KR20210087459A - (r)-2-(4-이소프로필페닐)-n-(1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드를 사용하는 본태성 진전 치료 - Google Patents

(r)-2-(4-이소프로필페닐)-n-(1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드를 사용하는 본태성 진전 치료 Download PDF

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마가렛 에스. 리
스피리돈 파파페트로포울로스
미셸 에스. 히긴
무랄리크리슈나 두부리
브루스 엔. 레렌더
에반 뉴볼드
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카비온, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질 및/또는 파킨슨병)를 갖거나 이의 발병 위험이 있는 포유류를 치료하기 위한 방법 및 물질에 관한 것이다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제)를 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 이러한 조성물을 하나 이상의 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질 및/또는 파킨슨 병)가 있거나, 이의 발병 위험이 있는 포유류에게 투여하여 그 포유류를 치료하기 위한 방법이 제공된다.

Description

(R)-2-(4-이소프로필페닐)-N-(1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드를 사용한 본태성 진전 치료
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 10월 3일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 62/740,755의 이익을 주장하고 2018년 12월 14일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 62/780,049의 이익을 주장한다. 이전 출원들의 개시내용은 본 출원의 개시내용의 일부로 간주된다(참조에 의해 포함됨).
기술 분야
본 발명은 하나 이상의 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질 및/또는 파킨슨병)를 갖거나 발병할 위험이 있는 포유류를 치료하기 위한 방법 및 물질에 관한 것이다. 특히, 본 문서는 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제)를 포함하는 조성물, 및 이러한 조성물을 하나 이상의 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질, 및/또는 파킨슨병)를 갖거나 발병할 위험이 있는 포유류에게 투여하여 그 포유류를 치료하는 것에 관한 것이다.
본태성 진전은 성인의 모든 운동 장애 중 가장 만연한 것 중 하나이다. 2010 메타분석에서 Louis 등(1998 Movement Disorders. 13(1):5-10)은 통합 유병률(모든 연령)이 0.9%인 것으로 추정했으며, 연구 전반에 걸쳐 불균일성이 통계적으로 유의미했다(I2 = 99%, p<0.001). 65세 이상 성인의 유병률은 4.6%인 것으로 추정되었다(Louis 및 Ferreira, 2010 Mov Disord. 25(5): 534-541). ET가 기대 수명을 단축시키지는 않지만, 환자가 집과 직장에서 일상 생활 활동(쓰기 및 먹기와 같은 ADL)을 수행하는 능력에 대한 영향은 삶의 질, 사회적 상호작용 및 정신 상태에 부정적인 영향을 미친다(Lorenz 등, 2006 Mov Disord. 21(8):1114-1118; Louis 등, 2015 Parkinsonism Relat Disord. 21(7):729-735; George 등, 1994 Psychosomatics. 35(6):520-523; 및 Zesiewicz 등, 2011 Neurology. 77(19):1752-1755). ET가 단일증상 장애가 아니라는 것이 점점 더 인식되고 있다[Bermejo-Pareja, 2011 Nature Reviews Neurology. 7(5):273-282]. 인지 기능에 대한 효과는 불균일하며 주의력, 실행 기능, 언어 유창성, 시공간 기능, 기억 및 작업 기억에 장애를 포함한다(Bermejo-Pareja 등, 2012 "V. Cognitive Features of Essential Tremor: A Review of the Clinical Aspects and Possible Mechanistic Underpinnings", pages 2:02-74-541-1 in Tremor and Other Hyperkinetic Movements(Louis, ed.)2012). 수면 장애와 피로 역시 ET 환자에서 이의 연령-일치 대조군보다 더 흔하다(Chandran 등, 2012 Acta Neurol Scand. 125: 332-7). 본태성 진전은 전형적으로 시간이 지남에 따라 악화되며 일부 사람들에게는 심각할 수 있다. 일상 생활의 많은 활동에 영향을 미치며 사회적 당혹감, 공포증, 우울증 및 불안의 원인일 수 있는 중대한 장애이다.
