。用石油醚萃取后，将此有机溶剂蒸发并将此残余物溶解于乙腈/甲醇中。通过将一等份萃取物注射到C18反相HPLC柱上并用UV在240nm检测以定量洗脱物质来分离酶产物(参见：Horton，J.D.等(1994)J.Clin.Invest.93，2084)。
大鼠管饲实验
给雄性Wister大鼠(275-300g)通过管饲口服方法施用IBAT抑制剂。药物或载体(0.2％TWEEN 80水溶液)每天以不同剂量给药一次(9：00-10：0a.m.)，连续4天，剂量为在最终体积中每千克体重2ml。(TWEEN 80是20摩尔聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯表面活性剂，由ICI Specialty Chemicals，Wilmington，Delaware，U.S.A.制备)。在治疗期间的最后48小时收集总的粪便样本，并用如下所述的酶实验分析胆汁酸含量。通过比较接受治疗大鼠的粪便胆汁酸(FBA)浓度较载体组中大鼠平均FBA浓度的增加确定化合物的效果。
检测粪便胆汁酸浓度(FBA)
在24或48小时内，收集单独饲养的大鼠的总粪便排泄物，在氮气流下干燥，微粉化并称重。称出约0.1克并用有机溶剂(丁醇/水)萃取。分离并干燥后，将此残余物溶解于甲醇中并用胆汁酸还原NAD的3α-羟基类固醇类固醇脱氢酶反应，通过酶方法检测存在的胆汁酸的量。(见Mashige，F.等Clin.Chem.，27，1352(1981)，本文中引入作为参考)。
[3H]牛磺胆酸盐在兔刷状缘膜囊(BBMV)中的摄入
按照Malathi等(Biochimica Biophysica Acta，554，259(1979)，本文中引入作为参考)描述的方法通过钙沉淀方法由冷冻的回肠粘膜制备兔回肠刷状缘膜。检测牛磺胆酸盐的方法基本上按照Kramer等(Biochimica Biophysica Acta，1111，93(1992)，本文中引入作为参考)的描述，不同的是检测体积为200μl而不是100μl。简言之，室温下，含2μM[3H]-牛磺胆酸盐(0.75μCi)、20 mMtris、100 mM NaCl、100 mM甘露醇，pH 7.4的190μl溶液与10μl刷状缘膜囊(60-120μg蛋白)一起孵育5秒。通过加入BBMV载体同时涡流开始此孵育，并通过加入5ml冰冷的缓冲液(20 mM Hepes-tris，150mM KCl)停止该反应，接着立即通过尼龙过滤器(0.2μm孔)过滤，并再用5ml停止反应缓冲液洗涤。
酰基-CoA；胆固醇酰基转移酶(ACAT)
用如上所述的组织(J.Biol.Chem.，255，9098(1980)，本文中引入作为参考)制备仓鼠肝和大鼠的肠微粒体，并用作ACAT酶的来源。此检测由含24μM的存在于50mM磷酸钠、2mM DTT pH7.4缓冲液(其中含0.25％BSA)的油酰基-CoA(0.05μCi)的2.0ml孵育液和200μg微粒体组成。该实验通过加入油酰基-CoA开始。在37℃下反应进行5分钟，并通过加入8.0ml的氯仿/甲醇(2∶1)终止。向此萃取物中加入存在于氯仿甲醇中的125μg的胆固醇油酸酯作为载体，并通过彻底涡动搅拌后离心分离此萃取物的有机相和水相。收集氯仿相并蒸发至干，然后在硅胶60 TLC板上点样，并在己烷/乙醚(9∶1)中展开。形成的胆固醇酯的量将通过测定Packard Instaimager检测在TLC板上的胆固醇油酸酯斑点中掺入的放射性活性量来确定。
评价降脂药物的狗模型
得自卖主如Marshall农场的、重6-12千克的雄性长耳短腿小猎犬，每天喂食一次，每次2小时，并随意供给水。将狗随机指定为给药组，每组包括6至12只狗，如：载体，i.g.；1mg/kg，i.g.；2mg/kgi.g.；4 mg/kg，i.g.；2mg/kg，p.o.(装于胶囊中的粉末)。治疗物质溶解于水溶液(如，0.2％吐温80溶液[聚氧乙烯单油酸酯，SigmaChemical Co.，St.Louis，MO])胃内给药可以用管饲管进行。在开始给药前，早晨喂食前由头侧静脉采血样以评价血清胆固醇(总的和HDL)和甘油三酯。在连续的若干天内，在早晨喂食前给动物给药。拿走任何剩余的食物前让动物进食2小时。在此实验末期2天内收集粪便，并可以分析胆汁酸或脂类含量。在治疗的末期也采集血样，与实验前血清脂类水平比较。用标准学生t检验确定统计学显著性p＜0.05。
狗血清脂类检测
在血清分离管(Vacutainer SST，Becton Dickinson and Co.，Franklin Lakes，NJ)中收集由禁食狗的头侧静脉采集的血液。以2000rpm将此血液离心20分钟，并倾析血清。
用Wako酶诊断试剂盒(胆固醇CII)(Wako Chemicals，Richmond，VA)以96孔形式检测总胆固醇，该检测使用胆固醇氧化酶反应产生过氧化氢，其可以通过比色法检测。以板的头2栏制备从0.5至10μg胆固醇的标准曲线。血清样本(20-40μl，取决于预计脂类浓度)或已知血清对照样本加入到分离的孔中，一式两份。加入水使每孔体积至100μl。向每孔中加入100μl等份的着色剂，并在37℃下孵育15分钟后在500nm对此板进行读数。
用Sigma试剂盒No.352-3(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)检测HDL胆固醇，其中使用硫酸右旋糖酐和镁离子以选择沉淀LDL和VLDL。将体积150μl的每种血清样本加入到单个的离心管中，接着加入15μl的HDL胆固醇试剂(Sigma 352-3)。将样本混合并以5000rpm离心5分钟。然后，将50μl等份上清液与200μl盐水混合，并用与检测总胆固醇相同的方法进行实验。
在96孔板中用Sigma试剂盒No.337检测甘油三酯。此方法是在通过甘油三酯与脂蛋白脂肪酶反应释放甘油后，检测甘油。甘油的标准溶液(Sigma 339-11)1至24μg用来产生标准曲线。将血清样本(20-40μl，取决于预计脂类浓度)一式两份加入到每个孔中。在每个孔中加入水至体积100μl并加入100μl的着色剂。混合并孵育15分钟后，在540nm对这些板进行读数，并由标准曲线计算甘油三酯的值。用空白酶试剂进行板平行测定以校正血清样本中的任何内源性甘油。
狗粪便胆汁酸检测
对每只动物收集粪便样本以测定粪便胆汁酸(FBA)浓度。可以在此实验的最后48小时内收集粪便，即两个连续的24小时，每天在给药和进食前，9：00am至10：00am。将从每只动物在分别的两天内收集的粪便称重，合并并用蒸馏水在处理器(Cuisinart)中匀化得到匀浆。在37℃水浴中，将约1.4g的匀化物在最终浓度为50％的叔丁醇/蒸馏水(2∶0.6)中萃取45分钟，并以2000×g离心1 3分钟。用96孔酶检测系统(1，2)可以测定胆汁酸的浓度(毫摩尔/天)。将粪便萃取物的的20μl等份加入到两套的96孔检测板中，各一式三孔。标准化的牛磺胆酸钠溶液和标准化的粪便萃取物溶液(先从贮存样本中制备并确定其胆汁酸浓度)也进行分析以作为实验质量控制。将20微升等份的牛磺胆酸钠系列稀释以得到标准曲线份，其加入方式类似地进行两套，各一式三孔。将含1M水合肼、0.1M焦磷酸盐和0.46 mg/ml NAD的230μl反应混合物加入到每个孔中。然后，向一式三份的两套中的每套中加入50μl等份的3α-羟基甾类脱氢酶(HSD；0.8单位/ml)或实验缓冲液(0.1 M焦磷酸钠)。所有试剂得自Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO。室温下孵育60分钟后，检测在340nm的光密度，计算一式三份样本每套的平均值。光密度±HSD酶的差值用来基于牛磺胆酸钠标准曲线确定每个样本的胆汁酸浓度(mM)。萃取物的胆汁酸浓度、粪便匀化物的重量(g)和动物的体重被用来计算每只动物的相应FBA浓度(毫摩尔/kg/天)。从治疗组的FBA浓度中减去载体组的平均FBA浓度(毫摩尔/kg/天)以确定治疗带来的FBA浓度的增加(δ值)。
仓鼠粪便中天然甾醇的皂化和提取
