ES2552657T3 - Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias - Google Patents

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Bronislava Gedulin
Andrew A. Young
Howard E. Greene
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Satiogen Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un Inhibidor de Transportador Apical de Ácidos Biliares dependiente de Sodio (ASBTI) para su uso en el tratamiento de una afección intestinal inflamatoria que comprende administrar no sistémicamente al íleon distal de un individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un ASBTI, en donde el ASBTI es hidrato de etanolato de ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-benciloxi-6-{3-[3-((3S,4R,5R)-3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroxi-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b]tiepin-5-il)-fenil]-ureido}-3,5-dihidroxi-tetrahidropiran-2-ilmetil)sulfato potásico; o un solvato o una sal del mismo.

Description

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en los que p es un número entero de 1-4, n es un número entero de 0-3 y, R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; o R6 y R7 se unen para formar un grupo
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en el que R12 y R13 son como se han definido anteriormente y m es 1 o 2; y R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno entre hidrógeno o alquilo C1-6; y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales del mismo.
En algunas realizaciones de los métodos, el compuesto de Fórmula I es un compuesto en el que R1 es un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal; R2 es un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal; R3 es hidrógeno o un grupo OR11 en el que R11 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquilcarbonilo C1-6; R4 es fenilo opcionalmente sustituido; R5, R6 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con flúor, alcoxi C1-4, halógeno, o hidroxi; R7 se selecciona entre halógeno, ciano, R15-acetilida, OR15, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, COR15 , CH(OH)R15, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, HNCN, CH2OR15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13 , (CH2)pCO2R15 , (CH2)PNR12R13 , CO2R15 , NHCOCF3, NHSO2R15 , OCH2OR15 , OCH=CHR15 , O(CH2CH2O)pR15 , O(CH2)pSO3R15, O(CH2)pNR12R13 y O(CH2)pN+R12R13R14; en los que n, p y R12 a R15 son como se han definido anteriormente en el presente documento; con la condición de que al menos dos de R5 a R8 no sean hidrógeno; y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales del mismo.
En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el compuesto de Fórmula I es un compuesto en el que R1 es un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal; R2 es un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal; R3 es hidrógeno o un grupo OR11 en el que R11 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquilcarbonilo C1-6; R4 es fenilo sin sustituir; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con flúor, alcoxi C1-4, halógeno, o hidroxi; R7 se selecciona entre OR15 , S(O)nR15 , OCOR15 , OCF3, OCN, SCN, CHO, OCH2OR15 , OCH=CHR15 , O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)pSO3R15, O(CH2)pNR12R13 y O(CH2)pN+R12R13R14 en los que p es un número entero de 1-4, n es un número entero de 0-3, y R12, R13, R14, y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno entre hidrógeno o alquilo C1-6; y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales del mismo.
En algunas realizaciones de los métodos, en el que el compuesto de Fórmula I es un compuesto en el que R1 es metilo, etilo o n-propilo; R2 es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo o n-pentilo; R3 es hidrógeno o un grupo OR11 en el que R11 es hidrógeno, grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquilcarbonilo C1-6; R4 es fenilo sin sustituir; R5 es hidrógeno; R6 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con flúor, alcoxi C1-4, halógeno, o hidroxi; R7 se selecciona entre OR15 , S(O)nR15 , OCOR15 , OCF3, OCN, SCN, CHO, OCH2OR15 , OCH=CHR15 , O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)pSO3R15, O(CH2)pNR12R13 y O(CH2)pN+R12R13R14 en los que p es un número entero de 1-4, n es un número entero de 0-3, y R12, R13, R14, y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno entre hidrógeno o alquilo C1-6; y
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en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoílo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoilamino, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, carbociclil-(alquileno C1-10)p-R27-(alquileno C1-10)q-o heterociclil-(alquileno C1-10)r-R28-(alquileno C1-10)s-; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno más sustituyentes seleccionados entre R29; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R30; o R14 es un grupo de fórmula (VC):
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R15 es hidrógeno o alquilo C1-6; y R16 es hidrógeno o alquilo C1-6; en la que R16 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más grupos seleccionados entre R31;
o R15 y R16 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo; en la que dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R37; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R38; m es 1-3; en la que los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes; R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31 y R37 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoiloxi C1-10, N-(alquil C1-10)amino, N,N-(alquil C1-10)2amino, N,N,N-(alquil C1-10)3amonio, alcanoil C1-10amino, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N-(alquil C1-10)2carbamoílo, alquil C1-10S(O)a en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoílo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C1-10, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, carbociclil-(alquileno C1-10)p-R32-(alquileno C1-10)q-o heterociclil-(alquileno C1-10)r-R33-(alquileno C1-10)s-; en la que R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31 y R37 pueden estar independiente y opcionalmente sustituidos en un carbono con uno o más R34; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R35; R21, R22, R27, R28, R32 o R33 se seleccionan independientemente entre -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)-o -C(O)NR36-; en la que R36 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-6, y x es 0-2; p, q, r y s se seleccionan independientemente entre 0-2; R34 se selecciona entre halo, hidroxi, ciano, carbamoílo, ureido, amino, nitro, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N-metilsulfamoilamino y N,Ndimetilsulfamoilamino; R20, R24, R26, R30, R35 y R38 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, alcanoílo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; y en la que un "heteroarilo" es un anillo mono o bicíclico totalmente saturado que contiene 3-12 átomos de los que al menos un átomo se elige entre nitrógeno, azufre y oxígeno, heteroarilo que, a menos que se especifique otra cosa, puede estar unido por un carbono o un nitrógeno; en la que un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3-12 átomos de los que al menos un átomo se elige entre nitrógeno, azufre y oxígeno, heterociclilo que, a menos que se especifique otra cosa, puede estar unido por un carbono o un nitrógeno, en la que un grupo -CH2-puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar un S-óxido; y en la que un "carbociclilo" es un anillo de carbono mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3-12 átomos; en la que un grupo -CH2-puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O);
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster o amida hidrolizable in vivo formados en un grupo carboxilo o hidroxi adecuado del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula V es 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-α-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil]carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-te trahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-α-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil]carb amoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; o 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-[(R)-α-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4hidroxibencil]carbamoilmetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina.
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R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil C1-6amino, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoílo, alquil C1-6S(O)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoílo y N,N-(alquil C1-6)2sulfamoílo; en la que R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono con uno o más R17; X es -O-, -N(Ra)-, -S(O)b-o -CH(Ra)-; en la que Ra es hidrógeno o alquilo C1-6 y b es 0-2; el Anillo A es arilo o heteroarilo; en la que el Anillo A está opcionalmente sustituido en un carbono con uno más sustituyentes seleccionados entre R18; R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en la que R7 está opcionalmente sustituido en un carbono con uno más sustituyentes seleccionados entre R19; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R20; R8 es hidrógeno o alquilo C1-6; R9 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R10
es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoiloxi C1-10, N-(alquil C1-10)amino, N,N-(alquil C1-10)2amino, N,N,N-(alquil C1-10)3amonio, alcanoil C1-10amino, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N-(alquil C1-10)2carbamoílo, alquil C1-10S(O)a en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoílo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C1-10, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, carbociclil-(alquileno C1-10)p-R21-(alquileno C1-10)q-o heterociclil-(alquileno C1-10)r-R22-(alquileno C1-10)s-; en la que R10 está opcionalmente sustituido en un carbono con uno más sustituyentes seleccionados entre R23; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R24; o R10 es un grupo de fórmula (VIB):
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en la que:
R11 es hidrógeno o alquilo C1-6; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoiloxi C1-10, N-(alquil C1-10)amino, N,N-(alquil C1-10)2amino, alcanoil C1-10amino, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N-(alquil C1-10)2carbamoílo, alquil C1-10S(O)a en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoílo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en la que R12 y R13 pueden estar independiente y opcionalmente sustituidos en un carbono con uno más sustituyentes seleccionados entre R25; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R26;
R14
se selecciona entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoiloxi C1-10, N-(alquil C1-10)amino, N,N-(alquil C1-10)2amino, N,N,N-(alquil C1-10)3amonio, alcanoil C1-10amino, N-(alquil C1-10)carbamoílo, N,N-(alquil C1-10)2carbamoílo, alquil C1-10S(O)a en el que a es de 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoílo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C1-10, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, carbociclil-(alquileno C1-10)p-R27-(alquileno C1-10)q-o heterociclil-(alquileno C1-10)r-R28-(alquileno C1-10)s-; en la que R14 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno más sustituyentes seleccionados entre R29; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R30; o R14 es un grupo de fórmula (VIC):
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R15 es hidrógeno o alquilo C1-6; R16 es hidrógeno o alquilo C1-6; en la que R16 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más grupos seleccionados entre R31; n es 1-3; en la que los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes;
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R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo cíclico saturado, o R8 y R9 forman juntos alquileno C2-6; en la que R8 y R9 o R8 y R9 juntos pueden estar independientemente opcionalmente sustituidos en un carbono con uno más sustituyentes seleccionados entre R15; y en la que si dicho grupo cíclico saturado contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R20;
R10
es hidrógeno o alquilo C1-4; en la que R10 está opcionalmente sustituido en un carbono con uno más sustituyentes seleccionados entre R24; R11 es hidrógeno, alquilo C1-4, carbociclilo o heterociclilo; en la que R11 está opcionalmente sustituido en un carbono con uno más sustituyentes seleccionados entre R16; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R21; R12 es hidrógeno o alquilo C1-4, carbociclilo o heterociclilo; en la que R12 está opcionalmente sustituido en un carbono con uno más sustituyentes seleccionados entre R17; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R22; R13 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rc) o -P(O)(ORc)(Rd) en la que Rc y Rd se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6; m es 1-3; en la que los valores de R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes; n es 1-3; en la que los valores de R11 pueden ser iguales o diferentes; p es 1-3; en la que los valores de R12 pueden ser iguales o diferentes;
R14
y R16 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino, N,N-(alquil C1-4)2amino, alcanoil C1-4amino, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)2carbamoílo, alquil C1-4S(O)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(alquil C1-4)sulfamoílo y N,N-(alquil C1-4)2sulfamoílo; en la que R14 y R16 pueden estar independiente y opcionalmente sustituidos en un carbono con uno o más R18;
R15
y R17 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino, N,N-(alquil C1-4)2amino, alcanoil C1-4amino, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)2carbamoílo, alquil C1-4S(O)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(alquil C1-4)sulfamoílo y N,N-(alquil C1-4)2sulfamoílo, carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) o -P(O)(ORe)(Rf), en la que Re y Rf se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6; en la que R15 y R17 pueden estar independiente y opcionalmente sustituidos en un carbono con uno o más R19; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R23; R18, R19 y R25 se seleccionan independientemente entre halo, hidroxi, ciano, carbamoílo, ureido amino nitro, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoílo y N,N-dimetilsulfamoílo; R20, R21, R22, R23 y R26 son independientemente alquilo C1-4, alcanoílo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, sulfamoílo, N-(alquil C1-4)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-4)2sulfamoílo, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)2carbamoílo, bencilo, fenetilo, benzoílo, fenilsulfonilo y fenilo; R24 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino, N,N-(alquil C1-4)2amino, alcanoil C1-4amino, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)2carbamoílo, alquil C1-4S(O)a en el que a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(alquil C1-4)sulfamoílo y N,N-(alquil C1-4)2sulfamoílo, carbociclilo, heterociclilo; en la que R24 puede estar independiente y opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R25; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
R26; en la que cualquier grupo cíclico saturado es un anillo mono o bicíclico total o parcialmente saturado que contiene 3-12 átomos de los que 0-4 átomos se eligen entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede estar unido por un carbono o un nitrógeno; en la que cualquier heterociclilo es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3-12 átomos de los que al menos un átomo se eligen entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede estar unido por un carbono o un nitrógeno, en la que un grupo -CH2-puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-o un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos; y en la que cualquier carbociclilo es un anillo de carbono mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3-12 átomos, en el que un grupo -CH2-puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, cualquier compuesto descrito en el presente documento está conjugado covalentemente con un ácido biliar usando cualquier método adecuado. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento están unidos covalentemente a una ciclodextrina o un polímero biodegradable (por ejemplo, un polisacárido).