T형 칼슘 채널은 전압 활성화 칼슘 채널(Cav) 계열의 구성원으로서, 그 각각은 다양한 부속 서브유닛과 연합하여 추가로 조정될 수 있는 상이한 생리학적 성질을 갖는 고유한 기공-형성 알파 서브유닛에 의해 한정된다(Zamponi 등, 2015 Pharmacol Rev. 67:821-70). T형 칼슘 채널의 독특하고 차별되는 성질은 상대적으로 낮은 전압에서 막의 작은 탈분극 시 활성화되는 능력으로서, 흥분성 세포 내로 칼슘 진입을 급증시켜 추가 막 탈분극, 추가 이온 채널 아형의 활성화, 및 활동 전위의 개시를 야기한다. 이러한 부류의 채널의 또 다른 중요한 특징은 이들의 상대적으로 빠른 비활성화("T형"의 "T"는 일시적인 것에 대한 것임) 및 이 비활성화된 상태로부터 비교적 느린 기능 회복이다. 이러한 성질들은 함께 Cav3 채널이 감각 자극의 작은 변화에 일시적으로 반응한 다음, 빠르게 재설정될 수 있게 하여 휴지 막 전위의 설정, 및 이에 따른 세포의 전반적인 흥분성과 진동 활성에 핵심 역할을 할 수 있게 한다(Iftinca 등, 2009 Trends Pharmacol Sci. 30:32-40).
T형 칼슘 채널, Cav3, 이의 동형(isoform)(Cav3.1, Cav3.2 및 Cav3.3), 및 이들의 유전자 CACNA1G, CACNA1H 및 CACNA1I는 1990년대 초에 발견되어 클로닝되었으며, 이의 낮은 역치의 전압 게이트 칼슘 채널로서의 기능이 밝혀졌다(Perez-Reyes, 1998 Bioenerg Biomembr. 30:313-8; Cribbs 등, 1998 Circ Res. 83:103-9; Lee 등, 1999 J Neurosci. 19(6):1912-21). Cav3의 동형은 시상피질 경로를 포함한, 말초 신경계 및 중추 신경계(CNS) 전체에 걸쳐 발현되며, Cav3.1이 가장 일반적인 동형이다(Ertel 등, 2000 Neuron. 25:533-5). 깊은 소뇌 핵, 흑색질, 외측 창백핵(globus pallidus externa), 내측 창백핵(globus pallidus interna), 시상하핵(subthalamic nucleus, STN)은 건강한 숙주에서 진동을 일으키고 신경계의 병리학적 상태를 가진 동물과 인간에서 과도한 리듬성을 보이는 것으로 언급되었다. 진전, 신경병증성 통증, 간질 및 파킨슨병에서 발견되는 병태생리학적 상태에서 Cav3은 역치이하 진동 및 과도한 리듬성의 매개인자인 것으로 발견되었다(Llinas, 2003 An R Acad Nac Med (Madr). 120:267-90; Handforth 등, 2005 Epilepsia. 46:1860-70; Llinas 등, 2007 Proc Natl Acad Sci. 104: 17819-24; Park 등, 2013 Front Neural Circuits. 7:172).
하올리브(inferior olive, IO)는 진전 발생처로서 기능하는 것으로 나타나며, 동물 모델은 IO가 내재적 심박조율기로서 기능한다고 암시한다(Long 등, 2002 J Neurosci. 22:10898-905). 본태성 진전(ET)은 소뇌의 기능에 영향을 미치는 IO 중 뉴런 집단의 과도한 리듬성 동시 발화로 인해 발생할 수 있다(Elbe 등, 1996 Mov Disord. 11: 70-78). Cav3는 IO 및 소뇌에서 고도로 발현된다. Cav3.1은 IO에서 발현되는 우세한 Cav3 동형이다. 소뇌계 내에서는 Purkinje 세포체, 깊은 소뇌 핵, 성상 세포, 바구니 세포, 수상 돌기 세포 및 골지 세포에서도 발견된다(Molineux 등, 2006 Proc Natl Acad Sci U S A. 103: 5555-60). 이러한 위치에서 Cav3은 진전 발생기 및 진행중인 리듬 심박조율기로서 기능한다(Park 등, 2010 Proc Natl Acad Sci U S A. 107:10731-6).
요약
본 문서는 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질 및/또는 파킨슨 병)가 있거나 발병할 위험이 있는 포유류를 치료하기 위한 방법 및 물질을 제공한다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제)를 포함하는 조성물은 포유류를 치료하기 위해 이를 필요로 하는 포유류(예를 들어, 운동 장애가 있거나 발병할 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다. CX-8998은 선택성이 높은 전압 활성화 Cav 길항제이다. 본 명세서에서 입증되는 바와 같이, CX-8998을 포함하는 조성물의 경구 투여 형태는 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출을 위해 설계된 제1 성분 및 CX-8998의 즉시 방출을 위해 설계된 제2 성분을 포함하도록 제형화될 수 있으며, 이 투여 형태는 포유류(예를 들어, 운동 장애가 있는 포유류)에게 경구 투여된 경우 약 12시간 동안(예를 들어, 1일 2회 투약하는 경우) 또는 약 24시간 동안(예를 들어, 1일 1회 투약하는 경우) 치료적으로 유익한 범위 내의 CX-8998의 혈장 수준을 포유류에게 제공할 수 있다.