一般来说，干燥动物粪便的样本直接用0.3N氢氧化钾/甲醇皂化1小时。皂化后，过滤样本除去固体物质。用石油醚将样本萃取两次，合并萃取物并在氮气流下加热蒸发至干。借助带有自动加样器的Hewlett Packard Model 6890 GC用50米HP-5 Ultra-2毛细柱，0.33μm膜厚，0.32 ID，100∶1分流比，和FID检测器分析此样本。
为了制备皂化的样本，将每0.25g干燥粉末粪便的样本转移至标记的20×150毫米带旋盖管中。将3毫升的0.3N氢氧化钾/甲醇(7.5ml 8N(45％)氢氧化钾用HPLC级甲醇加至200ml)和作为内标的25微升的20mg/ml 5-α胆甾烷加入到这些管中。将这些管盖紧并涡动搅拌。将装在防护罩中的这些管放置在Reacti-Therm加热块上，并在70℃加热1小时，间歇式混合。
为了制备皂化的标准物，将每个标准贮存液与3毫升的0.3N氢氧化钾/甲醇和25微升的5-α胆甾烷混合。将此标准物盖紧，在70℃下加热1小时并萃取。标准物1包括40微升的20mg/ml的豆甾醇、粪甾醇和β-谷甾醇的各贮存液的联合形式。标准物2是1微升的20mg/ml胆固醇(0.04μg/μl)和5微升的20mg/ml谷甾烷醇(0.2μg/μl)的联合形式、标准物3是40微升的20 mg/ml胆固醇(1.6μg/μl)和200微升的20 mg/ml谷甾烷醇(8.0μg/μl)的联合形式。
为了制备非皂化的标准物，将标准物加入到1毫升的V形小瓶中，并加入25微升的5-α胆甾醇。将此标准物在Reacti-Therm加热块上加热至干，移出此加热块并让其冷却。加入二氯甲烷(500μl)。将萃取物混合并通过Whatman Anatop过滤器过滤。标准物1包括40微升的20 mg/ml豆甾醇、粪甾烷醇和β-谷甾醇的各贮存液的联合形式。标准物2包括5微升的20mg/ml胆固醇(0.2μg/μl)和25微升的20mg/ml的谷甾烷醇(1.0μg/μl)的联合形式。标准物3包括20微升的20mg/ml胆固醇(0.8μg/μl)和100微升的20 mg/ml谷甾烷醇(4.0μg/μl)的联合形式。标准物4包括80微升的20 mg/ml胆固醇(3.2μg/μl)和300微升的20 mg/ml谷甾烷醇(12.0μg/μl)的联合形式。
所有试管从加热块中移出并冷却。将每个皂化的样本和标准物通过Whatman Autovial Syingeless Filter Device，0.45um，PTFE(Teflon)膜过滤。每个试管用10mL石油醚洗涤，涡动搅拌并在过滤装置中混合。推动活塞在清洁的50mL玻璃管中收集样本。向存在于此50mL试管中的样本中再加入石油醚(10mL)，同时加入水2mL。以中等的速度将每个样本涡动搅拌(混合得太快会导致形成乳液)20秒。分层后，移出2×7mL的石油醚相并转移至16×125毫升的玻璃管中。加入10毫升石油醚将这些样本再萃取一次，并移出8毫升样本，合并每个样本的萃取物。在氮气流下在70℃将所有的试管蒸发至干。将每个样本的残余物定量转移到1.5ml锥形小瓶中，用3×0.5毫升石油醚洗涤。将这些样本再次蒸发至干。将所有的小瓶冷却至室温后，加入500微升的二氯甲烷。所有的样本和标准物通过WhatmanAnotop 10 Plus(0.2μm，10mm)注射器过滤器过滤。收集足够的滤液(约300微升)到有脚的微量GC样本管中。将此有脚的微量管置于盖紧的小瓶中，并牢固地固定。将通过Hewl ett Packard GC方法进行分析。
人血浆中检测CETP活性(氚化胆固醇酯)
血液得自健康的自愿者。将血液收集在装有EDTA的试管中(EDTA血浆库)。先将EDTA人血浆库保存在-20℃下，再室温下解冻，并离心5分钟以除去任何颗粒物质。氚化的HDL，在胆固醇基酯部分放射标记([3H]CE-HDL)，如Morton和Zilversmit(J.Biol.Chem.，256，11992-95(1981))所述，加入到最终浓度为25μg/ml胆固醇的血浆中。向此血浆中加入抑制剂化合物，如下进行：通过移液管将含[3H]CE-HDL(396μl)的等体积血浆加入到微量管(Titertube，Bio-Rad laboratories，Hercules，CA)中。通常以20-50mM贮存液的形式溶解于DMSO中的化合物在DMSO中进行系列稀释(或者有时在其它溶剂中，如二甲基甲酰胺或乙醇)。抑制剂化合物的系列稀释液或DMSO单独各4μl再加入到每个血浆试管中。将这些试管立即混合。然后，将得自每个血浆试管中的一式三份的等份(100μl)转移到96孔圆底聚苯乙烯微量板(Corning，Corning，NY)孔中。用塑料膜将这些板密封并在37℃下孵育4小时。被测孔中装有含有系列稀释的抑制剂化合物的血浆。对照孔中装有含单独DMSO的血浆。空白孔中为含有单独的DMSO的血浆，其在4℃下在微量管中放置孵育4小时，然后在孵育的末期加入到微量滴定板的孔中。通过向所有孔中加入10μl的沉淀试剂(1％(w/v)硫酸右旋糖酐(Dextral ip50)/0.5 M氯化镁，pH7.4)将VLDL和LDL沉淀。将这些孔在微量板混合器上混合，然后在室温下孵育10分钟。然后，将这些板以1000×g在10℃下离心30分钟。然后将每个孔中的上清液(50μl)转移至PicoplateTM96孔板的孔(Packard，Meriden，CT)中，其中加有250∶1的MicroscintTM-40(Packard，Meriden，CT)。按照制造商的指示将微量板热封(TopSealTM-P，Packard，Meri den，CT)，并混合30分钟。在微量板闪计数器(TopCount，Packard，Meriden，CT)上测定放射活性。IC50值测定为与对照孔中的转运比较，抑制[3H]CE从上清液[3H]CE-HDL向沉淀的VLDL和LDL中转运50％时抑制剂化合物的浓度。用下列方程确定转运的最大百分数(在对照孔中)：
  ％转运＝[(dpm空白-dpm对照)× 100]/dpm空白
在含抑制剂化合物的孔中确定对照转运的百分率测定如下：
％对照＝[(dpm空白-dpm被测)× 100]/(dpm空白-dpm对照)
IC50值由％对照对抑制剂化合物的浓度的曲线计算。
体外CETP活性
化合物抑制CEPT活性的能力用体外实验评价，其中检测放射标记的胆固醇基酯([3H]CE)从HDL供体颗粒中向LDL受体颗粒中的转运速度。实验的细节由Gl enn等(Glenn和Melton，″胆固醇基酯转运蛋白(CETP)的定量测定：A)CETP活性及B)CEPT蛋白的免疫化学检测″，Meth.Enzymol.，263，339-351(1996))。CETP可以得自转染了CETP的cDNA的CHO细胞的无血清介质(Wang，S.等，J.Biol.Chem.267，17487-17490(1992))。为了检测CETP活性，将[3H]CE-标记的HDL、LDL、CETP和实验缓冲液(50 mM三(羟基甲基)氨基甲烷，pH 7.4；150 mM氯化钠；2 mM亚乙二氨四乙酸；1％牛血清白蛋白)以体积200μl在37℃下在96孔板中孵育2小时。通过加入50μl的1％(w/v)硫酸右旋糖酐/0.5 M氯化镁将LDL分级沉淀，通过涡动搅拌混合，并在室温下孵育10分钟。将溶液(200μl)转移至过滤板中(Millipore)。过滤后，通过液体闪烁计数检测沉淀LDL中存在的放射活性。用不含CETP的样本来校正非特异性转运或沉淀。此实验的[3H]CE转运速度与时间和CETP浓度成线性关系，直到25-30％的[3H]CE被转运。
可以通过在不同浓度的被测化合物存在下进行上述实验，并确定抑制[3H]CE从HDL至LDL转运50％需要的浓度来确定被测化合物的效力。此值定义为IC50。由此实验确定的IC50值当IC50大于10nM时是特别准确的。对于化合物具有较大抑制能力的情况，用较长时间孵育(最高达18小时)和较低的最终CETP浓度(＜50nM)可以进行IC50的准确检测。
体内CETP活性的抑制
通过将此化合物给动物静脉内注射或口服管饲给药，检测氚标记的胆固醇基酯([3H]CE)从HDL向VLDL和LDL颗粒的转运量，并将此转运量与在对照动物中观察到的转运量比较，可以确定被测化合物对CETP活性的抑制。