En ciertas realizaciones los compuestos descritos en el presente documento no se absorben sistémicamente. Además, en el presente documento se proporcionan compuestos que inhiben el reciclado de sales biliares en el tracto gastrointestinal de un individuo. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento,
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pueden no transportarse desde el lumen del intestino y/o no interactúan con ASBT. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento, no afectan, o afectan mínimamente, la digestión y/o absorción de grasas. En ciertas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier compuesto descrito en el presente documento no da como resultado ningún trastorno gastrointestinal o acidosis láctica en un individuo. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se administran oralmente. En algunas realizaciones, un ASBTI se libera en el íleon distal. Un ASBTI compatible con los métodos descritos en el presente documento puede ser un inhibidor directo, un inhibidor alostérico, o un inhibidor parcial del Transportador Apical de Ácidos Biliares dependiente de Sodio.
En ciertas realizaciones, los compuestos que inhiben ASBT o cualquier transportador de ácidos biliares recuperativo son compuestos que se describen en el documento de Patente EP1810689, los documentos de Patente de Estados Unidos con números 6.458.851, 7413536, 7514421, los documentos de Publicación de Solicitud de Estados Unidos con números 2002/0147184, 2003/0119809, 2003/0149010, 2004/0014806, 2004/0092500, 2004/0180861, 2004/0180860, 2005/0031651, 2006/0069080, 2006/0199797, 2006/0241121, 2007/0065428, 2007/0066644, 2007/0161578, 2007/0197628, 2007/0203183, 2007/0254952, 2008/0070888, 2008/0070892, 2008/0070889, 2008/0070984, 2008/0089858, 2008/0096921, 2008/0161400, 2008/0167356, 2008/0194598, 2008/0255202, 2008/0261990, WO 2002/50027, WO2005/046797, WO2006/017257, WO2006/105913, WO2006/105912, WO2006/116499, WO2006/117076, WO2006/121861, WO2006/122186, WO2006/124713, WO2007/050628, WO2007/101531, WO2007/134862, WO2007/140934, WO2007/140894, WO2008/028590, WO2008/033431, WO2008/033464, WO2008/031501, WO2008/031500, WO2008/033465, WO2008/034534, WO2008/039829, WO2008/064788, WO2008/064789, WO2008/088836, WO2008/104306, WO2008/124505, y WO2008/130616; los compuestos descritos en los mismos que inhiben el transporte de ácidos biliares recuperativo se incorporan por la presente en el presente documento por referencia.
En ciertas realizaciones, los compuestos que inhiben ASBT o cualquier transportador de ácidos biliares recuperativo son compuestos que se describen en los documentos de Patente WO93/16055, WO94/18183, WO94/18184, WO96/05188, WO96/08484, WO96/16051, WO97/33882, WO98/38182, WO99/35135, WO98/40375, WO99/64409, WO99/64410, WO00/01687, WO00/47568, WO00/61568, DE 19825804, WO00/38725, WO00/38726, WO00/38727 (incluyendo los compuestos con una estructura de 1,1-dióxido de 2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina), WO00/38728, WO01/66533, WO02/50051, EP0864582 (por ejemplo (3R,5R)-3-butil-3-etil-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-tiazepin-8-ilo (ácido D-D-glucopiranosidurónico, WO94/24087, WO98/07749, WO98/56757, WO99/32478, WO99/35135, WO00/20392, WO00/20393, WO00/20410, WO00/20437, WO01/34570, WO00/35889, WO01/68637, WO01/68096, WO02/08211, WO03/020710, WO03/022825, WO03/022830, WO03/0222861, JP10072371, los documentos de Patente de Estados Unidos con números 5.910,494; 5.723,458; 5.817,652; 5.663,165; 5.998,400; 6.465,451, 5.994,391; 6.107,494; 6.387,924; 6.784,201; 6.875,877; 6.740,663; 6.852,753; 5.070,103, 6.114,322, 6.020,330, 7.179,792, los documentos de Patente EP251315, EP417725, EP489-423, EP549967, EP573848, EP624593, EP624594, EP624595, EP869121, EP1070703, WO04/005247, los compuestos desvelados que tienen actividad IBAT en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999), Journal of Medicinal Chemistry, 48, 5837-5852, (2005) y Current Medicinal Chemistry, 13, 997-1016, (2006); los compuestos descritos en los mismos que inhiben el transporte de ácidos biliares recuperativo se incorporan por la presente en el presente documento por referencia.
En algunas realizaciones, los compuestos que inhiben ASBT o cualquier transportador de ácidos biliares recuperativo son benzotiepinas, benzotiazepinas (incluyendo 1,2-benzotiazepinas; 1,4-benzotiazepinas; 1,5-benzotiazepinas; y/o 1,2,5-benzotiadiazepinas). En algunas realizaciones, los compuestos que inhiben ASBT o cualquier transportador de ácidos biliares recuperativo incluyen y no se limitan a S-8921 (desvelados en los documentos de Patente EP597107, WO 93/08155), 264 W94 (GSK) desvelado en el documento de Patente WO 96/05188; SC-435 sal de metanosulfonato de (1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dioxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]butil]4-a za-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano), SC-635 (Searle); 2164U90 (1,1-dióxido de 3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepina); BARI-1741 (Aventis SA), AZD 7508 (Astra Zeneca); barixibat (11-(D-gluconamido)-N-{2-[(1S,2R,3S)-3-hidroxi-3-fenil-2-(2-piridil)-1-(2-piridilamino)propil]fenil}undecanamida) o similares, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, un ASBTI es:
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compuesto terapéutico descrito en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros quirales. Estos compuestos se preparan mediante cualquier medio, incluyendo síntesis enantioselectiva y/o separación de una mezcla de enantiómeros y/o diastereómeros. La resolución de compuestos e isómeros de los mismos se consigue mediante cualquier medio que incluye, a modo de ejemplo no 5 limitante, procesos químicos, procesos enzimáticos, cristalización fraccionada, destilación, cromatografía, y similares.
Los compuestos descritos en el presente documento, y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes se sintetizan usando técnicas y materiales descritos en el presente documento y como se describe, por ejemplo, en Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-17 (John Wiley & Sons, 1991); Rodd’s 10 Chemistry Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley & Sons, 1991), Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4ª Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4ª Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001), y Green y Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3ª Ed., (Wiley 1999) (todos los cuales se incorporan por referencia para tal
15 divulgación). Los métodos generales para la preparación de compuestos que se describen en el presente documento se modifican mediante el uso de reactivos y condiciones apropiadas, para la introducción de los diversos restos descubiertos en las fórmulas que se proporcionan en el presente documento. A modo de guía se utilizan los siguientes métodos sintéticos.
