JP2010503673A - 疼痛および脂質代謝障害を処置する際に有用なアゼチジン誘導体およびアゼチドン誘導体 - Google Patents
疼痛および脂質代謝障害を処置する際に有用なアゼチジン誘導体およびアゼチドン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010503673A JP2010503673A JP2009528284A JP2009528284A JP2010503673A JP 2010503673 A JP2010503673 A JP 2010503673A JP 2009528284 A JP2009528284 A JP 2009528284A JP 2009528284 A JP2009528284 A JP 2009528284A JP 2010503673 A JP2010503673 A JP 2010503673A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- group
- halo
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 111
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 title claims description 20
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 title 1
- GWHDKFODLYVMQG-UBHAPETDSA-N [(2r,3r)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] acetate Chemical class CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)NC1=O GWHDKFODLYVMQG-UBHAPETDSA-N 0.000 title 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 title 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 655
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 294
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 171
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 130
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 104
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 100
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 34
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 396
- -1 hydrate Chemical class 0.000 claims description 356
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 173
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 146
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 133
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 126
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 125
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 113
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 102
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical class 0.000 claims description 98
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 87
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 83
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 83
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 83
- 230000004903 negative regulation of intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 claims description 68
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 66
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 66
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 51
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 45
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 41
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 31
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 29
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 claims description 28
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 24
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 18
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 15
- 102100030643 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Human genes 0.000 claims description 14
- 101710125793 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Proteins 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 13
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 13
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 12
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 12
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 11
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 11
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 claims description 11
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 claims description 11
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 11
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 11
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 10
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 claims description 10
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 8
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 claims description 8
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 8
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 7
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 claims description 7
- RGBVWCQARBEPPW-UHFFFAOYSA-N cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical class O=C1C=CC1=O RGBVWCQARBEPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 claims description 7
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 7
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 6
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- KYLIMUJRJDIPPF-UHFFFAOYSA-N trisalicylate Chemical compound O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)OC2=CC=CC=C2C(=O)OC2=CC=CC=C12 KYLIMUJRJDIPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K trisalicylate-choline Chemical compound [Mg+2].C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 4
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 4
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 4
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 4
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 4
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical class 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 9
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims 6
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims 6
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims 6
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims 6
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims 6
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims 6
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 claims 6
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims 6
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims 6
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims 6
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims 6
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims 6
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims 6
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940064856 azulfidine Drugs 0.000 claims 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 3
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims 3
- 101000604005 Homo sapiens NPC1-like intracellular cholesterol transporter 1 Proteins 0.000 claims 2
- 102100038441 NPC1-like intracellular cholesterol transporter 1 Human genes 0.000 claims 2
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100037637 Cholesteryl ester transfer protein Human genes 0.000 claims 1
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 130
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 38
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 27
- 102000003691 T-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 24
- 108090000030 T-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 23
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 23
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 19
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 18
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 15
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 12
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 11
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 11
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 10
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 9
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 9
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 9
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 9
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 9
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 9
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 9
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 8
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 8
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940051223 zetia Drugs 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 6
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- 101710156096 Ileal sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- JKNOACGBRAFPSV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-pyridin-2-yl-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N1C(=O)C2(CCNCC2)C1C1=CC=CC=N1 JKNOACGBRAFPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 4
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 4
- PNAMDJVUJCJOIX-IUNFJCKHSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate;(3r,4s)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1.N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 PNAMDJVUJCJOIX-IUNFJCKHSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 4
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 4
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMVVGASYPAJJNU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-oxo-1-pyridin-2-yl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC21C(=O)N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C2C1=CC=CC=N1 BMVVGASYPAJJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 4
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 4
- NLSUONKEOBKIFH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2-propan-2-yl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1N(C(C)C)CC21CCNCC2 NLSUONKEOBKIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006614 SLC10A2 Proteins 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 3
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108091006084 receptor activators Proteins 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 2
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 2
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N ditert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)PC(C)(C)C CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 2
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000008052 pain pathway Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- CIPTZLFEFQDLJA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC21C(=O)NC2C1=CC=C(Cl)C=C1 CIPTZLFEFQDLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009349 vytorin Drugs 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIOUIMVIZXYLFV-BRFIBAHXSA-N (1r,7s,9ar,11ar)-3a-(1-hydroxyprop-2-enyl)-6,6,9a,11a-tetramethyl-1-(6-methylheptan-2-yl)-1,2,4,5,5a,7,8,9,10,11-decahydronaphtho[1,2-g][1]benzofuran-7-ol Chemical compound C([C@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)C1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H](C(C)CCCC(C)C)COC21C(O)C=C KIOUIMVIZXYLFV-BRFIBAHXSA-N 0.000 description 1
- VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N (24R)-24-ethyl-5alpha-cholestane-3beta,5,6beta-triol Natural products C1C(O)C2(O)CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOLVBJUSDXESQT-LSLKUGRBSA-N (2S)-2-amino-N-(1-diphenoxyphosphorylethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(C(C)NC(=O)[C@@H](N)C)OC1=CC=CC=C1 YOLVBJUSDXESQT-LSLKUGRBSA-N 0.000 description 1
- BLSRGJPGRJBHQK-BUSXIPJBSA-N (2s)-2-amino-1-(2-diphenoxyphosphorylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCCC1P(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 BLSRGJPGRJBHQK-BUSXIPJBSA-N 0.000 description 1
- PAORVUMOXXAMPL-SECBINFHSA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound CO[C@](C(Cl)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PAORVUMOXXAMPL-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- QRGQONAZHIKMGC-UHFFFAOYSA-N (4-phenoxyphenyl) 4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)OC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QRGQONAZHIKMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005859 (C1-C6)alkanoyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005845 (C2-C12)alkanoyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KIRGLCXNEVICOG-SOFGYWHQSA-N (e)-n-ethyl-6,6-dimethyl-n-[[3-[(4-thiophen-3-ylthiophen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]hept-2-en-4-yn-1-amine Chemical compound CC(C)(C)C#C/C=C/CN(CC)CC1=CC=CC(OCC=2SC=C(C=2)C2=CSC=C2)=C1 KIRGLCXNEVICOG-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane dioxane Chemical compound C1COCCO1.C1COCCO1 FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005860 1-((C1-C6)alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005851 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005846 1-(alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005848 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- NIGNBCLEMMGDQP-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiepine Chemical class S1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NIGNBCLEMMGDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005849 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZSDMELQUACXIN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1$l^{6}-benzothiepine 1,1-dioxide Chemical group O=S1(=O)CCCCC2=CC=CC=C12 TZSDMELQUACXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical class CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=CC=N1 PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- MOWNMUBBANQCKS-UHFFFAOYSA-N 2-imidazolidin-1-ylpyrimidine Chemical class C1NCCN1C1=NC=CC=N1 MOWNMUBBANQCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKJLDOBXDUVGEE-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenyl)-1-[[4-(2,2-dimethylpropyl)phenyl]methyl]-1-heptylurea Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1NC(=O)N(CCCCCCC)CC1=CC=C(CC(C)(C)C)C=C1 QKJLDOBXDUVGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class O=C1CSC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- KNKBZYUINRTEOG-UHFFFAOYSA-M 6-bromohexyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCCBr KNKBZYUINRTEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 description 1
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 1
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000034573 Channels Human genes 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CRFHCZSUKRFTST-UHFFFAOYSA-N ClC(C(=O)O)(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound ClC(C(=O)O)(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 CRFHCZSUKRFTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 241001125840 Coryphaenidae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-QMTIVRBISA-N D-keto-manno-heptulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-QMTIVRBISA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N D-manno-Heptulose Natural products OCC1OC(O)(CO)C(O)C(O)C1O HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N D-xylulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010014357 Electric shock Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCZJZWSXPVLAW-KXCGKLMDSA-N Hymeglusin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C(C)/C[C@H](C)CCCC[C@H]1OC(=O)[C@@H]1CO ODCZJZWSXPVLAW-KXCGKLMDSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940125922 IBAT inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010021403 Illusion Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N L-galacto-2-Heptulose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710181187 Liver carboxylesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 125000005855 N,N-di(C1-C2)alkylcarbamoyl-(C1-C2)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005850 N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N Niceritrol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005861 N—(C1-C6)alkoxycarbonylaminomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044210 PPAR-beta Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030713 Parkinson disease and parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710117029 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063985 Phytosterolaemia Diseases 0.000 description 1
- 244000134552 Plantago ovata Species 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 229920002518 Polyallylamine hydrochloride Polymers 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N Sedoheptulose Natural products OC[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(CO)O1 HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N Sitostanol Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]([C@@H](CC[C@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC2)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N 0.000 description 1
- 208000002227 Sitosterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229940126495 T-type calcium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940125709 anorectic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001708 anti-dyslipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VGYPZLGWVQQOST-JUERRSSISA-N ascofuranone Chemical class OC=1C(Cl)=C(C)C(C=O)=C(O)C=1C\C=C(/C)CC\C=C(/C)[C@@H]1CC(=O)C(C)(C)O1 VGYPZLGWVQQOST-JUERRSSISA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- REKWPXFKNZERAA-UHFFFAOYSA-K bismuth;2-carboxyphenolate Chemical compound [Bi+3].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O REKWPXFKNZERAA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 125000005854 carbamoyl-(C1-C2)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N carbonothioic O,S-acid Chemical class OC(S)=O HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960000674 colesevelam hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940097479 colestid Drugs 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005049 dihydrooxadiazolyl group Chemical group O1N(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical group 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011542 limb amputation Methods 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino]ethyl]ethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNCCNCCNCCN GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229940033757 niaspan Drugs 0.000 description 1
- 229960000827 niceritrol Drugs 0.000 description 1
- FUWFSXZKBMCSKF-ZASNTINBSA-N nicofuranose Chemical compound C([C@]1(O)[C@H]([C@H](OC(=O)C=2C=NC=CC=2)[C@@H](COC(=O)C=2C=NC=CC=2)O1)OC(=O)C=1C=NC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CN=C1 FUWFSXZKBMCSKF-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- 229960004552 nicofuranose Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 150000007978 oxazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IIKFXOLJMNWWCH-UHFFFAOYSA-N piperidine-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN(C(O)=O)CC1 IIKFXOLJMNWWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005856 piperidino(C2-C3)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 210000004044 posterior horn cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- GUUBJKMBDULZTE-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 GUUBJKMBDULZTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005857 pyrrolidino(C2-C3)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940073095 questran Drugs 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N sedoheptulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N stigmastanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- AMPBNUIUXTVZKO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2-propan-2-yl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC21C(=O)N(C(C)C)C2C1=CC=C(Cl)C=C1 AMPBNUIUXTVZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNHRRNHNVVLGJJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-chlorophenyl)-2-propan-2-yl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1N(C(C)C)CC21CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2 KNHRRNHNVVLGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940111503 welchol Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 1
- 125000005853 β-dimethylaminoethyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
式(I)の化合物であって、式中、Z1は−CH2−または−C(O)−であり、R4およびR5は炭素鎖であり(必要に応じて、共にC2架橋を形成する)、uおよびvは、独立して、和が3〜5となるような0〜3の整数であり、R2はヘテロアリールであり、R1およびR3は本明細書中に定義のとおりである、化合物を開示する。式(I)の化合物を使用した疼痛の処置方法も開示する。本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式Iの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の薬学的に活性な成分(すなわち、薬剤)(例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛、または神経因性疼痛などの疼痛処置のための少なくとも1つの他の薬剤)、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
Description
(背景)
慢性疼痛、特に、炎症性疼痛および神経因性疼痛の処置は、医学的要求があまり満たされていない領域である。神経因性疼痛は、痛覚に関与するニューロンを興奮性に亢進させる神経損傷である。T型電流(T−current)は、疼痛経路のニューロン中に存在する。T型カルシウムチャネル遮断薬は、神経因性疼痛の前臨床モデルで有効である。
慢性疼痛、特に、炎症性疼痛および神経因性疼痛の処置は、医学的要求があまり満たされていない領域である。神経因性疼痛は、痛覚に関与するニューロンを興奮性に亢進させる神経損傷である。T型電流(T−current)は、疼痛経路のニューロン中に存在する。T型カルシウムチャネル遮断薬は、神経因性疼痛の前臨床モデルで有効である。
ニーマン・ピックC1様(NPC1L1)は、コレステロール吸収の重要なメディエーターと同定されている。コレステロール吸収インヒビターであるエゼチミブ(ezetimibe)はNPC1L1を標的にすると判断されている。