在实验前，给雄性金色叙利亚仓鼠维持含0.24％胆固醇的饮食至少2周。对于接受静脉内给药的动物，在实验前立即将动物用戊巴比妥麻醉。在整个实验过程中维持麻醉状态。留置导管插入颈静脉和颈动脉。在实验开始时，所有动物接受含[3H]CE-HDL的溶液0.2ml进入颈静脉。[3H]CE-HDL含氚标记的胆固醇基酯的人HDL制剂，并按照Glenn等(Meth.Enzymol.，263，339-351(1996))的方法制备。将被测化合物在载体(2％乙醇：98％PEG 400，Sigma ChemicalCompany，St.Louis，Missouri，USA)中溶解为80mM的贮存液并通过快速浓注或通过连续输液给药。[3H]CE-HDL给药2分钟后，让动物接受0.1ml的被测溶液注射到颈静脉中。对照动物接受不含被测化合物的静脉内载体溶液0.1ml。5分钟后，从颈动脉采集第一个血样(0.5ml)，并收集在装有亚乙二胺四乙酸的标准微量管中。注射生理盐水(0.5ml)冲洗该插管并补充血容量。随后在2小时和4小时时，通过相同的方法收集血样。将血样彻底混合并保持在冰上直到完成实验。在4℃离心血样获得血浆。将此血浆(50μl)用5μl沉淀试剂(硫酸右旋糖酐，10g/l；0.5M氯化镁)处理以除去VLDL/LDL。离心后，将所得含HDL的上清液(25μl)用液体闪烁计数器分析放射活性。
从HDL向LDL和VLDL转运的[3H]CE百分率(％转运)将基于沉淀前等量血浆样本中总的放射活性计算。一般来说，在对照动物中从HDL向LDL和VLDL转运的量在4小时后为20％至35％。
或者，清醒的、未麻醉的动物可以接受被测化合物的口服管饲给药，形式为在0.1％甲基纤维素水溶液中的悬浮液。口服给药后，在被测物质的血浆水平达到其峰值(Cmax)时，检测各化合物时，将动物用戊巴比妥麻醉并如上所述用含[3H]CE-HDL的溶液0.2ml通过颈静脉给药。对照动物通过口服管饲接受0.25ml的载体溶液，其中不含被测化合物。4小时后，将这些动物处死，收集血样并如上所述检测[3H]CE从HDL向LDL和VLDL的转运百分率(％转运)。
或者，通过对小鼠给药可以确定被测化合物对CETP活性的抑制，此小鼠(hCETP小鼠)通过转基因处理表达了人CETP(hCETP)。被测化合物可以通过静脉内注射或口服管饲给药，并测定氚标记的胆固醇酯([3H]CE)从HDL向VLDL和LDL颗粒的转运量，并与在对照动物中观察到的转运量比较。纯合hCETP基因的C57B1/6小鼠维持高脂肪食物，如TD88051，如Nishina等(J Lipid Res.，31，859-869(1990))所述，在实验前维持至少两周。小鼠以在0.1％甲基纤维素水溶液中的悬浮液的形式接受被测化合物的口服管饲给药，或者静脉内快速浓注存在于10％乙醇和90％聚乙二醇中的被测化合物。对照动物通过口服管饲或通过静脉内快速浓注接受不合被测化合物的载体溶液。在开始实验时，所有动物将接受0.05ml含[3H]CE-HDL的溶液进入尾静脉。[3H]CE-HDL是含氚标记的胆固醇酯的人HDL制剂，并按照Glenn等(Meth.Enzymol.，263，339-351(1996))的方法制备。30分钟后，将动物放血至死，并在含亚乙二胺四乙酸的标准微量管中收集血液。将血样充分混合并保持在冰上直到实验完成。通过在4℃离心血样获得血浆。分离血浆并通过凝胶过滤色谱分析，并确定VLDL、LDL和HDL区中[3H]CE的相对比例。
从HDL向LDL和VLDL转运的[3H]CE百分率(％转运)将基于沉淀前等量血浆样本中总的放射活性计算。一般来说，在对照动物中从HDL向LDL和VLDL转运的量在30分钟后为20％至35％。
肠胆固醇吸收实验
多种化合物显示出抑制胆固醇从肠道中的吸收。这些化合物通过降低外源性(饮食胆固醇)和内源性胆固醇(由胆囊分泌到肠道中)的肠吸收来降低血清胆固醇水平。
在仓鼠中，检测肠胆固醇吸收的双同位素血浆比例方法的使用已进一步改进并按照Turley等(J.Lipid Res.35，329-339(1994)，本文中引入作为参考)的描述评价。
在一个房间中，给重80-100g的雄性仓鼠随意喂食和水，每12小时在光照和黑暗之间进行转变，进入光照区域的4小时，每只仓鼠先接受悬浮于Intralipid(20％)的2.5μCi[1，2-3H]胆固醇的静脉内给药，然后接受存在于中链甘油三酯(MCT)的油中的[4-14C]胆固醇的口服给药。通过将0.4ml体积的Intralipid混合物注射到远端股静脉中进行静脉内给药。通过聚乙烯管将0.6ml体积的MCT油混合物管饲引入胃内进行口服给药。72小时后，给这些仓鼠放血并通过液体闪烁光谱测定法测定血浆中和标记给药原始量中的3H和14C的量。根据下列方程计算胆固醇吸收：
胆固醇吸收百分率＝(72小时的血浆样本的每毫升口服剂量的％)× 100/(72小时血浆样本的每毫升静脉内剂量的％)
微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)实验
用Ohringer等(Acta Crystallogr.D52，224-225(1996)，本文中引入作为参考)描述的标准方法，可以从肝组织或培养的细胞(如HepG2细胞)中纯化MTP。
按照Jamil等(Proc.Natl.Acad.Sci.93，11991-11995(1996)，本文中引入作为参考)的描述，可以进行MTP活性的随后分析。
此实验的基础是检测在MTP存在下标记的甘油三酯从供体泡群落向受体泡群落的转运。在引入MTP前向此混合物中加入MTP抑制剂可以对其进行评价。供体小泡通过将卵磷脂、心肌磷脂、3H标记的磷脂和14C-标记的甘油三酯的含水混合物超声处理制备。通过将卵磷脂的含水混合物超声处理制备受体小泡。将小泡溶液一起混合，加入或不加MTP抑制剂，并加入MTP以开始转运反应。60分钟后，通过加入0.5ml的DE-52纤维素，接着离心以使供体分子颗粒化，以终止该实验。通过液体闪烁光谱测定颗粒及此混合物标记原始量的3H和14C的量。基于一级动力学用下式计算脂类转运率：
             [S]＝[S]0e-kt
其中[S]0和[S]是分别在时间0和t时供体膜颗粒中14C标记的部分，而术语k是每单位时间转运的标记的部分。
兔的血浆脂类检测
用如J.R.Schuh等J.Clin.Invest.，91，1453-1458(1993)(本文中引入作为参考)所述的标准方法可以检测血浆脂类。给多组雄性新西兰白兔喂养标准食物(100g/天)，食物补充了0.3％胆固醇和2％玉米油(Zeigler Bothers，Inc.，Gardners，PA)。随意供应水。在治疗1和3个月后，处死对照和治疗组动物。取出组织供确定动脉粥样硬化损伤。采集血样以测定血浆脂类浓度。
血浆脂类
通过耳静脉采血加入装有EDTA的管(Vacutainer；BectonDickenson & Co.，Rutherford，NJ)中，接着离心分离细胞，获得脂类分析用血浆。通过酶法，用胆固醇氧化酶反应(C.A.Allain等Clin.Chem.，20，470-475(1974)，本文中引入作为参考)测定总胆固醇。在用含镁离子的硫酸右旋糖酐选择性沉淀LDL和VLDL后，也通过酶法检测HDL胆固醇(G.R.Warnick等，Clin.Chem.，28，1379-1388(1982)，本文中引入作为参考)。通过检测脂蛋白脂酶释放的甘油的量以酶联检测法确定血浆甘油三酯水平(G.Bucolo等Clin.Chem.，19，476-482(1973)，本文中引入作为参考)。
动脉粥样硬化
通过注射戊巴比妥处死动物。快速分离出胸主动脉、浸渍固定在10％中性缓冲福尔马林中，并用油红色O(0.3％)染色。在沿主动脉口相对的心壁单一纵向切开后，将血管打开以评价瘢痕区域。通过用接触装在解剖显微镜的彩色照相机(东芝3CCD)的真彩成像分析仪(Videometric 150；American Innovision，Incl，San Diego，CA)进行阈分析，从检查的总面积和染色面积的数值中确定痕覆盖的百分率。用氯仿/甲醇混合物(2∶1)萃取后，按照Folch等(J.Biol.Chem.，226，497-509(1957)，本文中引入作为参考)所述的酶法检测组织胆固醇。
体外血管反应