현재, 프로프라놀롤(propranolol)은 미국에서 본태성 진전의 치료용으로 승인된 유일한 약제이다. 본태성 진전의 치료에 대한 2011년 신경학 아카데미의 증거에 기반한 가이드라인 업데이트에 의한 임의의 새로운 긍정적인 권장 사항의 부족(2005년 가이드라인과 비교하여)은 약물 발견에 대한 현행 접근법의 좋지 않은 수율을 입증한다(Zesiewicz 등, 2011 Neurology. 77(19):1752-1755). 따라서, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제)를 치료적 양으로 전달하는 능력은 본태성 진전이 있는 인간을 치료하기 위한 고유하고 실현되지 않은 기회를 제공한다. 추가로, 지속적인 시간 기간 동안 치료적 양을 유지하면서 비침습적 방식으로 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제)를 전달하는 것은 주간 효능을 최대화하고 Cmax 관련 부작용을 제한하며, 야간 수면 장애(및 잠재적인 호르몬 효과)를 제한하면서, 치료 유익에 필요한 투약 빈도를 줄일 수 있다.
일반적으로, 본 문서의 일 측면은 Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태를 특징으로 하며, 여기서 투여 형태는 Cav3 길항제를 포함하는 제어 방출 성분을 포함하고, 투여 형태는 Cav3 길항제를 포함하는 즉시 방출 성분을 선택적으로 함유하며; 여기서 경구 투여 형태는 약 35세 이상의 인간에게 투여된 경우, a) 24시간에 걸쳐 평균 혈장 농도의 2배 이하인 정상 상태에서의 Cav3 길항제의 Cmax; 및 b) 적어도 18시간 동안 약 400nM 내지 약 1000nM인 정상 상태에서의 Cav3 길항제의 혈장 농도를 제공하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는, 인간에게 투여되는 경우, 24시간에 걸쳐 평균 혈장 농도의 1배 내지 2배인 정상 상태에서의 Cav3 길항제의 Cmax를 유지하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는 1일 1회 인간에게 투여될 수 있다. Cav3 길항제는 다음과 같은 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00001
Cav3 길항제는 염산염을 포함할 수 있다. 경구 투여 형태는 캡슐, 알약, 정제 또는 현탁액일 수 있다. 제어 방출 성분은 입자, 정제, 소형 정제, 용액, 현탁액, 캡슐 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 입자는 과립, 펠릿, 비드, 마이크로입자 또는 나노입자, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 경구 투여 형태는 캡슐을 포함할 수 있다. 캡슐은 젤라틴 캡슐 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 캡슐일 수 있다. 제어 방출 성분에서 Cav3 길항제를 포함하는 복수의 입자 중 적어도 하나의 입자는 pH-민감성 장용 중합체를 포함하는 코팅을 포함할 수 있다. 일부 경우에, pH-민감성 장용 중합체 코팅의 적어도 일부는 약 6의 pH에서 용해될 수 있다. pH-민감성 장용 중합체 코팅은 약 6의 pH에서 용해될 수 있고, pH-민감성 장용 중합체는 중량 기준으로 약 6.25% 메타크릴산 공중합체 L, 약 6.25% 메타크릴산 공중합체 S, 약 1.25% 트리에틸 시트레이트 및 약 6.25% 활석을 포함할 수 있다. 일부 경우에, pH-민감성 장용 중합체 코팅의 적어도 일부는 약 7의 pH에서 용해될 수 있다. pH-민감성 장용 중합체 코팅은 약 7의 pH에서 용해될 수 있고, pH-민감성 장용 중합체는 중량 기준으로 약 17.4% EUDRAGIT® FS 30 D 및 약 2.6% PlasACRYL® T20을 포함할 수 있다. 제어 방출 성분은 중량 기준으로 약 5.0%의 Cav3 길항제, 약 57.7% 락토스 일수화물, 약 25.0% 크로스포비돈, 약 8.0% 무수 시트르산, 약 2% 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 약 2.0% 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 약 0.3% 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 및 약 0.1% 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 포함할 수 있다. 경구 투여 형태는 또한 즉시 방출 성분을 포함할 수 있으며, 여기서 즉시 방출 성분은 Cav3 길항제를 포함하는 복수의 입자를 포함한다. 즉시 방출 성분 중 하나 이상의 입자는 중량 기준으로 약 5.0%의 Cav3 길항제, 약 57.7% 락토스 일수화물, 약 25.0% 크로스포비돈, 약 8.0% 무수 시트르산, 약 2.0% SLS, 약 2.0% HPC, 약 0.3% BHA 및 약 0.1% BHT를 포함할 수 있다. 즉시 방출 성분의 하나 이상의 입자는, 경구 투여 형태가 인간에게 투여되는 경우, 투여 45분 이내에 즉시 방출 성분에 존재하는 Cav3 길항제의 적어도 80%를 방출시킬 수 있다. 경구 투여 형태는 즉시 방출 성분에 약 30%의 Cav3 길항제 및 제어 방출 성분에 약 70%의 Cav3 길항제를 포함할 수 있다. 경구 투여 형태는, 인간에게 투여되는 경우, 30분 이내에 Cav3 길항제의 Cmax의 적어도 25%에 도달하는 데 효과적일 수 있다. Cav3 길항제는 T형 칼슘 채널의 활성을 감소시킬 수 있다.