スピロ環式アゼチジノン誘導体を使用した脂質代謝障害、糖尿病、血管の容態、脱髄、および非アルコール性脂肪肝疾患の処置が開示されている。小腸中のコレステロール吸収を阻害するスピロ環式アゼチジノン誘導体は当該分野で周知であり、例えば、特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10、特許文献11、特許文献12、特許文献13、および特許文献14に記載されている。上記の各刊行物は、参考として援用される。これらの化合物が、例えば、これらの化合物のみの投与またはコレステロール生合成インヒビターなどの第2の化合物との投与のいずれかによるアテローム硬化性冠疾患の処置で有用であることを当該分野は示す。
特許文献15は、抗肥満薬および抗異常脂質血症薬の組み合わせの投与を含む、異常脂質血症処置のための併用療法を記載している。特許文献16には、抗肥満薬および抗糖尿病薬との組み合わせの投与を含む、糖尿病処置のための併用療法が記載されている。特許文献17は、食欲減衰薬および/または代謝率増強剤および/または栄養吸収インヒビターの組み合わせの投与を含む肥満処置のための併用療法を記載している。特許文献18には、ニコチン酸または他のニコチン酸受容体アゴニストおよびDP受容体アンタゴニストの組み合わせの投与を含むアテローム性動脈硬化症処置のための併用療法が記載されている。少なくとも1つのコレステロール低下薬および/または少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを含む有効量の治療組成物の投与による哺乳動物における非アルコール性脂肪肝疾患の処置方法も公知である。
(発明の要旨)
本発明は、式I:
本発明は、式I:
Z1は、−CH2−または−C(O)−からなる群から選択され、
R1は、
(1)H、
(2)アルキル(例えば、i−プロピル、メチル、−(CH2)2CH(CH3)2)、−CH2CH(CH3)2など)、
(3)置換アルキル、
(4)−CRA(アリール)w(式中、wは2または3であり、各アリールは独立して選択され、RAは、F、−OH、H、および低級アルキルからなる群から選択され、−CRA(アリール)wの例には、例えば、−CH(アリール)2(例えば、−CH(フェニル)2など)が含まれる)、
(5)−CRA(置換アリール)w(式中、wは2または3であり、各置換アリールは独立して選択され、RAは、F、−OH、H、および低級アルキルからなる群から選択され、−CRA(置換アリール)wの例には、例えば、−CH(置換アリール)2(例えば、−CH(置換フェニル)2など)が含まれる)、
(6)アリール(例えば、フェニル)、
(7)置換アリール(例えば、置換フェニル)(置換アリール基の例には、例えば、(i)ハロ置換フェニル(例えば、p−F−フェニルなど)、(ii)アルコキシ置換フェニル(例えば、p−メトキシフェニルおよびm−メトキシフェニルなど)、(iii)−CF3置換フェニル(例えば、p−CF3フェニルなど)、および(iv)アルキル置換フェニル(例えば、p−メチルフェニル−など)が含まれる)、
(8)アリールアルキル−(例えば、ベンジル)、
(9)置換アリールアルキル−(置換アリールアルキルには、例えば、(a)(置換アリール)−アルキル−、(b)アリール−(置換アルキル)−、および(c)(置換アリール)−(置換アルキル)−が含まれ、置換アリールアルキルの例には、例えば、置換フェニルアルキル(例えば、置換ベンジル(例えば、ハロ置換ベンジル(例えば、o,p−ジ−F−ベンジル、o−Cl−ベンジル、およびo,p−ジ−F−ベンジルなど)などが含まれる)))、
(10)ヘテロアリール、
(11)ヘテロアリールアルキル、
(12)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、
(13)シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピル−CH2−)、
(14)アルケニル(例えば、−CH2CH=CH2)、
(15)−C(O)NQAQB、および
(16)置換ヘテロアリール
からなる群から選択され、
置換アルキル部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、および(p)−P(O)(O−アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ(例えば、1〜3つ))の置換基でそれぞれ独立して置換され、
置換アリール部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ(例えば、1〜3つ))の置換基でそれぞれ独立して置換され、
置換ヘテロアリール部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ(例えば、1〜3つ))の置換基でそれぞれ独立して置換され、
QAは、Hおよびアルキル(例えば、C1〜C6アルキル)からなる群から選択され、
QBは、
(1)アリール(例えば、フェニル)、および
(2)置換アリール(置換アリールは、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ(例えば、1〜3つ))の置換基で置換され、置換アリール部分の例には、例えば、置換フェニル(例えば、ハロ置換フェニル(例えば、o,p−ジ−F−フェニルなど)など)が含まれる)からなる群から選択される)、
R2は、
(1)ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル−、および置換ヘテロアリール(例えば、本明細書中に定義の1つまたは複数の環系置換基で置換されたヘテロアリール))、
(2)ヘテロシクロアルケニル(例えば、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、および置換ヘテロシクロアルケニル(例えば、本明細書中に定義の1つまたは複数の環系置換基で置換されたヘテロシクロアルケニル))、
(3)式:
置換アルキル部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、および(p)−P(O)(O−アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ(例えば、1〜3つ))の置換基でそれぞれ独立して置換され、
置換アリール部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ(例えば、1〜3つ))の置換基でそれぞれ独立して置換され、
置換ヘテロアリール部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ(例えば、1〜3つ))の置換基でそれぞれ独立して置換される)の置換シクロブテンジオン、
(4)式:
置換アルキル部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、および(p)−P(O)(O−アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ(例えば、1〜3つ))の置換基でそれぞれ独立して置換され、
置換アリール部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ(例えば、1〜3つ))の置換基でそれぞれ独立して置換され、
置換ヘテロアリール部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ(例えば、1〜3つ))の置換基でそれぞれ独立して置換される)のチアジアゾール、および
(5)置換ヘテロアリール(置換ヘテロアリールは、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ(例えば、1〜3つ))の置換基で置換されている)
からなる群から選択され、
R3は、
(1)アルキル、
(2)置換アルキル、
(3)アリール(例えば、フェニル)、
(4)置換アリール(例えば、(a)ハロ置換フェニル(例えば、p−Cl−フェニル、p−Br−フェニル、およびp−F−フェニルなど)および(b)CNで置換されたフェニル(例えば、p−CN−フェニルなど)が含まれる)、
(5)アリール−アリール−(例えば、フェニル−フェニル−など)、
(6)置換アリール−アリール−(アリール部分の一方または両方が置換されているもの)(置換フェニル−フェニルなど)−、
(7)ヘテロアリール−アリール−(例えば、ヘテロアリール−フェニル−(例えば、ピリジル−フェニル−など)など)、
(8)ヘテロアリール−(置換アリール)−(例えば、ヘテロアリール−(置換フェニル)−(例えば、ピリジル−(置換フェニル)−など)など)、
(9)アリールアルキル−、
(10)置換アリールアルキル−(置換アリールアルキルには、(a)(置換アリール)−アルキル−、(b)アリール−(置換アルキル)−、および(c)(置換アリール)−(置換アルキル)−が含まれる)、
(11)アリールアルケニル−、
(12)置換アリールアルケニル−、
(13)アリールアルキニル−、
(14)置換アリールアルキニル−、
(15)アリールアルキル−NH−、
(16)置換アリールアルキル−NH−、
(17)アリールアルコキシ−、
(18)置換アリールアルコキシ−、
(19)アリールカルボニル−、
(20)置換アリールカルボニル、
(21)ヘテロアリール(例えば、ピリジル)、
(22)ヘテロアリールアルキル−、
(23)ヘテロアリールアルケニル−、
(24)ヘテロアリールアルキニル−、
(25)H、および
(26)置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
置換アルキル部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、および(p)−P(O)(O−アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ(例えば、1〜3つ))の置換基でそれぞれ独立して置換され、
置換アリール部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ(例えば、1〜3つ))の置換基でそれぞれ独立して置換され、
置換ヘテロアリール部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ(例えば、1〜3つ))の置換基でそれぞれ独立して置換され、
R4の各存在は、
−CH2−、−CH(アルキル)−、−C(アルキル)2−、−C(O)−、−CH(置換アルキル)−、−C(置換アルキル)2−からなる群から独立して選択され、各アルキルは独立して選択され、各置換アルキルは独立して選択され、アルキル部分の例には、例えば、C1〜C4アルキルおよびC1〜C2アルキルが含まれ、置換アルキル部分の例には、例えば、置換C1〜C4アルキルおよび置換C1〜C2アルキルが含まれ、
好ましくは、R4の各存在は、−CH2−、−CH(アルキル)−、−C(アルキル)2、および−C(O)−からなる群から選択され、
より好ましくは、vが1、2、または3である場合、0または1つの−C(O)−部分が存在し、好ましくは−C(O)−部分が存在せず、−C(O)−が存在する場合、−C(O)−部分は好ましくは環窒素に隣接し、
置換アルキル部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、および(p)−P(O)(O−アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ(例えば、1〜3つ))の置換基でそれぞれ独立して置換され、
R5の各存在は、
−CH2−、−CH(アルキル)−、−C(アルキル)2−、−C(O)−、−CH(置換アルキル)−、−C(置換アルキル)2−からなる群から独立して選択され、各アルキルは独立して選択され、各置換アルキルは独立して選択され、アルキル部分の例には、例えば、C1〜C4アルキルおよびC1〜C2アルキルが含まれ、置換アルキル部分の例には、例えば、置換C1〜C4アルキルおよび置換C1〜C2アルキルが含まれ、
好ましくは、R5の各存在は、−CH2−、−CH(アルキル)−、−C(アルキル)2、および−C(O)−からなる群から選択され、
より好ましくは、vが1、2、または3である場合、0または1つの−C(O)−部分が存在し、好ましくは−C(O)−部分が存在せず、−C(O)−が存在する場合、−C(O)−部分は好ましくは環窒素に隣接し、
置換アルキル部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、および(p)−P(O)(O−アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ(例えば、1〜3つ))の置換基でそれぞれ独立して置換されるか、
R4およびR5は上記定義のとおりであり、R4の1つの環炭素およびR5の1つの環炭素は共に−CH2−CH2−基によって結合し(すなわち、R4環炭素およびR5環炭素に連結したC2架橋が存在し、当業者は、R4およびR5の架橋炭素が、−CH−、−C(アルキル)−、および−C(置換アルキル)−からなる群からそれぞれ独立して選択され、アルキルおよび置換アルキルはR4およびR5について定義されたとおりであることを認識する)、
uは0〜3の整数であり、
vは、uおよびvの和が3〜5になるように、0〜3の整数である。
本発明の1つの実施形態は、式IA:
本発明の別の実施形態は、式IB:
本発明の別の実施形態は、式IIA:
本発明の別の実施形態は、式IIA:
本発明の別の実施形態は、式IIB:
別の実施形態は、実施例1〜32の最終化合物に関する。
別の実施形態は、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物の薬学的に許容可能な塩)に関する。
本発明の別の実施形態は、式Iの化合物の溶媒和物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物の溶媒和物)に関する。
本発明の別の実施形態は、純粋な形態および単離形態の式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)に関する。
本発明の別の実施形態は、純粋な形態の式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)に関する。
本発明の別の実施形態は、単離形態の式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の薬学的に活性な成分(すなわち、薬剤)(例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛、または神経因性疼痛などの疼痛処置のための少なくとも1つの他の薬剤)、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の化合物は、T型カルシウムチャネル遮断薬である。式IのT型カルシウムチャネル遮断薬化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、およびIIBの化合物)は、疼痛(例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛、および神経因性疼痛など)の処置で有用である。
したがって、本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)を疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛(例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛、または神経因性疼痛など)の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)を疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛(例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛、または神経因性疼痛など)の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)を慢性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、慢性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)を炎症性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、炎症性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)を神経因性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、神経因性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)を神経因性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、神経因性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)をT型カルシウムチャネルの遮断を必要とする患者に投与する工程を含む、T型カルシウムチャネルを遮断する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)および疼痛処置のための少なくとも1つのさらなる薬剤の組み合わせを疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)および慢性疼痛処置のための少なくとも1つのさらなる薬剤の組み合わせを慢性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、慢性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)および炎症性疼痛処置のための少なくとも1つのさらなる薬剤の組み合わせを炎症性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、炎症性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)および炎症性疼痛または神経因性疼痛処置のための少なくとも1つのさらなる薬剤の組み合わせを神経因性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、神経因性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)の組み合わせを脂質代謝障害の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、脂質代謝障害の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収を阻害する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IのNPC1L1アンタゴニスト化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収を阻害する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の脂質代謝障害処置に有用な少なくとも1つのさらなる薬剤(コレステロール低下に有用な少なくとも1つのさらなる薬剤など)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収を阻害する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の脂質代謝障害処置に有用な少なくとも1つのさらなる薬剤(コレステロール低下に有用な少なくとも1つのさらなる薬剤など)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IのNPC1L1アンタゴニスト化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収を阻害する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのHMG−CoAレダクターゼのインヒビター(例えば、スタチン(例えば、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびロスバスタチンカルシウムなど))と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのニコチン酸受容体アゴニスト(例えば、ニコチン酸)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのCETPのインヒビター(例えば、トルセトラピブ(torcetrapib))と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのNPC1L1アンタゴニスト(例えば、エゼチミブ(エゼチミブのZetia(登録商標)ブランドなど)など)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのHMG−CoAレダクターゼのインヒビター(例えば、スタチン(例えば、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびロスバスタチンカルシウムなど))ならびに有効量の少なくとも1つのNPC1L1アンタゴニスト(例えば、エゼチミブ(エゼチミブのZetia(登録商標)ブランドなど)など)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。この実施形態で使用することができるHMG−CoAレダクターゼおよびNPC1L1アンタゴニストの組み合わせを既に含む薬剤の例は、エゼチミブおよびシンバスタチンの組み合わせのVytorin(登録商標)ブランドである。
本発明の別の実施形態は、1つのパッケージ中に、薬学的組成物中の少なくとも1つの式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)、および少なくとも1つのさらなる治療薬(例えば、疼痛処置で有用な少なくとも1つのさらなる薬剤または脂質障害処置で有用な少なくとも1つのさらなる薬剤(コレステロール低下に有用な少なくとも1つのさらなる薬剤など)など)を含む少なくとも1つの個別の薬学的組成物を含むキットに関する。
(詳細な説明)
現在の慢性疼痛療法では、反応を示す患者で部分的緩和しか示さず、他の患者では許容性を示さないか無効である。組織の炎症、ウイルス感染(HIV、帯状ヘルペス)、直接的な組織の損傷または外傷、化学療法(例えば、タキソール、ビンクリスチン)、中枢神経系の損傷(例えば、卒中、MS)、または糖尿病の結果として慢性疼痛を発症し得る。慢性疼痛が身体組織または内蔵組織の損傷に関連する場合、症状には、通常、自発痛(しばしば、刺痛、灼熱痛、電気ショック様痛、または拍動痛と記載される)、痛覚過敏(疼痛性刺激に対する過大な反応性)、および異痛症(非有害性刺激の疼痛としての認識)によって特徴づけられる重症知覚障害が含まれる。ヒト患者における一般的症状には、寒冷痛覚過敏、触覚性異痛症が含まれ、一般的ではないが、熱痛覚過敏が含まれる。症状は単独または組み合わせで存在し得、しばしば、典型的には同一の容態を示す患者間で異なる病状に関連する症候に相当なばらつきが存在する。身体組織または内蔵組織の損傷/疾患の場合、これらの知覚の歪みは、罹患領域に分布する末梢神経における不適切な活性(病的興奮性亢進)に関与している。神経興奮性亢進は、イオンチャネルの機能または活性の変化の結果として生じ得る。
現在の慢性疼痛療法では、反応を示す患者で部分的緩和しか示さず、他の患者では許容性を示さないか無効である。組織の炎症、ウイルス感染(HIV、帯状ヘルペス)、直接的な組織の損傷または外傷、化学療法(例えば、タキソール、ビンクリスチン)、中枢神経系の損傷(例えば、卒中、MS)、または糖尿病の結果として慢性疼痛を発症し得る。慢性疼痛が身体組織または内蔵組織の損傷に関連する場合、症状には、通常、自発痛(しばしば、刺痛、灼熱痛、電気ショック様痛、または拍動痛と記載される)、痛覚過敏(疼痛性刺激に対する過大な反応性)、および異痛症(非有害性刺激の疼痛としての認識)によって特徴づけられる重症知覚障害が含まれる。ヒト患者における一般的症状には、寒冷痛覚過敏、触覚性異痛症が含まれ、一般的ではないが、熱痛覚過敏が含まれる。症状は単独または組み合わせで存在し得、しばしば、典型的には同一の容態を示す患者間で異なる病状に関連する症候に相当なばらつきが存在する。身体組織または内蔵組織の損傷/疾患の場合、これらの知覚の歪みは、罹患領域に分布する末梢神経における不適切な活性(病的興奮性亢進)に関与している。神経興奮性亢進は、イオンチャネルの機能または活性の変化の結果として生じ得る。
慢性疼痛は、真性疾患(true disease)である。これは、少なくとも一部は、侵害受容処理中枢(nociceptive processing center)におけるシナプスの可塑性(脊髄後角ニューロンの興奮性の増加からなる「中枢感作(central sensitization)」と呼ばれる現象)の結果であると考えられる。中枢感作の維持は、感覚求心性神経における末梢神経活性の維持(興奮性亢進)を必要とすると考えられ、かかる活性は、異所性始点の結果として生じ得る。巨大なT型カルシウム電流は、脊髄後根神経節(DRG)の感覚求心性ニューロン中に見出すことができる。T型カルシウムチャネルは、公知のそのニューロンのペースメーカーとして機能する能力に起因する、かかる異常な興奮性亢進の確立における原因因子として関与している。薬理学的証拠およびアンチセンスオリゴヌクレオチドの証拠は、慢性疼痛のDRG T型カルシウムチャネル前臨床モデルの主要な役割を支持する。
T型カルシウムチャネルは、興奮性細胞の静止電位由来の比較的小さな脱分極で開口することができる電位開口型チャネルである。Cav3.1、Cav3.2、およびCav3.3をコードするT型カルシウム電流の3つの異なる遺伝子が存在する。各サブタイプは、固有の分布パターンを有し、疼痛経路の末梢部分および中枢部分で発現する。T型カルシウムチャネルは、小型および中型のDRGニューロン(Cav3.2)ならびに疼痛処理(pain processing)に関与するCNS領域(脊髄後角および視床が含まれる)中で見出される(Talleyら、J Neurosci,1999,19:1895−1911)。T型カルシウム電流は、低閾値のカルシウムスパイクを介してニューロン活動電位が急速にバースト状に起こるニューロンのバースト発振(burst firing)で役割を果たすことが示されている(SuzukiおよびRogwoski,Proc Natl Acad Sci USA,1989,86:7228−7232;Whiteら、Proc Natl Acad Sci USA,1989,86:6802−6806)。
薬理学的遮断薬またはアンチセンスオリゴヌクレオチド媒介性ノックダウンのいずれかの使用によるインビボでのT型カルシウムチャネル機能の阻害は、正常な疼痛処理および病理学的疼痛処理におけるT型チャネルと強く関連する。ミベフラジルおよび/またはエトスクシミドは、T型カルシウムチャネルに選択性を示し、多数の前臨床疼痛モデル(急性の熱痛または機械的な疼痛、第I相および第II相のホルマリンモデル、ラット脊髄神経結紮モデル、カプシシン誘導性機械的痛覚過敏、ラットテールフリック、パクリタキセル(paclitaxil)およびビンクリスチン誘導性ケモニューロパシー(chemoneuropathy)が含まれる)に有効であることが示されている(Bartonら、Eur J Pharmacol,2005,521:79−8;Dogrulら Pain,2003,105:159:168;FlattersおよびBennett,Pain,2004,109:150−161;Todorovicら、Brain Res,2002,951:336−340)。
エトスクシミドに応答した疼痛の軽減は、中枢作用または末梢作用に起因し得る。しかし、ミベフラジル応答の有効性は、以下の2つの理由によって末梢への影響に起因し得る。第1に、全身投与したミベフラジルは脳に侵入しない。さらに、ミベフラジルの髄腔内投与は無効である(Dogrulら Pain,2003,105:159:168)。末梢T型チャネルの遮断に由来する有効性を支持するさらなる証拠は、T型チャネル(Cav3.2)に対してアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用した研究に由来する。hCaV3.2特異的オリゴヌクレオチドの髄腔内注射により、DRGニューロン中のT型カルシウム電流が減少し、抗侵害効果、抗痛覚過敏効果、および抗異痛効果が得られた。これらの研究では、オリゴヌクレオチドの取込みおよびT型電流のアンチセンス媒介性ノックダウンは、注射部位付近のDRGで生じるが、脊髄では生じなかった(Bourinetら、EMBO J,2005 24:315−324)。
本発明の式Iの化合物は、T型カルシウムチャネル遮断薬である。したがって、本発明の化合物は、T型カルシウムチャネル遮断薬の投与によって処置可能であるか予防可能である容態の処置または予防で有用である。かかる容態には、神経因性疼痛の処置または予防が含まれる。
本明細書中で使用される場合、神経因性疼痛は、異常な痛覚状態をいう。これは、疼痛閾値の減少などが、創傷(例えば、裂傷、挫傷、神経捻除損傷(nerve avulsion injuries)、四肢切断)、圧迫(手根管症候群、三叉神経痛、腫瘍作用(tumor activity))、感染、癌、および虚血など、または、真性糖尿病などの代謝障害に起因する神経、叢、または末梢の軟組織の損傷または変性を伴う機能障害によって継続する。神経因性疼痛には、中枢神経損傷または末梢神経損傷のいずれかに起因する疼痛が含まれる。単ニューロパシーまたは多発ニューロパシーのいずれかに起因する疼痛も含まれる。いくつかの実施形態では、神経因性疼痛は、糖尿病によって誘導される。
本発明の化合物によって処置可能または予防可能な神経因性疼痛の他の例には、異痛症(通常は疼痛を誘発しない機械的刺激または熱刺激によって誘導される痛覚)、痛覚過敏(通常でも有痛性を示す刺激に対する過剰な応答)、知覚過敏(接触刺激に対する過剰な応答)、糖尿病性多発ニューロパシー、絞扼性ニューロパシー、癌性疼痛、中心性疼痛、分娩陣痛、心筋梗塞痛、卒中後疼痛、膵臓疼痛、結腸疼痛、筋肉痛、術後疼痛、卒中後疼痛、パーキンソン病に関連する疼痛、集中処置に関連する疼痛、歯周疾患(歯肉炎および歯周炎が含まれる)に関連する疼痛、月経痛、片頭痛、持続性頭痛(例えば、群発頭痛または慢性緊張性頭痛)、持続的疼痛状態(例えば、線維筋痛または筋膜疼痛)、三叉神経痛、疱疹後神経痛、滑液包炎、AIDSに関連する疼痛,多発性硬化症に関連する疼痛、脊髄の損傷および/または変性に起因する疼痛、熱傷痛(burn pain)、関連痛、疼痛記憶の増強、および疼痛対処に関与するニューロン機構が含まれるが、これらに限定されない。炎症性疼痛は、軟組織の損傷(筋組織(筋炎)および内蔵(結腸炎、炎症性腸疾患、膵炎、膀胱炎、回腸炎、クローン病)に関与する損傷が含まれる)、神経の損傷(神経炎、神経根症、ラジオクロガンギオンティス(radioculogangionitis))、関節炎状態(例えば、リウマチ様疾患および関連容態(強直性脊椎炎など))、関節疾患(骨関節炎が含まれる)の結果として生じ得る。本発明の化合物は、特に、異痛症および痛覚過敏の処置または予防に有用である。
神経因性疼痛のさらなる治療薬には、非オピオイド鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗片頭痛薬、Cox−IIインヒビター、制吐薬、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、他のCa2+チャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬、抗癌薬、UIを処置または予防するための薬剤、高血圧症を処置するための薬剤、狭心症を処置または予防するための薬剤、心房細動を処置するための薬剤、不眠症を処置するための薬剤、腎不全を処置するための薬剤、アルツハイマー病を処置するための薬剤、IBDを処置または予防するための薬剤、IBSを処置または予防するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムを処置するための薬剤、不安を処置するための薬剤、癲癇を処置するための薬剤、卒中を処置するための薬剤、精神障害を処置するための薬剤、ハンチントン舞踏病を処置するための薬剤、ALSを処置するための薬剤、嘔吐を処置するための薬剤、ジスキネジアを処置するための薬剤、および鬱病を処置するための薬剤が含まれる。
神経因性疼痛の好ましいさらなる処置薬には、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬からなる群から選択される処置薬が含まれる。
炎症性疼痛を処置するためのさらなる薬剤には、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、COX−Iインヒビター、COX−IIインヒビター、炎症性腸疾患処置に有用な薬剤、および関節リウマチ処置に有用な薬剤が含まれる。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IAの化合物を疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛(例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛、または神経因性疼痛など)の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IBの化合物を疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛(例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛、または神経因性疼痛など)の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIの化合物を疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛(例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛、または神経因性疼痛など)の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIAの化合物を疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛(例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛、または神経因性疼痛など)の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIBの化合物を疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛(例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛、または神経因性疼痛など)の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IAの化合物を炎症性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、炎症性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IBの化合物を炎症性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、炎症性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIの化合物を炎症性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、炎症性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの(例えば、1つ)式IIAの化合物を炎症性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、炎症性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの(例えば、1つ)式IIBの化合物を炎症性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、炎症性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IAの化合物を慢性疼痛(chronic)の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、慢性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IBの化合物を慢性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、慢性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIの化合物を慢性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、慢性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの(例えば、1つ)式IIAの化合物を慢性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、慢性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの(例えば、1つ)式IIBの化合物を慢性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、慢性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IAの化合物を神経因性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、神経因性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IBの化合物を神経因性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、神経因性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの(例えば、1つ)式IIの化合物を神経因性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、神経因性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの(例えば、1つ)式IIAの化合物を神経因性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、神経因性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの(例えば、1つ)式IIBの化合物を神経因性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、神経因性疼痛の処置方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IAの化合物をT型カルシウムチャネルの遮断を必要とする患者に投与する工程を含む、T型カルシウムチャネルを遮断する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IBの化合物をT型カルシウムチャネルの遮断を必要とする患者に投与する工程を含む、T型カルシウムチャネルを遮断する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの(例えば、1つ)式IIの化合物をT型カルシウムチャネルの遮断を必要とする患者に投与する工程を含む、T型カルシウムチャネルを遮断する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの(例えば、1つ)式IIAの化合物をT型カルシウムチャネルの遮断を必要とする患者に投与する工程を含む、T型カルシウムチャネルを遮断する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの(例えば、1つ)式IIBの化合物をT型カルシウムチャネルの遮断を必要とする患者に投与する工程を含む、T型カルシウムチャネルを遮断する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IAの化合物および少なくとも1つのさらなる疼痛処置薬の組み合わせを疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛の処置方法に関する。式IAの化合物およびさらなる疼痛処置薬は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IBの化合物および少なくとも1つのさらなる疼痛処置薬の組み合わせを疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛の処置方法に関する。式IBの化合物およびさらなる疼痛処置薬は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IIの化合物および少なくとも1つのさらなる疼痛処置薬の組み合わせを疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛の処置方法に関する。式IIの化合物およびさらなる疼痛処置薬は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IIAの化合物および少なくとも1つのさらなる疼痛処置薬の組み合わせを疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛の処置方法に関する。式IIAの化合物およびさらなる疼痛処置薬は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IIBの化合物および少なくとも1つのさらなる疼痛処置薬の組み合わせを疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛の処置方法に関する。式IIBの化合物およびさらなる疼痛処置薬は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IAの化合物および少なくとも1つのさらなる炎症性疼痛を処置するための薬剤の組み合わせを炎症性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、炎症性疼痛の処置方法に関する。式IAの化合物およびさらなる炎症性疼痛を処置するための薬剤は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IBの化合物および少なくとも1つのさらなる炎症性疼痛を処置するための薬剤の組み合わせを炎症性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、炎症性疼痛の処置方法に関する。式IBの化合物およびさらなる炎症性疼痛を処置するための薬剤は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IIの化合物および少なくとも1つのさらなる炎症性疼痛を処置するための薬剤の組み合わせを炎症性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、炎症性疼痛の処置方法に関する。式IIの化合物およびさらなる炎症性疼痛を処置するための薬剤は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IIAの化合物および少なくとも1つのさらなる炎症性疼痛を処置するための薬剤の組み合わせを炎症性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、炎症性疼痛の処置方法に関する。式IIAの化合物およびさらなる炎症性疼痛を処置するための薬剤は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IIBの化合物および少なくとも1つのさらなる炎症性疼痛を処置するための薬剤の組み合わせを炎症性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、炎症性疼痛の処置方法に関する。式IIBの化合物およびさらなる炎症性疼痛を処置するための薬剤は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IAの化合物および少なくとも1つのさらなる慢性疼痛を処置するための薬剤の組み合わせを慢性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、慢性疼痛の処置方法に関する。式IAの化合物およびさらなる慢性疼痛を処置するための薬剤は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IBの化合物および少なくとも1つのさらなる慢性疼痛を処置するための薬剤の組み合わせを慢性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、慢性疼痛の処置方法に関する。式IBの化合物およびさらなる慢性疼痛を処置するための薬剤は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IIの化合物および少なくとも1つのさらなる慢性疼痛を処置するための薬剤の組み合わせを慢性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、慢性疼痛の処置方法に関する。式IIの化合物およびさらなる慢性疼痛を処置するための薬剤は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IIAの化合物および少なくとも1つのさらなる慢性疼痛を処置するための薬剤の組み合わせを慢性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、慢性疼痛の処置方法に関する。式IIAの化合物およびさらなる慢性疼痛を処置するための薬剤は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IIBの化合物および少なくとも1つのさらなる慢性疼痛を処置するための薬剤の組み合わせを慢性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、慢性疼痛の処置方法に関する。式IIBの化合物およびさらなる慢性疼痛を処置するための薬剤は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IAの化合物および少なくとも1つのさらなる神経因性疼痛を処置するための薬剤の組み合わせを神経因性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、神経因性疼痛の処置方法に関する。式IAの化合物およびさらなる神経因性疼痛を処置するための薬剤は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IBの化合物および少なくとも1つのさらなる神経因性疼痛を処置するための薬剤の組み合わせを神経因性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、神経因性疼痛の処置方法に関する。式IBの化合物およびさらなる神経因性疼痛を処置するための薬剤は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IIの化合物および少なくとも1つのさらなる神経因性疼痛を処置するための薬剤の組み合わせを神経因性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、神経因性疼痛の処置方法に関する。式IIの化合物およびさらなる神経因性疼痛を処置するための薬剤は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IIAの化合物および少なくとも1つのさらなる神経因性疼痛を処置するための薬剤の組み合わせを神経因性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、神経因性疼痛の処置方法に関する。式IIAの化合物およびさらなる神経因性疼痛を処置するための薬剤は、同時または連続的に投与される。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IIBの化合物および少なくとも1つのさらなる神経因性疼痛を処置するための薬剤の組み合わせを神経因性疼痛の処置を必要とする患者に投与する工程を含む、神経因性疼痛の処置方法に関する。式IIBの化合物およびさらなる神経因性疼痛を処置するための薬剤は、同時または連続的に投与される。