20 Formación de uniones covalentes por reacción de un electrófilo con un nucleófilo
Los compuestos descritos en el presente documento se modifican usando diversos electrófilos y/o nucleófilos para formar nuevos grupos funcionales o sustituyentes. La Tabla A titulada "Ejemplos de uniones covalentes y precursores de las mismas" enumera ejemplos no limitantes seleccionados de uniones covalentes y precursores de grupos
25 funcionales que proporcionan las uniones covalentes. La Tabla A se usa como guía hacia la diversidad de combinaciones de electrófilos y nucleófilos disponibles que proporcionan uniones covalentes. Los grupos funcionales precursores se muestran como grupos electrófilos y grupos nucleófilos.

Tabla A: Ejemplos de uniones covalentes y precursores de las mismas
Producto de unión covalente
Electrófilo Nucleófilo
Carboxamidas
ésteres activados aminas/anilinas
Carboxamidas
acil azidas aminas/anilinas
Carboxamidas
haluros de acilo aminas/anilinas
Ésteres
haluros de acilo alcoholes/fenoles
Ésteres
acil nitrilos alcoholes/fenoles
Carboxamidas
acil nitrilos aminas/anilinas
Iminas
Aldehídos aminas/anilinas
Hidrazonas
aldehídos o cetonas Hidrazinas
Oximas
aldehídos o cetonas Hidroxilaminas
Alquil aminas
haluros de alquilo aminas/anilinas
Ésteres
haluros de alquilo ácidos carboxílicos
Tioéteres
haluros de alquilo Tioles
Éteres
haluros de alquilo alcoholes/fenoles
Tioéteres
sulfonatos de alquilo Tioles
Ésteres
sulfonatos de alquilo ácidos carboxílicos
Éteres
sulfonatos de alquilo alcoholes/fenoles
Ésteres
Anhídridos alcoholes/fenoles
Carboxamidas
Anhídridos aminas/anilinas
Tiofenoles
haluros de arilo Tioles
Aril aminas
haluros de arilo Aminas
Tioéteres
Aziridinas Tioles
Ésteres de boronato
Boronatos Glicoles
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Carboxamidas
ácidos carboxílicos aminas/anilinas
Ésteres
ácidos carboxílicos Alcoholes
hidrazinas
Hidrazidas ácidos carboxílicos
N-acilureas o anhídridos
carbodiimidas ácidos carboxílicos
Ésteres
diazoalcanos ácidos carboxílicos
Tioéteres
Epóxidos Tioles
Tioéteres
haloacetamidas Tioles
Amotriazinas
halotriazinas aminas/anilinas
Triazinil éteres
halotriazinas alcoholes/fenoles
Amidinas
imido ésteres aminas/anilinas
Ureas
Isocianatos aminas/anilinas
Uretanos
Isocianatos alcoholes/fenoles
Tioureas
isotiocianatos aminas/anilinas
Tioéteres
Maleimidas Tioles
Ésteres de fosfito
fosforamiditos Alcoholes
Silil éteres
haluros de sililo Alcoholes
Alquil aminas
ésteres de sulfonato aminas/anilinas
Tioéteres
ésteres de sulfonato Tioles
Ésteres
ésteres de sulfonato ácidos carboxílicos
Éteres
ésteres de sulfonato Alcoholes
Sulfonamidas
haluros de sulfonilo aminas/anilinas
Ésteres de sulfonato
haluros de sulfonilo fenoles/alcoholes
Uso de grupos protectores
En las reacciones descritas, es necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxi, amino,
5 imino, tio o carboxi, donde se deseen estos en el producto final, con el fin de evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores se usan para bloquear algunos o la totalidad de los restos reactivos y prevenir que tales grupos participen en reacciones químicas hasta que se retire el grupo protector. En algunas realizaciones se contempla que cada grupo protector se puede retirar mediante diferentes medios. Los grupos protectores que se extienden en condiciones de reacción totalmente diferentes cumplen el requisito de la retirada diferencial.
10 En algunas realizaciones, los grupos protectores se retiran mediante condiciones ácidas, básicas, reductoras (tales como, por ejemplo, hidrogenólisis), y/o condiciones oxidantes. Algunos grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son lábiles frente a ácidos y se usan para proteger restos reactivos carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que se pueden retirar mediante hidrogenólisis, y grupos Fmoc, que son
15 lábiles frente a bases. Los restos reactivos de ácido carboxílico e hidroxi se bloquean con grupos lábiles frente a bases tales como, pero no limitados a, metilo, etilo, y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles frente a ácidos tales como carbamato de t-butilo y con carbamatos que son estables tanto frente a ácidos como a bases pero retirables hidrolíticamente.
20 En algunas realizaciones los restos reactivos de ácido carboxílico e hidroxi se bloquean con grupos protectores hidrolíticamente retirables tales como el grupo bencilo, mientras que los grupos amina capaces de enlace de hidrógeno con ácidos se bloquean con grupos lábiles frente a bases tales como Fmoc. Los restos reactivos de ácido carboxílico se protegen mediante conversión en compuestos sencillos de éster como se muestra a modo de ejemplo en el presente documento, que incluye la conversión en ésteres de alquilo, o se bloquean con grupos protectores retirables
25 oxidativamente tales como 2,4-dimetoxibencilo, mientras los grupos amino coexistentes se bloquean con carbamatos de sililo lábiles frente a fluoruro.
Los grupos bloqueantes alilo son útiles en presencia de grupos protectores de ácidos y bases dado que los primeros son estables y se retiran posteriormente en mediante de catalizadores metálicos o pi-ácido. Por ejemplo, un ácido 30 carboxílico bloqueado con alilo se desprotege con una reacción catalizada mediante Pd0 en presencia de los grupos protectores carbamato de t-butilo lábil frente a ácidos o un acetato de amina lábil frente a bases. Otra forma más de
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grupo protector es una resina a la que se une un compuesto o un compuesto intermedio. Siempre que el resto esté unido a la resina, ese grupo funcional se bloquea y no reacciona. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar.
Por lo general, los grupos bloqueantes/protectores se seleccionan entre:
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Se describen otros grupos protectores, además de una descripción detallada de las técnicas aplicables para la
10 creación de grupos protectores y su retirada, en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, Nueva York, NY, 1994, que se incorporan en el presente documento por referencia para tal divulgación.
En algunas realizaciones, los ASBTI descritos en el presente documento se sintetizan como se describe, por ejemplo,
15 en el documento de Patente WO 96/05188, y los documentos de Patente de Estados Unidos con números 5.994.391; 7.238.684; 6.906.058; 6.020.330; y 6.114.322. En algunas realizaciones, los ASBTI descritos en el presente documento se sintetizan partiendo de compuestos que están disponibles en fuentes comerciales o que se preparan usando procedimientos indicados en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan de acuerdo con el proceso expuesto en el Esquema 1:
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En ciertas realizaciones, la síntesis comienza con una reacción de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano con 4-yodo-1clorobutano para proporcionar un compuesto de estructura 1-I. Tales compuestos se preparan de cualquier forma 25 adecuada, por ejemplo, como se expone en Tremont, S. J. et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 5837-5852. El compuesto de
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El término "cicloalquilo" se refiere a un radical no aromático monocíclico o policíclico, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo (es decir, los átomos esqueléticos) es un átomo de carbono. En diversas realizaciones, los cicloalquilos están saturados o parcialmente insaturados. En algunas realizaciones, los cicloalquilos se fusionan con un anillo aromático. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, los siguientes restos:
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y similares. Los cicloalquilos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "heterociclo" se refiere a grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos que contienen de uno a cuatro heteroátomos en el anillo, cada uno seleccionado entre O, S y N. En ciertos casos, cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen 3 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzo-condensados. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 3 miembros es el aziridinilo (derivado de aziridina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es el azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es el tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 6 miembros es el piridilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es el quinolinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son el pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son el piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo.
Los términos "heteroarilo" o, como alternativa, "heteroaromático" se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el que al menos uno de los átomos del esqueleto del anillo es un átomo de nitrógeno. En ciertas realizaciones, los grupos heteroarilo son monocíclicos o policíclicos. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos:
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En ciertas realizaciones, el inhibidor de la absorción es la colestiramina. En realizaciones específicas, la colestiramina se combina con un ácido biliar. La colestiramina, una resina de intercambio iónico, es un polímero de estireno que contiene grupos de amonio cuaternario reticulados por divinilbenceno. En otras realizaciones, el inhibidor de la absorción es el colestipol. En realizaciones específicas, el colestipol se combina con un ácido biliar. El colestipol, una resina de intercambio iónico, es un copolímero de dietilentriamina y 1-cloro-2,3-epoxipropano.
En ciertas realizaciones de las composiciones y métodos descritos en el presente documento, el agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos está vinculado a un inhibidor de la absorción, mientras que en otras realizaciones el agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos y el inhibidor de la absorción son entidades moleculares separadas. En realizaciones específicas, el ácido biliar, el mimético de ácido biliar o el ácido biliar modificado está unido a un inhibidor de la adsorción de ácidos biliares descrito en el presente documento.
Inhibidores de la absorción de colesterol
En ciertas realizaciones, una composición descrita en el presente documento incluye opcionalmente al menos un inhibidor de la absorción de colesterol. Los inhibidores de la absorción de colesterol adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitante, la ezetimiba (SCH 58235), análogos de ezetimiba, inhibidores de la ACT, fosforilcolina de estigmastanilo, análogos de fosforilcolina de estigmastanilo, inhibidores de la absorción de colesterol β-lactámicos, polisacáridos de sulfato, neomicina, saponinas vegetales, esteroles vegetales, preparación de fitostanol FM-VP4, sitostanol, β-sitosterol, inhibidores de la acil-CoA:colesterol-O-aciltransferasa (ACAT), Avasimiba, Implitapida, glucósidos esteroideos y similares. Los análogos de ezetimiba adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitante, SCH 48461, SCH 58053 y similares. Los inhibidores de la ACT adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitante, anilidas de trimetoxi ácidos grasos tales como Cl-976, 3-[decildimetilsilil]-N-[2-(4-metilfenil)-1-feniletil]-propanamida, melinamida y similares. Los inhibidores de la absorción de colesterol β-lactámicos incluyen, a modo de ejemplo no limitante, (3R-4S)-1,4-bis-(4-metoxifenil)-3-(3-fenilpropil)-2-azetidinona y similares.