다른 측면에서, 본 문서는 Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태를 특징으로 하며, 여기서 투여 형태는 Cav3 길항제를 포함하는 제어 방출 성분을 포함하고, 투여 형태는 Cav3 길항제를 포함하는 즉시 방출 성분을 선택적으로 함유하며; 여기서 경구 투여 형태는 약 35세 미만의 인간에게 투여되는 경우, a) 24시간에 걸쳐 평균 혈장 농도의 2.5배 이하인 정상 상태에서의 Cav3 길항제의 Cmax; 및 b) 적어도 15시간 동안 약 400nM 내지 약 1000nM인 정상 상태에서의 Cav3 길항제의 혈장 농도를 제공하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는, 인간에게 투여되는 경우, 24시간에 걸쳐 평균 혈장 농도의 1배 내지 2.5배인 정상 상태에서의 Cav3 길항제의 Cmax를 유지하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는 1일 1회 인간에게 투여될 수 있다. Cav3 길항제는 다음과 같은 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00002
Cav3 길항제는 염산염을 포함할 수 있다. 경구 투여 형태는 캡슐, 알약, 정제 또는 현탁액일 수 있다. 제어 방출 성분은 입자, 정제, 소형 정제, 용액, 현탁액, 캡슐 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 입자는 과립, 펠릿, 비드, 마이크로입자 또는 나노입자, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 경구 투여 형태는 캡슐을 포함할 수 있다. 캡슐은 젤라틴 캡슐 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 캡슐일 수 있다. 제어 방출 성분에서 Cav3 길항제를 포함하는 복수의 입자 중 적어도 하나의 입자는 pH-민감성 장용 중합체를 포함하는 코팅을 포함할 수 있다. 일부 경우에, pH-민감성 장용 중합체 코팅의 적어도 일부는 약 6의 pH에서 용해될 수 있다. pH-민감성 장용 중합체 코팅은 약 6의 pH에서 용해될 수 있고, pH-민감성 장용 중합체는 중량 기준으로 약 6.25% 메타크릴산 공중합체 L, 약 6.25% 메타크릴산 공중합체 S, 약 1.25% 트리에틸 시트레이트, 및 약 6.25% 활석을 포함할 수 있다. 일부 경우에, pH-민감성 장용 중합체 코팅의 적어도 일부는 약 7의 pH에서 용해될 수 있다. pH-민감성 장용 중합체 코팅은 약 7의 pH에서 용해될 수 있고, pH-민감성 장용 중합체는 중량 기준으로 약 17.4% EUDRAGIT® FS 30 D 및 약 2.6% PlasACRYL® T20을 포함할 수 있다. 제어 방출 성분은 중량 기준으로 약 5.0%의 Cav3 길항제, 약 57.7% 락토스 일수화물, 약 25.0% 크로스포비돈, 약 8.0% 무수 시트르산, 약 2.0% SLS, 약 2.0% HPC, 약 0.3% BHA, 및 약 0.1% BHT를 포함할 수 있다. 경구 투여 형태는 또한 즉시 방출 성분을 포함할 수 있으며, 여기서 즉시 방출 성분은 Cav3 길항제를 포함하는 복수의 입자를 포함한다. 즉시 방출 성분 중 하나 이상의 입자는 중량 기준으로 약 5.0%의 Cav3 길항제, 약 57.7% 락토스 일수화물, 약 25.0% 크로스포비돈, 약 8.0% 무수 시트르산, 약 2.0% SLS, 약 2.0% HPC, 약 0.3% BHA 및 약 0.1% BHT를 포함할 수 있다. 즉시 방출 성분의 하나 이상의 입자는, 경구 투여 형태가 인간에게 투여되는 경우, 투여 45분 이내에 즉시 방출 성분에 존재하는 Cav3 길항제의 적어도 80%를 방출시킬 수 있다. 경구 투여 형태는 즉시 방출 성분에 약 30%의 Cav3 길항제 및 제어 방출 성분에 약 70%의 Cav3 길항제를 포함할 수 있다. 경구 투여 형태는, 인간에게 투여되는 경우, 30분 이내에 Cav3 길항제의 Cmax의 적어도 25%에 도달하는 데 효과적일 수 있다. Cav3 길항제는 T형 칼슘 채널의 활성을 감소시킬 수 있다.