注射戊巴比妥钠钠后，快速切除腹部主动脉，并置于充氧的Krebs-碳酸氢盐缓冲液中。除去血管周围组织后，切下3mm环状片断，置于含Krebs-碳酸氢盐溶液的37℃肌肉浴中，并在两根不锈钢线之间悬挂，一根线连接力传导仪(Grass Instrument Co.，Quincy，MA)。在制表记录仪上记录对加入到此肌肉浴中的血管紧张素II的反应的力量变化。
肾高血压大鼠模型
抗高血压药和回肠胆汁酸转运抑制剂的联合治疗可以评价在肾动脉结扎的高血压大鼠(高肾素高血压模型)中的血压降低活性。在此模型中，左肾动脉结扎后6天，血浆肾素活性和血压都显著升高(J.L.Cangiano et al，J.Pharmacol.Exp.Ther.，206，310-313(1979))。给雄性Sprague-Dawley大鼠安置放射性元素血压传递器以连续控制血压。用氯胺酮-HCl(100 mg/kg)和马来酸乙酰丙嗪(2.2mg/kg)的混合物麻醉大鼠。通过中线切开暴露腹部主动脉。将微血管钳置于肾动脉和回肠分枝远端的主动脉。用22号针头穿刺此主动脉并引入插管的尖端。该插管由绷带固定在腰肌中，其连接放射性元素血压传递器(Mini-Mitter Co.，Inc.，Sunriver，OR)。此传递器置于腹膜腔并缝合在接近切缝的腹肌上。大鼠单独关在放射性元素接收器上的笼内并可随意进食标准大鼠饲料和饮水。术后至少恢复5天。在数据记录仪上检测平均动脉血压和心脏毛重，如果适当，记录仪可以是微机。每天24小时以2.5至10分钟的间隔在200-500Hz采集数据10秒。对照数据采集24小时后，用美索比妥钠(30 mg/kg，i.p.)麻醉大鼠，如果需要可补充。进行约2cm长的中线腹部切口以暴露左肾。从接近主动脉的静脉分离肾动脉，小心不要碰伤(tranatize)静脉。用灭菌的4-0丝线将肾动脉彻底结扎。仔细地缝合肌肉层和皮肤将切口闭合。6天后，当MAP典型地升高50-70mmHg时，通过每天管饲进行约8周的抗高血压药或其与一种或多种心血管治疗剂的联合形式的给药。单一给药进行如下：用20和200mg/kg/天的抗高血压药(如，eplerenone)和1、3、10、30及100mg/kg/天的其它心血管治疗剂。通过使用剂量为1、3、10、30或100mg/kg/天的其它心血管治疗剂和剂量为20或200mg/kg/天的抗高血压药的联合形式获得药物混合物。通过放射性元素系统监控血压的降低并比较对这些化合物的反应和在载体处理动物中获得的反应。监控血浆和尿的钠和钾离子水平，作为醛甾酮阻断效果的检测。用代谢笼过夜收集尿样以便分离这些样本。通过静脉插管收集血浆样本。通过火焰光度法检测钠和钾离子。通过对灌注定影后切除心脏的组织学和活性检测确定心脏纤维化。将左和右心室称重、放入并切片。随后，用picrosirius红将切片染色并通过计算机成像分析定量测定红色染色的胶原区域。将心尖用酸消化并用比色法检测游离的羟基脯氨酸。预计用此联合治疗的实验动物中MAP会显著地降至正常血压，而心肌纤维化的病症将被阻止或避免。
IBAT抑制剂和抗高血压药单独或联合治疗动脉粥样硬化的效果
此研究将是对IBAT抑制剂或其可药用盐及抗高血压药的联合形式针对冠状动脉或颈动脉疾病的进展/消退的作用预期的随机评价。此实验用来显示IBAT抑制剂或其可药用盐与抗高血压药的联合形式有效地减慢或阻止疾病进展或引起现存冠状动脉疾病(CAD)的消退，证据是患病对象中冠状动脉血管造影术或颈动脉超声诊断的变化。
此研究是冠状动脉疾病的血管造影方面的文件，其是最少约500位对象并优选约780至约1200位对象的双盲、安慰剂对照实验。特别优选在此实验中研究约1200位对象。在满足了下述某些登记标准后对象将被允许进入此实验中。
登记标准：
接受登记进入此实验的对象表现满足某些标准。因此，对象必须是成年人，男性或女性，年龄18-80岁，其冠状血管造影术有临床指示。对象血管造影存在显著的病灶损伤，如在随后通过定量冠状血管造影术(QCA)，在最小的一部分(非-PTCA，非-搭桥或非-MI血管)中30％至50％，其经诊断在近3年内似乎不需要干预。要求进行分析的这些部分尚没有被干预。因为经皮经腔心血管成形术(PTCA)通过插入气囊插管干扰这些部分，非PTCA部分需要进行分析。还要求进行分析的这些部分没有发生过血栓，如心肌梗塞(MI)。因此，需要非MI血管。将进行分析的部分包括：左侧主要、近端、中部、远端左前下行的，第一和第二斜枝，近端和远端左弯曲的，第一或最大空间钝边，近端、中部和远端右冠状动脉。在定性血管造影时或在接受定性血管造影前三个月(假如没有干扰事件如血栓或过程如PTCA发生)，通过导管插入术或放射性核素脑室造影术或ECHO心电图确定，定性具有大于40％的排出部分。
一般来说，由于患者的数目及任何一种设备本身的限制，该实验将在多处进行。登记进入该实验时，对象进行定量冠状血管造影术及B模式颈动脉超声造影术并在指定实验中心评估颈动脉顺从性。将建立每个对象的基线值。一旦允许进入实验，对象随机接受抗高血压药(如eplerenone)或其可药用盐(剂量依赖于特定的抗高血压药或其盐的选择)和安慰剂，或者抗高脂血药如IBAT抑制剂(50mg)和安慰剂，或者抗高血压药或其可药用盐(剂量依赖于特定的抗高血压药或其盐的选择)和IBAT抑制剂(50mg)。本领域技术人员会意识到抗高血压药的游离碱或其它盐形式，或者IBAT抑制剂的游离碱或其它盐形式可以用于本发明。这些IBAT抑制剂的其它形式和氨氯地平苯磺酸盐的剂量的计算，通过进行与所使用种类的分子量的简单比例的运算可容易地完成。抗高血压药的量可以按照需要变化。如果医生认为对患者有益的话IBAT抑制剂的量可低于80mg。监控对象1至3年，一般优选3年。在整个实验中对颈动脉动脉粥样硬化的B模式颈动脉超声评价和对顺从性的评价以规则的间隔进行。一般来说，六个月的间隔是适宜的。此评价一般用B模式超声仪进行。但是本领域技术人员可以使用其它方法进行此评价。冠状动脉造影术在1至3年治疗期结束时进行。基线值和治疗后血管造影术及中间颈动脉B模式超声造影术用来评价新的损伤或现已存在动脉粥样硬化损伤的进展。动脉顺从性检测用来评价在6个月的评价时间内由基线值发生的变化。
本实验主要的目的是显示抗高血压药和IBAT抑制剂的联合形式降低了动脉粥样硬化损伤的进展，正如对临床冠状动脉疾病患者通过定量冠状血管造影术(QCA)所检测的那样。QCA检测所检测动脉腔中的开口。
本实验的主要终点是冠状动脉树的平均节段直径的变化。因此，动脉节段直径在不同的部分沿此节段检测。再确定此节段的平均直径。很多节段的平均节段直径确定后，确定所有节段平均数的平均值以达到平均节段直径。服用IBAT抑制剂或其可药用盐及抗高血压药或其可药用酸加成盐的患者的平均节段直径将更缓慢地下降，经彻底停止或者平均节段直径会有所增加。这些结果分别代表了动脉粥样硬化进展缓慢、动脉粥样硬化进展的停止和动脉粥样硬化的消退。
本发明的第二个目的是抗高血压药和IBAT抑制剂或其可药用盐的联合形式降低了颈动脉中的动脉粥样硬化的进展速度，正如通过由12个分离的壁节段平均的最大内膜内侧厚度(平均最大值)作为时间的函数的斜率的检测所示，在此检测中氨氯地平或其可药用酸加成盐或者IBAT抑制剂或其可药用盐单独多剂量给药。服用IBAT抑制剂或其可药用盐和氨氯地平或其可药用酸加成盐患者的内膜内侧厚度会增加得更慢，会停止增加或会降低。这些结果分别代表了动脉粥样硬化进展缓慢，动脉粥样硬化进展的停止及动脉粥样硬化的消退。此外，这些结果可以用来帮助确定剂量。
本发明化合物作为治疗剂在治疗哺乳动物(如人)心绞痛中的应用，由本发明化合物在如下常规实验和临床方案中的活性证明：
IBAT抑制剂和抗高血压药单独或在联合形式中治疗心绞痛的作用
此实验为双盲、平行、随机实验，其显示了IBAT抑制剂或其可药用盐和抗高血压药的联合显示治疗心绞痛症状的效果。
登记标准：
对象是年龄18至80岁的男性或女性，有典型的胸痛病史，并与下列心肌局部缺血的客观证据之一有关：(1)由ECG约1毫升或更多的压力实验节段评价；(2)主动踏车应力实验；(3)超声诊断新的壁运动异常；或(4)冠状动脉造影术显示显著的实质性狭窄。一般来说，约30-50％的狭窄被认为是显著。