Péptidos Enteroendocrinos
En ciertas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento incluyen opcionalmente al menos un péptido enteroendocrino. Los péptidos enteroendocrinos adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitante, los péptidos similares al glucagón GLP-1 y/o GLP-2 o los péptidos de pliegue polipéptido pancreático, el polipéptido pancreático (PP), el neuropéptido Y (NPY) y/o el péptido YY (PYY).
Inhibidores de la Peptidasa
En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento incluyen opcionalmente al menos un inhibidor de la peptidasa. Dichos inhibidores de la peptidasa incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), inhibidores de la endopeptidasa neutra e inhibidores de la enzima convertidora. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitante, Vildagliptina, (2S)-1-{2-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo, Sitagliptina, (3R)-3-amino-1-[9-(trifluorometil)-1,4,7,8-tetrazabiciclo[4.3.0]nona-6,8-dien-4-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1-ona, Saxagliptina y (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi-1-adamantil)acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo. Dichos inhibidores de la endopeptidasa neutra incluyen, pero no se limitan a, Candoxatrilat y Ecadotrilo.
Agentes Difusores/Agentes Humectantes
En ciertas realizaciones, la composición descrita en el presente documento comprende opcionalmente un agente difusor. En algunas realizaciones, un agente difusor se utiliza para mejorar la difusión de la composición en el colon y/o el recto. Los agentes difusores adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitante, la hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, dióxido de silicio coloidal, propilenglicol, ciclodextrinas, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ésteres glicerolpolietilenglicólicos, policarbofilo, éteres de di-n-octilo, Cetiol™ OE, éteres de polialquilenglicol de alcoholes grasos, Aethoxal™ B), palmitato de 2-etilhexilo, Cegesoft™ C 24) y ésteres de ácidos grasos de isopropilo.
En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento comprenden opcionalmente un agente humectante. En algunas realizaciones, un agente humectante se utiliza para mejorar la humectabilidad de la composición en el colon y el recto. Los agentes humectantes adecuados incluyen, a modo de ejemplo no limitante, tensioactivos. En algunas realizaciones, los tensioactivos se seleccionan entre, a modo de ejemplo no limitante, polisorbato (por ejemplo, 20 u 80), hetanoato de estearilo, ésteres caprílicos o cápricos de ácidos grasos de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena de C12-C18, ácido isoestearil diglicerol isoesteárico, dodecilsulfato de sodio, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y miristato de isopropilo/estearato de isopropilo/mezcla de palmitato de isopropilo.
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En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración de un ASBTI y/o un agente potenciador de péptidos enteroendocrinos y/o un agonista del FXR reduce los niveles sanguíneos y/o plasmáticos de azúcar en al menos el 20 % en comparación con los niveles sanguíneos y/o plasmáticos de azúcar antes de la administración del ASBTI y/o un agente potenciador de péptidos enteroendocrinos y/o un agonista del FXR. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración de un ASBTI y/o un agente potenciador de péptidos enteroendocrinos y/o un agonista del FXR reduce los niveles sanguíneos y/o plasmáticos de azúcar en plasma en al menos el 30 % en comparación con los niveles sanguíneos y/o plasmáticos de azúcar antes de la administración del ASBTI y/o un agente potenciador de péptidos enteroendocrinos y/o un agonista del FXR. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración de un ASBTI y/o un agente potenciador de péptidos enteroendocrinos y/o un agonista del FXR reduce los niveles sanguíneos y/o plasmáticos de azúcar en plasma en al menos el 40 % en comparación con los niveles sanguíneos y/o plasmáticos de azúcar antes de la administración del ASBTI y/o un agente potenciador de péptidos enteroendocrinos y/o un agonista del FXR.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración de un ASBTI reduce los niveles sanguíneos y/o plasmáticos de azúcar durante un período de tiempo más largo (por ejemplo, al menos 24 horas) en comparación con la reducción de los niveles sanguíneos y/o plasmáticos de azúcar tras la administración de la metformina o de un inhibidor de la DPP-IV. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración de una dosis única de un ASBTI mantiene los niveles sanguíneos y/o plasmáticos de azúcar reducidos durante al menos 6 horas, al menos 12 horas, al menos 14 horas, al menos 16 horas, al menos 18 horas, al menos 20 horas, al menos 24 horas, al menos 30 horas, al menos 36 horas o al menos 48 horas en comparación con la reducción de los niveles sanguíneos y/o plasmáticos de azúcar tras la administración de una sola dosis de metformina o de un inhibidor de la DPP-IV.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración de un ASBTI y/o un agente potenciador de péptidos enteroendocrinos y/o un agonista del FXR da como resultado niveles más altos de GLP-1 en la sangre y/o plasma de un individuo en comparación con los niveles de GLP-1 en la sangre y/o plasma de un individuo normal. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración de un ASBTI y/o un agente potenciador de péptidos enteroendocrinos y/o un agonista del FXR da como resultado niveles más altos de GLP-1 en la sangre y/o plasma de un individuo en comparación con los niveles de GLP-1 en la sangre y/o plasma de un individuo al que se le ha administrado un inhibidor de la DPP-IV.
En el presente documento también se proporciona un método para tratar afecciones que mejoran mediante el aumento de la secreción de péptidos enteroendocrinos de las células L, que comprende poner en contacto el tracto gastrointestinal distal, incluyendo el íleon distal y/o el colon y/o el recto de un individuo que lo necesite con una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier compuesto ASBTI y/o un agente potenciador de péptidos enteroendocrinos y/o un agonista del FXR descritos en el presente documento. Las células L son células enteroendocrinas intestinales altamente especializados que se expresan por todo el tracto gastrointestinal. La mayoría de las células L se encuentran en el tracto gastrointestinal distal, predominantemente en el íleon y el colon. Las células L del sistema endocrino entérico no secretan su hormona continuamente. Por el contrario, responden a los cambios en el entorno dentro del lumen del tubo digestivo, incluyendo los cambios en las concentraciones de ácidos biliares en el lumen del tubo digestivo. El borde apical de las células L está en contacto con el contenido del lumen gastrointestinal. Los péptidos enteroendocrinos secretados por las células L incluyen el GLP-1, el GLP-2, el PYY y la oxintomodulina. En ciertos casos, los métodos descritos en el presente documento potencian la secreción por las células L de una o más hormonas metabólicas y/o enteroendocrinas. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento potencian la secreción por las células L del GLP-1, el GLP-2, el PYY o la oxintomodulina o sus combinaciones. En ciertas realizaciones, una secreción potenciada de múltiples hormonas enteroendocrinas (por ejemplo, la secreción potenciada de PYY y/o GLP-1 y/o GLP-2 y/o oxintomodulina) es más eficaz para la reducción de peso a largo plazo en comparación con la secreción potenciada de cualquier hormona enteroendocrina sola. En ciertas realizaciones, una secreción potenciada de múltiples hormonas enteroendocrinas (por ejemplo, la secreción potenciada de PYY y/o GLP-1 y/o GLP-2 y/o oxintomodulina) es más eficaz para la mejora a largo plazo de la sensibilidad periférica a la insulina en comparación con la secreción potenciada de cualquier hormona enteroendocrina sola. Por tanto, ventajosamente, la administración de un solo agente terapéutico (por ejemplo, cualquier ASBTI descrito en el presente documento) tiene el potencial de afectar simultáneamente a múltiples vías metabólicas (en oposición a la administración de múltiples agentes terapéuticos cada uno de los cuales afecta a una vía metabólica diferente).
En ciertos casos, poner en contacto el íleon distal de un individuo con un ASBTI (por ejemplo, cualquier ASBTI descrito en el presente documento) inhibe la recaptación de ácidos biliares y aumenta la concentración de ácidos biliares en las proximidades de las células L del íleon y/o del colon distal y/o del recto, reduciendo de este modo los ácidos biliares intraenterocíticos, mejorando la liberación de péptidos enteroendocrinos, y/o reduciendo la necrosis o el daño en la arquitectura ileal. Sin que se limite a ninguna teoría en particular, los ácidos biliares y/o sales biliares interactúan con los receptores TGR5 en la superficie apical de las células L para desencadenar la liberación de una o más hormonas enteroendocrinas en la circulación sistémica y/o en el lumen gastrointestinal. En condiciones fisiológicas, la concentración de hormonas enteroendocrinas varía en el tracto gastrointestinal. A modo de ejemplo, en ausencia de un ASBTI, las concentraciones de PYY en el intestino delgado superior son de aproximadamente ~5 pmol/g de tejido,
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La Figura 11 ilustra la reducción de la ingesta de alimentos en respuesta a la administración de un agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos. La Figura 11 ilustra que con cantidades crecientes de agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos administradas al tracto gastrointestinal distal, menores cantidades de calorías fueron consumidas por los sujetos humanos.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar la diabetes en un individuo que comprende liberar a las células L ileales, colónicas, y/o rectales del individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos descrito en el presente documento. En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método de tratamiento de la diabetes en un individuo que comprende liberar al íleon, colon y/o recto de un individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para elevar los niveles de insulina en un individuo que comprende liberar al íleon, colon y/o recto de un individuo que lo necesite (por ejemplo, una persona diabética) una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos descrito en el presente documento. En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para reducir los niveles de glucosa en un individuo que comprende liberar al íleon, colon y/o recto de un individuo que lo necesite (por ejemplo, una persona diabética) una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos estimula o activa las células L del íleon, colon y/o recto a las que se administra el agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos.