本発明の式Iの化合物(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)はNPC1L1アンタゴニストであり、従って、脂質代謝障害の処置、特に、コレステロール吸収の阻害に有用である。
本発明の化合物は、脂質代謝障害の処置に有用である。本発明の化合物は、NPC1L1アンタゴニストである。1つの実施形態では、本発明の化合物は、従って、脂質代謝障害の処置、特に、コレステロール吸収の阻害に有用である。本発明の化合物を患者のコレステロール吸収の阻害のために投与する場合、この阻害は部分的であっても完全であってもよいと理解すべきである。したがって、1つの実施形態では、患者のコレステロール吸収は部分的に阻害される。別の実施形態では、患者のコレステロール吸収は完全に阻害される。
脂質代謝障害の処置方法には、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、および動脈硬化性症状の処置;腸からのコレステロール吸収の阻害;血漿中または血清中のLDLコレステロール濃度の減少;血漿中または血清中のコレステロール濃度およびコレステロールエステル濃度の減少;血漿中または血清中のC反応性タンパク質(CRP)濃度の減少;血漿中または血清中のトリグリセリド濃度の減少;血漿中または血清中のアポリポタンパク質B濃度の減少;血漿中または血清中の高密度リポタンパク質(HDL)コレステロール濃度の増加;コレステロールの糞便中排泄の増加;コレステロール吸収インヒビターが適応される臨床容態の処置;心血管疾患関連事象の発生率の減少;少なくとも1つの非コレステロールステロールまたは5α−スタノールの血漿濃度または組織濃度の減少;血管炎症の処置または予防;アルツハイマー病の症状の予防、処置、または改善;患者の血流および/または脳内の少なくとも1つのアミロイドβペプチドの産生またはレベルの調節;血流および/または脳内のApoEイソ型4の量の調節;肥満の予防および/または処置、ならびにキサントーマの予防または発生率の減少が含まれる。
脂質代謝障害の処置方法は、式Iのコレステロール吸収インヒビター(例えば、少なくとも1つの式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)を投与する工程を含む。
さらなる脂質代謝障害を処置するための薬剤には、コレステロール吸収のインヒビター(例えば、NPC1L1アンタゴニスト、例えば、エゼチミブ(エゼチミブのZetia(登録商標)ブランドなど)など)、コレステロール生合成のインヒビター(HMG CoAレダクターゼインヒビター(スタチン、例えば、シンバスタチン(シンバスタチンのZocor(登録商標)ブランドなど)、アトルバスタチンカルシウム(アトルバスタチンカルシウムのLipitor(登録商標)ブランドなど)、およびロスバスタチンカルシウム(ロスバスタチンカルシウムのCrestor(登録商標)ブランドなど)など)が含まれるが、これらに限定されない)、コレステロール生合成のインヒビター、コレステロールエステル転送タンパク質(CETP)インヒビター(例えば、トルセトラピブ)、胆汁酸捕捉剤(bile acid sequesterant)、ニコチン酸受容体アゴニスト(ニコチン酸またはその誘導体(例えば、ナイアシン(ニコチン酸)、およびナイアシン徐放錠のニアスパン(Niaspan)(登録商標)ブランド)など)、ペルオキシソーム増殖剤活性化因子受容体(peroxisome proliferator−activator receptor)(PPAR)αアゴニストまたは活性化因子、アシル補酵素A:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビター;肥満調整薬(obesity control medications)、血糖降下薬、酸化防止剤、抗高血圧薬、回腸胆汁酸輸送(「IBAT」)インヒビター(または頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送(apical sodium co−dependent bile acid transport)(「ASBT」)インヒビター、プロブコールまたはその誘導体;低密度リポタンパク質(「LDL」)受容体活性化因子;ω3脂肪酸(「3−PUFA」);水溶性天然繊維;植物ステロール、および植物スタノール、および/または植物スタノールの脂肪酸エステルが含まれる。
2005年12月20日出願の米国特許仮出願第60/752710号および2006年3月29日出願の米国特許仮出願第60/77048号は、コレステロール吸収インヒビターの使用を開示している。
本発明の脂質代謝障害の処置方法で有用なコレステロール低下薬クラスには、以下の非限定的な薬剤クラスが含まれる:エゼチミブなどのNCP1L1インヒビター;HMG−CoAレダクターゼインヒビター;胆汁酸捕捉剤;PPARアゴニストまたは活性化因子;回腸胆汁酸輸送(「IBAT」)インヒビター(または頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送(「ASBT」)インヒビター;ニコチン酸(ナイアシン)および/またはニコチン酸受容体アゴニスト;アシルCoA:コレステロールO−アシルトランスフェラーゼ(「ACAT」)インヒビター;コレステリルエステル転送タンパク質(「CETP」)インヒビター;プロブコールまたはその誘導体;低密度リポタンパク質(「LDL」)受容体活性化因子;ω3脂肪酸(「3−PUFA」);水溶性天然繊維;植物ステロール、植物スタノールおよび/または植物スタノールの脂肪酸エステル。
本発明の方法で有用な適切なコレステロール生合成インヒビターの非限定的な例には、HMG−CoAレダクターゼ(コレステロール生合成の律速段階)の競合的インヒビタースクアレンシンターゼインヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビター、およびその混合物が含まれる。本発明の方法で有用な適切なHMG−CoAレダクターゼインヒビターの非限定的な例には、スタチン(ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、CI−981、レスバスタチン(resuvastatin)、リバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンなど);HMG−CoAレダクターゼインヒビター、例えば、L−659,699((E,E)−11−[3’R−(ヒドロキシメチル)−4’−オキソ−2’R−オキセタニル]−3,5,7R−トリメチル−2,4−ウンデカジエン酸);スクアレン合成インヒビター、例えば、スクアレスタチン1;およびスクアレンエポキシダーゼインヒビター、例えば、NB−598((E)−N−エチル−N−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[(3,3’−ビチオフェン−5−イル)メトキシ]ベンゼン−メタンアミン塩酸塩)、ならびに他のステロール生合成インヒビター(DMP−565など)が含まれる。好ましいHMG−CoAレダクターゼインヒビターには、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチンが含まれる。最も好ましいHMG−CoAレダクターゼインヒビターはシンバスタチンである。
一般に、コレステロール生合成インヒビターの総1日量は、約0.1〜約160mg/日の範囲であり得る。1つの実施形態では、投薬量は約0.2〜約80mg/日であり、これを1回または2〜3回に分けて投与する。
胆汁酸捕捉剤は、腸内で胆汁酸に結合して胆汁酸の腸肝循環を妨害し、ステロイドの糞便排泄を増加させる。
本発明の方法で有用な適切な胆汁酸捕捉剤の非限定的な例には、コレスチラミン(胆汁酸に結合することができる第四級アンモニウム陽イオン性基を含むスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー(Bristol−Myers Squibbから入手可能なQUESTRAN(登録商標)またはQUESTRAN LIGHT(登録商標)コレスチラミンなど))、コレスチポール(ジエチレントリアミンおよび1−クロロ−2,3−エポキシプロパンのコポリマー(Pharmaciaから入手可能なCOLESTID(登録商標)錠など))、塩酸コレセベラム(Sankyoから利用可能なWelChol(登録商標)錠(エピクロロヒドリンと架橋し、1−ブロモデカンおよび(6−ブロモヘキシル)−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ(アリルアミン塩酸塩)など)、その水溶性誘導体(3,3−イオエン(3,3−ioene)、N−(シクロアルキル)アルキルアミン、およびポリグルサム(poliglusam)など)、その不溶性四級化ポリスチレン、サポニン、および混合物が含まれる。適切な無機コレステロール捕捉剤には、サリチル酸ビスマス+モンモリロナイトクレイ、水酸化アルミニウム、および炭酸カルシウム制酸薬が含まれる。
PPARの活性化因子またはアゴニストは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体のアゴニストとして作用する。PPARの3つのサブタイプが同定されており、これらは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α(PPARα)、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ(PPARγ)、およびペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δ(PPARδ)と命名されている。PPARδは文献中でPPARβおよびNUC1とも示されており、これらの各名称は同一の受容体をいうことに留意すべきである。
PPARαは、脂質代謝を調節する。PPARαは、フィブラートならびに多数の中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸によって活性化され、脂肪酸のβ酸化の刺激に関与する。PPARγ受容体サブタイプは、肝臓内の脂肪細胞分化プログラムの活性化に関与するが、ペルオキシソーム増殖の刺激に関与しない。PPARδは、ヒトにおける高密度リポタンパク質(HDL)レベルの増加に有用であることが確認されている。例えば、WO97/28149号を参照のこと。
PPARα活性化因子化合物は、特に、トリグリセリドの低下、LDLレベルの中程度の低下、およびHDLレベルの増加に有用である。PPARα活性化因子の有用な例には、フィブラートが含まれる。
本発明の方法で有用な適切なフィブリン酸誘導体(「フィブラート」)の非限定的な例には、クロフィブラート;ゲムフィブロジル;シプロフィブラート;ベザフィブラート;クリノフィブラート;ビニフィブラート;リフィブロール;フェノフィブラート、およびその混合物が含まれる。これらの化合物を、種々の形態(酸形態、塩形態、ラセミ体、鏡像異性体、双性イオン、および互変異性体が含まれるが、これらに限定されない)で使用することができる。
本発明の方法で有用なPPARα活性化因子の他の例には、米国特許第6,028,109号(本明細書中で参考として援用される)に開示の適切なフルオロフェニル化合物、WO00/75103号(本明細書中で参考として援用される)に開示の一定の置換フェニルプロピオン酸化合物、およびWO98/43081号(本明細書中で参考として援用される)に開示のPPARα活性化因子化合物が含まれる。
本発明の方法で有用な適切なPPARγ活性化因子の非限定的な例には、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの誘導体(トログリタゾンなど);ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンが含まれる。他の有用なチアゾリジンジオンには、WO98/05331号(本明細書中で参考として援用される)に開示のシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、およびBRL49653;WO00/76488号(本明細書中で参考として援用される)に開示のPPARγ活性化因子化合物;ならびに米国特許第5,994,554号(本明細書中で参考として援用される)に開示のPPARγ活性化因子化合物が含まれる。
本発明の方法で有用な他の有用なPPARγ活性化因子化合物には、米国特許第5,859,051号(本明細書中で参考として援用される)に開示の一定のアセチルフェノール;WO99/20275号(本明細書中で参考として援用される)に開示の一定のキノリンフェニル化合物;WO99/38845号(本明細書中で参考として援用される)に開示のアリール化合物;WO00/63161号に開示の一定の1,4−二置換フェニル化合物;WO01/00579号(本明細書中で参考として援用される)に開示の一定のアリール化合物;WO01/12612号およびWO01/12187号(本明細書中で参考として援用される)に開示の安息香酸化合物;およびWO97/31907号(本明細書中で参考として援用される)に開示の置換4−ヒドロキシフェニルアルコン酸化合物(4−hydroxy−phenylalconic acid compound)が含まれる。
PPARδ化合物は、特に、トリグリセリドレベルの低下またはHDLレベルの上昇に有用である。本発明の方法で有用なPPARδ活性化因子の非限定的な例には、WO01/00603号(本明細書中で参考として援用される)に開示の適切なチアゾールおよびオキサゾールの誘導体(CAS登録番号317318−32−4など);WO97/28149号(本明細書中で参考として援用される)に開示の一定のフルオロフェノキシフェニル酢酸、クロロフェノキシフェニル酢酸、またはチオフェノキシフェニル酢酸;米国特許第5,093,365号(本明細書中で参考として援用される)に開示の適切な非β酸化性脂肪酸アナログ;およびWO99/04815号(本明細書中で参考として援用される)に開示のPPARδ化合物が含まれる。
さらに、PPARα、PPARγ、およびPPARδの種々の組み合わせの活性化のための複数の機能性を有する化合物はまた、本発明の方法で有用である。非限定的な例には、米国特許第6,248,781号;WO00/23416号;WO00/23415号;WO00/23425号;WO00/23445号;WO00/23451号;およびWO00/63153号(全てが本明細書中で参考として援用される)に開示の一定の置換アリール化合物が含まれ、これらの化合物は、有用なPPARαおよび/またはPPARγ活性化因子化合物と記載されている。有用なPPARα活性化因子化合物および/またはPPARγ活性化因子化合物の他の非限定的な例には、WO97/25042号(本明細書中で参考として援用される)に開示の活性化因子化合物;WO00/63190号(本明細書中で参考として援用される)に開示の活性化因子化合物;WO01/21181号(本明細書中で参考として援用される)に開示の活性化因子化合物;WO01/16120号(本明細書中で参考として援用される)に開示のビアリール−オキサ(チア)ゾール化合物;WO00/63196号およびWO00/63209号(本明細書中で参考として援用される)に開示の化合物;米国特許第6,008,237号(本明細書中で参考として援用される)に開示の置換5−アリール−2,4−チアゾリジンジオン化合物;WO00/78312号およびWO00/78313G号(本明細書中で参考として援用される)に開示のアリールチアゾリジンジオン化合物およびアリールオキサゾリジンジオン化合物;WO98/05331号(本明細書中で参考として援用される)に開示のGW2331または(2−(4−[ジフルオロフェニル]−1ヘプチルウレイド)エチル]フェノキシ)−2−メチル酪酸化合物;米国特許第6,166,049号(本明細書中で参考として援用される)に開示のアリール化合物;WO01/17994号(本明細書中で参考として援用される)に開示のオキサゾール化合物;ならびにWO01/25225号およびWO01/25226号(本明細書中で参考として援用される)に開示のジチオラン化合物が含まれる。
本発明の方法で有用な他の有用なPPAR活性化因子化合物には、WO01/14349号、WO01/14350号、およびWO/01/04351号(本明細書中で参考として援用される)に開示の置換ベンジルチアゾリジン−2,4−ジオン化合物;WO00/50392号(本明細書中で参考として援用される)に開示のメルカプトカルボン酸化合物;WO00/53563号(本明細書中で参考として援用される)に開示のアスコフラノン化合物;WO99/46232号(本明細書中で参考として援用される)に開示のカルボン酸化合物;WO99/12534号(本明細書中で参考として援用される)に開示の化合物;WO99/15520号(本明細書中で参考として援用される)に開示のベンゼン化合物;WO01/21578号(本明細書中で参考として援用される)に開示のo−アニスアミド化合物;およびWO01/40192号(本明細書中で参考として援用される)に開示のPPAR活性化因子化合物が含まれる。
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体活性化因子は、特定の容態を処置するための治療有効量(例えば、好ましくは約50〜約3000mg/日の範囲の1日量)で投与される。1つの実施形態では、1日量は約50〜約2000mg/日であり、1回または2〜4回に分けて投与される。しかし、正確な用量は、主治医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、容態、および応答などの要因に依存する。
代替の実施形態では、本発明は、1つまたは複数のIBATインヒビターまたはASBTインヒビターの使用を含む。IBATインヒビターは、胆汁酸輸送を阻害してLDLコレステロールレベルを低下させることができる。本発明の方法で有用な適切なIBATインヒビターの非限定的な例には、2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾチエピン1,1−ジオキシド構造を含む治療化合物などのベンゾチエピン(PCT特許出願WO00/38727号(本明細書中で参考として援用される)に開示のものなど)が含まれる。
一般に、IBATインヒビターの総1日投薬量は、約0.01〜約1000mg/日の範囲であり得る。1つの実施形態では、投薬量は、約0.1〜約50mg/日であり、1回または2〜4回に分けて投与される。
別の代替の実施形態では、本発明の方法は、脂質低下薬としてニコチン酸(ナイアシン)および/またはニコチン酸受容体(「NAR」)アゴニストをさらに含むことができる。
本明細書中で使用する場合、「ニコチン酸受容体アゴニスト」は、ニコチン酸受容体に対するアゴニストとして作用する化合物を含む任意の化合物を意味する。化合物には、ピリジン−3−カルボキシレート構造またはピラジン−2−カルボキシレート構造を有する化合物(利用可能な場合、酸形態、塩、エステル、双性イオン、および互変異性体が含まれる)が含まれる。本発明の方法で有用なニコチン酸受容体アゴニストの例には、ニセリトロール,ニコフラノース、およびアシピモックスが含まれる。ニコチン酸およびNARアゴニストは、VLDLおよびその代謝産物であるLDLの肝臓産生を阻害し、HDLおよびアポA−1レベルを増加させる。適切なニコチン酸産物の例は、Kos Pharmaceuticals,Inc.(Cranbury,NJ)から入手可能なNIASPAN(登録商標)(ナイアシン徐放錠)である。
一般に、ニコチン酸の総1日投薬量は、約500〜約10,000mg/日の範囲であり得る。1つの実施形態では、投薬量は、約1000〜約8000mg/日である。別の実施形態では、投薬量は、約3000〜約6000mg/日であり、1回または分割して投与される。一般に、NARアゴニストの総1日投薬量は、約1〜約100mg/日の範囲であり得る。
別の代替の実施形態では、本発明の方法は、さらに、脂質低下薬として1つまたは複数のACATインヒビターを含むことができる。ACATインヒビターは、LDLレベルおよびVLDLレベルを低下させる。ACATは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化を担う酵素であり、コレステロールエステル化産物であるVLDLの合成およびアポB−100含有リポタンパク質の過剰産生を減少させることができる。
本発明の方法で有用なACATインヒビターの非限定的な例には、アバシミベ、HL−004、レシミビド、およびCL−277082(N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[[4−(2,2−ジメチルプロピル)フェニル]−メチル]−N−ヘプチル尿素)が含まれる。P.Changら、「Current、New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis」、Drugs 2000 Jul;60(1);55−93(本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。
一般に、ACATインヒビターの総1日量は、約0.1〜約1000mg/日であり得、1回または2〜4回に分けて投与される。
別の代替の実施形態では、本発明の方法で使用される組成物は、さらに、1つまたは複数のスピロ環式アゼチジノン化合物と同時投与されるかこれと組み合わせた1つまたは複数のコレステリルエステル転送タンパク質(「CETP」)インヒビターを含むことができる。CETPは、コレステリルエステル輸送HDLおよびVLDL中のトリグリセリドの交換または転送を担う。
本発明の方法で有用な適切なCETPインヒビターの非限定的な例は、PCT特許出願番号WO00/38721号および米国特許第6,147,090号(本明細書中で参考として援用される)に開示されている。膵臓コレステリルエステルヒドロラーゼ(pCEH)インヒビター(WAY−121898など)は、上記で考察したフィブリン酸誘導体およびステロール吸収インヒビターと同時投与されるか組み合わせて投与され得る。
一般に、CETPインヒビターの総1日量は、約0.01〜約1000mg/日、好ましくは約0.5〜約20mg/kg体重/日の範囲であり得、1回または2回以上に分けて投与される。
別の代替の実施形態では、本発明の方法は、さらに、コレステロール低下薬としてLDLレベルおよびHDLレベルを低下させることができるプロブコールまたはその誘導体(米国特許第6,121,319号および同第6,147,250号に開示のAGI−1067および他の誘導体など)を含むことができる。
一般に、プロブコールまたはその誘導体の総1日量は、約10〜約2000mg/日の範囲であり得る。1つの実施形態では、投薬量は、約500〜約1500mg/日であり、1回または2〜4回に分けて投与される。
別の代替の実施形態では、本発明の方法は、さらに、脂質低下薬として1つまたは複数の低密度リポタンパク質(LDL)受容体活性化因子を含むことができる。本発明の方法で有用な適切なLDL受容体活性化因子の非限定的な例には、HOE−402(LDL受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体)が含まれる。M.Huettingerら、「Hypolipidemic activity of HOE−402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway」,Arterioscler.Thromb.1993;13:1005−12を参照のこと。
一般に、LDL受容体活性化因子の総1日量は、約1〜約1000mg/日の範囲であり得、1回または2〜4回に分けて投与される。
別の代替の実施形態では、本発明の方法は、さらに、脂質低下薬としてVLDLレベルおよびトリグリセリドレベルを低下させることができるω3脂肪酸(3−PUFA)を含む魚油を含むことができる。一般に、魚油またはω3脂肪酸の総1日量は、約1〜約30グラム/日であり得、1回または2〜4回に分けて投与される。
別の実施形態では、本発明の方法は、さらに、コレステロールレベルを低下させることができる水溶性天然繊維(サイリウム、グアー、カラスムギ、およびペクチンなど)を含むことができる。一般に、水溶性天然繊維の総1日量は、約0.1〜約10グラム/日の範囲であり得、1回または2〜4回に分けて投与される。
別の実施形態では、本発明の方法は、さらに、コレステロールレベルを低下させることができる植物ステロール、植物スタノールおよび/または植物スタノールの脂肪酸エステル(BENECOL(登録商標)マーガリンで使用されるシトスタノール(sitostanol)エステルなど)を含むことができる。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび/または植物スタノールの脂肪酸エステルの総1日量は、約0.5〜約20グラム/日であり得、1回または2〜4回に分けて投与される。
したがって、本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IAの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IBの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IIの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IIAの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つの式IIBの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の脂質代謝障害処置のための少なくとも1つのさらなる薬剤と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IAの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の脂質代謝障害処置のための少なくとも1つのさらなる薬剤と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IBの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の脂質代謝障害処置のための少なくとも1つのさらなる薬剤と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IIの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の脂質代謝障害処置のための少なくとも1つのさらなる薬剤と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IIAの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の脂質代謝障害処置のための少なくとも1つのさらなる薬剤と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IIBの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのニコチン酸受容体アゴニスト(例えば、ニコチン酸)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IAの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのニコチン酸受容体アゴニスト(例えば、ニコチン酸)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IBの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのニコチン酸受容体アゴニスト(例えば、ニコチン酸)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IIの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのニコチン酸受容体アゴニスト(例えば、ニコチン酸)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IIAの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのニコチン酸受容体アゴニスト(例えば、ニコチン酸)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IIBの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのHMG−CoAレダクターゼのインヒビター(例えば、スタチン(例えば、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびロスバスタチンカルシウムなど))と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IAの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのHMG−CoAレダクターゼのインヒビター(例えば、スタチン(例えば、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびロスバスタチンカルシウムなど))と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IBの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのHMG−CoAレダクターゼのインヒビター(例えば、スタチン(例えば、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびロスバスタチンカルシウムなど))と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IIの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのHMG−CoAレダクターゼのインヒビター(例えば、スタチン(例えば、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびロスバスタチンカルシウムなど))と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IIAの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのHMG−CoAレダクターゼのインヒビター(例えば、スタチン(例えば、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびロスバスタチンカルシウムなど))と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IIBの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのCETPのインヒビター(例えば、トルセトラピブ)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IAの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのCETPのインヒビター(例えば、トルセトラピブ)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IBの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのCETPのインヒビター(例えば、トルセトラピブ)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IIの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのCETPのインヒビター(例えば、トルセトラピブ)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IIAの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのCETPのインヒビター(例えば、トルセトラピブ)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IIBの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのNPC1L1アンタゴニスト(例えば、エゼチミブ(エゼチミブのZetia(登録商標)ブランドなど)など)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IAの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのNPC1L1アンタゴニスト(例えば、エゼチミブ(エゼチミブのZetia(登録商標)ブランドなど)など)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IBの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのNPC1L1アンタゴニスト(例えば、エゼチミブ(エゼチミブのZetia(登録商標)ブランドなど)など)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IIの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのNPC1L1アンタゴニスト(例えば、エゼチミブ(エゼチミブのZetia(登録商標)ブランドなど)など)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IIAの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのNPC1L1アンタゴニスト(例えば、エゼチミブ(エゼチミブのZetia(登録商標)ブランドなど)など)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式IIBの化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つのHMG−CoAレダクターゼのインヒビター(例えば、スタチン(例えば、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびロスバスタチンカルシウムなど))、および有効量の少なくとも1つのNPC1L1アンタゴニスト(例えば、エゼチミブ(エゼチミブのZetia(登録商標)ブランドなど)など)と組み合わせた有効量の少なくとも1つの式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またIIBの化合物)をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、コレステロール吸収の阻害に関する。本実施形態で使用することができるHMG−CoAレダクターゼおよびNPC1L1アンタゴニストの組み合わせを既に含む医薬の例は、エゼチミブおよびシンバスタチンの組み合わせのVytorin(登録商標)ブランドである。
本発明の別の実施形態は、式IAの化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明の別の実施形態は、式IBの化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施形態は、式IIの化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明の別の実施形態は、式IIAの化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明の別の実施形態は、式IIBの化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明の別の実施形態は、式IAの化合物の溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、式IBの化合物の溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、式IIの化合物の溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、式IIAの化合物の溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、式IIBの化合物の溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、式IAの化合物の立体異性体に関する。
本発明の別の実施形態は、式IBの化合物の立体異性体に関する。
本発明の別の実施形態は、式IIの化合物の立体異性体に関する。
本発明の別の実施形態は、式IIAの化合物の立体異性体に関する。
本発明の別の実施形態は、式IIBの化合物の立体異性体に関する。