다른 측면에서, 본 문서는 Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태를 특징으로 하며, 여기서 투여 형태는 a) Cav3 길항제를 포함하는 하나 이상의 과립을 포함하는 즉시 방출 성분, 및 b) Cav3 길항제를 포함하는 하나 이상의 과립을 포함하는 제어 방출 성분을 포함하는 캡슐을 포함하고; 여기서 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 적어도 12시간 동안 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 유지하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 적어도 18시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 약 12시간 내지 약 24시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. Cav3 길항제는 다음과 같은 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00003
Cav3 길항제는 염산염을 포함할 수 있다. Cav3 길항제는 T형 칼슘 채널의 활성을 감소시킬 수 있다.
다른 측면에서, 본 문서는 Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태를 특징으로 하며, 여기서 투여 형태는 a) Cav3 길항제를 포함하는 하나 이상의 과립을 포함하는 즉시 방출 성분, 및 b) Cav3 길항제를 포함하는 하나 이상의 과립을 포함하는 제어 방출 성분을 포함하는 정제를 포함하고; 여기서 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 적어도 12시간 동안 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 유지하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 적어도 18시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 약 12시간 내지 약 24시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. Cav3 길항제는 다음과 같은 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00004
Cav3 길항제는 염산염을 포함할 수 있다. Cav3 길항제는 T형 칼슘 채널의 활성을 감소시킬 수 있다.
다른 측면에서, 본 문서는 Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태를 특징으로 하며, 여기서 투여 형태는 a) Cav3 길항제를 포함하는 즉시 방출 성분, 및 b) Cav3 길항제를 포함하는 하나 이상의 정제를 포함하는 제어 방출 성분을 포함하는 캡슐을 포함하고; 여기서 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 적어도 12시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. 즉시 방출 성분은 복수의 과립을 포함할 수 있다. 즉시 방출 성분은 복수의 비드 및/또는 펠릿을 포함할 수 있다. 하나 이상의 정제는 하나 이상의 소형 정제를 포함할 수 있다. 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 적어도 18시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 약 12시간 내지 약 24시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. Cav3 길항제는 다음과 같은 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00005
Cav3 길항제는 염산염을 포함할 수 있다. Cav3 길항제는 T형 칼슘 채널의 활성을 감소시킬 수 있다.
다른 측면에서, 본 문서는 Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태를 특징으로 하며, 여기서 투여 형태는 a) Cav3 길항제를 포함하고, 액체일 수 있는 즉시 방출 성분, 및 b) Cav3 길항제를 포함하고, 과립, 비드, 펠릿 및/또는 소형 정제일 수 있는 하나 이상의 고체 성분을 포함하는 제어 방출 성분을 포함하는 캡슐을 포함할 수 있고; 여기서 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 적어도 12시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 적어도 18시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 약 12시간 내지 약 24시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. Cav3 길항제는 다음과 같은 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00006
Cav3 길항제는 염산염을 포함할 수 있다. Cav3 길항제는 T형 칼슘 채널의 활성을 감소시킬 수 있다.
다른 측면에서, 본 문서는 Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태를 특징으로 하며, 여기서 투여 형태는 내부 캡슐을 함유하는 캡슐을 포함하며, 여기서 내부 캡슐은 이 내부 캡슐의 외측 표면과 경구 투여 캡슐의 내측 표면 사이에 공간이 존재하도록 경구 투여 캡슐 내에 끼워져 있고; 여기서 내부 캡슐의 외측 표면과 경구 투여 캡슐의 내측 표면 사이에 존재하는 공간은 Cav3 길항제를 포함하는 즉시 방출 성분을 함유할 수 있고, 그 즉시 방출 성분은 액체일 수 있으며; 여기서 내부 캡슐은 Cav3 길항제를 포함하는 제어 방출 성분을 함유하고; 여기서 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 적어도 12시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 적어도 18시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 약 12시간 내지 약 24시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. Cav3 길항제는 다음과 같은 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00007
Cav3 길항제는 염산염을 포함할 수 있다. Cav3 길항제는 T형 칼슘 채널의 활성을 감소시킬 수 있다.