La Figura 12 ilustra la respuesta insulínica a la administración de un agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos. La Figura 12 ilustra que con cantidades crecientes de agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos administradas al tracto gastrointestinal distal, los diabéticos humanos mostraron niveles de insulina mayores. La Figura 13 ilustra la respuesta integrada progresiva de los niveles de insulina a la administración de un agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos.
La Figura 14 ilustra la respuesta de la glucosa a la administración de un agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos. La Figura 14 ilustra que con cantidades crecientes de agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos administradas al tracto gastrointestinal distal, los diabéticos humanos mostraron niveles de glucosa menores. La Figura 15 ilustra la respuesta integrada progresiva de los niveles de glucosa a la administración de un agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para elevar os niveles de GLP-1, PYY, oxintomodulina, insulina o una combinación de los mismos en un individuo, que comprende liberar al íleon, colon y/o recto de un individuo que lo necesite (por ejemplo, una persona diabética) una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para elevar los niveles de GLP-1, PYY, oxintomodulina e insulina en un individuo, que comprende liberar al íleon, colon y/o recto de un individuo que lo necesite (por ejemplo, una persona diabética) una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos descrito en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método de prevención o tratamiento del cáncer pancreático o de otros tipos de cáncer en un individuo, que comprende liberar a las células L ileales, colónicas, y/o rectales de un individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos descrito en el presente documento. En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método de prevención o tratamiento del cáncer pancreático o de otros tipos de cáncer en un individuo que comprende liberar al íleon, colon y/o recto de un individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos estimula o activa los células L del íleon, colon y/o recto las que se administra el agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos. Otros tipos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, los cánceres de mama, rectal, de colon y de pulmón.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica administrada incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos, un inhibidor de la absorción y un vehículo (por ejemplo, un vehículo adecuado para la vía oral o un vehículo adecuado para la vía rectal, dependiendo del modo de administración previsto). En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica utilizada o administrada comprende un agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos, un inhibidor de la absorción, un vehículo y uno o más de un inhibidor de la absorción de colesterol, un péptido enteroendocrino, un inhibidor de la peptidasa, un agente difusor y un agente humectante.
En una realización específica, la composición farmacéutica utilizada para preparar una forma de dosificación rectal o administrada por vía rectal comprende un agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos, un inhibidor de la absorción, un vehículo adecuado para la vía rectal, un inhibidor de la absorción de colesterol opcional,
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En algunas realizaciones, la cantidad máxima de propulsor utilizada se determina por su miscibilidad con otros componentes de la composición para formar una mezcla, tal como una mezcla homogénea. En ciertas realizaciones, el nivel mínimo de propulsor utilizado en la composición se determina por las características de la espuma deseadas y su capacidad para evacuar sustancial o completamente el envase.
En algunas realizaciones, la concentración de propulsor utilizada en dichas formulaciones de espumas rectales es de aproximadamente el 1%, el 2%, el 3%, el 4 %, el 5%, el 6 %, el 7 %, el 8%, el 9 %, el 10 %, el 11 %, el 12%, el 13 %,el14 %,el15 %,el16%,el17%,el18%,el19 %,el20 %,el25 %,el30%,el35%,el40%,el50%,el55% a aproximadamente el 60 % (p/p).
En ciertas realizaciones, las espumas rectales se forman tras la administración rectal, en donde la válvula dispensadora de la lata permite una rápida expansión del propulsor, desencadenando la acción espumante del tensioactivo y la espuma resultante se forma dentro del recto y el colon. En otras realizaciones, las espumas rectales utilizadas para la administración rectal de las composiciones descritas en el presente documento se forman dentro del envase dispensador antes de la administración rectal.
La distancia que la espuma puede alcanzar dentro del colon y el recto se controla mediante el control de las propiedades propulsoras de la espuma mediante la variación del tipo y la cantidad de propulsor utilizado. El volumen de espuma administrado utilizando dichas formulaciones de espumas rectales es de desde aproximadamente 10 ml a aproximadamente 1000 ml. En ciertas realizaciones, el volumen de una composición descrita en el presente documento (por ejemplo, una espuma) o utilizada en un método descrito en el presente documento (por ejemplo, una espuma, un enema o un gel) es de desde aproximadamente 10 ml a aproximadamente 900 ml. En ciertas realizaciones, el volumen de una composición descrita en el presente documento (por ejemplo, una espuma) o utilizada en un método descrito en el presente documento (por ejemplo, una espuma, un enema o un gel) es de desde aproximadamente 10 ml a aproximadamente 800 ml. En ciertas realizaciones, el volumen de una composición descrita en el presente documento (por ejemplo, una espuma) o utilizada en un método descrito en el presente documento (por ejemplo, una espuma, un enema o un gel) es de desde aproximadamente 10 ml a aproximadamente 700 ml. En ciertas realizaciones, el volumen de una composición descrita en el presente documento (por ejemplo, una espuma) o utilizada en un método descrito en el presente documento (por ejemplo, una espuma, un enema o un gel) es de desde aproximadamente 10 ml a aproximadamente 600 ml. En ciertas realizaciones, el volumen de una composición descrita en el presente documento (por ejemplo, una espuma) o utilizada en un método descrito en el presente documento (por ejemplo, una espuma, un enema o un gel) es de desde aproximadamente 10 ml a aproximadamente 500 ml. En ciertas realizaciones, el volumen de una composición descrita en el presente documento (por ejemplo, una espuma) o utilizada en un método descrito en el presente documento (por ejemplo, una espuma, un enema o un gel) es de desde aproximadamente 10 ml a aproximadamente 400 ml. En ciertas realizaciones, el volumen de una composición descrita en el presente documento (por ejemplo, una espuma) o utilizada en un método descrito en el presente documento (por ejemplo, una espuma, un enema o un gel) es de desde aproximadamente 10 ml a aproximadamente 300 ml. En ciertas realizaciones, el volumen de una composición descrita en el presente documento (por ejemplo, una espuma) o utilizada en un método descrito en el presente documento (por ejemplo, una espuma, un enema o un gel) es de desde aproximadamente 10 ml a aproximadamente 200 ml. En ciertas realizaciones, el volumen de una composición descrita en el presente documento (por ejemplo, una espuma) o utilizada en un método descrito en el presente documento (por ejemplo, una espuma, un enema o un gel) es de desde aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml. En realizaciones específicas, el volumen de una composición descrita en el presente documento (por ejemplo, una espuma) o utilizada en un método descrito en el presente documento (por ejemplo, una espuma, un enema o un gel) es de desde aproximadamente 20 ml a aproximadamente 60 ml, de aproximadamente 20 ml, de aproximadamente 40 ml
o de aproximadamente 60 ml.
Geles rectales
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se formulan en forma de geles rectales. En ciertas realizaciones, los geles rectales son adecuados para la administración no sistémica regional o local de uno o más agentes potenciadores de la secreción de péptidos enteroendocrinos en el recto y/o el colon. En algunas realizaciones, las formulaciones de geles rectales contienen al menos un agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos disuelto o suspendido en un disolvente/vehículo de soporte líquido, un inhibidor de la absorción (por ejemplo, del agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos a través de la mucosa rectal o colónica) y al menos un agente espesante. En ciertas realizaciones dichas formulaciones de geles rectales también contienen uno o más de los siguientes: un agente o agentes tamponadores, un conservante o conservantes y un antioxidante o antioxidantes.
En ciertas realizaciones, los geles rectales tienen consistencias similares a la del gel pero son suficientemente fluidos de modo que son susceptibles de administración local o regional a través de un catéter, aguja, jeringa u otros medios comparables de administración local o regional.
En algunas realizaciones, la concentración de un espesante utilizado en una formulación de gel rectal está en una cantidad o una concentración adecuadas para conseguir un espesor o una viscosidad deseados, por ejemplo, desde aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 10 % en peso. En ciertas realizaciones, la concentración del
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enteroendocrinos (por ejemplo, un ácido biliar) se recubre con un polímero entérico (por ejemplo, Eudragit® S-100, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros aniónicos de ácido metacrílico, ésteres de ácido metacrílico o similares) para la liberación específica de sitio en el íleon distal y/o el colon. En algunas realizaciones, los sistemas activados por bacterias son adecuadas para la liberación dirigida a la parte distal del íleon. Los ejemplos de sistemas activados por microflora incluyen formas de dosificación que comprenden pectina, galactomanano, y/o hidrogeles azoicos y/o conjugados de glucósidos (por ejemplo, conjugados de D-galactósido, β-D-xilopiranósido o similares) del agente activo. Los ejemplos de enzimas de la microflora gastrointestinal incluyen glucosidasas bacterianas tales como, por ejemplo, D-galactosidasa, β-D-glucosidasa, α-L-arabinofuranosidasa, β-D-xilopiranosidasa o similares.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen opcionalmente un compuesto terapéutico adicional descrito en el presente documento y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un vehículo, aglutinante, agente de carga, agente suspensor, agente saborizante, agente edulcorante, agente disgregante, agente dispersante, tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente humectante, plastificante, estabilizador, potenciador de la penetración, agente humectante, agente antiespumante, antioxidante, conservante compatibles o una o más combinaciones de los mismos. En algunos aspectos, utilizando procedimientos de recubrimiento convencionales, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20ª edición (2000), se proporciona un recubrimiento pelicular alrededor de la formulación del compuesto de Fórmula I. En una realización, un compuesto descrito en el presente documento está en forma de una partícula y algunas o todas las partículas del compuesto se recubren. En ciertas realizaciones, algunas o todas las partículas de un compuesto descrito en el presente documento están microencapsuladas. En algunas realizaciones, las partículas del compuesto descrito en el presente documento no están microencapsuladas y están sin recubrir.