本発明の別の実施形態は、純粋な形態および単離形態の式IAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、純粋な形態の式IAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、単離形態の式IAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、純粋な形態および単離形態の式IBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、純粋な形態の式IBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、単離形態の式IBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、純粋な形態および単離形態の式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、純粋な形態の式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、単離形態の式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、純粋な形態および単離形態の式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、純粋な形態の式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、単離形態の式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、純粋な形態および単離形態の式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、純粋な形態の式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、単離形態の式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IAの化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の式IAの化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IBの化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の式IBの化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIの化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の式IIの化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIAの化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の式IIAの化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIBの化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の式IIBの化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IAの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の疼痛処置薬、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IAの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の炎症性疼痛を処置するための薬剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IAの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の慢性疼痛を処置するための薬剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IAの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の神経因性疼痛を処置するための薬剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IBの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の疼痛処置薬、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IBの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の炎症性疼痛を処置するための薬剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IBの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の慢性疼痛を処置するための薬剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IBの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の神経因性疼痛を処置するための薬剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の疼痛処置薬、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の炎症性疼痛を処置するための薬剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の慢性疼痛を処置するための薬剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の神経因性疼痛を処置するための薬剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIAの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の疼痛処置薬、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIAの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の炎症性疼痛を処置するための薬剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIAの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の慢性疼痛を処置するための薬剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIAの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の神経因性疼痛を処置するための薬剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIBの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の疼痛処置薬、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIBの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の炎症性疼痛を処置するための薬剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIBの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の慢性疼痛を処置するための薬剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の式IIBの化合物、有効量の少なくとも1つ(例えば、1つ)の他の神経因性疼痛を処置するための薬剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1が、(A)C1〜C6アルキル基(C1〜C4アルキル基(例えば、i−プロピルなど)など)、(B)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)、(C)フェニル、および(D)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニルからなる群から選択される、式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、およびIIBの化合物)に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がC1〜C6アルキル基(C1〜C4アルキル基(例えば、i−プロピルなど)など)である、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がC1〜C6アルキル基(C1〜C4アルキル基(例えば、i−プロピルなど)など)である、式IAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がC1〜C6アルキル基(C1〜C4アルキル基(例えば、i−プロピルなど)など)である、式IBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がC1〜C6アルキル基(C1〜C4アルキル基(例えば、i−プロピルなど)など)である、式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がC1〜C6アルキル基(C1〜C4アルキル基(例えば、i−プロピルなど)など)である、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がC1〜C6アルキル基(C1〜C4アルキル基(例えば、i−プロピルなど)など)である、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がC3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)である、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がC3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)である、式IAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がC3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)である、式IBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がC3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)である、式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がC3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)である、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がC3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)である、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がフェニルである、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がフェニルである、式IAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がフェニルである、式IBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がフェニルである、式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がフェニルである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1がフェニルである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1が1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニルである、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1が1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニルである、式IAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1が1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニルである、式IBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1が1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニルである、式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1が1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニルである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1が1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニルである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル、メチル、−(CH2)2CH(CH3)2)、および−CH2CH(CH3)2など)、(2)アルケニル(例えば、−CH2CH=CH2など)、(3)シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど)、(4)アリール(例えば、フェニルなど)、(5)ハロ置換フェニル(例えば、p−F−フェニルなど)、(6)−C(O)NQB(式中、QBは置換フェニル(例えば、ハロで置換されたフェニル(例えば、o,p−ジ−F−フェニルなど)など)である)、(6)置換アリールアルキル(例えば、ハロ置換フェニルアルキル−(例えば、o,p−ジ−F−ベンジル、o−Cl−ベンジル、およびo,p−ジ−F−ベンジルなど)など)、(7)置換アリール(例えば、(a)アルキル置換フェニル(例えば、p−メチルフェニルなど)、(b)アルコキシ置換フェニル(例えば、p−メトキシフェニルおよびm−メトキシフェニルなど)、および(c)ハロアルキル置換フェニル(例えば、p−CF3−フェニルなど)など)、(8)シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピル−CH2−など)、および(9)−CRA(アリール)w(例えば、−CH(フェニル)2など)からなる群から選択される、式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)に関する。
本発明の別の実施形態は、R1が、
本発明の別の実施形態は、R1が、
本発明の別の実施形態は、R1が、
本発明の別の実施形態は、R1が、
本発明の別の実施形態は、R1が、
本発明の別の実施形態は、R1が、
本発明の別の実施形態は、R3が(1)置換フェニル(例えば、(a)ハロ置換フェニル(例えば、p−Cl−フェニル、p−Br−フェニル、p−F−フェニル、およびo,p−ジ−F−フェニルなど)、(b)−フェニル−フェニル、(c)ヘテロアリールで置換されたフェニル(例えば、p−ピリジル−フェニル−など)、および(d)p−CN−フェニルなど)、(2)ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、m−ピリジルなど、および例えば、o−ピリジルも)など)、(3)H、および(4)アリール(例えば、フェニルなど)からなる群から選択される、式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)に関する。
本発明の別の実施形態は、R3が、フラニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、ピラジニル、およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))からなる群から選択される、式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)に関する。ヘテロアリール部分の例には、例えば、
本発明の別の実施形態は、R3が、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、ピラジニル、およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))からなる群から選択される、式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)に関する。ヘテロアリール部分の例には、例えば、
本発明の別の実施形態は、R3が、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、ピラジニル、およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))からなる群から選択される、式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)に関する。ヘテロアリール部分の例には、例えば、
本発明の別の実施形態は、R3が、置換ヘテロアリール(例えば、
(1)置換単環式ヘテロアリール環(例えば、置換フラニル、置換チエニル、置換チアゾリル、置換チアジアゾリル、置換オキサジアゾリル、置換ピリジル(例えば、o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、および置換ピラジニルなど)ならびに
(2)置換ベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方は置換されている(例えば、置換ベンゾイミダゾリル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど))など)からなる群から選択され、
R3置換ヘテロアリール基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ、(例えば、−OCH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換され、R3置換ヘテロアリールの例には、例えば、
(1)置換単環式ヘテロアリール環(例えば、置換フラニル、置換チエニル、置換チアゾリル、置換チアジアゾリル、置換オキサジアゾリル、置換ピリジル(例えば、o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、および置換ピラジニルなど)ならびに
(2)置換ベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方は置換されている(例えば、置換ベンゾイミダゾリル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど))など)からなる群から選択され、
R3置換ヘテロアリール基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ、(例えば、−OCH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換され、R3置換ヘテロアリールの例には、例えば、
(a)〜(g)、(h1)、および(i1)について、好ましくは1または2個の独立して選択されたX1置換基、より好ましくは1個のX1置換基が存在し、各X1置換基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から選択され、ベンゾイミダゾリル部分(d)中のX2が、Hおよびアルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))からなる群から選択される、式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)に関する。
本発明の別の実施形態は、R3が、
本発明の別の実施形態は、R3が、置換ヘテロアリール(例えば、置換単環式ヘテロアリール環、例えば、置換ピリジル(例えば、o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、および置換ピラジニルなど)および置換ベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方は置換されている(例えば、置換ベンゾイミダゾリル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど))など)からなる群から選択され、R3置換ヘテロアリールが、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換されている、式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)に関する。
本発明の別の実施形態は、R3が、
好ましくは1または2個の独立して選択されたX1置換基、より好ましくは1個のX1置換基が存在し、各X1置換基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から選択され、ベンゾイミダゾリル部分(d)中のX2が、Hおよびアルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))からなる群から選択される、式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)に関する。
本発明の別の実施形態は、R3が、
本発明の別の実施形態は、R3が、
本発明の別の実施形態は、R3が、
(A)ハロ置換アリール(例えば、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル(例えば、p−Cl−フェニルなど)など)など);
(B)ヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、フラニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど)など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(A)ハロ置換アリール(例えば、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル(例えば、p−Cl−フェニルなど)など)など);
(B)ヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、フラニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど)など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(C)置換ヘテロアリール(例えば、置換単環式ヘテロアリール環(例えば、置換ピリジル(例えば、o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、および置換ピラジニルなど)および置換ベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方は置換されている(例えば、置換ベンゾイミダゾリル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど))など)
からなる群から選択され、R3置換ヘテロアリールが、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換され、R3置換ヘテロアリールの例には、例えば、
本発明の別の実施形態は、R3が、
(A)ハロ置換アリール(例えば、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル(例えば、p−Cl−フェニルなど)など)など);
(B)ヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、フラニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど)など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(A)ハロ置換アリール(例えば、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル(例えば、p−Cl−フェニルなど)など)など);
(B)ヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、フラニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど)など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(C)置換ヘテロアリール(例えば、置換単環式ヘテロアリール環(例えば、置換ピリジル(例えば、o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、および置換ピラジニルなど)および置換ベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方は置換されている(例えば、置換ベンゾイミダゾリル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど))など)
からなる群から選択され、R3置換ヘテロアリールが、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換され、R3置換ヘテロアリールの例には、例えば、
本発明の別の実施形態は、R3がハロ置換アリール(例えば、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル(例えば、p−Cl−フェニルなど)など)など)である、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R3が、(A)ハロ置換アリール、(B)ヘテロアリール、および(C)置換ヘテロアリールからなる群から選択され、(A)、(B)、および(C)群が式Iの化合物に関する上記の実施形態中のR3の(A)、(B)、(C)群として定義されたとおりである、式IAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R3がハロ置換アリール(例えば、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル(例えば、p−Cl−フェニルなど)など)など)である、式IAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R3が、(A)ハロ置換アリール、(B)ヘテロアリール、および(C)置換ヘテロアリールからなる群から選択され、(A)、(B)、および(C)群が式Iの化合物に関する上記の実施形態中のR3の(A)、(B)、(C)群として定義されたとおりである、式IBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R3がハロ置換アリール(例えば、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル(例えば、p−Cl−フェニルなど)など)など)である、式IBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R3が、(A)ハロ置換アリール、(B)ヘテロアリール、および(C)置換ヘテロアリールからなる群から選択され、(A)、(B)、および(C)群が式Iの化合物に関する上記の実施形態中のR3の(A)、(B)、(C)群として定義されたとおりである、式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R3がハロ置換アリール(例えば、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル(例えば、p−Cl−フェニルなど)など)など)である、式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R3が、(A)ハロ置換アリール、(B)ヘテロアリール、および(C)置換ヘテロアリールからなる群から選択され、(A)、(B)、および(C)群が式Iの化合物に関する上記の実施形態中のR3の(A)、(B)、(C)群として定義されたとおりである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R3がハロ置換アリール(例えば、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル(例えば、p−Cl−フェニルなど)など)など)である、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R3が、(A)ハロ置換アリール、(B)ヘテロアリール、および(C)置換ヘテロアリールからなる群から選択され、(A)、(B)、および(C)群が式Iの化合物に関する上記の実施形態中のR3の(A)、(B)、(C)群として定義されたとおりである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R3がハロ置換アリール(例えば、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル(例えば、p−Cl−フェニルなど)など)など)である、式IIBの化合物に関する。
別の実施形態は、R3がクロロフェニルである、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R3がp−Cl−フェニルである、式Iの化合物に関する。
別の実施形態は、R3がクロロフェニルである、式IAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R3がp−Cl−フェニルである、式IAの化合物に関する。
別の実施形態は、R3がクロロフェニルである、式IBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R3がp−Cl−フェニルである、式IBの化合物に関する。
別の実施形態は、R3がクロロフェニルである、式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R3がp−Cl−フェニルである、式IIの化合物に関する。
別の実施形態は、R3がクロロフェニルである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R3がp−Cl−フェニルである、式IIAの化合物に関する。
別の実施形態は、R3がクロロフェニルである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R3がp−Cl−フェニルである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2がヘテロアリール(ヘテロアリールがベンゾ縮合ヘテロアリール(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど)である))である、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、置換ピロリル、置換チエニル、置換フラニル、置換チアゾリル、置換オキサゾリル、置換イミダゾリル、置換オキサジアゾリル、置換トリアゾリル、置換テトラゾリル、置換トリアジニル、置換ピリジル(o−、m−、またはp−置換ピリジル)、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾ縮合ヘテロアリール(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環が置換されているか、ヘテロアリール環が置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方が置換されている)(例えば、置換ベンゾイミダゾリル−、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど)からなる群から選択される置換ヘテロアリールであり、R2置換ヘテロアリールが、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、別の例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換されている、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
本発明の別の実施形態は、R2が、置換ヘテロアリール(例えば、置換単環式ヘテロアリール環(例えば、置換ピリジル(例えば、o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、および置換ピラジニルなど)および置換ベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方は置換されている(例えば、置換ピリジル(置換o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど))など)であり、R2置換ヘテロアリールが、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、別の例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換されている、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2のk1部分が、
本発明の別の実施形態は、R2が、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)、および(k2)部分からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、−CF3、−OCH3、および−CNからなる群から独立して選択され、X2がHおよび−CH3からなる群から選択される、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)、および(n1)部分からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択され、X2がHおよび−CH3からなる群から選択される、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、式:
置換アルキル部分が、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、および(p)−P(O)(O−アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1個(例えば、1〜3個))の置換基でそれぞれ独立して置換され、
置換アリール部分が、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1個(例えば、1〜3個))の置換基でそれぞれ独立して置換され、
置換ヘテロアリール部分が、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1個(例えば、1〜3個))の置換基でそれぞれ独立して置換される、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記の置換シクロブテンジオンである、式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記の置換シクロブテンジオンである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記の置換シクロブテンジオンである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、式:
各RBが、H、アルキル(例えば、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルキル、またはC1〜C2アルキル)、置換アルキル(例えば、C1〜C6置換アルキル、C1〜C4置換アルキル、またはC1〜C2置換アルキル)、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、但し、少なくとも1つのRBがH以外であり、mが0、1、または2であり、
置換アルキル部分が、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、および(p)−P(O)(O−アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1個(例えば、1〜3個))の置換基でそれぞれ独立して置換され、
置換アリール部分が、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1個(例えば、1〜3個))の置換基でそれぞれ独立して置換され、
置換アリール部分が、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数(すなわち、少なくとも1個(例えば、1〜3個))の置換基でそれぞれ独立して置換される、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記のチアジアゾールである、式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記のチアジアゾールである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記のチアジアゾールである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記で同定したチアジアゾール(mが0である)である、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記で同定したチアジアゾール(mが0である)である、式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記で同定したチアジアゾール(mが0である)である、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記で同定したチアジアゾール(mが0である)である、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記で同定したチアジアゾール(mが1である)である、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記で同定したチアジアゾール(mが1である)である、式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記で同定したチアジアゾール(mが1である)である、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記で同定したチアジアゾール(mが1である)である、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記で同定したチアジアゾール(mが2である)である、式Iの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記で同定したチアジアゾール(mが2である)である、式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記で同定したチアジアゾール(mが2である)である、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が上記で同定したチアジアゾール(mが2である)である、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、
(A)ヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(A)ヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(B)置換ヘテロアリール(例えば、置換単環式ヘテロアリール環(例えば、置換ピリジル(例えば、o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、および置換ピラジニルなど)および置換ベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方は置換されている(例えば、置換ピリジル(置換o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど))など)
からなる群から選択され、R2置換ヘテロアリールが、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、別の例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換され、R2置換ヘテロアリールの例には、例えば、
好ましくは1または2個の独立して選択されるX3置換基、より好ましくは1個のX3置換基が存在し、各X3置換基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、別の例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から選択され、ベンゾイミダゾリル部分(k)中のX2が前記定義のとおりであり(すなわち、X2がHおよびアルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))からなる群から選択される)、R2置換ヘテロアリールの例には、例えば、
本発明の別の実施形態は、R2が、
(A)ヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(A)ヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(B)置換ヘテロアリール(例えば、置換単環式ヘテロアリール環(例えば、置換ピリジル(例えば、o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、および置換ピラジニルなど)および置換ベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方は置換されている(例えば、置換ピリジル(置換o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど))など)
からなる群から選択され、R2置換ヘテロアリールが、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、別の例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換され、R2置換ヘテロアリールの例には、例えば、
好ましくは1または2個の独立して選択されるX3置換基、より好ましくは1個のX3置換基が存在し、各X3置換基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、別の例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から選択され、ベンゾイミダゾリル部分(k)中のX2が前記定義のとおりであり(すなわち、X2がHおよびアルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))からなる群から選択される)、R2置換ヘテロアリールの例には、例えば、
本発明の別の実施形態は、R2が(A)ヘテロアリールおよび(B)置換ヘテロアリールからなる群から選択され、(A)および(B)群が式Iの化合物に関する上記の実施形態中のR2の(A)および(B)群として定義されたとおりである、式IAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(A)ヘテロアリールおよび(B)置換ヘテロアリールからなる群から選択され、(A)および(B)群が式Iの化合物に関する上記の実施形態中のR2の(A)および(B)群として定義されたとおりである、式IBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(A)ヘテロアリールおよび(B)置換ヘテロアリールからなる群から選択され、(A)および(B)群が式Iの化合物に関する上記の実施形態中のR2の(A)および(B)群として定義されたとおりである、式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(A)ヘテロアリールおよび(B)置換ヘテロアリールからなる群から選択され、(A)および(B)群が式Iの化合物に関する上記の実施形態中のR2の(A)および(B)群として定義されたとおりである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(A)ヘテロアリールおよび(B)置換ヘテロアリールからなる群から選択され、(A)および(B)群が式Iの化合物に関する上記の実施形態中のR2の(A)および(B)群として定義されたとおりである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(k2)部分であり、X3が前記定義のとおりであり、X2が前記定義のとおりである、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(k2)部分であり、X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択され、X2が前記定義のとおりである、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(k2)部分であり、X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択され、X2がHおよびメチルからなる群から選択される、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(k2)部分であり、X3が前記定義のとおりであり、X2が前記定義のとおりである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(k2)部分であり、X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択され、X2が前記定義のとおりである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(k2)部分であり、X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択され、X2がHおよびメチルからなる群から選択される、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(k2)部分であり、X3が前記定義のとおりであり、X2が前記定義のとおりである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(k2)部分であり、X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択され、X2が前記定義のとおりである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(k2)部分であり、X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択され、X2がHおよびメチルからなる群から選択される、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2がピリジルである、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2がピリジルである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2がピリジルである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が(h)、(h1)、および(h2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(h)、(h1)、および(h2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(h)、(h1)、および(h2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(h)、(h1)、および(h2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(h)、(h1)、および(h2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(h)、(h1)、および(h2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(h2)であり、X3が前記定義のとおりである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(h2)であり、X3が前記定義のとおりである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(h2)であり、X3がCl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(h2)であり、X3がCl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2がピリミジニルである、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2がピリミジニルである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2がピリミジニルである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、(i)、(i1)、および(i2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(i)、(i1)、および(i2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(i)、(i1)、および(i2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(i)、(i1)、および(i2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(i)、(i1)、および(i2