每个对象评价约10至32周。一般至少需要10周完成此实验。在此筛选中使用足够的对象以确保评价约200至800对象并优选约400对象以完成此实验。4周内，筛选对象对登记标准的顺从性，如下所述。符合筛选标准后，对象停止它们目前的抗心绞痛药物并固定使用长效硝酸酯如硝化甘油、异山梨醇-5-单硝酸酯或异山梨醇二硝酸酯。术语“停止”，当与此筛选联系使用时，表示中断目前的抗心绞痛药物以便从对象A体内基本上消除所有的药物。优选用8周同时进行停止阶段和对象所用硝酸酯稳定剂量的建立。当使用长效硝酸酯的稳定剂量时，每周有一或两次心绞痛发作的患者一般允许跳过此停止期。患者稳定使用硝酸酯后，假设对象每周继续有一次或两次心绞痛发作，对象进入随机阶段。在随机阶段中，对象被随机分配到如下实验的四组之一中。完成停止阶段后，对登记标准顺从的对象进行24小时的非固定心电图(ECG)如Holter监控，锻炼应力实验如踏车，并用PET(光子发射X线断层摄影术)评价心肌灌注，对每个对象扫描至建立基线值。当进行应力实验时，踏车的速度和踏车的坡度可以由技术人员控制。在实验期间一般增加踏车的速度和坡度的角度。每个速度和坡度增加之间的时间间隔用改良的Bruce方案确定。
基线值研究已完成后，对象们开始下列四组研究中的一组：(1)安慰剂；(2)IBAT抑制剂(约1mg至约80mg)；(3)抗高血压药(剂量依赖于特定抗高血压药的选择)；或(4)上述剂量的IBAT抑制剂和抗高血压药的联合形式。本领域技术人员会意识到氨氯地平苯磺酸盐的游离(tee)碱或其它盐形式或者IBAT抑制剂的游离碱或其它盐形式可以用于本发明。这些IBAT抑制剂的其它形式和氨氯地平苯磺酸盐的剂量的计算，通过进行与所使用种类的分子量的简单比例的运算可容易地完成。然后监控对象2至24周。
监控阶段完成后，对象将进行下列调查：(1)24小时非固定ECG，如Holler监控*，(2)锻炼应力实验(如踏车，用改良的Bruce方案)；和(3)用PET扫描评价心肌灌注。患者保持疼痛性局部缺血的日记和使用硝酸甘油。一般需要患者对实验期间发生的心绞痛发作次数进行准确的记录，由于患者一般服用硝酸甘油以平息心绞痛发作的疼痛，患者使用硝酸甘油的次数理应是心绞痛发作次数的合理准确记录。
为了证实本发明药物联合形式的作用和剂量，进行此使用的人将评价使用上述实验的对象。通过ECG检查，成功的治疗应产生极少次数的局部缺血，该治疗将允许对象在踏车上锻炼时间更长或以较大的强度进行，或者在踏车上无痛锻炼，或会产生更好的灌注或灌注缺陷较少的超声造影。
本发明化合物作为药剂在治疗患高血压和高脂血症合并症的哺乳动物(如人)的高血压和高脂血症中的应用，由本发明化合物在如下所述常规实验和临床方案中的活性证实，
IBAT抑制剂和抗高血压药单独和联合治疗高血压和高脂血症患者的作用
此实验为双盲、平行、随机实验，以显示IBAT抑制剂或其可药用盐与抗高血压药联合给药在控制高血压和高脂血症患者的作用，该患者患有轻度、中度或重度的高血压和高脂血症。
每个对象评价10至20周并优选14周。足够的对象用于此筛选以保证约400至800对象评价至实验完成。
登记标准：
对象是18至80岁的男性或女性成人，同时患有高脂血症和高血压。通过相对于某些阳性的危险因素，评价对象低密度脂蛋白(LDL)水平，证实高脂血症的存在。如果对象没有冠心病(CHD)并且阳性危险因素少于2个，又如果对象的LDL大于或等于190，则认为该对象患有需要药物治疗的高脂血症。如果对象不患有CHD且阳性危险因素为两个或多个，又如果该对象的LDL大于或等于160，则认为该对象患有需要药物治疗的高脂血症。如果该对象患有CHID，又如果该对象的LDL大于或等于130，则认为该对象患有高脂血症。
阳性危险因素包括：(1)超过45岁的男性，(2)超过55岁，没有进行激素替代治疗(HIRT)的女性，(3)过早心血管病的家族史，(4)患者目前为吸烟者，(5)患糖尿病的对象，(6)HDL低于45，及(7)患有高血压的对象。HDL高于60被认为是阴性危险因素，并可能抵消上述阳性危险因素之一。高血压出现的证据是坐姿舒张血压(BP)大于90或坐姿收缩压BP大于140。所有的血压一般以相隔5分钟的三个检查的平均值确定。筛选对象对上述登记标准的顺从性。符合所有的筛选标准后，让对象停止其目前使用的抗高血压药和降血脂药，并置于NCEP ATP步骤1饮食。NCEP ATP 11(成人治疗组，第2修订版)中步骤I饮食定义为可以用作总热量摄入的一部分的饱和和不饱和脂肪的量。术语“停止”当与此筛选联系使用时，指停止目前的抗高血压药和降血脂药，以便基本上所有的药物从对象体内消除。新诊断的对象一般保持未治疗状态直到实验开始。这些对象也置于NCEP步骤I饮食。停止4周且饮食稳定后，对象进行下列基线值研究：(1)血压和(2)禁食脂类筛选。禁食脂类筛选确定对象的禁食状态的脂类水平的基线值。一般来说，此对象在12小时内禁食，在此期间检查脂类水平。基线值调查进行后，让对象进行如下实验之一：(1)固定剂量的抗高血压药，剂量依赖于特定抗高血压药的选择；(2)固定剂量的IBAT抑制剂，一般约1至80mg；或(3)IBAT抑制剂和抗高血压药的上述剂量的联合形式。本领域技术人员会意识到氨氯地平苯磺酸盐的游离碱或其它盐形式，或者IBAT抑制剂的游离碱或其它盐形式可以用于本发明。这些其它形式的IBAT抑制剂和氨氯地平苯磺酸盐的剂量的计算，可以通过相对于所用种类的分子量的简单比例容易地进行。对象保持这些剂量最少6周，并一般不超过8周。在6至8周实验结束时对象返回实验中心，以便可以重复基线值评价。比较此研究结束时患者的血压和登记时对象的血压。脂类筛选检查总胆固醇、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、甘油三酯、apoB、VLDL(极低密度脂蛋白)和对象脂类方面的其它组分。治疗后与治疗前数值比较获得了在此数值方面的改善值，这表明了此药物联合形式的用途。本发明的这些化合物作为药剂控制处于不利于心脏的危险中的哺乳动物(如人)的心脏危险性的用途由本发明化合物在如下常规实验和临床方案中的活性证实。
IBAT抑制剂和抗高血压药单独和联合对可能发生的心血管病危险性的对象的作用
此实验是双盲的、平行、随机实验，其显示了IBAT抑制剂或其可药用盐和抗高血压药的联合形式，在处于将来患心血管病危险的对象中，降低将来事件的总体计算的危险性的效果。此危险性通过Framingham危险性方程计算。如果通过Framingham危险性方程计算对象不只一个标准偏差高于平均值，则该对象被认为处于将来患心血管病危险中。该实验用来评价IBAT抑制剂或其可药用盐及抗高血压药的固定联合形式在通过控制患者同时患有的高血压和高脂血症来控制心血管发病危险性的效果，这些患者患有轻度至中度的高血压和高脂血症。
对每个对象评价10至20周，优选14周。募集足够的对象以保证约400至800位对象完成评价研究。
登记标准：
包括在此实验中的对象为18至80岁的男性或女性成人对象，按照Framingham心脏研究的定义，其五年危险性的基线值高于对象年龄和性别决定的平均值，该研究是成年男性和女性的进展性预期研究，其表明某些危险因素可以用来预测冠心病的发展。年龄、性别、收缩和舒张血压、吸烟习惯、碳水化合物不耐受的存在与否、左心室肥大存在与否、血清胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)不只一个标准偏差高于Framingham人群的正常值，在确定患者释放有不利于心脏事件的危险性时，都要评价。危险因素的数值输入Framingham危险性方程并计算以确定对象是否有将来患心血管病的危险。筛选对象对上述登记标准的顺从性。所有的筛选标准符合后，让患者停止其目前的抗高血压药和降脂药以及其它任何可能与此筛选结果冲突的药物。然后，将患者置于NCEP ATP 11步骤I饮食，如上所述。新诊断的对象一般保持未治疗直到该实验开始。这些对象也置于NCEP ATP 11步骤1饮食。停止4周且饮食稳定期过后，对象进行下列基线值研究：(1)血压；(2)禁食；(3)DPW筛选；(4)葡萄糖耐受性实验；(5)ECG；及(6)心脏超声诊断。这些实验用本领域技术人员熟知的标准方法进行。ECG和心脏超声诊断一般用来检查左心室肥大的存在与否。