En ciertas realizaciones, una formulación oral para su uso en cualquier método descrito en el presente documento es, por ejemplo, un ASBTI o un agente potenciador de la secreción de péptidos enteroendocrinos en asociación con un secuestrador de ácidos biliares lábil. Un secuestrador de ácidos biliares lábil es un secuestrador de ácidos biliares con una afinidad lábil por los ácidos biliares. En ciertas realizaciones, un secuestrador de ácidos biliares descrito en el presente documento es un agente que secuestra (por ejemplo, absorbe o se carga con) un ácido biliar, y/o las sales del mismo.
En realizaciones específicas, el secuestrador de ácidos biliares lábil es un agente que secuestra (por ejemplo, absorbe
o se carga con) un ácido biliar, y/o las sales del mismo y libera al menos una porción del ácido biliar absorbido o cargado, y/o las sales del mismo en el tracto gastrointestinal distal (por ejemplo, el colon, el colon ascendente, el colon sigmoide, el colon distal, el recto o cualquier combinación de los mismos). En ciertas realizaciones, el secuestrador de ácidos biliares lábil es un secuestrador de ácidos biliares dependiente de enzimas. En realizaciones específicas, la enzima es una enzima bacteriana. En algunas realizaciones, la enzima es una enzima bacteriana que se encuentra en alta concentración en el colon o el recto humanos en relación con la concentración que se encuentra en el intestino delgado. Los ejemplos de sistemas activados por microflora incluyen formas de dosificación que comprenden pectina, galactomanano, y/o hidrogeles azoicos y/o conjugados de glucósidos (por ejemplo, conjugados de D-galactósido, β-D-xilopiranósido o similares) del agente activo. Los ejemplos de enzimas de la microflora gastrointestinal incluyen glucosidasas bacterianas tales como, por ejemplo, D-galactosidasa, β-D-glucosidasa, α-L-arabinofuranosidasa, β-D-xilopiranosidasa o similares. En algunas realizaciones, el secuestrador de ácidos biliares lábil es un secuestrador de ácidos biliares dependiente del tiempo (es decir, el secuestrador de ácidos biliares secuestra el ácido biliar y/o las sales del mismo y después de un tiempo libera al menos una porción del ácido biliar y/o las sales del mismo. En algunas realizaciones, un secuestrador de ácidos biliares dependiente del tiempo es un agente que se degrada en un entorno acuoso en el tiempo. En ciertas realizaciones, un secuestrador de ácidos biliares lábil descrito en el presente documento es un secuestrador de ácidos biliares que tiene una baja afinidad por el ácido biliar y/o las sales del mismo, permitiendo así que el secuestrador de ácidos biliares continúe secuestrando los ácidos biliares y/o las sales de los mismos en un entorno donde los ácidos biliares y/o las sales de los mismos están presentes en alta concentración y los libere en un entorno en el que los ácidos biliares y/o las sales de los mismos están presentes en una concentración relativa más baja. En algunas realizaciones, el secuestrador de ácidos biliares lábil tiene una alta afinidad por un ácido biliar primario y una baja afinidad por un ácido biliar secundario, permitiendo que el secuestrador de ácidos biliares secuestre un ácido biliar primario o una sal del mismo y posteriormente libere un ácido biliar secundario o una sal del mismo a medida que el ácido biliar primario o la sal del mismo se convierte (por ejemplo, se metaboliza) en el ácido biliar secundario o la sal del mismo. En algunas realizaciones, el secuestrador de ácidos biliares lábil es un secuestrador de ácidos biliares dependiente del pH. En algunas realizaciones, el secuestrador de ácidos biliares dependiente del pH tiene una alta afinidad por los ácidos biliares a un pH de 6 o inferior y una baja afinidad por los ácidos biliares a un pH por encima de 6. En ciertas realizaciones, el secuestrador de ácidos biliares dependiente del pH se degrada a un pH por encima de 6.
En algunas realizaciones, los secuestradores de ácidos biliares lábiles descritos en el presente documento incluyen cualquier compuesto, por ejemplo, un compuesto macroestructurado, que pueda secuestrar ácidos biliares y/o sales de los mismos a través de cualquier mecanismo adecuado. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los secuestradores de ácidos biliares secuestran ácidos biliares y/o sales de los mismos a través de interacciones iónicas, interacciones polares, interacciones estáticas, interacciones hidrófobas, interacciones lipófilas, interacciones hidrófilas, interacciones estéricas o similares. En ciertas realizaciones, los compuestos macroestructurados secuestran ácidos
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En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración de un ASBTI en combinación con un inhibidor de la DPP-IV da como resultado niveles más bajos de ácidos biliares intraenterocíticos en un individuo en comparación con los niveles de ácidos biliares intraenterocíticos en un individuo que padece enterocolitis necrotizante. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración de un ASBTI en combinación con un inhibidor de la DPP-IV da como resultado niveles más bajos de necrosis y/o daño en la arquitectura ileal de un individuo en comparación con los niveles de necrosis y/o daño en la arquitectura ileal de un individuo que padece enterocolitis necrotizante. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración de un ASBTI en combinación con un inhibidor de la DPP-IV da como resultado niveles más altos de GLP-1 en la sangre y/o plasma de un individuo en comparación con los niveles de GLP-1 en la sangre y/o plasma de un individuo normal. En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la administración de un ASBTI en combinación con un inhibidor de la DPP-IV da como resultado niveles más altos de GLP-1 en la sangre y/o plasma de un individuo en comparación con los niveles de GLP-1 en la sangre y/o plasma de un individuo sometido a una terapia con metformina y/o un inhibidor de la DPP-IV.
Terapia de combinación con un ASBTI, derivación biliar y un inhibidor de la DPP-IV
En algunas realizaciones, un ASBTI se administra en combinación con un inhibidor de la DPP-IV y/o una derivación biliar. Los ejemplos de derivaciones biliares incluyen y no se limitan a las derivaciones que se describen en el documento WO 2007/0050628, la divulgación de las derivaciones biliares descritas en la misma se incorpora en el presente documento por referencia. En algunas de dichas realizaciones, una derivación biliar moviliza los ácidos biliares al íleon distal y/o el recto y/o el colon aumentando de este modo la concentración de ácidos biliares en las proximidades de las células L presentes en la porción distal del tracto gastrointestinal. En algunos casos dicho aumento de la concentración de ácidos biliares en las proximidades de las células L aumenta la secreción de GLP-1 por las células L induciendo de este modo la saciedad y/o la reducción del hambre y/o la pérdida de peso y/o la reducción de los niveles plasmáticos de glucosa o cualquier combinación de los mismos.
Un ASBTI y un segundo principio activo se utilizan de manera que la combinación se presenta en una cantidad terapéuticamente eficaz. Esa cantidad terapéuticamente eficaz surge de la utilización de una combinación de un ASBTI y el otro principio activo (por ejemplo, un inhibidor de la DPP-IV) en donde cada uno se utiliza en una cantidad terapéuticamente eficaz o en virtud de efectos aditivos o sinérgicos derivados del uso combinado, también puede utilizarse cada uno en una cantidad terapéuticamente eficaz subclínica, es decir, una cantidad que, si se utiliza sola, proporciona una eficacia reducida para los efectos terapéuticos señalados en el presente documento, siempre que el uso combinado sea terapéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, el uso de una combinación de un ASBTI y cualquier otro principio activo como se describe en el presente documento abarca combinaciones en las que se presenta en una cantidad terapéuticamente eficaz del ASBTI o el otro principio activo y el otro está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz subclínica, siempre que el uso combinado sea terapéuticamente eficaz debido a su efectos aditivos o sinérgicos. Como se utiliza en el presente documento, el término "efecto aditivo" describe el efecto combinado de dos (o más) agentes farmacéuticamente activos que es igual a la suma del efecto de cada agente administrado solo. Un efecto sinérgico es uno en el que el efecto combinado de dos (o más) agentes farmacéuticamente activos es mayor que la suma del efecto de cada agente administrado solo. Cualquier combinación adecuada de un ASBIT con uno o más de los otros principios activos mencionados anteriormente y opcionalmente con una o más de otras sustancias farmacológicamente activas se contemplan dentro del alcance de los métodos descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, la elección particular de los compuestos depende del diagnóstico de los médicos y su criterio sobre la afección de la persona y el protocolo de tratamiento apropiado. Los compuestos opcionalmente se administran de forma concurrente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente simultáneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad, trastorno o afección, el estado del individuo y la elección real de los compuestos utilizados. En ciertos casos, la determinación del orden de administración y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, se basa en una evaluación de la enfermedad a tratar y del estado del individuo.
En algunas realizaciones, las dosificaciones terapéuticamente eficaces varían cuando los fármacos se utilizan en combinaciones de tratamientos. Los métodos para determinar experimentalmente las dosificaciones de fármacos terapéuticamente eficaces y otros agentes para su uso en pautas de tratamiento de combinación se describen en la bibliografía.