다른 측면에서, 본 문서는 Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태를 특징으로 하고, 여기서 투여 형태는 a) Cav3 길항제를 포함하고 액체인 즉시 방출 성분, 및 b) Cav3 길항제를 포함하고 과립, 비드, 펠릿 및/또는 소형 정제일 수 있는 하나 이상의 고체 성분을 포함하는 제어 방출 성분을 포함하는 현탁액을 포함하고; 여기서 하나 이상의 고체 성분은 액체 내에 현탁되며; 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 적어도 12시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 적어도 18시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 약 12시간 내지 약 24시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. Cav 길항제는 다음과 같은 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00008
Cav3 길항제는 염산염을 포함할 수 있다. Cav3 길항제는 T형 칼슘 채널의 활성을 감소시킬 수 있다.
다른 측면에서, 본 문서는 Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태를 특징으로 하며, 여기서 투여 형태는 a) 액체 상, b) Cav3 길항제를 포함하고, 과립, 비드, 펠릿 및/또는 소형 정제일 수 있는 하나 이상의 고체 성분을 포함하고; 여기서 하나 이상의 고체 성분은 상기 액체 내에 현탁되는 즉시 방출 성분, 및 c) Cav3 길항제를 포함하고, 과립, 비드, 펠릿 및/또는 소형 정제일 수 있는 하나 이상의 고체 성분을 포함하며, 여기서 하나 이상의 고체 성분은 상기 액체 내에 현탁되는 제어 방출 성분을 포함하는 현탁액을 포함하고; 여기서 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 적어도 12시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 적어도 18시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 400nM 내지 약 1000nM의 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 약 12시간 내지 약 24시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다. Cav3 길항제는 다음과 같은 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00009
Cav3 길항제는 염산염을 포함할 수 있다. Cav3 길항제는 T형 칼슘 채널의 활성을 감소시킬 수 있다.
다른 측면에서, 본 문서는 운동 장애가 있는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 방법은 본 명세서에 제공된 경구 투여 형태를 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 운동 장애를 갖는 환자)에게 투여하는 것을 포함하거나, 투여하는 것으로 본질적으로 이루어질 수 있다. 환자는 약 35세 이상의 인간 성인일 수 있다. 환자는 약 35세 미만의 인간 성인일 수 있다. 운동 장애는 본태성 진전, 결신 발작을 갖는 특발성 전신 간질, 또는 파킨슨병과 관련된 진전일 수 있다. 경구 투여 형태는 오전 6시와 정오 사이에 환자에게 투여될 수 있다(예를 들어, 1일 1회 투여될 수 있다). 경구 투여 형태는 기상 후 4시간 이내에 환자에게 투여될 수 있다(예를 들어, 1일 1회 투여될 수 있다). 제어 방출 성분은 Cav3 길항제를 포함하는 복수의 입자를 포함할 수 있고, 여기서 제어 방출 성분에 있는 Cav3 길항제를 포함하는 복수의 입자 중 적어도 하나의 입자는 pH-민감성 장용 중합체를 포함하는 코팅을 포함하고, pH-민감성 장용 중합체를 포함하는 코팅을 포함하고, 여기서 pH-민감성 장용 중합체 코팅의 적어도 일부는 장 pH에서 용해된다. 환자는 경구 투여 형태가 투여되기 전에 적어도 4시간 동안 금식한 환자일 수 있다. Cav3 길항제는 운동 장애와 관련된 진전을 감소시키거나 제거하는 데 효과적일 수 있다. 환자는 Cav3 길항제의 즉시 방출 성분만이 투여된 인간에 비해 감소된 이상 사례(adverse event)를 경험할 수 있다. 이상 사례는 현기증, 두통, 희열, 주의력 장애, 감각 이상, 환각, 불면증, 구강 건조, 미각장애, 감각 저하, 졸음, 무기력, 수면 장애, 구역질, 구토, 정좌 불능, 의식 저하, 실신, 기억 장애, 불안, 안절부절 못함, 피로, 과민성, 변비, 이명, 식욕 부진, 정서적 장애, 성적 발기부전, 복시, 안진, 졸림, 홍역상 피부 발진, 과립구감소증, 무과립구증, 적혈구 형성저하, 무형성증 또는 이들의 조합일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 용어 "예를 들어", 및 "예컨대", 및 이의 문법적 등가물, 문구 "제한없이"는 달리 명시적으로 언급되지 않는 한을 따르는 것으로 이해한다. 예를 들어, 단수 형태 "일(a)", "일(an)" 및 "상기(the)"는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "약"은 "대략"(예를 들어, 표시된 값의 플러스 또는 마이너스 약 10%)을 의미한다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 이하에 기재된다. 명확성을 위해 별개의 구현예의 정황에서 설명되는 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 구현예와 조합으로 제공될 수도 있는 것으로 이해한다. 반대로, 간결함을 위해 단일 구현예의 정황에서 설명된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별개로 또는 임의의 적절한 하위조합으로 제공될 수 있다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 좌우할 것이다. 또한 재료, 방법 및 실시예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태의 세부 사항은 첨부된 도면 및 이하의 상세한 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 도면과 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 조사자에 의해 평가된 진전 연구 그룹(Tremor Research Group, TRG) 본태성 진전 등급화 평가 척도(Essential Tremor Rating Assessment Scale, TETRAS) - 성능 세부척도(performance subscale, PS)에서 기준선부터 28일까지의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 2는 TETRAS - 일상 생활 활동(activities of daily living, ADL)에서 기준선부터 15일 및 28일까지의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 3은 TETRAS 총 점수에 있어서 기준선부터 15일 및 28일까지의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 4는 TETRAS-PS 나선형 작업에서 기준선부터 28일까지의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 5는 디지털 폐활량계에 의해 측정된 기능적 진전 빈도에 있어서 기준선부터 15일 및 28일까지의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 6은 28일에 임상 전반적 인상 개선(clinical global impression of improvement, CGI-I)에서 위약과의 차이를 보여주는 그래프이다.