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(i)、(i1)、および(i2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(i2)であり、X3が前記定義のとおりである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(i2)であり、X3が前記定義のとおりである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(i2)であり、X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(i2)であり、X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2がピラジニルである、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2がピラジニルである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2がピラジニルである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、(j)、(j1)、および(j2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(j)、(j1)、および(j2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(j)、(j1)、および(j2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(j)、(j1)、および(j2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(j)、(j1)、および(j2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(j)、(j1)、および(j2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(j2)であり、X3が前記定義のとおりである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(j2)であり、X3が前記定義のとおりである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(j2)であり、X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(j2)であり、X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2がキナゾリニルである、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2がキナゾリニルである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2がキナゾリニルである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、(l)、(l1)、および(l2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(l)、(l1)、および(l2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(l)、(l1)、および(l2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(l)、(l1)、および(l2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(l)、(l1)、および(l2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(l)、(l1)、および(l2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(l2)であり、X3が前記定義のとおりである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(l2)であり、X3が前記定義のとおりである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(l2)であり、X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(l2)であり、X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2がイソキノリニルである、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2がイソキノリニルである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2がイソキノリニルである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、(m)、(m1)、および(m2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(m)、(m1)、および(m2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(m)、(m1)、および(m2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(m)、(m1)、および(m2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(m)、(m1)、および(m2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(m)、(m1)、および(m2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(m2)であり、X3が前記定義のとおりである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(m2)であり、X3が前記定義のとおりである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(m2)であり、X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(m2)であり、X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2がキノリニルである、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2がキノリニルである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2がキノリニルである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、
本発明の別の実施形態は、R2が、(n)、(n1)、および(n2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(n)、(n1)、および(n2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(n)、(n1)、および(n2)からなる群から選択され、X3が前記定義のとおりである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(n)、(n1)、および(n2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式I、IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物のいずれか1つに関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(n)、(n1)、および(n2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が、(n)、(n1)、および(n2)からなる群から選択され、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択される、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(n2)であり、X3が前記定義のとおりである、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(n2)であり、X3が前記定義のとおりである、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(n2)であり、X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R2が(n2)であり、X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、R1が上記実施形態のいずれか1つについて定義されたとおりであり、R2が上記実施形態のいずれか1つについて定義されたとおりであり、R3が上記実施形態のいずれか1つについて定義されたとおりである、式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)に関する。
本発明の別の実施形態は、
(A)R1が、(1)C1〜C6アルキル基(C1〜C4アルキル基(例えば、i−プロピルなど)など)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニルからなる群から選択され、
(B)R2が、
(1)ヘテロアリール、例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(A)R1が、(1)C1〜C6アルキル基(C1〜C4アルキル基(例えば、i−プロピルなど)など)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニルからなる群から選択され、
(B)R2が、
(1)ヘテロアリール、例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(2)置換ヘテロアリール(例えば、置換単環式ヘテロアリール環(例えば、置換ピリジル(例えば、o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、および置換ピラジニルなど)および置換ベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方は置換されている(例えば、置換ピリジル(置換o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど))など)
からなる群から選択され、R2置換ヘテロアリールが、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、1つの例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換され、R2置換ヘテロアリールの例には、例えば、
好ましくは1または2個の独立して選択されるX3置換基、より好ましくは1個のX3置換基が存在し、各X3置換基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、1つの例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から選択され、ベンゾイミダゾリル部分(k)中のX2が前記定義のとおりであり(すなわち、X2がHおよびアルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))からなる群から選択される)、R2置換ヘテロアリールの例には、例えば、
R2基の例には、R2が(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)、および(k2)からなる群から選択される部分が含まれ、各X3が、Cl、F、−CF3、−OCH3、および−CNからなる群から独立して選択され、X2が、Hおよび−CH3からなる群から選択され、R2基の例には、R2が(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(ml)、および(n1)からなる群から選択される部分が含まれ、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択され、X2がHおよび−CH3からなる群から選択され、
(C)R3が、
(1)ハロ置換アリール(例えば、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル(例えば、p−Cl−フェニルなど)など)など)、
(2)ヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(3)置換ヘテロアリール(例えば、置換単環式ヘテロアリール環(例えば、置換ピリジル(例えば、o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、および置換ピラジニルなど)および置換ベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方は置換されている(例えば、置換ピリジル(置換o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど))など)
からなる群から選択され、R3置換ヘテロアリールが、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換され、R3置換ヘテロアリールの例には、例えば、
好ましくは1または2個の独立して選択されたX1置換基、より好ましくは1個のX1置換基が存在し、各X1置換基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から選択され、ベンゾイミダゾリル部分(d)中のX2が、Hおよびアルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))からなる群から選択され、R3置換ヘテロアリールの例には、例えば、
本発明の別の実施形態は、
(A)R1が、(1)C1〜C6アルキル基(C1〜C4アルキル基(例えば、i−プロピルなど)など)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニルからなる群から選択され、
(B)R2が、
(1)ヘテロアリール、例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(A)R1が、(1)C1〜C6アルキル基(C1〜C4アルキル基(例えば、i−プロピルなど)など)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニルからなる群から選択され、
(B)R2が、
(1)ヘテロアリール、例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(2)置換ヘテロアリール(例えば、置換単環式ヘテロアリール環(例えば、置換ピリジル(例えば、o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、および置換ピラジニルなど)および置換ベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方は置換されている(例えば、置換ピリジル(置換o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど))など)
からなる群から選択され、R2置換ヘテロアリールが、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、1つの例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換され、R2置換ヘテロアリールの例には、例えば、
好ましくは1または2個の独立して選択されるX3置換基、より好ましくは1個のX3置換基が存在し、各X3置換基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、1つの例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から選択され、ベンゾイミダゾリル部分(k)中のX2が前記定義のとおりであり(すなわち、X2がHおよびアルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))からなる群から選択される)、R2置換ヘテロアリールの例には、例えば、
R2基の例には、R2が(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)、および(k2)からなる群から選択される部分が含まれ、各X3が、Cl、F、−CF3、−OCH3、および−CNからなる群から独立して選択され、X2が、Hおよび−CH3からなる群から選択され、R2基の例には、R2が(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(ml)、および(n1)からなる群から選択される部分が含まれ、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択され、X2がHおよび−CH3からなる群から選択され、
(C)R3が、
(1)ハロ置換アリール(例えば、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル(例えば、p−Cl−フェニルなど)など)など)、
(2)ヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(3)置換ヘテロアリール(例えば、置換単環式ヘテロアリール環(例えば、置換ピリジル(例えば、o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、および置換ピラジニルなど)および置換ベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方は置換されている(例えば、置換ピリジル(置換o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど))など)
からなる群から選択され、R3置換ヘテロアリールが、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換され、R3置換ヘテロアリールの例には、例えば、
好ましくは1または2個の独立して選択されたX1置換基、より好ましくは1個のX1置換基が存在し、各X1置換基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から選択され、ベンゾイミダゾリル部分(d)中のX2が、Hおよびアルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))からなる群から選択され、R3置換ヘテロアリールの例には、例えば、
本発明の別の実施形態は、
(A)R1が、(1)C1〜C6アルキル基(C1〜C4アルキル基(例えば、i−プロピルなど)など)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニルからなる群から選択され、
(B)R2が、
(1)ヘテロアリール、例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(A)R1が、(1)C1〜C6アルキル基(C1〜C4アルキル基(例えば、i−プロピルなど)など)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニルからなる群から選択され、
(B)R2が、
(1)ヘテロアリール、例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(2)置換ヘテロアリール(例えば、置換単環式ヘテロアリール環(例えば、置換ピリジル(例えば、o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、および置換ピラジニルなど)および置換ベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方は置換されている(例えば、置換ピリジル(置換o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど))など)
からなる群から選択され、R2置換ヘテロアリールが、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、1つの例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換され、R2置換ヘテロアリールの例には、例えば、
好ましくは1または2個の独立して選択されるX3置換基、より好ましくは1個のX3置換基が存在し、各X3置換基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、1つの例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から選択され、ベンゾイミダゾリル部分(k)中のX2が前記定義のとおりであり(すなわち、X2がHおよびアルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))からなる群から選択される)、R2置換ヘテロアリールの例には、例えば、
R2基の例には、R2が(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)、および(k2)からなる群から選択される部分が含まれ、各X3が、Cl、F、−CF3、−OCH3、および−CNからなる群から独立して選択され、X2が、Hおよび−CH3からなる群から選択され、R2基の例には、R2が(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(ml)、および(n1)からなる群から選択される部分が含まれ、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択され、X2がHおよび−CH3からなる群から選択され、
(C)R3が、
(1)ハロ置換アリール(例えば、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル(例えば、p−Cl−フェニルなど)など)など)、
(2)ヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(3)置換ヘテロアリール(例えば、置換単環式ヘテロアリール環(例えば、置換ピリジル(例えば、o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、および置換ピラジニルなど)および置換ベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方は置換されている(例えば、置換ピリジル(置換o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど))など)
からなる群から選択され、R3置換ヘテロアリールが、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換され、R3置換ヘテロアリールの例には、例えば、
好ましくは1または2個の独立して選択されたX1置換基、より好ましくは1個のX1置換基が存在し、各X1置換基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から選択され、ベンゾイミダゾリル部分(d)中のX2が、Hおよびアルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))からなる群から選択され、R3置換ヘテロアリールの例には、例えば、
本発明の別の実施形態は、
(A)R1が、(1)C1〜C6アルキル基(C1〜C4アルキル基(例えば、i−プロピルなど)など)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニルからなる群から選択され、
(B)R2が、
(1)ヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(A)R1が、(1)C1〜C6アルキル基(C1〜C4アルキル基(例えば、i−プロピルなど)など)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニルからなる群から選択され、
(B)R2が、
(1)ヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(2)置換ヘテロアリール(例えば、置換単環式ヘテロアリール環(例えば、置換ピリジル(例えば、o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、および置換ピラジニルなど)および置換ベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方は置換されている(例えば、置換ピリジル(置換o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど))など)
からなる群から選択され、R2置換ヘテロアリールが、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、1つの例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換され、R2置換ヘテロアリールの例には、例えば、
好ましくは1または2個の独立して選択されるX3置換基、より好ましくは1個のX3置換基が存在し、各X3置換基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、1つの例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から選択され、ベンゾイミダゾリル部分(k)中のX2が前記定義のとおりであり(すなわち、X2がHおよびアルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))からなる群から選択される)、R2置換ヘテロアリールの例には、例えば、
R2基の例には、R2が(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)、および(k2)からなる群から選択される部分が含まれ、各X3が、Cl、F、−CF3、−OCH3、および−CNからなる群から独立して選択され、X2が、Hおよび−CH3からなる群から選択され、R2基の例には、R2が(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(ml)、および(n1)からなる群から選択される部分が含まれ、各X3が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から独立して選択され、X2がHおよび−CH3からなる群から選択され、
(C)R3が、
(1)ハロ置換アリール(例えば、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル(例えば、p−Cl−フェニルなど)など)など)、
(2)ヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリール環(例えば、ピリジル(o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、ピリミジニル、およびピラジニルなど)およびベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環(例えば、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、およびキノリニルなど))など)(ヘテロアリール部分の例には、例えば、
(3)置換ヘテロアリール(例えば、置換単環式ヘテロアリール環(例えば、置換ピリジル(例えば、o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、および置換ピラジニルなど)および置換ベンゾ縮合ヘテロアリール環(すなわち、ヘテロアリール環に縮合したフェニル環であって、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは置換されているか、フェニル環およびヘテロアリール環の両方は置換されている(例えば、置換ピリジル(置換o−ピリジル、m−ピリジル、またはp−ピリジル)、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルなど))など)
からなる群から選択され、R3置換ヘテロアリールが、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(または1〜2個もしくは1個)の置換基で置換され、R3置換ヘテロアリールの例には、例えば、
好ましくは1または2個の独立して選択されたX1置換基、より好ましくは1個のX1置換基が存在し、各X1置換基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から選択され、ベンゾイミダゾリル部分(d)中のX2が、Hおよびアルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))からなる群から選択され、R3置換ヘテロアリールの例には、例えば、
本発明の別の実施形態は、
(A)R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニル(例えば、
(A)R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニル(例えば、
(B)R2が、ピリジル(例えば、o−ピリジル)、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、イソキノリニル(isoquinoliny)、キノリニル、置換ピリジル(例えば、置換o−ピリジル)、置換ピリミジニル(pyrimindinyl)、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、これらの置換された基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、1つの例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され、
(C)R3が、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル、例えば、p−Cl−フェニル)、ピリジル(例えば、o−ピリジル)、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、イソキノリニル(isoquinoliny)、キノリニル、置換ピリジル(例えば、置換o−ピリジル)、置換ピリミジニル(pyrimindinyl)、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、これらの置換された基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(例えば、1〜2個または1個)の置換基で置換されている、式Iの化合物(例えば、式IA、IB、II、IIA、またはIIBの化合物)に関する。
本発明の別の実施形態は、
(A)R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニル(例えば、
(A)R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニル(例えば、
(B)R2が、ピリジル(例えば、o−ピリジル)、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、イソキノリニル(isoquinoliny)、キノリニル、置換ピリジル(例えば、置換o−ピリジル)、置換ピリミジニル(pyrimindinyl)、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、これらの置換された基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、1つの例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され、
(C)R3が、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル、例えば、p−Cl−フェニル)、ピリジル(例えば、o−ピリジル)、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、イソキノリニル(isoquinoliny)、キノリニル、置換ピリジル(例えば、置換o−ピリジル)、置換ピリミジニル(pyrimindinyl)、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、これらの置換された基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(例えば、1〜2個または1個)の置換基で置換されている、式IIの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、
(A)R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニル(例えば、
(A)R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニル(例えば、
(B)R2が、ピリジル(例えば、o−ピリジル)、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、イソキノリニル(isoquinoliny)、キノリニル、置換ピリジル(例えば、置換o−ピリジル)、置換ピリミジニル(pyrimindinyl)、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、これらの置換された基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、1つの例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され、
(C)R3が、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル、例えば、p−Cl−フェニル)、ピリジル(例えば、o−ピリジル)、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、イソキノリニル(isoquinoliny)、キノリニル、置換ピリジル(例えば、置換o−ピリジル)、置換ピリミジニル(pyrimindinyl)、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、これらの置換された基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(例えば、1〜2個または1個)の置換基で置換されている、式IIAの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、
(A)R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニル(例えば、
(A)R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニル(例えば、
(B)R2が、ピリジル(例えば、o−ピリジル)、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、イソキノリニル(isoquinoliny)、キノリニル、置換ピリジル(例えば、置換o−ピリジル)、置換ピリミジニル(pyrimindinyl)、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、これらの置換された基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr、1つの例ではF)、CN、−CF3、アルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))、ハロ置換アルコキシ(例えば、ハロ置換(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCF3など))、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルなど))、およびハロ置換アルキル(例えば、ハロ置換C1〜C4アルキル(例えば、−CF2CH3など))からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され、
(C)R3が、ハロ置換フェニル(例えば、クロロフェニル、例えば、p−Cl−フェニル)、ピリジル(例えば、o−ピリジル)、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、イソキノリニル(isoquinoliny)、キノリニル、置換ピリジル(例えば、置換o−ピリジル)、置換ピリミジニル(pyrimindinyl)、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、これらの置換された基が、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル(例えば、メチルなど))、ハロ(例えば、Cl、F、およびBr)、CN、−CF3、およびアルコキシ(例えば、(C1〜C4)アルコキシ(例えば、−OCH3など))からなる群から独立して選択される1〜3個(例えば、1〜2個または1個)の置換基で置換されている、式IIBの化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、
(A)R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニル(例えば、
(A)R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニル(例えば、
(C)R3が、
本発明の別の実施形態は、
(A)R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニル(例えば、
(A)R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニル(例えば、
(C)R3が、
本発明の別の実施形態は、
(A)R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニル(例えば、
(A)R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニル(例えば、
(C)R3が、
本発明の別の実施形態は、
(A)R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニル(例えば、
(A)R1が、(1)アルキル(例えば、i−プロピル)、(2)C3〜C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、(3)フェニル、および(4)1〜3個(例えば、1または2個)の独立して選択されたハロ原子(例えば、ハロは、Cl、F、およびBrからなる群から選択される)で置換されたフェニル(例えば、
(C)R3が、
式Iの化合物(例えば、式IAおよびIBの化合物)について、R4およびR5は、好ましくはそれぞれ−CH2−であり、uおよびvは好ましくはそれぞれ2である(すなわち、R4およびR5は好ましくはそれぞれ−CH2−CH2−である)。
上記および本開示全体で使用する場合、他に示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有すると理解すべきである。
「少なくとも1つの」式Iの化合物は、1、2、3、または4つの異なる化合物を意味するが、好ましくは、特許請求の範囲に記載の方法では1つの式Iの化合物が使用される。同様に、「少なくとも1つの」をさらなる薬剤と組み合わせて使用する場合、1、2、3、または4つのさらなる薬剤が意図されるが、好ましくは1つまたは2つ、より好ましくは1つのさらなる薬剤が使用される。
「患者」には、ヒトおよび動物の両方が含まれる。「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。1つの実施形態では、患者はヒトである。別の実施形態では、患者は非ヒト哺乳動物(サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコ、またはウサギが含まれるが、これらに限定されない)である。別の実施形態では、患者はペット(companion animal)(イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、またはフェレットが含まれるが、これらに限定されない)である。1つの実施形態では、患者はイヌである。別の実施形態では、患者はネコである。
「PG」は、保護基を意味する。
「哺乳動物(mammal)」は、ヒトおよび他の哺乳類(mammalian animal)を意味する。
「アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約1〜20個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約1〜約12個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約1〜約6個の炭素原子を含む。分岐とは、1つまたは複数の低級アルキル基(メチル、エチル、またはプロピルなど)が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、鎖中に約1〜約6個の炭素原子を有し、直鎖であっても分岐鎖であってもよい基を意味する。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、およびt−ブチルが含まれる。
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約2〜約15個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約2〜約12個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約2〜約6個の炭素原子を有する。分岐とは、1つまたは複数の低級アルキル基(メチル、エチル、またはプロピルなど)が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい鎖中の約2〜約6個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブタ−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが含まれる。
「アルキレン」は、上記定義のアルキル基からの1個の水素原子の除去によって得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレン、およびプロピレンが含まれる。
「アルケニレン」は、上記定義のアルケニル基からの1個の水素原子の除去によって得られる二官能基を意味する。アルケニレンの非限定的な例には、−CH=CH−、−C(CH3)=CH−、および−CH=CHCH2−が含まれる。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約2〜約15個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約2〜約12個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約2〜約4個の炭素原子を有する。分岐とは、1つまたは複数の低級アルキル基(メチル、エチル、またはプロピルなど)が直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい鎖中の約2〜約6個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、2−ブチニル、および3−メチルブチニルが含まれる。
「アリール」は、約6〜約14個の炭素原子、好ましくは約6〜約10個の炭素原子を含む芳香族の単環系または多環系を意味する。アリール基は、同一であっても異なっていてもよく且つ本明細書中に定義のとおりである1つまたは複数の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