En algunas realizaciones de las terapias de combinación descritas en el presente documento, las dosificaciones de los compuestos coadministrados variarán dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o afección que se trata y así sucesivamente. Además, cuando se coadministra con uno o más agentes biológicamente activos, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra opcionalmente ya sea simultáneamente con el agente o agentes biológicamente activos, o secuencialmente. En ciertos casos, si se administra secuencialmente, el médico decidirá sobre la secuencia apropiada del compuesto terapéutico descrito en el presente documento en combinación con el agente terapéutico adicional.
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en el íleon distal. En algunas realizaciones, una forma de dosificación que comprende un ASBTI se recubre con un polímero entérico (por ejemplo, Eudragit® S-100, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros aniónicos de ácido metacrílico, ésteres de ácido metacrílico o similares) para la liberación específica de sitio en el íleon distal y/o el colon. En algunas realizaciones, los sistemas activados por bacterias son adecuadas para la liberación dirigida al íleon. Los ejemplos de sistemas activados por microflora incluyen formas de dosificación que comprenden pectina, galactomanano, y/o hidrogeles azoicos y/o conjugados de glucósidos (por ejemplo, conjugados de D-galactósido, β-D-xilopiranósido o similares) del agente activo. Los ejemplos de enzimas de la microflora gastrointestinal incluyen glucosidasas bacterianas tales como, por ejemplo, D-galactosidasa, β-D-glucosidasa, α-L-arabinofuranosidasa, β-D-xilopiranosidasa o similares.
Las formas de dosificación farmacéuticas sólidas descritas en el presente documento incluyen opcionalmente un compuesto terapéutico adicional descrito en el presente documento y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un vehículo, aglutinante, agente de carga, agente suspensor, agente saborizante, agente edulcorante, agente disgregante, agente dispersante, tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente humectante, plastificante, estabilizador, potenciador de la penetración, agente humectante, agente antiespumante, antioxidante, conservante compatibles o una o más combinaciones de los mismos. En algunos aspectos, utilizando procedimientos de recubrimiento convencionales, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20ª edición (2000), se proporciona un recubrimiento pelicular alrededor de la formulación del compuesto de Fórmula I-IV. En una realización, un compuesto descrito en el presente documento está en forma de una partícula y algunas o todas las partículas del compuesto se recubren. En ciertas realizaciones, algunas o todas las partículas de un compuesto descrito en el presente documento están microencapsuladas. En algunas realizaciones, las partículas del compuesto descrito en el presente documento no están microencapsuladas y están sin recubrir.
Un inhibidor del ASBT (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I-VI) se utiliza en la preparación de medicamentos para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la obesidad y/o la diabetes. Un método para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento en un individuo que necesite dicho tratamiento, implica la administración de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un inhibidor del ASBT descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente activo, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente eficaces a dicho individuo.
Proceso de identificación sistemática
En ciertas realizaciones del presente documento se proporcionan procesos y kits para la identificación de compuestos adecuados para el tratamiento de la obesidad, los trastornos metabólicos o los trastornos mediados por los péptidos enteroendocrinos de las células L. En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporcionan ensayos para la identificación de compuestos que inhiben selectivamente el ASBT o potencian la secreción de péptidos enteroendocrinos de células L o una combinación de los mismos mediante:
a.
proporcionar células que son un modelo de células L intestinales (por ejemplo, células SLC-1, células GLUTag, células NCI-H719);
b.
poner en contacto las células con un compuesto (por ejemplo, un compuesto como se describe en el presente documento);
c.
detectar o medir el efecto del compuesto sobre la secreción de péptidos enteroendocrinos (por ejemplo, GLP-1, GLP-2) por las células.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporcionan ensayos para la identificación de compuestos que son compuestos no sistémicos mediante:
a.
proporcionar células que son un modelo de la permeabilidad intestinal (por ejemplo, células Caco-2);
b.
cultivar las células en forma de una monocapa sobre soportes de plástico semipermeables que están ajustados en los pocillos de las placas de cultivo de múltiples pocillos;
c.
poner en contacto la superficie apical o basolateral de las células con un compuesto (por ejemplo, un compuesto como se describe en el presente documento) e incubar durante un período de tiempo adecuado;
d.
detectar o medir la concentración del compuesto en ambos lados de la monocapa mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (CL-EM) y calcular la permeabilidad intestinal del compuesto.
En ciertas realizaciones, los compuestos no sistémicos se identifican mediante ensayos de permeabilidad de membrana artificial paralelos adecuados (PAMPA).
En ciertas realizaciones, los compuestos no sistémicos se identifican mediante el uso de preparaciones de intestino vasculares-perfundidas aisladas.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporcionan ensayos para la identificación de compuestos que inhiben el reciclaje de las sales de ácidos biliares mediante
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Ejemplo 2: Ensayo in vitro para la inhibición de la captación de ácidos biliares mediada por el ASBT
Células de riñón de hámster bebé (BHK) se transfectan con ADNc de ASBT humano. Las células se siembran en 5 placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a 60.000 células/pocillo. Los ensayos se realizan dentro de las 24 horas de la siembra.
El día del ensayo la monocapa de células se lava con 100 ml de tampón de ensayo. El compuesto de ensayo se añade a cada pocillo junto con taurocolato [14C] 6°mM en tampón de ensayo (concentración final de taurocolato [14C] 3°mM en
10 cada pocillo). Los cultivos celulares se incuban durante 2 horas a 37 ºC. Los pocillos se lavan con PBS. Se añade fluido de recuento de centelleo a cada pocillo, las células se agitan durante 30 minutos antes de medir la cantidad de radiactividad en cada pocillo. Un compuesto de ensayo que tiene actividad inhibidora del ASBT significativa proporciona un ensayo en donde se observan bajos niveles de radiactividad en las células.
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los niveles plasmáticos de GLP-1 en ratas normales
Se mantuvieron en ayunas ratas HSD macho de 12 semanas de edad durante 16 h y se les administró una dosis oral de 0, 3, 30, 100 mg/kg del ASBTI metano sulfonato de 1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]butil]4-az a-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (sintetizado por Nanosyn Inc., CA, EE.UU.) o metformina (Control, 0, 3, 30, 100, 300 mg/kg) en solución salina y una dosis de 30 mg/kg de sitagliptina en una mezcla de valina-pirrolidina en agua (n = 5 por grupo). Las muestras de sangre en un volumen de 0,6 ml para cada punto de tiempo se tomaron de la vena caudal con un tubo capilar heparinizado 0, 1, 3 y 5 h después de la administración de los compuestos y se determinaron los niveles plasmáticos de GLP-1. Se utilizaron aprotinina y 10 µl de inhibidor de la DPP-IV por ml de sangre para la conservación de la muestra de sangre durante la centrifugación de 10 min y para el almacenamiento a -70 ºC o menos. El GLP-1 (pM Activo) se ensayó mediante kits de ELISA Millipore (Millipore Corporation, 290 Concord Road, Billerica, MA). El ASBTI solo o el ASBTI en combinación con sitagliptina provocaron una elevación de los niveles de GLP-1 de una manera dependiente de la dosis (Figura 6, Figura 7) en ratas normales. La Figura 5 muestra la elevación de los niveles de GLP-1 en el plasma de ratas normales tras la administración de una combinación de metformina y sitagliptina.
Ejemplo 9: Investigación de los Compuestos 100A y 100B administrados por vía oral en combinación con un inhibidor de la DPP-IV frente a la exenatida subcutánea
Se realiza un experimento similar al descrito anteriormente para ensayar las dosis de 0, 0,01, 1 y 10 mg/kg del ASBTI 1,1-dióxido de (-)-(3R,5R)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina (Compuesto 100A) en combinación con 30 mg/kg de sitagliptina y una inyección subcutánea de exenatida. Una dosis oral de una combinación de 1,1-dióxido de (-)-(3R,5R)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina (10 mg/kg) en combinación con 30 mg/kg de sitagliptina reduce los niveles plasmáticos de glucosa en un 35 %, mientras que una inyección subcutánea de exenatida (0,2 mg/kg) reduce el nivel plasmático de glucosa en un 31 % 3 horas después de la dosis (Figura 10).
Se realiza un experimento similar al descrito anteriormente para comparar el efecto reductor de glucosa de las dosis administradas por vía oral de 0, 3, 30 y 100 mg/kg del ASBTI metano sulfonato de 1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]butil]4-az a-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (Compuesto 100B) en combinación con una dosis de 30 mg/kg de sitagliptina frente a dosis de 0,02, 0,2 y 2 mg/kg de exenatida. La Figura 10 muestra que una combinación oral de metano sulfonato de 1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]butil]4-az a-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano en combinación con una dosis de 30 mg/kg de sitagliptina reduce los niveles sanguíneos de glucosa más que una sola inyección subcutánea de 0,02 mg/kg de exenatida 3 horas después de la dosificación10.
Ejemplo 10: Formulación de comprimidos
Se tamizan primero 10 kg de un compuesto de Fórmula I-VI a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, 500 micrómetros). Después se añaden 25 kg de lactosa monohidrato, 8 kg de hidroxipropilmetilcelulosa, el compuesto tamizado de Fórmula I-VI y 5 kg de hidrógenofosfato de calcio (anhidro) a un mezclador adecuado (por ejemplo, un mezclador de tambor) y se mezclan. La mezcla se tamiza a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, 500 micrómetros) y se mezcla de nuevo. Se tamiza aproximadamente el 50 % del lubricante (2,5 kg, estearato de magnesio), se añade a la mezcla y se mezcla brevemente. El lubricante restante (2 kg, estearato de magnesio) se tamiza, se añade a la mezcla y se mezcla brevemente. Los gránulos se tamizan (por ejemplo, 200 micrómetros) para obtener partículas de granulación del tamaño deseado. En algunas realizaciones, los gránulos se recubren opcionalmente con el polímero que controla la liberación de un fármaco tal como polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa o un copolímero de ácido metacrílico, para proporcionar una formulación de liberación prolongada. Con los gránulos se rellenan cápsulas de gelatina.