도 7은 15일 및 28일에 환자 전반적 인상 변화(patient global impression of change, PGIC)에서 위약과의 차이를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 8은 목표 달성 척도(GAS)에서 위약과의 차이를 보여주는 그래프이다.
도 9는 15일 및 28일에 항진전 약제에 만족한 대상체의 백분율(QUEST 세부항목)에 있어서 위약 대비 증가를 보여주는 그래프이다.
도 10은 15일 및 28일에 임상 효능을 초래하는 CX-8998 혈장 농도를 보여주는 그래프이다.
도 11a 내지 도 11d는 CX-8998의 1일 2회(BID) 투약 후 CX-8998 대사산물 노출을 보여주는 그래프를 함유한다. 도 11a는 CX-8998 대사산물 M01을 나타낸다. 도 11b는 CX-8998 대사산물 M02를 나타낸다. 도 11c는 CX-8998 대사산물 M03을 나타낸다. 도 11d는 CX-8998 대사산물 M04를 나타낸다.
도 12는 CX-8998 혈장 농도와 반응 사이의 관계를 보여주는 그래프이다. 기준선 및 위약 반응은 음영 영역으로 표시된다.
도 13은 용량 적정을 이용한 이상 사례에 대한 내성을 보여주는 그래프를 함유한다.
도 14는 안전성 분석 세트에서 심전도 이상치 요약을 보여주는 그래프를 함유한다.
도 15는 안전성 분석 세트에서 CX-8998과 위약 간의 차이가 없음을 보여주는 그래프를 함유한다.
도 16은 의사 평가에 따른 전체 분석 세트(physician rated full analysis set)에서 TETRAS 성능 세부척도 총 점수의 하위그룹 분석에 대한 데이터세트 및 숲 플롯이다.
도 17은 전체 분석 세트에서 일상 생활 세부척도의 TETRAS 활동의 하위그룹 분석에 대한 데이터세트 및 숲 플롯이다.
도 18은 대사산물 M01, M02, M03 및 M04에 대한 부분 분리 및 최적이하의 피크 폭을 보여주는 CX-8998의 크로마토그램을 함유한다.
도 19는 좋지 않은 피크 모양을 초래하는 원치 않는 2차 상호작용을 보여주는 CX-8998의 크로마토그램을 함유한다.
도 20은 CX-8998 및 이의 대사산물 M01, M02, M03 및 M04의 기준선 부근 분리를 나타내는 CX-8998의 크로마토그램을 함유한다.
도 21은 염기성 조건하에 아세트산 무수물에 의한 아세틸화가 M04에 대해 선택적인 것으로 나타났고 높은 반응 수율을 보여주었음을 나타내는 크로마토그램을 함유한다.
도 22는 개체 분석물 반응 대 혼합 분석물 반응에서 형성된 M04-Ac에 대해 50℃에서 반응 시간 과정을 보여주는 그래프이다.
도 23은 인간 혈장 추출물에서 50℃에서 30분 동안 유도체화 반응 동안 아세트산 무수물 또는 피리딘의 증가 후 남아 있는 M04의 백분율을 보여주는 그래프이다.
도 24는 피크 면적을 기반으로 한, 개체 분석물을 함유하는 샘플의 50℃에서의 반응 시간 과정을 보여주는 그래프이다.
도 25는 인간 혈장 샘플에서 CX-8998, M01, M02, M03, 및 M04의 대표적인 크로마토그램이다.
도 26은 즉시 방출(IR) 비드로부터 CX-8998의 방출을 보여주는 그래프이다.