「ヘテロアリール」は、約5〜約14個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含み、これらの環原子のうちの1つまたは複数が炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素、または硫黄であり、単独または組み合わせ)である芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約5〜約6個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同一であっても異なっていてもよく且つ本明細書中に定義のとおりである1つまたは複数の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの語幹の前の接頭語であるアザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するN−オキシドに必要に応じて酸化され得る。「ヘテロアリール」には、上記定義のアリールに縮合した上記定義のヘテロアリールも含まれ得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン(N置換ピリドンが含まれる)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、およびベンゾチアゾリルなどが含まれる。用語「ヘテロアリール」はまた、部分飽和のヘテロアリール部分(例えば、テトラヒドロイソキノリルおよびテトラヒドロキノリルなど)をいう。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールアルキル基を意味し、アリールおよびアルキルが上記のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、2−フェネチル、およびナフタレニルメチルが含まれる。親部分への結合は、アルキルを介する。
「シクロアルキル」は、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を含む非芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約5〜約7個の環原子を含む。シクロアルキルは、同一であっても異なっていてもよく且つ本明細書中に定義のとおりである1つまたは複数の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環系シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル等が含まれる。適切な多環系シクロアルキルの非限定的な例には、1−デカリニル、ノルボルニル、およびアダマンチルなどが含まれる。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分(上記定義)を介して親コアに結合した上記定義のシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例には、シクロヘキシルメチルおよびアダマンチルメチルなどが含まれる。
「シクロアルケニル」は、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を含み、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約5〜約7個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同一であっても異なっていてもよく且つ本明細書中に定義のとおりである1つまたは複数の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環系シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプタ−1,3−ジエニルなどが含まれる。適切な多環系シクロアルケニルの非限定的な例には、ノルボルニレニルが含まれる。
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分(上記定義)を介して親コアに結合した上記定義のシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例には、シクロペンテニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルなどが含まれる。
「ベンゾ縮合シクロアルキル」、「ベンゾ縮合シクロアルケニル」、「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル」、および「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル」は、非芳香族環の2つの隣接する炭素原子でベンゼン環に縮合したシクロアルキル(cycloallkyl)環、シクロアルケニル環、ヘテロシクロアルキル環、またはヘテロシクロアルケニル環を意味する(例えば、
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素、および臭素が好ましい。
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素と置き換わった、芳香族環系または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NH(アルキル)、Y1Y2N−、Y1Y2N−アルキル−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NSO2−、および−SO2NY1Y2(式中、Y1およびY2は同一であっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から独立して選択される)からなる群から独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の2つの隣接する炭素原子上の2つの利用可能な水素(各他炭素上の1つのH)と同時に置換された単一部分を意味し得る。かかる部分の例は、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−O−CH2−O−、−O(CH2)2−O、−O(CH2)3−O、−NH−NH−NH−、−NH−S−NH−、−NH−O−NH−、または−NH−NH−C(O)−などであり、これらが、例えば、
R1、R2および/またはR3がアリール環またはヘテロアリール環である場合、環系置換基はまた、糖、ポリオール、グルクロニド、または糖カルバメートであり得る。
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分(上記定義)を介して親コアに結合した上記定義のヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、2−ピリジニルメチルおよびキノリニルメチルなどが含まれる。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、約3〜約10個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含み、環系中の原子のうちの1つまたは複数が炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素、または硫黄であり、単独または組み合わせ)である、非芳香族環の飽和単環系または多環系を意味する。環系中に隣接する酸素原子および/または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、5個または6個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹の前の接頭語であるアザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−NHは、例えば、−N(Boc)基、−N(CBz)基、および−N(Tos)基などのように保護された状態で存在することができ、かかる保護も本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、1つまたは複数の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書中に定義のとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するN−オキシド、S−オキシド、またはS,S−ジオキシドに必要に応じて酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、およびラクトンなどが含まれる。「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」はまた、環系上の同一炭素原子上の2つの利用可能な水素を同時に置き換える部分(例えば、カルボニル)によって置換され得る。かかる部分の例は、
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、アルキル部分(上記定義)を介して親コアに結合した上記定義のヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例には、ピペリジニルメチルおよびピペラジニルメチルなどが含まれる。
「ヘテロシクレニル」または「ヘテロシクロアルケニル」は、約3〜約10個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含み、環系中の原子のうちの1つまたは複数が炭素以外の元素(例えば、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子であり、単独または組み合わせ)であり、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族の単環系または多環系を意味する。環系中に隣接する酸素原子および/または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、5〜6個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語幹の前の接頭語であるアザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、1つまたは複数の環系置換基で必要に応じて置換され得、「環系置換基」は上記定義のとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、対応するN−オキシド、S−オキシド、またはS,S−ジオキシドに必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例には、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、およびジヒドロチオピラニルなどが含まれる。「ヘテロシクレニル」はまた、環系上の同一炭素原子上の2つの利用可能な水素を同時に置き換える部分(例えば、カルボニル)によって置換され得る。かかる部分の例は、
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分(上記定義)を介して親コアに結合した上記定義のヘテロシクレニル部分を意味する。
本発明のヘテロ原子含有環系中において、N、O、またはSに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、同様に、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にN基またはS基が存在しないことに留意すべきである。したがって、例えば、環:
互変異性体(例えば、以下の部分:
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが上記のとおりであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−3−イルメチルが含まれる。親部分への結合は、アルキルを介する。
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上記定義のとおりであるHO−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルが含まれる。
「アシル」は、種々の基が上記のとおりであるH−C(O)−、アルキル−C(O)−、またはシクロアルキル−C(O)−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが含まれる。
「アロイル」は、アリール基が上記のとおりであるアリール−C(O)−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび1−ナフトイルが含まれる。
「アルコキシ」は、アルキル基が上記のとおりであるアルキル−O−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、およびn−ブトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「アリールオキシ」は、アリール基が上記のとおりであるアリール−O−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が上記のとおりであるアラルキル−O−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび1−ナフタレンメトキシまたは2−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「アルキルチオ」は、アルキル基が上記のとおりであるアルキル−S−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。親部分への結合は、硫黄を介する。
「アリールチオ」は、アリール基が上記のとおりであるアリール−S−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親部分への結合は、硫黄を介する。
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が上記のとおりであるアラルキル−S−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが含まれる。親部分への結合は、硫黄を介する。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−O−CO−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−O−C(O)−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−O−C(O)−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが含まれる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−S(O2)−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分への結合は、スルホニルを介する。
「アリールスルホニル」は、アリール−S(O2)−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
「ポリオール」は、複数の−OH基を有する化合物または残基を意味し、特に、ポリオールは、複数のC−H結合がC−OH結合で置き換えられたアルキル基である。典型的なポリオールには、グリセロール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、およびイノシトールが含まれる。直鎖ポリオール残基は、一般に、実験式−CyH2y+1Oyを有し、環状ポリオール残基は、一般に、式−CyH2y−1Oy−を有する。yが3、4、5、または6であるポリオールが好ましい。環状ポリオールには、グルシトールなどの還元糖も含まれる。
「糖」は、1つまたは2つのサッカロース基から構成される炭水化物を意味する。単糖としても公知のモノサッカリド糖は、2〜7個の炭素原子の鎖から構成され、炭素の1つがアルデヒド酸素またはケトン酸素を有し、アセタール形態またはケタール形態に組み合わせることができる。残りの炭素は、通常、水素原子およびヒドロキシル基またはヒドロキシルのための保護基(アセテート等)を有する。本発明で「糖」と見なされる典型的なモノサッカリドは、アラビノース、リボース、キシロース、キシルロース、デオキシリボース、ガラクトース、グルコース、マンノース、フルクトース、ソルボース、タガトース、フコース、キノボース、ラムノース、マンノヘプツロース、およびセドヘプツロース(sedohepulose)である。典型的なジサッカリドは、スクロース、ラクトース、マルトース、およびセロビオースである。特に修飾しない限り、用語「糖」は、D型およびL型の糖をいう。糖は、保護され得る。糖は、酸素を介して結合しても炭素を介して結合してもよい。
C結合還元糖またはC−グリコシル化合物も本発明に含まれる。還元糖(例えば、グルシトール)は、ポリオールまたは糖のいずれかに分類され得、アルジトールとしても公知である。アルジトールとは、一般式HOCH2[CH(OH)]XCH2OHを有するポリオールである。
「グルクロニド」は、グルクロン酸のグリコシドを意味する。
「糖カルバメート」は、1つまたは複数のヒドロキシル基がカルバメート、特にフェニルカルバメートまたは置換フェニルカルバメートとして誘導体化された、モノサッカリド、ジサッカリド、またはオリゴサッカリドを意味する。
用語「置換」は、指定した原子上の1つまたは複数の水素を表示の基から選択される基で置き換えることを意味するが、ただし、指定した原子の既存の環境下での通常の価数を超えず、置換によって安定な化合物が得られるものとする。置換基および/または変数(variables)の組み合わせは、かかる組み合わせによって安定な化合物が得られる場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度での単離および有効な治療薬への処方に耐えるのに十分な強度を示す化合物を意味する。
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカル、または部分での必要に応じた置換を意味する。
化合物についての用語「精製」、「精製形態」、または「単離精製形態」は、合成プロセス(例えば、反応混合物)、天然供給源、またはその組み合わせからの単離後の化合物の物理的状態をいう。従って、化合物についての用語「精製」、「精製形態」、または「単離精製形態」は、本明細書中に記載されているか当業者に周知の精製プロセス(例えば、クロマトグラフィおよび再結晶など)からの本明細書中に記載されているか当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴づけるのに十分な純度で得られた後の化合物の物理的状態をいう。
本明細書中の本文、スキーム、実施例、および表中の満たされない価数の任意の炭素およびヘテロ原子が価数を満たすのに十分な水素原子数を有することが想定されることも留意すべきである。
化合物中の官能基を「保護した」と呼ぶ場合、これは、この基が、その化合物を反応に供した場合に保護部位で望ましくない副反応を不可能にするための修飾形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者により、および標準的な教科書(例えば、T.W.Greene ら、Protective Groups in organic Synthesis(1991),Wiley,New Yorkなど)を参照して認識される。
任意の変数(例えば、アリール、複素環、R2など)が任意の構築物または式IもしくはII中で1回を超えて生じる場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現でのその定義と無関係である。
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物および特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を含むことが意図される。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書中で意図される。プロドラッグは、T.HiguchiおよびV.Stella,A.C.S.Symposium SeriesのPro−drugs as Novel Delivery Systems(1987)14およびBioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressに考察されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで式(I)の化合物、あるいはこの化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が得られるように変換される化合物(例えば、薬物前駆体)を意味する。種々の機構(例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセス)(例えば、血中での加水分解など)によって変換することができる。プロドラッグの使用については、T.HiguchiおよびW.Stella,A.C.S.Symposium Seriesの「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」,第14巻およびBioreversible Carriers in Drug Design,編者Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987で考察されている。
例えば、式Iの化合物、あるいはこの化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、基(例えば、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)−アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル(β−ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル−(C1〜C2)アルキル、N,N−ジ(C1〜C2)アルキルカルバモイル−(C1〜C2)アルキル、およびピペリジノ(C2〜C3)アルキル、ピロリジノ(C2〜C3)アルキル またはモルホリノ(C2〜C3)アルキルなど)で置き換えることによって形成されたエステルを含むことができる。
同様に、式Iの化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグを、アルコール基の水素原子を、基(例えば、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1〜C6)アルカノイル、α−アミノ(C1〜C4)アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル(各α−アミノアシル基が、天然に存在するL−アミノ酸から独立して選択される)、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2、またはグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去に起因するラジカル)など)で置き換えることによって形成することができる。
式Iの化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグを、アミン基中の水素原子を、基(例えば、R−カルボニル、RO−カルボニル、NRR’−カルボニル(式中、RおよびR’は、それぞれ独立して、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ベンジルであるか、R−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルである)、−C(OH)C(O)OY1(式中、Y1は、H、(C1〜C6)アルキル、またはベンジルである)、−C(OY2)Y3(式中、Y2は(C1〜C4)アルキルであり、Y3は(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキル、またはモノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノアルキルである)、および−C(Y4)Y5(式中、Y4はHまたはメチルであり、Y5はモノ−N−、またはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−1−イル、またはピロリジン−1−イルである)など)で置き換えることによって形成することができる。
1つまたは複数の本発明の化合物は、非溶媒和化形態および薬学的に許容可能な溶媒(水およびエタノールなど)との溶媒和形態で存在することができ、本発明が溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と1つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合(水素結合が含まれる)を含む。一定の例では、例えば、1つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノール付加物(ethanolate)およびメタノール付加物(methanolate)などが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
1つまたは複数の本発明の化合物を、必要に応じて溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製は、一般に公知である。したがって、例えば、M.Cairaら、J.Pharmaceutical ScL,93(3),601−611(2004)は、酢酸エチル中および水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、ヘミソルベート(hemisolvate)、および水和物などの類似の調製は、E.C.van Tonderら、AAPS PharmSciTech.,5(1).論文12(2004)およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.,603−604(2001)に記載されている。典型的な非限定的プロセスは、周囲温度より高温での所望の量の所望の溶媒(有機溶媒、水、またはその混合物)中での本発明の化合物の溶解および結晶を形成するのに十分な速度での溶液の冷却、およびその後の標準的な方法による単離を含む。例えば、赤外分光法などの分析技術は、結晶中の、溶媒和物(または水和物)としての溶媒(または水)の存在を示す。
「有効量」または「治療有効量」は、上記疾患を阻害し、それにより、所望の治療効果、改善効果、阻害効果、または予防効果が得られるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を説明することを意味する。
式Iの化合物は塩を形成することができ、これも本発明の範囲内である。本明細書中で式Iの化合物について言及する場合、他に示されない限り、その塩への言及が含まれると理解される。本明細書中で使用する場合、用語「塩」は、無機酸および/または有機酸と形成された酸性塩ならびに無機塩基および/または有機塩基と形成された塩基性塩を示す。さらに、式Iの化合物が塩基性部分(ピリジンまたはイミダゾールなどであるが、これらに限定されない)および酸性部分(カルボン酸などであるが、これに限定されない)の両方を含む場合、双性イオン(「分子内塩」)を形成することができ、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」に含まれる。薬学的に許容可能な(すなわち、非毒性の生理学的に許容可能な)塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Iの化合物の塩を、例えば、溶媒(塩が沈殿する溶媒または水性溶媒など)中の式Iの化合物の一定量(当量など)の酸または塩基との反応およびその後の凍結乾燥によって形成することができる。
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、およびトルエンスルホン酸塩(トシラートとしても公知)などが含まれる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般的に見なされる酸は、例えば、P.Stahlら、Camille G.(編者)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley−VCH;S.Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1−19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201−217;Andersonら、The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York;およびThe Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.、そのウェブサイト)で考察されている。これらの開示は、本明細書中で参考として援用される。
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩およびマグネシウム塩など)、有機塩基(例えば、有機アミン)との塩(ジシクロヘキシルアミン、t−ブチルアミンなど)、およびアミノ酸(アルギニンおよびリジンなど)との塩が含まれる。塩基性窒素含有基を、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸エステル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、およびアラルキルハライド(例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド)などの薬剤で四級化することができる。
全てのかかる酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容可能な塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩が、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であると見なされる。
本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルには、以下の群が含まれる:(1)ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル(このエステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分岐鎖のアルキル(例えば、アセチル、n−プロピル、t−ブチル、またはn−ブチル)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール(例えば、ハロゲン、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシもしくはアミノで必要に応じて置換された、例えばフェニル)から選択される);(2)スルホン酸エステル(アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)など);(3)アミノ酸エステル(例えば、L−バリルまたはL−イソロイシル);(4)ホスホン酸エステル、および(5)一リン酸エステル、二リン酸エステル、または三リン酸エステル。リン酸エステルを、例えば、C1〜20アルコールもしくはその反応性誘導体または2,3−ジ(C6〜24)アシルグリセロールによってさらにエステル化することができる。
式Iの化合物ならびにその塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、その互変異性体で(例えば、アミドまたはイミノエーテルとして)存在することができる。すべてのかかる互変異性体は、本明細書中で、本発明の一部であることが意図される。
式Iの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、したがって、異なる立体異性体で存在し得る。式Iの化合物の全ての立体異性体およびその混合物(ラセミ混合物が含まれる)が本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を含む。例えば、式Iの化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス型およびトランス型の両方ならびに混合物は本発明の範囲内に含まれる。
ジアステレオマー混合物を、当業者に周知の方法(例えば、クロマトグラフィおよび/または分別晶出など)によって、その物理化学的相違に基づいて、その各ジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体を、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物(Mosher’s acid chloride)などのキラル補助基)との反応による鏡像異性体混合物のジアステレオマー混合物への変換、ジアステレオマーの分離、および各ジアステレオマーの対応する純粋な鏡像異性体への変換(例えば、加水分解)によって分離することができる。また、いくつかの式Iの化合物は、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であり得、本発明の一部と見なされる。鏡像異性体を、キラルHPLCカラムの使用によって分離することもできる。
本発明の化合物(この化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステル)の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体および光学異性体など)(種々の置換基上の不斉炭素によって存在し得る立体異性体(鏡像異性体(不斉炭素の非存在下でさえも存在し得る)、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマーが含まれる)など)は、本発明の範囲内であることが意図され、位置異性体(例えば、4−ピリジルおよび3−ピリジルなど)も同様である。(例えば、式Iの化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス型およびトランス型の両方ならびに混合物は本発明の範囲内に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態が本発明に含まれる)。
本発明の化合物の各立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、例えば、ラセミ体として混合することができるか、全ての他の立体異性体または他の選択された立体異性体と混合することができる。本発明のキラル中心は、1974年のIUPAC定義(IUPAC 1974 Recommendations)に定義のSまたはR配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、および「プロドラッグ」などの使用は、本発明の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
本発明はまた、本発明の同位体標識化合物を含む。これは、1つまたは複数の原子が自然界で通常見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子と置き換わっているという事実を除いて、本明細書中に引用した化合物と同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体(それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなど)が含まれる。
一定の同位体標識された式Iの化合物(例えば、3Hおよび14Cで標識されたもの)は、化合物および/または基質の組織分布アッセイで有用である。トリチウム化(すなわち、3H)同位体および炭素−14(すなわち、14C)同位体は、その調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、2H)などの重同位体との置換により、より高い代謝安定性(例えば、インビボ半減期の増大または必要な投薬量の減少)から得られる一定の処置上の利点を得ることができ、したがって、いくつかの環境下で好ましいかもしれない。同位体標識された式Iの化合物を、一般に、下記のスキームおよび/または実施形態に開示の手順に類似の手順にしたがって、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。
式Iの化合物の多型、ならびに式Iの化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、本発明に含まれることが意図される。
当業者は、いくつかの式Iの化合物について、1つの異性体が他の異性体よりも高い薬理活性を示すと認識する。
1〜3つの式Iの化合物、好ましくは1つを、本発明の方法で投与することができる。
本発明の方法での使用について記載された化合物からの薬学的組成物の調製のために、不活性な薬学的に許容可能なキャリアは固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ、および坐剤が含まれる。粉末および錠剤は、約5〜約70%の活性成分から構成することができる。適切な固体キャリア(例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース)は当該分野で公知である。錠剤、粉末、カシェ、およびカプセルを、経口投与に適切な固体投薬形態として使用することができる。
坐剤の調製のために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、活性成分を撹拌によって均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を都合の良いサイズの鋳型に注ぎ、冷却して固化する。
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる。例として、非経口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。
液体形態の調製物には、鼻腔内投与のための溶液も含まれ得る。
吸入に適切なエアゾール調製物には、溶液および粉末形態の固体が含まれ得、これを、不活性圧縮ガスなどの薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせることができる。
使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に変換することが意図される固体形態の調製物も含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる
本発明で使用される化合物は、経皮送達させることもできる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾール、および/または乳濁液の形態を取ることができ、この目的のために当該分野で慣用的なマトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチ中に含めることができる。
本発明で使用される化合物は、経皮送達させることもできる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾール、および/または乳濁液の形態を取ることができ、この目的のために当該分野で慣用的なマトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチ中に含めることができる。
好ましくは、式Iの化合物は、経口投与される。
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。かかる形態では、調製物を、適量(所望の目的を達成するのに有効な量)の活性成分を含む単位用量に再分割する。
調製物の単位用量における式Iの活性化合物の量を、特定の適用にしたがって、約0.1mg〜1000mg、より好ましくは約1mg〜300mgに変化させるか調整することができる。
実際の使用投薬量は、処置を受ける患者の要件および容態の重篤度に応じて変化され得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、当該分野の技術の範囲内である。一般に、化合物の最適用量よりも少ない投薬量を使用して処置を開始する。その後、この条件下で最適な効果に達成するまで少しずつ増加させることによって投薬量を増加させる。便宜上、総1日投薬量を分割し、必要に応じて、日中にその一部を投与し得る。
式Iの化合物の投与量および投与頻度は、患者の年齢、容態、およびサイズならびに処置を受ける症状の重篤度などの要因を考慮した主治医の判断にしたがって調節される。上記列挙の疾患または容態の緩和のための式Iの化合物についての典型的な推奨投薬計画は、10mg〜2000mg/日、好ましくは10〜1000mg/日の2〜4回に分割した経口投与である。
上記列挙の疾患または容態の処置で使用される他の薬剤の用量および投薬計画は、パッケージ添付文書中の承認された用量および投薬計画に照らして、患者の年齢、性別、および容態ならびに疾患の重篤度を考慮して主治医により決定される。組み合わせて投与する場合、式Iの化合物および上記列挙の疾患または容態を処置するための他の薬剤を、同時または連続的に投与することができる。これは、組み合わせの成分を異なる投与計画(例えば、一方の成分を1日1回投与し、他方の成分を6時間毎に投与する)で投与することが好ましい場合、または好ましい薬学的組成物が異なる(例えば、一方が錠剤が好ましく、他方がカプセルが好ましい)場合に特に有用である。したがって、個別の投薬形態を含むキットが有利である。
疼痛処置に有用なさらなる薬剤には、非オピオイド(非ステロイド性抗炎症薬としても公知)鎮痛薬(アセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル(diflusinal)、およびナプロキセンなど);オピオイド鎮痛薬(モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニール、オキシコドン、およびオキシモルホンなど);ステロイド(プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド(budisamide)、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリド、およびコルチゾンなど);COX−Iインヒビター(アスピリンおよびピロキシカムなど);COX−IIインヒビター(ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびエトリコキシブなど);炎症性腸疾患処置に有用な薬剤(IL−10、ステロイド、およびアズルフィジンなど);および関節リウマチ処置に有用な薬剤(メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイド、およびミコフェノール酸モフェチルなど)が含まれる。
特に好ましい神経因性疼痛を処置するための薬剤は、オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬(アセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニール、オキシコドン、およびオキシモルホンが含まれる)である。特に好ましい炎症性疼痛を処置するための薬剤は、ステロイドおよび非オピオイド鎮痛薬である。
本発明の化合物を、下記のプロセスにしたがって作製することができる。本発明の化合物はまた、以下の実施例で例示されているが、実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈すべきではない。本発明の範囲内の別の機械的経路および類似の構造が当業者に明らかであり得る。
一般的方法
以下の実施例で他に示されない限り、本段落に記載の一般的方法を使用した。全ての溶媒および試薬を入手した状態のままで使用した。Varian XL−400(400MHz)装置を使用してプロトンNMRスペクトルを得て、このスペクトルをMe4Siから低磁場に百万分の一(ppm)として報告した。Shimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum C18、3um、33mm×7mm ID を備えたApplied Biosystems API−100質量分析計を使用して、LCMS分析を行った(勾配流:0分に10%CH3CN;5分に95%CH3CN;7分に95%CH3CN;7.5分に10%CH3CN;9分に停止)。Selecto Scientiicフラッシュシリカゲル(32−63メッシュ)を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィを行った。AnaltechシリカゲルGFプレートを使用して、分析TLCおよび分取TLCを行った。Chiralpak ODカラム(Chiral Technologies)を備えたVarian PrepStarシステムを使用して、キラルHPLCを行った。
以下の実施例で他に示されない限り、本段落に記載の一般的方法を使用した。全ての溶媒および試薬を入手した状態のままで使用した。Varian XL−400(400MHz)装置を使用してプロトンNMRスペクトルを得て、このスペクトルをMe4Siから低磁場に百万分の一(ppm)として報告した。Shimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum C18、3um、33mm×7mm ID を備えたApplied Biosystems API−100質量分析計を使用して、LCMS分析を行った(勾配流:0分に10%CH3CN;5分に95%CH3CN;7分に95%CH3CN;7.5分に10%CH3CN;9分に停止)。Selecto Scientiicフラッシュシリカゲル(32−63メッシュ)を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィを行った。AnaltechシリカゲルGFプレートを使用して、分析TLCおよび分取TLCを行った。Chiralpak ODカラム(Chiral Technologies)を備えたVarian PrepStarシステムを使用して、キラルHPLCを行った。