Ejemplo 11A: Ensayo clínico en humanos del efecto del 1,1-dióxido de (-)-(3R,5R)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina (Compuesto 100A) sobre la enterocolitis necrotizante (ECN).
Objetivo: El objetivo de un estudio de 6 meses es mostrar evidencia de la eficacia 1,1-dióxido de (-)-(3R,5R)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina en la reducción de la incidencia y la severidad de la ECN en recién nacidos de muy bajo peso al nacer.
Diseño del estudio: Este es un estudio de 6 meses. Una cohorte de 1.000 pacientes se divide en grupo placebo y grupos tratados con el fármaco. Se administrará una dosis optimizada de 1,1-dióxido de (-)-(3R,5R)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina con leche o fórmula.
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Ejemplo 19: Un ensayo clínico en humanos del efecto del compuesto 4 sobre la saciedad y la reducción de la ingesta de alimentos
Objetivo: El objetivo del estudio de 8 semanas es mostrar evidencia de la eficacia del compuesto 4 para inducir la saciedad y reducir la ingesta de alimentos. Un objetivo secundario del estudio es determinar el efecto del compuesto 4 en el consumo de alimentos (cantidad y composición) durante una comida gratis (cena); el bienestar después de la suplementación durante una semana; el intervalo entre comidas; y el peso corporal y la relación cintura-cadera (RCC).
Diseño del estudio: Este es un estudio de 8 semanas. Una cohorte de 500 pacientes se divide en grupo placebo y grupos tratados con el fármaco. Se administrarán 50 mg del compuesto 4 30 minutos antes de la ingestión de la comida y antes de la ingestión de la cena por un total de 100 mg del compuesto 4 por día.
Los criterios de inclusión son: un IMC ≥ 27, 70 años de edad o menos, circunferencia de la cintura ≥ 102°cm para los hombres o ≥ 88°cm para las mujeres.
Los criterios de exclusión son: Ictus/IM/enfermedad cardiovascular inestable dentro de los 6 meses, enfermedad renal, hepática o psiquiátrica clínicamente significativa, participación en un programa de pérdida de peso formal o en una intervención en el estilo de vida, glaucoma o presión intraocular, uso de cualquier medicamento antidiabético, cirugía bariátrica previa.
Muestreo de sangre: Se extrae sangre en serie por punción venosa directa antes y después de la administración del análogo del Compuesto 100. Se obtienen muestras de sangre venosa (5 ml) para la determinación de las concentraciones séricas aproximadamente 10 minutos antes de la dosificación y aproximadamente en los siguientes tiempos después de la dosificación: días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, y 14. Cada muestra de suero se divide en dos alícuotas. Todas las muestras de suero se almacenan a -20 ºC. Las muestras de suero se transportan en hielo seco.
Farmacocinética: Los pacientes se someten a la recogida de muestras de plasma/suero para la evaluación farmacocinética antes de comenzar el tratamiento y los días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 14. Los parámetros farmacocinéticos se calculan mediante métodos modelo independientes en un sistema informático Digital Equipment Corporación VAX 8600 utilizando la última versión del software BIOAVL. Se determinan los siguientes parámetros farmacocinéticos: concentración sérica máxima (Cmáx); tiempo hasta el pico de concentración sérica (tmáx); área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC) desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo de sangre (ABC0-72) calculada con el uso de la regla trapezoidal lineal; y vida media de eliminación terminal (t1/2), calculada a partir de la constante de velocidad de eliminación. La constante de velocidad de eliminación se estima por regresión lineal de puntos de datos consecutivos en la región lineal terminal del gráfico concentración-tiempo log-lineal. La media, la desviación estándar (SD) y el coeficiente de variación (CV) de los parámetros farmacocinéticos se calculan para cada tratamiento.
Respuesta del paciente a la terapia con el Compuesto 4: La respuesta del paciente se evalúa a través de visitas al hospital semanales, medidas de peso y de cintura y análisis de sangre de rutina.
Medidas de resultado primarias: Puntuaciones de saciedad (puntuaciones analógicas visuales), bienestar después de la suplementación durante una semana
Medidas de resultado secundarias: Demostrar una mejora sobre el placebo en la pérdida de peso absoluto y en la relación cintura-cadera. Demostrar una mejora en la calidad de vida.
Ejemplo 20: Ensayo clínico en humanos del efecto del 1,1-dióxido de (-)-(3R,5R)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina (Compuesto 100A) sobre el riesgo de padecer cáncer pancreático.
Objetivo: El objetivo de un estudio de 1 año es mostrar evidencia de la eficacia del 1,1-dióxido de (-)-(3R,5R)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina sobre la reducción del riesgo de padecer cáncer pancreático.
Diseño del estudio: Este es un estudio de 1 año. Una cohorte de 1.000 pacientes se divide en grupo placebo y grupos tratados con el fármaco. Se administrarán 50 mg de 1,1-dióxido de (-)-(3R,5R)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina 30 minutos antes de la ingestión de la comida y antes de la ingestión de la cena por un total de 100 mg de 1,1-dióxido de (-)-(3R,5R)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepina por día.
Los criterios de inclusión son: 70 años de edad o menos, circunferencia de la cintura ≥ 102°cm para los hombres o ≥ 88°cm para las mujeres, adenocarcinoma ductual pancreático.
Los criterios de exclusión son: Ictus/IM/enfermedad cardiovascular inestable dentro de los 6 meses, enfermedad renal, hepática o psiquiátrica clínicamente significativa, participación en un programa de pérdida de peso formal o en una intervención en el estilo de vida, glaucoma o presión intraocular, uso de cualquier medicamento antidiabético, historia
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La DE50 para la inhibición de la ingesta de alimentos se obtiene mediante la representación normalizando la respuesta a la dosis para el efecto anorexígeno del taurocolato con los datos de control como un logaritmo de la dosis de taurocolato frente al porcentaje de la ingesta acumulativa del control (Figura 7). La DE50 para la inhibición de la ingesta de alimentos en 1 hora es de 528°mM para dosis de 3 ml (1,6°mmol/rata), mientras que para la ingesta de 24 horas la DE50 es de 7,2°mmol/rata. Sorprendentemente, la dependencia de la dosis para la inhibición de la ingesta no es diferente entre las 8 y las 24 horas, indicando de este modo la duración de la respuesta anorexígena.
Ejemplo 26: GELES RECTALES -Glicocolato de sodio/Control
a) Glicocolato de sodio 500°mM
Método de preparación:
Utilizando un recipiente de disolución de acero inoxidable equipado con un agitador de rodete, se disuelven 24,38 gramos de glicocolato de sodio y 1 gramo de metilcelulosa en 100 ml de agua purificada y se agitan durante 15 minutos. Después, 6 jeringas conectadas a tubos de sonda se llenan cada una con 3 ml de la composición.
b) Sal no biliar (control)
Método de preparación:
Utilizando un recipiente de disolución de acero inoxidable equipado con un agitador de rodete, se disuelve 1 gramo de metilcelulosa en 100 ml de agua purificada y se agitan durante 15 minutos. Después, 6 jeringas conectadas a tubos de sonda se llenan cada una con 3 ml de la composición.
Análisis de la ingesta de alimentos
El gel rectal de glicocolato de sodio descrito anteriormente se administra por vía rectal a 6 sujetos conscientes que ayunaron durante la noche (por ejemplo, ratas Sprague Dawley) y el gel rectal de control sin el glicocolato de sodio se administra por vía rectal a 6 sujetos conscientes que ayunaron durante la noche (por ejemplo, ratas Sprague Dawley). Después, cada sujeto se expone a alimentos previamente pesados y el consumo acumulado de los alimentos se determina durante un período de 6 horas pensando los alimentos después de 30 minutos, 60 minutos, 120 minutos, 240 minutos y 360 minutos.
Ejemplo 27: GELES RECTALES -Respuesta a la Dosis de Glicocolato de Sodio
a) Glicocolato de sodio 50°mM
Método de preparación:
Utilizando un recipiente de disolución de acero inoxidable equipado con un agitador de rodete, se disuelven 2,44 gramos de glicocolato de sodio y 1 gramo de metilcelulosa en 100 ml de agua purificada y después se agitan durante 15 minutos. Después, 12 jeringas conectadas a tubos de sonda se llenan cada una con 3 ml de la composición.
b) Glicocolato de sodio 150°mM
Método de preparación:
Utilizando un recipiente de disolución de acero inoxidable equipado con un agitador de rodete, se disuelven 7,32 gramos de taurocolato de sodio y 1 gramo de metilcelulosa en 100 ml de agua purificada y se agitan durante 15 minutos. Después, 12 jeringas conectadas a tubos de sonda se llenan cada una con 3 ml de la composición.
c) Gliocolato de sodio 500°mM
Método de preparación:
Utilizando un recipiente de disolución de acero inoxidable equipado con un agitador de rodete, se disuelven 24,38 gramos de glicocolato de sodio y 1 gramo de metilcelulosa en 100 ml de agua purificada y después se agitan durante 15 minutos. Después, 12 jeringas conectadas a tubos de sonda se llenan cada una con 3 ml de la composición.
d) Sal no biliar (control)
Método de preparación:
Utilizando un recipiente de disolución de acero inoxidable equipado con un agitador de rodete, se disuelve 1 gramo de metilcelulosa en 100 ml de agua purificada y se agitan durante 15 minutos. Después, 12 jeringas conectadas a tubos
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