基线值调查进行后，患者将开始下列之一的处理：(1)固定剂量的抗高血压药，剂量依赖于选择的特定抗高血压药；(2)固定剂量的IBAT抑制剂(约1至80mg)；或(3)IBAT抑制剂和抗高血压药的上述剂量的联合形式。本领域技术人员会意识到氨氯地平苯磺酸盐的游离碱或其它盐形式，或者IBAT抑制剂的游离碱或其它盐形式可以用于本发明。这些其它形式的IBAT抑制剂和氨氯地平苯磺酸盐的剂量的计算，可以通过相对于所用种类的分子量的简单比例容易地进行。患者保持这些剂量并让其在6至8周时返回，以便可以重复基线值评价。此时将新的数值输入Framingham危险性方程以确定该对象是否具有较低、较高或不变的将来环心血管病的危险性。
上述实验表明了氨氯地平或其可药用酸加成盐和IBAT抑制剂或其可药用盐同时在治疗心绞痛，动脉粥样硬化，高血压和高脂血症的效果，及对心脏危险性的控制，还提供了本发明化合物的活性可以在它们本身之间及与其它已知化合物的活性之间比较的手段。这些比较结果对确定治疗哺乳动物包括人的这些疾病中的剂量水平是有用的。下列剂量及本说明书和所附权利要求书中另处给出的其它剂量是体重约65kg至约70kg的人类患者的平均值。基于患者的病史和患者患有的疾病如糖尿病，本领域技术人员将容易地确定体重在65kg至70kg范围外的对象需要的剂量。此处及在所附权利要求书中给出的所有剂量是日剂量。
例如，按照本发明，下列抗高血压药可以以以下的日剂量给药：地尔硫卓，一般约120 mg至约480 mg；维拉帕米，一般约20 mg至约48 mg；非洛地平，一般约2.5 mg至约40 mg；伊拉地平，一般约2.5 mg至约40 mg；拉西地平，一般约1 mg至约6 mg；尼卡地平，一般约32 mg至约120 mg；硝苯地平，一般约10 mg至约120 mg；尼莫地平，一般约120 mg至约480 mg；尼索地平，一般约5 mg至约80 mg；尼群地平，一般约5 mg至约20 mg；贝那普利，一般约10 mg至约80 mg；卡托普利，一般约50 mg至约150 mg；依那普利，一般约5 mg至约40 mg；福辛普利，一般约10 mg至约80 mg；赖诺普利，一般约10 mg至约80 mg；喹那普利，一般约10 mg至约80 mg；氯沙坦，一般约25 mg至约100 mg；缬沙坦，一般约40 mg至约640 mg；多沙唑嗪，一般约0.5 mg至约16 mg；哌唑嗪，一般约1 mg至约40mg；曲马唑嗪，一般约1 mg至约20 mg；arniloride，一般约5 mg至约20 mg；而eplerenone，一般约10至约150 mg。
本领域技术人员会意识到上述抗高血压化合物的剂量必须对每个特定的对象具体量化。此具体量化将根据患者的病史以及该患者是否同时使用对含上述抗高血压药的联合形式可能干扰或不干扰或者具有副作用的其它药物来确定。然后，由低剂量的化合物开始并将用量增加到获得所需治疗作用来具体化。总之，按照本发明，此IBAT抑制剂一般以约0.1mg/天至约500mg/天的剂量给药。优选此IBAT抑制剂以约1mg/天至约100mg/天的剂量给药。
由于本发明涉及用活性组份的可以分别给药的联合形式治疗疾病和病症，本发明还涉及将分离的药物组合物合并为试剂盒的形式。此试剂盒包括两种分离的药物组合物：抗高血压药或其可药用盐和IBAT抑制剂或其可药用盐。该试剂盒包括包装这些分离组合物的容器，如分开的瓶或分开的箔袋，但是分离的组合物也可以包装在单一的不可分的容器中。试剂盒一般包括分离组份的给药说明。当分离的组份优选以不同的剂型给药(如口服和非胃肠道)，以不同的间隔给药时，或当此联合形式的单一组份的量需要主治医确定时，试剂盒是特别有利的。
本文的实施例可以通过用总体或特定描述的治疗化合物或惰性组份替换前面实施例中所用物质来实施。
本发明进行了如此的描述，显然相同的内容可以以多种形式变化。这些变化形式不被看作是背离了本发明的实质和范围，且所有这些修改和等同方式对本领域技术人员是显而易见的，其包括在下列权利要求书的范围中。

Claims (115)

1.治疗联合形式，其中包含甲用量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和乙用量的微粒体甘油三酯转运蛋白抑制化合物，其中甲用量和乙用量一起构成化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量、或抗高胆固醇血症有效量。
2.权利要求1所述的治疗联合形式，其中回肠胆汁酸转运抑制剂是具有式B-2结构的化合物：
Figure A9981630200021
或其对映异构体或外消旋体。
3.权利要求1所述的治疗联合形式，其中回肠胆汁酸转运抑制化合物具有式B-12的结构：
Figure A9981630200022
或其对映异构体或外消旋体。
4.权利要求1所述的治疗联合形式，其中回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其对映异构体或外消旋体，其中PEG是约3000至约4000分子量的聚乙二醇聚合物链。
5.权利要求1所述的治疗联合形式，其中回肠胆汁酸转运抑制化合物具有式B-7的结构：
或其对映异构体或外消旋体。
6.治疗联合形式，其中包含甲用量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和乙用量的胆固醇吸收拮抗剂化合物，其中甲用量和乙用量一起构成了所述化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量或抗高胆固醇血症有效量。
7.权利要求6的联合形式，其中胆固醇吸收拮抗剂化合物包含氮杂环丁酮化合物。
8.权利要求7的联合形式，其中胆固醇吸收拮抗剂化合物包含[3R-[3α(S*)，4β]]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮。
9.治疗联合形式，其中包含甲用量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和乙用量的抗肥胖化合物，其中甲用量和乙用量一起构成了所述化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量或抗高胆固醇血症有效量。
10.权利要求9的联合形式，其中抗肥胖化合物包含奥利司他。
11.治疗联合形式，其中包含甲用量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和乙用量的抗高血压化合物，其中甲用量和乙用量一起构成了所述化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量、抗高胆固醇血症有效量或抗高血压症有效量。
12.权利要求11的联合形式，其中回肠胆汁酸转运抑制化合物包含苯并硫杂氮杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物。
13.权利要求12的联合形式，其中苯并硫杂氮杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
14.权利要求12的联合形式，其中苯并硫杂氮杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200051
或其盐、对映异构体或外消旋体。
15.权利要求11的联合形式，其中抗高血压化合物包含eplerenone。
16.权利要求11的联合形式，其中抗高血压化合物包含安体舒通。
17.权利要求11的联合形式，其中抗高血压化合物包含氯沙坦或其盐。
18.权利要求11的联合形式，其中回肠胆汁酸转运抑制化合物包含苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物。
19.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200052
或其盐、对映异构体或外消旋体。
20.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
21.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
22.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
23.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200072