以下のスキームおよび実施例では、以下の略語を使用する:DMED(ジメチルエチレンジアミン);Ac(アセチル);Me(メチル);Et(エチル);Ph(フェニル);Bn(ベンジル);Boc(tert−ブトキシカルボニル);DCE(ジクロロエタン);DMSO(d6−ジメチルスルホキシド);DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン);ジオキサン(1,4−ジオキサン);EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エタノール);エーテル(ジエチルエーテル);HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物);IPA(イソプロピルアルコール);LCMS(液体クロマトグラフィ質量分析);LDA(リチウムジイソプロピルアミド);LHMSD(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド);MeOH(メタノール);RT(室温、約25℃);SiO2(フラッシュクロマトグラフィ用シリカゲル);TFA(トリフルオロ酢酸);TLC(薄層クロマトグラフィ);THF(テトラヒドロフラン)。
スキーム1(方法A)
さらに、本発明の化合物を、関連する方法B(スキーム2)を使用して調製することができる。方法Bでは、化合物2などの非置換ラクタムを調製し、化合物3に変換して適切なR1基を導入する。次いで、工程3、4、および5にしたがった3の反応により、所望の化合物6が得られる。
スキーム2(方法B)
スキーム3(方法C)
スキーム4
スキーム5
(実施例1)
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−[5−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3−(2−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−1−オン(8B)の調製
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−[5−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3−(2−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−1−オン(8B)の調製
イソプロパノール(75mL)中の2−ピリジンカルボキシアルデヒド(5.35g)および3−クロロ−4−フルオロアニリン(7.28g)を、35℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、結晶性固体を得た。この溶液をCH2Cl2に溶解し、減圧下で濃縮して、薄灰色固体(4.13g)として表題化合物を得た。濾液を減圧下で濃縮して、薄灰色固体(7.12g)としてさらなる表題化合物を得た。
工程2. 2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(5B)の調製
ジイソプロピルアミン(6mL)のTHF(10mL)溶液を、0〜−10℃に冷却した。滴下によって2.5M n−ブチルリチウム溶液(16mL)で処理した。1時間後、反応混合物を−78℃に冷却し、滴下によってピペリジン−1,4−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、4−エチルエステル(10g)の、THF(20mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。THF(20mL)中の(3−クロロ−4−フェニル)ピリジン−2−イルメチレンアミン(3B)(9.30g)を添加し、この温度で1時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応混合物の反応を停止させ、EtOAcで抽出した。乾燥(MgSO4)したEtOAc溶液を減圧下で濃縮して、琥珀色の残渣(18.57g)を得た。この残渣をPuracil 60A(230〜400メッシュ(30ml))に吸収させ、シリンジバレルに入れ、Redi Sep Normal Phase Disposable Flash column(330g、ISCO)にてヘキサンを使用して15分間、次いで10分間にわたる10%EtOAcへの勾配、20分間にわたる40%EtOAcでの溶離、および溶離の継続により、琥珀色の残渣(9.0g)として表題化合物を回収した。この残渣を、ヘキサン:EtOAc 98:2で粉砕して、オフホワイトの残渣(7.89g)として表題化合物を得た。
ジイソプロピルアミン(6mL)のTHF(10mL)溶液を、0〜−10℃に冷却した。滴下によって2.5M n−ブチルリチウム溶液(16mL)で処理した。1時間後、反応混合物を−78℃に冷却し、滴下によってピペリジン−1,4−ジカルボン酸、1−tert−ブチルエステル、4−エチルエステル(10g)の、THF(20mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。THF(20mL)中の(3−クロロ−4−フェニル)ピリジン−2−イルメチレンアミン(3B)(9.30g)を添加し、この温度で1時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応混合物の反応を停止させ、EtOAcで抽出した。乾燥(MgSO4)したEtOAc溶液を減圧下で濃縮して、琥珀色の残渣(18.57g)を得た。この残渣をPuracil 60A(230〜400メッシュ(30ml))に吸収させ、シリンジバレルに入れ、Redi Sep Normal Phase Disposable Flash column(330g、ISCO)にてヘキサンを使用して15分間、次いで10分間にわたる10%EtOAcへの勾配、20分間にわたる40%EtOAcでの溶離、および溶離の継続により、琥珀色の残渣(9.0g)として表題化合物を回収した。この残渣を、ヘキサン:EtOAc 98:2で粉砕して、オフホワイトの残渣(7.89g)として表題化合物を得た。
工程3. 2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン(6B)の調製
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(5B)(1.05g)をCH2Cl2(6mL)に溶解し、TFA(6mL)で処理した。得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、淡琥珀色油状物を得た。この油状物をCH2Cl2に溶解し、飽和K2CO3溶液を使用して分配した。乾燥した(K2CO3)CH2Cl2溶液を減圧下で濃縮して、淡琥珀色泡状物(0.84g)として表題化合物を得た。
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(5B)(1.05g)をCH2Cl2(6mL)に溶解し、TFA(6mL)で処理した。得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、淡琥珀色油状物を得た。この油状物をCH2Cl2に溶解し、飽和K2CO3溶液を使用して分配した。乾燥した(K2CO3)CH2Cl2溶液を減圧下で濃縮して、淡琥珀色泡状物(0.84g)として表題化合物を得た。
工程4. 2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン(6B)(異性体Aおよび異性体B)の調製
イソプロピルアルコール(7mL)およびヘキサン(3mL)中の、工程3から得られた生成物(0.824g)を分取Chiralcel OD(5×50cm、20u)に入れ、ヘキサン中15%イソプロピルアルコールで溶離して(5回)、異性体A(黄色固体(1.13g))および異性体B(黄色固体(1.80g))を得た。
イソプロピルアルコール(7mL)およびヘキサン(3mL)中の、工程3から得られた生成物(0.824g)を分取Chiralcel OD(5×50cm、20u)に入れ、ヘキサン中15%イソプロピルアルコールで溶離して(5回)、異性体A(黄色固体(1.13g))および異性体B(黄色固体(1.80g))を得た。
工程5A.2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−[5−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3−(2−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−1−オン(8B、異性体A)の調製
2−クロロ−4−フルオロ−6−トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(53.8mg)および異性体B(工程4(56mg))、無水エタノール(500uL)、およびジイソプロピルアミン(68uL)をマイクロ波バイアルに入れ、アルゴンでパージし、蓋をかぶせた。マイクロ波バイアルをマイクロ波に入れ、定格出力にて1800秒間175℃に加熱した。バイアルの内容物をシリカゲルプレート(2、1000u)上に置き、アセトニトリル:ジクロロメタン 10:90で溶離して、黄褐色固体(45mg)を得た。この材料をシリカゲルプレート(4、1000u)に置き、上記のように溶離して、白色固体(43mg)として表題化合物を得た(OD分析用カラムの保持時間は11.2分)。
2−クロロ−4−フルオロ−6−トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(53.8mg)および異性体B(工程4(56mg))、無水エタノール(500uL)、およびジイソプロピルアミン(68uL)をマイクロ波バイアルに入れ、アルゴンでパージし、蓋をかぶせた。マイクロ波バイアルをマイクロ波に入れ、定格出力にて1800秒間175℃に加熱した。バイアルの内容物をシリカゲルプレート(2、1000u)上に置き、アセトニトリル:ジクロロメタン 10:90で溶離して、黄褐色固体(45mg)を得た。この材料をシリカゲルプレート(4、1000u)に置き、上記のように溶離して、白色固体(43mg)として表題化合物を得た(OD分析用カラムの保持時間は11.2分)。
工程5B.2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−[5−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3−(2−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−1−オン(8B、異性体B)の調製
2−クロロ−4−フルオロ−6−トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(56mg)および異性体A(工程4(61mg))、無水エタノール(500uL)、およびジイソプロピルアミン(72uL)をマイクロ波バイアルに入れ、アルゴンでパージし、蓋をかぶせた。マイクロ波バイアルをマイクロ波に入れ、定格出力にて1800秒間175℃に加熱した。バイアルの内容物をシリカゲルプレート(2、1000u)上に置き、アセトニトリル:ジクロロメタン 10:90で溶離して、表題化合物(43mg)を得た(OD分析用カラムの保持時間は14.4分)。
2−クロロ−4−フルオロ−6−トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(56mg)および異性体A(工程4(61mg))、無水エタノール(500uL)、およびジイソプロピルアミン(72uL)をマイクロ波バイアルに入れ、アルゴンでパージし、蓋をかぶせた。マイクロ波バイアルをマイクロ波に入れ、定格出力にて1800秒間175℃に加熱した。バイアルの内容物をシリカゲルプレート(2、1000u)上に置き、アセトニトリル:ジクロロメタン 10:90で溶離して、表題化合物(43mg)を得た(OD分析用カラムの保持時間は14.4分)。
(実施例2)
1−(4−クロロフェニル)−7−[5−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−(1−メチルエチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナンの調製
工程1:1−オキソ−3−(4−クロロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸1,1−ジメチルエチルの調製
乾燥した250mLの三口フラスコ中に、4−クロロベンズアルデヒド(6.51g)および乾燥THF(20mL)を添加し、−30℃に冷却した。−30℃を保持しながら、THF(47mL)中1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴下した。次いで、反応混合物を0℃に加温した(溶液A)。
1−(4−クロロフェニル)−7−[5−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−(1−メチルエチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナンの調製
工程1:1−オキソ−3−(4−クロロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸1,1−ジメチルエチルの調製
乾燥した250mLの三口フラスコ中に、4−クロロベンズアルデヒド(6.51g)および乾燥THF(20mL)を添加し、−30℃に冷却した。−30℃を保持しながら、THF(47mL)中1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴下した。次いで、反応混合物を0℃に加温した(溶液A)。
乾燥した250mLのフラスコ中に、窒素雰囲気下で、ジイソプロピルアミン(6.1mL)および乾燥THF(10mL)を添加し、0℃に冷却した。ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(17.4mL、43.5mmol)を滴下し、−60℃で25分間撹拌した。次いで、−65℃〜−55℃に保持しながら1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−カルボン酸エチル(9.3g)の乾燥THF(10mL)中の溶液を90分間滴下した(溶液B)。
−55℃〜−65℃に保持しながら、溶液Bに溶液Aを2.5時間滴下した。室温に加温し、一晩撹拌した。25〜30℃の飽和NH4Cl(50mL)を滴下して反応停止させた。EtOAcで分配した。乾燥した(MgSO4)EtOAc溶液を減圧下で濃縮して、琥珀色の泡状物(14.72g)を得た。琥珀色の泡状物を約55℃のEtOAc(15mL)に溶解した。次いで、ヘキサン(3×10mL)を添加し、一晩静置した。結晶を回収し、真空オーブンで乾燥させて、黄色固体(7.67g)として表題化合物を得た。
工程2:1−オキソ−3−(4−クロロフェニル)−2−イソプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸1,1−ジメチルエチルの調製
乾燥した100mLの三口フラスコ中に、1−オキソ−3−(4−クロロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(7.0g)および乾燥DMF(50mL)を添加し、約2℃に冷却した。2〜5℃に保持しながら、60%油分散物の水素化ナトリウム(1.10g)を少しずつ添加した。5分後、3〜8℃に保持しながら、2−ブロモプロパン(2.6mL)を少しずつ添加した。混合物を50℃に加温した。4.5時間後、約20℃に冷却し、氷水(400mL)を添加した。EtOAc(2×499mL)で抽出した。EtOAcをブライン(50mL)で抽出した。乾燥した(MgSO4)EtOAcを減圧下で濃縮して、琥珀色油状物(8.80g)として表題化合物を得た。EtOAc:ヘキサン(1:2、20mL)を添加し、室温で一晩保持して、黄色固体(5.75g)として表題化合物を得た。
乾燥した100mLの三口フラスコ中に、1−オキソ−3−(4−クロロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(7.0g)および乾燥DMF(50mL)を添加し、約2℃に冷却した。2〜5℃に保持しながら、60%油分散物の水素化ナトリウム(1.10g)を少しずつ添加した。5分後、3〜8℃に保持しながら、2−ブロモプロパン(2.6mL)を少しずつ添加した。混合物を50℃に加温した。4.5時間後、約20℃に冷却し、氷水(400mL)を添加した。EtOAc(2×499mL)で抽出した。EtOAcをブライン(50mL)で抽出した。乾燥した(MgSO4)EtOAcを減圧下で濃縮して、琥珀色油状物(8.80g)として表題化合物を得た。EtOAc:ヘキサン(1:2、20mL)を添加し、室温で一晩保持して、黄色固体(5.75g)として表題化合物を得た。
工程3:1−(4−クロロフェニル)−2−イソプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸1,1−ジメチルエチルの調製
窒素雰囲気下で、乾燥した500mLの三口フラスコ中に、LiAlH4(0.87g)およびTHF(モレキュラーシーブで乾燥させた)(96mL)を添加し、10℃(氷浴)に冷却した。温度を約10℃に保持しながら、AlCl3(3.33g)を少しずつ添加した。50〜60℃に30分間加熱し、その後に−40℃〜−50℃に冷却した。1−オキソ−3−(4−クロロフェニル)−2イソプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(乾燥THF(150mL)中5.75g)を添加した。反応混合物を−20℃に加温し、出発物質が消失するまで15分間隔でモニタリングした(約60分間)。−30℃で、反応混合物を約−30℃の10%NaOHで反応停止させ、次いで、室温に加温した。ジエチルエーテル(2×300mL)で抽出した。ジエチルエーテルをブラインで抽出した。乾燥した(MgSO4)Et2Oを減圧下で濃縮して、粘性油状物(9.79g)として表題化合物を得た。EtOAc(5mL)およびヘキサン(25ml)を添加し、室温で静置して、白色固体(.031g)として表題化合物を得た。濾液(4.47g)を、EtOAc(30mL)およびヘキサン(30mL)に入れると、さらなる化合物(3.56g)が得られ、これをAnalogixシステム:シリカゲルカラム(115g)に入れ、ヘキサン/EtOAcで溶離し、20mLの画分を回収した。画分54〜145を濃縮して、白色固体として表題化合物(2.94g)を得た。
窒素雰囲気下で、乾燥した500mLの三口フラスコ中に、LiAlH4(0.87g)およびTHF(モレキュラーシーブで乾燥させた)(96mL)を添加し、10℃(氷浴)に冷却した。温度を約10℃に保持しながら、AlCl3(3.33g)を少しずつ添加した。50〜60℃に30分間加熱し、その後に−40℃〜−50℃に冷却した。1−オキソ−3−(4−クロロフェニル)−2イソプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(乾燥THF(150mL)中5.75g)を添加した。反応混合物を−20℃に加温し、出発物質が消失するまで15分間隔でモニタリングした(約60分間)。−30℃で、反応混合物を約−30℃の10%NaOHで反応停止させ、次いで、室温に加温した。ジエチルエーテル(2×300mL)で抽出した。ジエチルエーテルをブラインで抽出した。乾燥した(MgSO4)Et2Oを減圧下で濃縮して、粘性油状物(9.79g)として表題化合物を得た。EtOAc(5mL)およびヘキサン(25ml)を添加し、室温で静置して、白色固体(.031g)として表題化合物を得た。濾液(4.47g)を、EtOAc(30mL)およびヘキサン(30mL)に入れると、さらなる化合物(3.56g)が得られ、これをAnalogixシステム:シリカゲルカラム(115g)に入れ、ヘキサン/EtOAcで溶離し、20mLの画分を回収した。画分54〜145を濃縮して、白色固体として表題化合物(2.94g)を得た。
工程4:1−(4−クロロフェニル)−2−イソプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナンの調製
窒素雰囲気下で、乾燥CH2Cl2(10mL)中の1−(4−クロロフェニル)−2−イソプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(2.74g)をトリフルオロ酢酸(2×5mL)にて室温で45分間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。CH2Cl2(10mL)を添加し、減圧下で濃縮(3倍)して、粘性無色油状物(5.76g)を得た。この油状物をCH2Cl2と1N NaOHとの間で分配した。乾燥した(MgSO4)CH2Cl2溶液を減圧下で濃縮して、粘性油状物として表題化合物(1.37g)を得た。
窒素雰囲気下で、乾燥CH2Cl2(10mL)中の1−(4−クロロフェニル)−2−イソプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(2.74g)をトリフルオロ酢酸(2×5mL)にて室温で45分間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。CH2Cl2(10mL)を添加し、減圧下で濃縮(3倍)して、粘性無色油状物(5.76g)を得た。この油状物をCH2Cl2と1N NaOHとの間で分配した。乾燥した(MgSO4)CH2Cl2溶液を減圧下で濃縮して、粘性油状物として表題化合物(1.37g)を得た。
工程5a:1−(4−クロロフェニル)−7−[5−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−(1−メチルエチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナンの調製
上記から得られたSEM保護中間体を、THF(10mL:10mL)中1N HCl(水性)で処理し、65℃で一晩加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムで反応停止させた。水溶液を酢酸エチルで2回抽出し、濃縮した。粗残渣を、1%NH4OHを含むジクロロメタンおよびメタノールで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製して、無色固体として化合物Bを得た:M+1=481。
(実施例3)
1−(4−クロロフェニル)−2−(1−メチルエチル)−7−(2−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナンギ酸塩の調製
1−(4−クロロフェニル)−2−(1−メチルエチル)−7−(2−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナンギ酸塩の調製
(実施例4)
1−(4−クロロフェニル)−2−(1−メチルエチル)−7−(2−ピリミジニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナンギ酸塩の調製
1−(4−クロロフェニル)−2−(1−メチルエチル)−7−(2−ピリミジニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナンギ酸塩の調製
本明細書中に記載のスキームおよび実施例に従って、実施例5〜32の化合物(以下の表1)を調製した。LCMS保持時間を、以下の条件下で得た:C18カラム(4.6×50mm)、流速1mL/分、5分間の勾配((90%水、10%アセトニトリル)〜(5%水、95%アセトニトリル)、水およびアセトニトリルは0.05%TFAを含む)。実施例5〜14および17〜32についてのキラルODカラムに関する保持時間の条件は、ヘキサン15%イソプロパノールで1mL/分であった。実施例15および16についてのキラルODカラムに関する保持時間の条件は、ヘキサン中10%イソプロパノールで1mL/分であった。
イオンチャネルに及ぼす機能効果の評価方法
電位開口型イオンチャネルの機能評価を使用して、専売の化合物の効力および/または単一濃度の有効性を決定した。2つの異なる方法を使用して、イオン電流を測定した:IonWorks HT(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)(96ウェル化合物プレートを利用する中程度の処理能力の電圧固定スクリーニングプラットフォーム)および処理能力がより低く、決定値の信頼度をより高くするための従来のホールセルパッチクランプ。
細胞株
HEK細胞を一過性にトランスフェクトし、次いで、目的の異なるチャネルタンパク質の安定な異種発現について選択した。カルシウムチャネル細胞株は、静止カリウム電流(ヒトKir2.1)および電位開口型カルシウムチャネルの膜孔形成αサブユニットを発現した。Cav2.1細胞の場合、補助サブユニット(β2a)も発現した。本明細書でデータを得るために使用したカルシウムチャネル株は、ヒトCav3.2、ラットCav3.2、またはヒトCav2.1のいずれかを発現した。ヒト心臓ナトリウムチャネル(hNav1.5)は、CHO細胞中に安定に発現された。これらの細胞は、ペンシルバニア大学から認可された。
HEK細胞を一過性にトランスフェクトし、次いで、目的の異なるチャネルタンパク質の安定な異種発現について選択した。カルシウムチャネル細胞株は、静止カリウム電流(ヒトKir2.1)および電位開口型カルシウムチャネルの膜孔形成αサブユニットを発現した。Cav2.1細胞の場合、補助サブユニット(β2a)も発現した。本明細書でデータを得るために使用したカルシウムチャネル株は、ヒトCav3.2、ラットCav3.2、またはヒトCav2.1のいずれかを発現した。ヒト心臓ナトリウムチャネル(hNav1.5)は、CHO細胞中に安定に発現された。これらの細胞は、ペンシルバニア大学から認可された。
細胞株を、95%大気/5%CO2で平衡化した37℃の加湿インキュベーター中で成長させた。CHO細胞を、Ham’s F−12培地中で成長させた。HEK細胞を、DMEM中で成長させた。全培地に、10%加熱不活性化ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、および適切な選択抗生物質(ゼオシン、ジェネティシン、および/またはハイグロマイシン)を補充した。80%以下のコンフルエントのときに細胞を継代した。
hCaV3.2についてのIonWorksスクリーニング
本装置を使用した実験のための細胞外緩衝液は、以下を含んでいた(mM):(NaCl 125、HEPES 10、KCl 5.4、CaCl2 1.8、MgCl2 1.8、0.2 BaCl2(pH7.35))。IonWorksは、細胞内部に電気的にアクセスするためにアンホテリシンを使用する。内部溶液は以下を含んでいた(mM濃度):130 K−グルコナート、20 KCl、5 HEPES−KOH(pH7.25)、2 CaCl2、1 MgCl2。存在する場合(650μlDMSO中)、5mgのアンホテリシンを65ml中に添加した。本実験のための全ての内部溶液および外部溶液は、1%DMSOを含む。細胞を強くトリプシン処理してT−75フラスコから剥離し、2×105細胞/mlの密度で細胞外緩衝液中に再懸濁した。
本装置を使用した実験のための細胞外緩衝液は、以下を含んでいた(mM):(NaCl 125、HEPES 10、KCl 5.4、CaCl2 1.8、MgCl2 1.8、0.2 BaCl2(pH7.35))。IonWorksは、細胞内部に電気的にアクセスするためにアンホテリシンを使用する。内部溶液は以下を含んでいた(mM濃度):130 K−グルコナート、20 KCl、5 HEPES−KOH(pH7.25)、2 CaCl2、1 MgCl2。存在する場合(650μlDMSO中)、5mgのアンホテリシンを65ml中に添加した。本実験のための全ての内部溶液および外部溶液は、1%DMSOを含む。細胞を強くトリプシン処理してT−75フラスコから剥離し、2×105細胞/mlの密度で細胞外緩衝液中に再懸濁した。
室温で実験を行った。電圧プロトコールを実施する前に、膜貫通電位を、−100mV で5秒間保持した。この間に、−110mVまでのステップの間に(200m秒)漏洩電流を測定した。T型カルシウム電流を、250m秒のステップを使用して−20mVまで活性化した。この脱分極工程を、全部で10パルス(1秒間のパルス間隔)繰り返した。以下の受入基準を満たなさない場合、データを排除した:プレ化合物スキャンについての総抵抗が65MΩより大きい、プレ化合物電流が250pAより大きい、ポスト化合物の総抵抗が50MΩより大きい。
T型電流を、「ピーク内部電流」−「−20mVまでの250m秒のステップの終了時の電流」として測定した。記録形態の確立後、プレ化合物の電流振幅を測定した。化合物を、1%DMSOを含む3倍希釈溶液として添加した。10分間の化合物とのインキュベーション後、電流を再度測定した。化合物添加後の電流振幅をパルス10についてのプレ化合物電流で割ることにより、化合物添加後に残存する電流画分を決定した。各化合物について、8点濃度−効果関係を、1/2対数連続希釈物を使用して測定した。次いで、これらのデータをGraphPad Prism(v4)に移し、非線形回帰分析を使用して、各試験化合物についてのIC50を評価した。
従来のホールセルパッチクランプ
細胞を、適切な成長培地を含む直径9mmの円形カバーガラスにプレートし、使用するまで、37℃のインキュベーター中に入れた。ホールセルパッチクランプ研究を、従来の方法を使用して室温で行った。PCLAMPソフトウェア(v8または9)を、コンパチブルA/D D/Aボード、Pentium(登録商標)IIIパーソナルコンピュータ、およびMulticlamp700またはAxoPatch 1D増幅器のいずれかと組み合わせて使用して、電圧固定プロトコールを作製し、データを収集し、電流を測定した。
細胞を、適切な成長培地を含む直径9mmの円形カバーガラスにプレートし、使用するまで、37℃のインキュベーター中に入れた。ホールセルパッチクランプ研究を、従来の方法を使用して室温で行った。PCLAMPソフトウェア(v8または9)を、コンパチブルA/D D/Aボード、Pentium(登録商標)IIIパーソナルコンピュータ、およびMulticlamp700またはAxoPatch 1D増幅器のいずれかと組み合わせて使用して、電圧固定プロトコールを作製し、データを収集し、電流を測定した。
研究時に、細胞を付着させた一片のカバーガラスを、倒立顕微鏡の試料台上の記録室に移し、パッチクランプのホールセル配置を確立した。記録室を、細胞外液を使用して約3ml/分の流速にて重力で潅流した。パッチ電極は、ピペット溶液を充たした場合に2〜3MΩの抵抗を有した。細胞外液は、HEPES緩衝化生理食塩水(149 NaCl、10 HEPES−NaOH(pH7.4)、10 グルコース、5 CsCl、2 MgCl2、5 CaCl2;濃度mM)であった。ピペット溶液は、(濃度mMで)115 CsCl、10 HEPES−CsOH(pH7.3)、4 MgATP、10 EGTA(スクロースに対して310mMまでのオスモル濃度)を含んでいた。全溶液は、0.1%DMSOを含んでいた。
保持電位は、全てのプロトコールについて−100mVであった。パルス間隔は、15秒であった。hCav3.2電流またはrCav3.2電流の時間経過を、200m秒の試験パルスを使用して−35mVに対して試験した。Cav3.2電流を、電圧を−35mVに進めた10〜30m秒後のピーク電流として記録した。P/N4リークサブトラクション(leak subtraction)を使用した。増幅器の低域通過濾波器を10kHzに設定し、データを10kHzでサンプリングした。データを、280Hzの−3dBカットオフを使用して、ガウスフィルタを使用してオフラインでフィルタリングした。hCaV2.1電流の電圧プロトコールは、脱分極試験電位についての電圧のみが異なっていた。hCav2.1について、電流を、200m秒ステップを使用して0mVに活性化した。hCav2.1電流を、0mVへのステップ後に190m秒と200m秒との間の平均電流としてリークサブトラクションした(leak−subtracted)軌跡から計算した。ナトリウム電流についての電圧プロトコールは、チャネル利用可能性を最適化するための−140mVへの150m秒の過分極パルス、その後の−20mVへの20m秒の試験パルスを含んだ。ナトリウム電流を、一過性ピーク内向き電流としてリークサブトラクションした軌跡から測定した。
全ての薬物効果を、定常状態の効果が達成された後に測定した。濃度−効果関係を、単一濃度の試験物質のみへの各細胞の曝露によって導いた。非線形回帰分析のために、ポスト化合物電流振幅を、各細胞についてのプレ化合物電流振幅に対して規準化した。所与の電流が10μM以下の濃度で50%を超えて阻害された場合、複数の濃度の化合物および対応するビヒクルおよびタイムコントロール細胞についてのデータを、非線形回帰分析のためにGraphPad Prism(v4)に入力して、IC50を決定した。
実施例2の最終化合物のIC50は、CaV3.2アッセイにおいて212nMであった。実施例3の最終化合物のIC50は、CaV3.2アッセイにおいて4987nMであった。実施例4の最終化合物のIC50は、CaV3.2アッセイにおいて8633nMであった。
実施例5、7〜13、および15〜32の化合物のIC50は、CaV3.2アッセイにおいて29nM〜1197nMの範囲であった。
疼痛の処置または予防についての式Iの化合物の作用を、種々の動物モデル(例えば、以下の試験)によって評価することができる。
ホルマリン試験:マウスを穏やかに拘束し、30μlのホルマリン溶液(生理食塩水中1.5%)を、27ゲージ針を備えたマイクロシリンジを使用して、マウスの右後足の足底面に皮下注射する。ホルマリン注射後、マウスを迅速にPlexiglas観察室(30×20×20cm)に戻し、動物のホルマリン注射に対する侵害刺激反応を60分間観察する。注射した足の舐めおよび後ずさりの持続時間を記録し、総観察期間にわたり5分毎に定量する。初期(第1段階)の記録を直ちに開始し、5分間続ける。後期(第2段階)を、ホルマリン注射から約10〜15分後に開始する。
坐骨神経のL5およびL6脊髄神経結紮(神経因性疼痛モデル):以前のKimおよびChung(1992)の方法に基づいた右坐骨神経のL5およびL6脊髄神経の結紮によって、末梢神経ニューロパシーを作製する。簡潔に述べれば、ラットを、抱水クロラール(400mg/kg、i.p.)で麻酔し、腹臥位に配置し、右傍脊柱筋群を、L4−S2レベルで棘突起から分離した。L5横突起を、小骨鉗子を使用して慎重に取り出し、L4−L5脊髄神経を同定する。右L5およびL6脊髄神経を単離し、7/0絹糸で強く結紮する。完全な止血を確認し、創傷を縫合する。
坐骨神経の慢性狭窄損傷(chronic constriction injury)(CCI)(神経因性疼痛モデル):Bennett & Xie(1987)によって記載された方法にしたがって手術を行う。ラットを抱水クロラール(400mg/kg、i.p.)で麻酔し、総坐骨神経を大腿中央レベルで曝露する。近傍に(神経三分岐から約1cm)、1mmの間隔をあけた4つのゆるい結紮(4/0絹糸)を神経の周囲に結ぶ。結紮により、神経鞘血管系表面を介した循環が遅延するが、停止しない。第2の動物群において、結紮配置を除いた同一の手順(偽手術)を行う。
カラギーナン(炎症性疼痛モデル):各動物の右後足の足底レベルに、0.1mLのカラギーナンを注射する(25GA針)。カラギーナンまたは薬物の投与前に予備試験を決定する。処置後プロトコールでは、ラットをカラギーナン処置の3時間後に試験して、痛覚過敏の存在を確証し、その後、薬物投与後の異なる時間に試験する。処置前プロトコールでは、薬物投与の1時間後に、ラットをカラギーナンで処置し、ラットを3時間後から試験する。
フロイントアジュバント誘導性関節炎モデル(炎症性疼痛モデル):動物の足底に、100mLの、用量が500mgの、熱で死滅させ、乾燥させた結核菌(H37 Ra,Difco Laboratories,Detroit,MI,USA)を含むパラフィン油状物および乳化剤(モノオレイン酸マンニド)の混合物(フロイント完全アジュバント)を1回注射する。コントロール動物に、0.1mL鉱物油(フロイント不完全アジュバント)を注射する。
触覚性異痛症の測定(行動試験):概日周期のばらつきを回避するために、明期中の処置を知らされていない観察者によって行動試験を行う。一連の較正されたSemmes−Weinstein(Stoelting,IL)von Freyフィラメント(0.25〜15gの範囲の屈曲力)を使用して触覚を評価する。ラットを金属網の床を備えた透明なプラスチックボックスに入れ、試験開始前にこの環境に馴化させる。von Freyフィラメントを、同側後足の足底中央表面に対して垂直に適用し、刺激の強度を連続的に増減することによって機械的異痛症を決定する(フィラメント提示の「アップダウン」パラダイム)。データを、Dixonノンパラメトリック検定(Chaplanら、1994)を使用して分析する。刺激後の足の舐めまたは強い身震いを、疼痛様反応と見なす。
熱痛覚過敏(行動試験):放射熱に対する熱痛覚過敏を、熱侵害受容の指標としての逃避潜伏期(withdrawal latency)の測定(Hargreavesら、1998)によって評価する。その痛覚過敏に対する感度により、足底試験(Basile,Comerio,Italy)を選択する。簡潔に述べれば、試験は、ラットが配置されるガラスプレート(glass plane)の下に配置された移動可能な赤外線源からなる。3つの各パースペックスボックスにより、3匹のラットを同時に試験可能である。赤外線源を、後足の足底面の真下に配置し、足逃避潜伏期(PWL)を、ラットが熱源から後足をどかすためにかかった時間と定義する。PWLを各ラットの両後足について3回取り、各足についての平均値はラットの熱痛閾値を示す。10〜12秒間のベースライン潜伏期が得られるように、放射熱源を調整する。組織損傷を回避するために、装置のカットオフを21秒に決定する。
体重負荷(行動試験):後足の体重分布を決定するために、活動不能試験装置(incapacitance tester)を使用する。ラットを、各後足が個別の床反力計上に置かれるように配置した斜めのプレキシグラスチャンバー(plexiglass chamber)に入れる。体重負荷試験は、いかなるストレスまたは刺激も与えることなく関節炎ラットの病的状態を直接測定し、したがって、この試験は、動物の自発的な疼痛行動を測定する。
NPC1L1を測定するために、以下の結合アッセイを使用する:
ヒトNPC1L1を発現するHEK−293細胞を、翌日の結合試験のために、384ウェルの黒色/透明プレート(BD Biosciences,Bedford MA)にプレートすることができる。細胞成長培地(DMEM、10%ウシ胎仔血清、1mg/mlジェネティシン、100単位/mlペニシリン)を吸引することができる。250nM BODIPY標識グルクロン酸抱合エゼチミブを含む細胞成長培地(20ml)を、各ウェルに添加することができる。次いで、表示濃度の化合物を含む細胞成長培地(20ml)を、ウェルに添加することができる。非標識グルクロン酸抱合エゼチミブ(100mM)を使用して、非特異的結合を決定することができる。結合反応を、37℃で4時間進行させることができる。その後、細胞成長培地を吸引するこができ、細胞をPBSで1回洗浄することができる。細胞に結合した残存する蛍光標識グルクロン酸抱合エゼチミブを、FlexStationプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale CA)を使用して定量し、蛍光強度を測定することができる。PrismおよびActivity Baseソフトウェアを使用して、競合結合曲線(各ポイントについてn=4)からKi値を決定することができる。
ヒトNPC1L1を発現するHEK−293細胞を、翌日の結合試験のために、384ウェルの黒色/透明プレート(BD Biosciences,Bedford MA)にプレートすることができる。細胞成長培地(DMEM、10%ウシ胎仔血清、1mg/mlジェネティシン、100単位/mlペニシリン)を吸引することができる。250nM BODIPY標識グルクロン酸抱合エゼチミブを含む細胞成長培地(20ml)を、各ウェルに添加することができる。次いで、表示濃度の化合物を含む細胞成長培地(20ml)を、ウェルに添加することができる。非標識グルクロン酸抱合エゼチミブ(100mM)を使用して、非特異的結合を決定することができる。結合反応を、37℃で4時間進行させることができる。その後、細胞成長培地を吸引するこができ、細胞をPBSで1回洗浄することができる。細胞に結合した残存する蛍光標識グルクロン酸抱合エゼチミブを、FlexStationプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale CA)を使用して定量し、蛍光強度を測定することができる。PrismおよびActivity Baseソフトウェアを使用して、競合結合曲線(各ポイントについてn=4)からKi値を決定することができる。
コレステロール吸収阻害を測定するために、以下のインビボアッセイを使用する:
雄ラットに、経口細管栄養によって0.25mlトウモロコシ油、またはトウモロコシ油中の化合物を投与することができる。0.5時間後、各ラットに、2μCi 14C−コレステロール、1.0mg非放射性コレステロールと共に0.25mlのトウモロコシ油を経口投与することができる。
雄ラットに、経口細管栄養によって0.25mlトウモロコシ油、またはトウモロコシ油中の化合物を投与することができる。0.5時間後、各ラットに、2μCi 14C−コレステロール、1.0mg非放射性コレステロールと共に0.25mlのトウモロコシ油を経口投与することができる。
2時間後、ラットをIPで100mg/kgのイナクチン(Inactin)で麻酔することができ、10mlの血液サンプルを腹大動脈から採取することができる。小腸を取り出し、3つの切片に分割し、それぞれ15mlの冷生理食塩水でリンスすることができる。リンスした切片をプールすることができる。肝臓を取り出し、秤量し、3つの約350mgアリコートを取り出すことができる。5mlの1N NaOHを各腸片に添加し、各肝臓アリコートに対して1mlを添加して40℃で一晩溶解することができる。2×1mlアリコートのSI消化物および肝臓消化物を、0.25mlの4N HClで中和し、計数することができる。2×1mlアリコートの血漿および腸のリンス切片を計数することができる。
本発明を、上記の特定の実施形態と併せて説明しているが、その多数の変更形態、修正形態、および変形形態が当業者に明らかである。全てのかかる変更形態、修正形態、および変形形態は、本発明の趣旨および範囲に含まれることが意図される。
Claims (91)
- 式:
Z1は、−CH2−または−C(O)−からなる群から選択され、
R1は、
(1)H、
(2)アルキル、
(3)置換アルキル、
(4)−CRA(アリール)wであって、式中、wは2または3であり、各アリールは独立して選択され、RAは、F、−OH、H、および低級アルキルからなる群から選択される、−CRA(アリール)w、
(5)−CRA(置換アリール)wであって、式中、wは2または3であり、各置換アリールは独立して選択され、RAは、F、−OH、H、および低級アルキルからなる群から選択される、−CRA(置換アリール)w、
(6)アリール、
(7)置換アリール、
(8)アリールアルキル−、
(9)置換アリールアルキル−、
(10)ヘテロアリール、
(11)ヘテロアリールアルキル、
(12)シクロアルキル、
(13)シクロアルキルアルキル、
(14)アルケニル、
(15)−C(O)NQAQB、および
(16)置換ヘテロアリール;
からなる群から選択され、
前記置換アルキル部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、および(p)−P(O)(O−アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して置換され、
前記置換アリール部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して置換され、
前記置換ヘテロアリール部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して置換され、
QAは、Hおよびアルキルからなる群から選択され、
QBは、
(1)アリール、および
(2)置換アリールであって、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で独立して置換される、置換アリール
からなる群から選択され、
R2は、
(1)ヘテロアリール、
(2)ヘテロシクロアルケニル、
(3)式:
前記置換アルキル部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、および(p)−P(O)(O−アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して置換され、
前記置換アリール部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して置換され、
前記置換ヘテロアリール部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、および(p)−P(O)(O−アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して置換される、置換シクロブテンジオン、
(4)式:
前記置換アルキル部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、および(p)−P(O)(O−アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して置換され、
前記置換アリール部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して置換され、
前記置換ヘテロアリール部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して置換される、チアジアゾール、および
(5)置換ヘテロアリールであって、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して置換される、置換ヘテロアリール部分
からなる群から選択され、
R3は、
(1)アルキル、
(2)置換アルキル、
(3)アリール、
(4)置換アリール、
(5)アリール−アリール−、
(6)置換アリール−アリール−、
(7)ヘテロアリール−アリール−、
(8)ヘテロアリール−(置換アリール)−、
(9)アリールアルキル−、
(10)置換アリールアルキル−、
(11)アリールアルケニル−、
(12)置換アリールアルケニル−、
(13)アリールアルキニル−、
(14)置換アリールアルキニル−、
(15)アリールアルキル−NH−、
(16)置換アリールアルキル−NH−、
(17)アリールアルコキシ−、
(18)置換アリールアルコキシ−、
(19)アリールカルボニル−、
(20)置換アリールカルボニル、
(21)ヘテロアリール、
(22)ヘテロアリールアルキル−、
(23)ヘテロアリールアルケニル−、
(24)ヘテロアリールアルキニル−、
(25)H、および
(26)置換ヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記置換アルキル部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、および(p)−P(O)(O−アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して置換され、
前記置換アリール部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して置換され、
前記置換ヘテロアリール部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、(p)−P(O)(O−アルキル)2、および(q)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して置換され、
R4の各存在は、
−CH2−、−CH(アルキル)−、−C(アルキル)2−、−C(O)−、−CH(置換アルキル)−、−C(置換アルキル)2−からなる群から独立して選択され、各アルキルは独立して選択され、各置換アルキルは独立して選択され、
前記置換アルキル部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(j)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、および(p)−P(O)(O−アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して置換され、
R5の各存在は、
−CH2−、−CH(アルキル)−、−C(アルキル)2−、−C(O)−、−CH(置換アルキル)−、−C(置換アルキル)2−からなる群から独立して選択され、各アルキルは独立して選択され、各置換アルキルは独立して選択され、
前記置換アルキル部分は、(a)−(C=N−O−アルキル)CH3、(b)−NC(O)NH2、(c)−NC(O)NH(アルキル)、(d)−NC(O)N(アルキル)2、(e)−SO2NH2、(f)−SO2NH(アルキル)、(g)−SO2N(アルキル)2、(h)−CF3、(i)−OH、(J)−ハロ、(k)−CN、(l)−アルコキシ、(m)−C(O)O−アルキル、(n)−S(O)アルキル、(o)−SO2−アルキル、および(p)−P(O)(O−アルキル)2からなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して置換されるか、
R4およびR5は上記定義のとおりであり、R4の1つの環炭素およびR5の1つの環炭素は共に−CH2−CH2−基によって結合し、
uは0〜3の整数であり、
vは、uおよびvの和が3〜5になるように、0〜3の整数である、
化合物。 - 前記R1が、(1)H、(2)i−プロピル、メチル、−(CH2)2CH(CH3)2)、および−CH2CH(CH3)2からなる群から選択されるアルキル、(3)アリールで置換されたアルキルである置換アルキル、(4)−CH2CH=CH2であるアルケニル、(5)(a)フェニル、(b)ハロ置換フェニル、(c)アルキル置換フェニル、(d)アルコキシ置換フェニル、および(e)ハロアルキル置換フェニルからなる群から選択されるアリール、(6)ベンジルおよびハロ置換フェニルアルキル−からなる群から選択されるアリールアルキル、(7)ヘテロアリール、(8)ヘテロアリールアルキル、(9)シクロアルキル、(10)シクロアルキルアルキル、(11)−C(O)NQAQB、ならびに(12)置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記アリールで置換されたアルキルが−CH(フェニル)2であり、前記アルケニルが−CH2CH=CH2であり、前記アリールがフェニル、p−F−フェニル、p−メチルフェニル、p−メトキシフェニル、m−メトキシフェニル、およびp−CF3フェニルからなる群から選択され、前記アリールアルキル−が、ベンジル、o,p−ジ−F−ベンジル、o−Cl−ベンジル、およびo,p−ジ−F−ベンジルからなる群から選択され、前記シクロアルキルがシクロプロピルであり、前記QBがフェニルおよびo,p−ジ−F−フェニルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- 前記R2が、ピリジル、ピリミジニル、およびベンゾイミダゾリル−からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記R3アリールが、フェニル、p−Cl−フェニル、p−Br−フェニル、およびp−F−フェニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記R1が、(A)C1〜C6アルキル、(B)C3〜C6シクロアルキル基、(C)フェニル、および(D)1から3個の独立して選択されたハロ原子で置換されたフェニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1がi−プロピルまたはシクロプロピルである、請求項11に記載の化合物。
- 前記R1が、(A)C1〜C6アルキル、(B)C3〜C6シクロアルキル基、(C)フェニル、および(D)1から3個の独立して選択されたハロ原子で置換されたフェニルからなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。
- R1がi−プロピルまたはシクロプロピルである、請求項13に記載の化合物。
- 前記R1が、(A)C1〜C6アルキル、(B)C3〜C6シクロアルキル基、(C)フェニル、および(D)1から3個の独立して選択されたハロ原子で置換されたフェニルからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。
- R1がi−プロピルまたはシクロプロピルである、請求項15に記載の化合物。
- 前記R3が、(A)ハロ置換アリール、(B)ヘテロアリール、および(C)置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記R3が、ハロ置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、キノリニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、前記置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルが、アルキル、ハロ、CN、−CF3、およびアルコキシからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 前記R3がp−Cl−フェニルである、請求項21に記載の化合物。
- 前記R3が、(A)ハロ置換アリール、(B)ヘテロアリール、および(C)置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。
- 前記R3が、ハロ置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、キノリニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、前記置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルが、アルキル、ハロ、CN、−CF3、およびアルコキシからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている、請求項23に記載の化合物。
- 前記R3がp−Cl−フェニルである、請求項24に記載の化合物。
- 前記R3が、(A)ハロ置換アリール、(B)ヘテロアリール、および(C)置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。
- 前記R3が、ハロ置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、キノリニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、前記置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルが、アルキル、ハロ、CN、−CF3、およびアルコキシからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている、請求項26に記載の化合物。
- 前記R3がp−Cl−フェニルである、請求項27に記載の化合物。
- 前記R2が、(A)ヘテロアリールおよび(B)置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記R2が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、キノリニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、前記置換された基が、アルキル、ハロ、CN、−CF3、アルコキシ、ハロ置換アルコキシ、シクロアルキル、およびハロ置換アルキルからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている、請求項29に記載の化合物。
- 前記置換された基上の置換基が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、請求項30に記載の化合物。
- 前記R2が、(A)ヘテロアリールおよび(B)置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。
- 前記R2が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、キノリニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、前記置換された基が、アルキル、ハロ、CN、−CF3、アルコキシ、ハロ置換アルコキシ、シクロアルキル、およびハロ置換アルキルからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている、請求項33に記載の化合物。
- 前記置換された基上の置換基が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、請求項34に記載の化合物。
- 前記R2が、(A)ヘテロアリールおよび(B)置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。
- 前記R2が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、キノリニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、前記置換された基が、アルキル、ハロ、CN、−CF3、アルコキシ、ハロ置換アルコキシ、シクロアルキル、およびハロ置換アルキルからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている、請求項37に記載の化合物。
- 前記置換された基上の置換基が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、請求項38に記載の化合物。
- 前記R1が、(A)C1〜C6アルキル、(B)C3〜C6シクロアルキル基、(C)フェニル、および(D)1から3個の独立して選択されたハロ原子で置換されたフェニルからなる群から選択され、
前記R3が、(A)ハロ置換アリール、(B)ヘテロアリール、および(C)置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記R2が、(A)ヘテロアリールおよび(B)置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記R1が、i−プロピル、シクロプロピル、
前記R3が、ハロ置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、キノリニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、前記置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルが、アルキル、ハロ、CN、−CF3、およびアルコキシからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で置換され、
前記R2が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、キノリニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、前記置換基が、アルキル、ハロ、CN、−CF3、アルコキシ、ハロ置換アルコキシ、シクロアルキル、およびハロ置換アルキルからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - 前記置換R2基上の置換基が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、請求項42に記載の化合物。
- 前記R3がp−Cl−フェニルである、請求項42に記載の化合物。
- 前記R1が、(A)C1〜C6アルキル、(B)C3〜C6シクロアルキル基、(C)フェニル、および(D)1から3個の独立して選択されたハロ原子で置換されたフェニルからなる群から選択され、
前記R3が、(A)ハロ置換アリール、(B)ヘテロアリール、および(C)置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記R2が、(A)ヘテロアリールおよび(B)置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。 - 前記R1が、i−プロピル、シクロプロピル、
前記R3が、ハロ置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、キノリニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、前記置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルが、アルキル、ハロ、CN、−CF3、およびアルコキシからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で置換され、
前記R2が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、キノリニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、前記置換された基が、アルキル、ハロ、CN、−CF3、アルコキシ、ハロ置換アルコキシ、シクロアルキル、およびハロ置換アルキルからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている、請求項9に記載の化合物。 - 前記置換R2基上の置換基が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、請求項47に記載の化合物。
- 前記R3がp−Cl−フェニルである、請求項47に記載の化合物。
- 前記R1が、(A)C1〜C6アルキル、(B)C3〜C6シクロアルキル基、(C)フェニル、および(D)1から3個の独立して選択されたハロ原子で置換されたフェニルからなる群から選択され、
前記R3が、(A)ハロ置換アリール、(B)ヘテロアリール、および(C)置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記R2が、(A)ヘテロアリールおよび(B)置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。 - 前記R1が、i−プロピル、シクロプロピル、
R3が、ハロ置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、キノリニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、前記置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルが、アルキル、ハロ、CN、−CF3、およびアルコキシからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で置換され、
前記R2が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル−、キナゾリニル、イソキノリニル、キノリニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換ベンゾイミダゾリル、置換キナゾリニル、置換イソキノリニル、および置換キノリニルからなる群から選択され、前記置換された基が、アルキル、ハロ、CN、−CF3、アルコキシ、ハロ置換アルコキシ、シクロアルキル、およびハロ置換アルキルからなる群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている、請求項10に記載の化合物。 - 前記置換R2基上の置換基が、Cl、F、Br、−CF3、−OCH3、シクロプロピル、−OCF3、−CF2CH3、および−CNからなる群から選択される、請求項52に記載の化合物。
- 前記R3がp−Cl−フェニルである、請求項52に記載の化合物。
- 実施例1から32の最終化合物からなる群から選択される化合物。
- 有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
- 有効量の少なくとも1つの請求項9に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
- 有効量の少なくとも1つの請求項10に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
- 有効量の少なくとも1つの請求項56に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
- 疼痛を処置するための医薬の製造のための少なくとも1つの請求項1に記載の化合物の使用。
- 疼痛を処置するための医薬の製造のための少なくとも1つの請求項9に記載の化合物の使用。
- 疼痛を処置するための医薬の製造のための少なくとも1つの請求項10に記載の化合物の使用。
- 前記疼痛が、炎症性疼痛、慢性疼痛、および神経因性疼痛からなる群から選択される、請求項61に記載の使用。
- 前記疼痛が、炎症性疼痛、慢性疼痛、および神経因性疼痛からなる群から選択される、請求項62に記載の使用。
- 前記疼痛が、炎症性疼痛、慢性疼痛、および神経因性疼痛からなる群から選択される、請求項63に記載の使用。
- 疼痛を処置するための医薬の製造のための少なくとも1つの請求項1に記載の化合物の使用であって、前記医薬が、疼痛を処置するための少なくとも1つのさらなる薬剤と組み合わせて使用される、使用。
- 前記疼痛を処置するためのさらなる薬剤が、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬からなる群から選択される、請求項67に記載の使用。
- 前記疼痛を処置するためのさらなる薬剤が、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、COX−Iインヒビター、COX−IIインヒビター、炎症性腸疾患処置に有用な薬剤、および関節リウマチ処置に有用な薬剤からなる群から選択される、請求項67に記載の使用。
- 前記疼痛を処置するためのさらなる薬剤が、
(A)アセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル、およびナプロキセンからなる群から選択される非オピオイド鎮痛薬、
(B)モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニール、オキシコドン、およびオキシモルホンからなる群から選択されるオピオイド鎮痛薬、
(C)プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリド、およびコルチゾンからなる群から選択されるステロイド、
(D)アスピリンおよびピロキシカムからなる群から選択されるCOX−Iインヒビター、
(E)ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびエトリコキシブからなる群から選択されるCOX−IIインヒビター、
(F)IL−10、ステロイド、およびアズルフィジンからなる群から選択される炎症性腸疾患処置に有用な薬剤、および
(G)メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイド、およびミコフェノール酸モフェチルからなる群から選択される関節リウマチ処置に有用な薬剤からなる群から選択される、請求項67に記載の使用。 - 前記疼痛を処置するためのさらなる薬剤が、アセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニール、オキシコドン、およびオキシモルホンからなる群から選択される、請求項67に記載の使用。
- 前記疼痛を処置するためのさらなる薬剤が、
(A)プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリド、およびコルチゾンからなる群から選択されるステロイド、および
(B)アセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル、およびナプロキセンからなる群から選択される非オピオイド鎮痛薬からなる群から選択される、請求項67に記載の使用。 - 疼痛処置の使用であって、有効量の少なくとも1つの請求項9に記載の化合物および疼痛を処置するための少なくとも1つのさらなる薬剤の組み合わせを疼痛処置を必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛処置の使用。
- 前記疼痛を処置するためのさらなる薬剤が、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬からなる群から選択される、請求項73に記載の使用。
- 前記疼痛を処置するためのさらなる薬剤が、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、COX−Iインヒビター、COX−IIインヒビター、炎症性腸疾患処置に有用な薬剤、および関節リウマチ処置に有用な薬剤からなる群から選択される、請求項73に記載の使用。
- 前記疼痛を処置するためのさらなる薬剤が、
(A)アセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル、およびナプロキセンからなる群から選択される非オピオイド鎮痛薬、
(B)モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニール、オキシコドン、およびオキシモルホンからなる群から選択されるオピオイド鎮痛薬、
(C)プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリド、およびコルチゾンからなる群から選択されるステロイド、
(D)アスピリンおよびピロキシカムからなる群から選択されるCOX−Iインヒビター、
(E)ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびエトリコキシブからなる群から選択されるCOX−IIインヒビター、
(F)IL−10、ステロイド、およびアズルフィジンからなる群から選択される炎症性腸疾患処置に有用な薬剤、および
(G)メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイド、およびミコフェノール酸モフェチルからなる群から選択される関節リウマチ処置に有用な薬剤からなる群から選択される、請求項73に記載の使用。 - 前記疼痛を処置するためのさらなる薬剤が、アセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニール、オキシコドン、およびオキシモルホンからなる群から選択される、請求項73に記載の使用。
- 前記疼痛を処置するためのさらなる薬剤が、
(A)プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリド、およびコルチゾンからなる群から選択されるステロイド、および
(B)アセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル、およびナプロキセンからなる群から選択される非オピオイド鎮痛薬からなる群から選択される、請求項73に記載の使用。 - 疼痛処置の使用であって、有効量の少なくとも1つの請求項9に記載の化合物および疼痛を処置するための少なくとも1つのさらなる薬剤の組み合わせを疼痛処置を必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛処置の使用。
- 前記疼痛を処置するためのさらなる薬剤が、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬からなる群から選択される、請求項79に記載の使用。
- 前記疼痛を処置するためのさらなる薬剤が、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、COX−Iインヒビター、COX−IIインヒビター、炎症性腸疾患処置に有用な薬剤、および関節リウマチ処置に有用な薬剤からなる群から選択される、請求項79に記載の使用。
- 前記疼痛を処置するためのさらなる薬剤が、
(A)アセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル、およびナプロキセンからなる群から選択される非オピオイド鎮痛薬、
(B)モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニール、オキシコドン、およびオキシモルホンからなる群から選択されるオピオイド鎮痛薬、
(C)プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリド、およびコルチゾンからなる群から選択されるステロイド、
(D)アスピリンおよびピロキシカムからなる群から選択されるCOX−Iインヒビター、
(E)ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびエトリコキシブからなる群から選択されるCOX−IIインヒビター、
(F)IL−10、ステロイド、およびアズルフィジンからなる群から選択される炎症性腸疾患処置に有用な薬剤、および
(G)メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイド、およびミコフェノール酸モフェチルからなる群から選択される関節リウマチ処置に有用な薬剤からなる群から選択される、請求項79に記載の使用。 - 前記疼痛を処置するためのさらなる薬剤が、アセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニール、オキシコドン、およびオキシモルホンからなる群から選択される、請求項79に記載の使用。
- 前記疼痛を処置するためのさらなる薬剤が、
(A)プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリド、およびコルチゾンからなる群から選択されるステロイド、および
(B)アセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル、およびナプロキセンからなる群から選択される非オピオイド鎮痛薬からなる群から選択される、請求項79に記載の使用。 - コレステロール吸収を阻害するための使用であって、有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、使用。
- コレステロール吸収を阻害するための使用であって、有効量の脂質代謝障害を処置するための少なくとも1つのさらなる薬剤と組み合わせた有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、使用。
- コレステロール吸収を阻害するための使用であって、有効量の少なくとも1つのニコチン酸受容体アゴニストと組み合わせた有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、使用。
- コレステロール吸収を阻害するための使用であって、有効量の少なくとも1つのHMG−CoAレダクターゼのインヒビターと組み合わせた有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、使用。
- コレステロール吸収を阻害するための使用であって、有効量の少なくとも1つのCETPのインヒビターと組み合わせた有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、使用。
- コレステロール吸収を阻害するための使用であって、有効量の少なくとも1つのNPC1L1アンタゴニストと組み合わせた有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、使用。
- コレステロール吸収を阻害するための使用であって、有効量の少なくとも1つのHMG−CoAレダクターゼのインヒビターおよび有効量の少なくとも1つのNPC1L1アンタゴニストと組み合わせた有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物をコレステロール吸収の阻害を必要とする患者に投与する工程を含む、使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US84480906P | 2006-09-15 | 2006-09-15 | |
PCT/US2007/019901 WO2008033447A1 (en) | 2006-09-15 | 2007-09-13 | Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010503673A true JP2010503673A (ja) | 2010-02-04 |
Family
ID=39055043
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009528284A Withdrawn JP2010503673A (ja) | 2006-09-15 | 2007-09-13 | 疼痛および脂質代謝障害を処置する際に有用なアゼチジン誘導体およびアゼチドン誘導体 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080070888A1 (ja) |
EP (1) | EP2066316A1 (ja) |
JP (1) | JP2010503673A (ja) |
CN (1) | CN101534818A (ja) |
AR (1) | AR062789A1 (ja) |
CA (1) | CA2663947A1 (ja) |
MX (1) | MX2009002919A (ja) |
TW (1) | TW200820969A (ja) |
WO (1) | WO2008033447A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017507986A (ja) * | 2014-03-17 | 2017-03-23 | リマインド エヌヴイRemynd Nv | 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン化合物 |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2009002924A (es) * | 2006-09-15 | 2009-05-28 | Schering Corp | Derivados de azetidinona espirociclica para el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lipidos, el dolor, la diabetes y otros trastornos. |
CN101528227A (zh) * | 2006-09-15 | 2009-09-09 | 先灵公司 | 氮杂环丁酮衍生物及其使用方法 |
AU2007294771A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism |
CA2663500A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Spiro-condensed azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism |
CN101583612A (zh) * | 2006-09-15 | 2009-11-18 | 先灵公司 | 治疗脂质代谢障碍的氮杂环丁酮衍生物 |
JP2011519926A (ja) * | 2008-05-05 | 2011-07-14 | ウィンスロップ−ユニバーシティー ホスピタル | Cox阻害薬の心血管系リスク因子の改善方法 |
ES2552657T3 (es) | 2010-05-26 | 2015-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias |
CN103298468A (zh) | 2011-02-01 | 2013-09-11 | 协和发酵麒麟株式会社 | 稠环杂环衍生物 |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
MX363161B (es) | 2011-10-28 | 2019-03-13 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de hipercolemia y enfermedad hepática colestásica. |
US20140243281A1 (en) | 2011-10-28 | 2014-08-28 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
WO2014021383A1 (ja) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | 協和発酵キリン株式会社 | 縮環複素環化合物 |
JP2015527376A (ja) * | 2012-09-05 | 2015-09-17 | 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司Zhejiang Hisun Pharmaceutical CO.,LTD. | アゼチジノン化合物の結晶及びその調製方法 |
CA2907214A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
KR20230152818A (ko) | 2013-03-15 | 2023-11-03 | 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. | 원발성 담관염 및 염증성 장 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
ES2936400T3 (es) | 2015-10-22 | 2023-03-16 | Cavion Inc | Métodos para tratar el síndrome Angelman |
WO2017207387A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Spiro condensed azetidine derivatives as inhibitors of the menin-mml1 interaction |
JP7134178B2 (ja) | 2017-02-15 | 2022-09-09 | カビオン・インコーポレイテッド | カルシウムチャネル阻害剤 |
SG10202111885PA (en) | 2017-04-26 | 2021-12-30 | Cavion Inc | Methods for improving memory and cognition and for treating memory and cognitive disorders |
KR20210087459A (ko) | 2018-10-03 | 2021-07-12 | 카비온, 인코포레이티드 | (r)-2-(4-이소프로필페닐)-n-(1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드를 사용하는 본태성 진전 치료 |
BR112021015799A2 (pt) | 2019-02-12 | 2022-01-18 | Mirum Pharmaceuticals Inc | Métodos para aumentar o crescimento em pacientes pediátricos com doença colestática do fígado |
AU2022421224A1 (en) * | 2021-12-22 | 2024-06-20 | The Regents Of The University Of California | Covalently binding inhibitors of g12s, g12d and/or g12e mutants of k-ras gtpase |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT3595B (en) * | 1993-01-21 | 1995-12-27 | Schering Corp | Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
EP0994878B1 (en) * | 1997-06-26 | 2001-11-28 | Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Quinolone carboxylic acid derivatives |
US6316638B1 (en) * | 1998-05-26 | 2001-11-13 | Warner-Lambert Company | Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel |
JP4749715B2 (ja) * | 2002-07-05 | 2011-08-17 | ターガセプト,インコーポレイテッド | N−アリールジアザスピロ環式化合物、並びにその製造及び使用方法 |
-
2007
- 2007-09-13 EP EP07838156A patent/EP2066316A1/en not_active Withdrawn
- 2007-09-13 AR ARP070104064A patent/AR062789A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-13 US US11/854,620 patent/US20080070888A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-13 CA CA002663947A patent/CA2663947A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-13 WO PCT/US2007/019901 patent/WO2008033447A1/en active Application Filing
- 2007-09-13 CN CNA2007800423023A patent/CN101534818A/zh active Pending
- 2007-09-13 JP JP2009528284A patent/JP2010503673A/ja not_active Withdrawn
- 2007-09-13 MX MX2009002919A patent/MX2009002919A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-14 TW TW096134363A patent/TW200820969A/zh unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017507986A (ja) * | 2014-03-17 | 2017-03-23 | リマインド エヌヴイRemynd Nv | 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR062789A1 (es) | 2008-12-03 |
CA2663947A1 (en) | 2008-03-20 |
EP2066316A1 (en) | 2009-06-10 |
CN101534818A (zh) | 2009-09-16 |
TW200820969A (en) | 2008-05-16 |
MX2009002919A (es) | 2009-04-01 |
WO2008033447A1 (en) | 2008-03-20 |
US20080070888A1 (en) | 2008-03-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010503673A (ja) | 疼痛および脂質代謝障害を処置する際に有用なアゼチジン誘導体およびアゼチドン誘導体 | |
US7638526B2 (en) | Azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism | |
US7902157B2 (en) | Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism | |
US7884080B2 (en) | Azetidinone derivatives and methods of use thereof | |
JP2010503672A (ja) | 脂質代謝障害、疼痛、糖尿病、および他の障害を治療するためのスピロ環アゼチジノン誘導体 | |
US20080070892A1 (en) | Treating pain, diabetes, and disorders of lipid metabolism | |
JP2010503678A (ja) | アゼチジノン誘導体およびその使用方法 | |
RU2387647C9 (ru) | Применение n-арилдиазаспироциклических соединений для лечения зависимостей | |
JP2009521445A (ja) | H3アンタゴニスト/逆アゴニストと食欲抑制剤との組み合わせ | |
JP2010536750A (ja) | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型を阻害するのに有用な6置換スルホニルアザビシクロ[3.2.1]オクタン |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A072 | Dismissal of procedure [no reply to invitation to correct request for examination] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A073 Effective date: 20100929 |
|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20101207 |