或其盐、对映异构体或外消旋体。
24.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
25.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200082
或其盐、对映异构体或外消旋体。
26.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200091
或其盐、对映异构体或外消旋体。
27.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
28.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200101
或其盐、对映异构体或外消旋体。
29.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200102
或其盐、对映异构体或外消旋体。
30.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200111
或其盐、对映异构体或外消旋体。
31.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200112
或其盐、对映异构体或外消旋体，其中Rx是约4000至约6000分子量的聚乙二醇基团。
32.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200121
或其盐、对映异构体或外消旋体。
33.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200122
或其盐、对映异构体或外消旋体。
34.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200131
或其盐、对映异构体或外消旋体。
35.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
36.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200141
或其盐、对映异构体或外消旋体。
37.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200142
或其盐、对映异构体或外消旋体。
38.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200151
或其盐、对映异构体或外消旋体。
39.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200152
或其盐、对映异构体或外消旋体。
40.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200161
或其盐、对映异构体或外消旋体。
41.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200162
或其盐、对映异构体或外消旋体。
42.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200171
或其盐、对映异构体或外消旋体，其中PEG是约3000至约4000分子量的聚乙二醇聚合物链。
43.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200172
或其盐、对映异构体或外消旋体，其中PEG是约3000至约4000分子量聚乙二醇聚合物链。
44.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200181
或其盐、对映异构体或外消旋体。
45.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200182
或其盐、对映异构体或外消旋体。
46.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200191
或其盐、对映异构体或外消旋体，其中RY是约500至约1500分子量的聚乙二醇聚合物链。
47.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200192
或其盐、对映异构体或外消旋体。
48.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200201
或其盐、对映异构体或外消旋体。
49.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200202
或其盐、对映异构体或外消旋体。
50.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
51.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
52.权利要求18的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200221
或其盐、对映异构体或外消旋体。
53.治疗联合形式，其中包含甲用量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和乙用量的植物甾醇化合物，其中甲用量和乙用量一起构成了所述化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量或抗高胆固醇血症有效量。
54.权利要求54的联合形式，其中植物甾醇包含甾烷醇。
55.权利要求54的联合形式，其中甾烷醇是菜籽甾烷醇。
56.权利要求54的联合形式，其中甾烷醇是胆甾烷醇。
57.权利要求54的联合形式，其中甾烷醇是穿贝海绵甾烷醇。
58.权利要求54的联合形式，其中甾烷醇是粪甾烷醇。
59.权利要求54的联合形式，其中甾烷醇是22，23-二氢芜菁甾烷醇。
60.权利要求54的联合形式，其中甾烷醇是表胆甾烷醇。
61.权利要求54的联合形式，其中甾烷醇是岩藻甾烷醇。
62.权利要求54的联合形式，其中甾烷醇是豆甾烷醇。
63.权利要求53的联合形式，其中回肠胆汁酸转运抑制剂化合物包含苯并硫杂氮杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制剂化合物。
64.权利要求63的联合形式，其中回肠胆汁酸转运抑制剂化合物具有结构：
Figure A9981630200231
或其盐、对映异构体或外消旋体。
65.权利要求63的联合形式，其中苯并硫杂氮杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200232
或其盐、对映异构体或外消旋体。
66.权利要求53的联合形式，其中回肠胆汁酸转运抑制化合物包含苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物。
67.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200241
或其盐、对映异构体或外消旋体。
68.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
69.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200251
或其盐、对映异构体或外消旋体。
70.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200252
或其盐、对映异构体或外消旋体。
71.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
72.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
73.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
74.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200272
或其盐、对映异构体或外消旋体。
75.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200281
或其盐、对映异构体或外消旋体。
76.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
77.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
78.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200292
或其盐、对映异构体或外消旋体。
79.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体，其中Rx是约4000至约6000分子量的聚乙二醇基团。
80.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
81.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200311
或其盐、对映异构体或外消旋体。
82.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
83.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200321
或其盐、对映异构体或外消旋体。
84.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200322
或其盐、对映异构体或外消旋体。
85.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
86.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
87.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
88.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200342
或其盐、对映异构体或外消旋体。
89.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
90.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体，其中PEG是约3000至约4000分子量聚乙二醇聚合物链。
91.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200361
或其盐、对映异构体或外消旋体，其中PEG是约3000至约4000分子量聚乙二醇聚合物链。
92.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
93.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200371
或其盐、对映异构体或外消旋体。
94.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200372
或其盐、对映异构体或外消旋体，其中Ry是约500至约1500分子量的聚乙二醇聚合物链。
95.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200381
或其盐、对映异构体或外消旋体。
96.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
97.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200391
或其盐、对映异构体或外消旋体。
98.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
或其盐、对映异构体或外消旋体。
99.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200401
或其盐、对映异构体或外消旋体。
100.权利要求66的联合形式，其中苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物具有结构：
Figure A9981630200402
或其盐、对映异构体或外消旋体。
101.权利要求53的联合形式，其中回肠胆汁酸转运抑制化合物包含萘回肠胆汁酸转运抑制化合物。
102.治疗联合形式，其中包含甲用量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和乙用量的普罗布考，其中甲用量和乙用量一起构成了所述化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量或抗高胆固醇血症有效量。
103.权利要求102的联合形式，其中回肠胆汁酸转运抑制化合物是苯并硫杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物。
104.权利要求102的联合形式，其中回肠胆汁酸转运抑制化合物是苯并硫杂氮杂环庚三烯回肠胆汁酸转运抑制化合物。
105.权利要求102的联合形式，其中回肠胆汁酸转运抑制化合物是萘回肠胆汁酸转运抑制化合物。
106.预防或治疗哺乳动物高脂血症或疾病的方法，该方法包含施用甲用量的回肠胆汁酸转运抑制剂化合物和乙用量的微粒体甘油三酯转运蛋白抑制化合物，其中甲用量和乙用量一起构成了所述化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量或抗高胆固醇血症有效量。
107.预防或治疗哺乳动物高脂血症或疾病的方法，该方法包含施用甲用量的回肠胆汁酸转运抑制剂化合物和乙用量的胆固醇吸收拮抗剂化合物，其中甲用量和乙用量一起构成了所述化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量或抗高胆固醇血症有效量。
108.预防或治疗哺乳动物高脂血症或疾病的方法，该方法包含施用包含甲用量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和乙用量的抗高血压化合物的治疗联合形式，其中甲用量和乙用量一起构成的所述化合物的抗高脂血症有效量。
109.预防或治疗哺乳动物高脂血症或疾病的方法，该方法包含施用甲用量的回肠胆汁酸转运抑制剂化合物和乙用量的植物甾醇化合物，其中甲用量和乙用量一起构成所述化合物的抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化有效量、或抗高胆固醇血症有效量。
110.权利要求110的方法，其中植物甾醇化合物包含甾烷醇。
111.对哺乳动物达到治疗作用的试剂盒，其中包含存在于甲单位剂型中的一定量的回肠胆汁酸转运抑制化合物；存在于乙单位剂型中的一定量的微粒体甘油三酯转运蛋白抑制化合物；及包装所述甲和乙单位剂型的容器。
112.为哺乳动物达到治疗作用的试剂盒，其中包含存在于甲单位剂型中的一定量的回肠胆汁酸转运抑制化合物；存在于乙单位剂型中的一定量的胆固醇吸收拮抗剂化合物；及包装所述甲和乙单位剂型的容器。
113.为哺乳动物达到治疗作用的试剂盒，其中包含存在于甲单位剂型中的一定量的回肠胆汁酸转运抑制化合物；存在于乙单位剂型中的一定量的抗高血压化合物；及包装所述甲和乙单位剂型的容器。
114.为哺乳动物达到治疗作用的试剂盒，其中包含存在于甲单位剂型中的一定量的回肠胆汁酸转运抑制化合物；存在于乙单位剂型中的一定量的植物甾醇化合物；及包装所述甲和乙单位剂型的容器。
115.权利要求114的试剂盒，其中植物甾醇化合物包含甾烷醇。
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