도 27은 단일 1일 용량의 CX-8998의 즉시 방출 프로파일 및 1일 용량의 정상 상태를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 28은 노인 남성의 단일 용량 및 젊은 남성의 7회 매일 용량이 보여주는 CX-8998의 방출 프로파일의 그래프를 함유한다.
도 29는 CX-8998의 방출에 대한 연령 효과를 보여주는 그래프이다.
도 30은 약동학(PK)에 대한 연령 효과를 보여주는 그래프이다.
도 31은 단일 오전 용량 후 노인 환자에서 나타나는 CX-8998의 혈장 농도 그래프를 함유한다.
도 32는 산출량 상관관계를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 33은 단일 오전 용량 후 젊은 환자에서 나타나는 CX-8998의 혈장 농도 그래프를 함유한다.
도 34는 배출량 상관관계를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 35는 다중 용량 후 젊은 환자에서 나타나는 CX-8998의 혈장 농도 그래프를 함유한다.
도 36은 약 6mg 버스트 후 약 12mg이 12시간 동안 거의 일정한 속도를 갖는 젊은 성인 남성의 방출 프로파일을 보여주는 그래프를 함유한다.
도 37은 약 7mg 버스트 후 약 12mg이 12시간 동안 약간 감소하는 속도를 갖는 노령 성인 남성의 방출 프로파일을 보여주는 그래프를 함유한다.
도 38은 삼투정(osmotic pump tablet)으로부터 0차 방출을 보여주는 그래프를 함유한다.
도 39는 캡슐 내에 코팅된 비드를 갖는 매트릭스 정제로부터 1차 방출을 나타내는 그래프를 함유한다.
도 40은 IR 방출 코팅을 갖는 삼투정으로부터 버스트 및 0차 방출을 나타내는 그래프를 함유한다.
도 41은 IR 코팅을 갖는 매트릭스 정제 중 IR 비드 및 저속 방출 비드의 혼합물로부터 버스트 및 1차 방출을 나타내는 그래프를 함유한다.
도 42는 장용 코팅 및 IR 코팅을 갖는 IR 정제에서 IR 비드와 pH 6 장용 코팅 비드의 혼합물로부터 3시간 지연을 갖는 이중 버스트를 나타내는 그래프를 함유한다.
도 43은 장용 코팅 및 IR 코팅을 갖는 IR 정제에서 IR 비드와 pH 7 장용 코팅 비드의 혼합물로부터 6시간 지연을 갖는 이중 버스트를 나타내는 그래프를 함유한다.
도 44는 TETRAS 및 전반적 반응자에서 CX-8998의 표적 범위 노출을 나타내는 그래프를 함유한다.
도 45는 상위 용량 한계를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 46은 CX-8998 10mg BID의 투여 후 혈장 및 TAM에서 전체 및 미결합된 CX-8998의 표적 노출 수준 및 PK 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 47a 및 도 47b는 예시적인 T-CALM 설계를 나타낸다. 도 47a는 예시적인 T-CALM 설계의 개략도를 함유한다. 도 47b는 예시적인 T-CALM 설계의 순서도를 함유한다.
도 48a 내지 도 48d는 조사자에 의해 등급화된 TETRAS-PS에서 기준선으로부터의 변화를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 49a 내지 도 49d는 TETRAS-ADL 및 전체 TETRAS에 대한 기준선으로부터의 변화를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 50a 및 도 50b는 28일째 개선의 임상 전반적 인상을 보여주는 그래프를 함유한다.
도 51은 TETRAS 성능 세부점수의 차이를 보여주는 그래프를 함유한다. 상부 패널은 항목별 점수 차이를 나타내고, 여기서 음의 점수는 조사자(PR)보다 독립적 비디오 평가자(CR)의 점수가 더 낮은 것을 나타낸다. 상부 패널은 모든 방문자 전반의 점수 차이를 나타낸다.
도 52는 CX-8998 유리 염기(FB) 및 CX-8998 HCl 제형의 고유 용해를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 53은 IR 비드로부터의 방출을 보여주는 그래프를 함유한다.
도 54a 및 도 54b는 제1 제형(도 54a) 및 제2 제형(도 54b)을 갖는 IR 비드로부터의 용해 속도를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 55a 및 도 55b는 산성 조건(도 55a) 및 pH 중성 조건(도 55b)에서 CX-8998 제형의 용해 속도를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 56은 IR 비드, MR1 비드, 및 MR2 비드의 CX-8998 방출 프로파일을 보여주는 그래프를 함유한다.
도 57a 내지 도 57c는 보관 후 IR 비드(도 57a), MR1 비드(도 57b), 및 MR2 비드(도 57c)의 CX-8998 방출 프로파일을 보여주는 그래프를 함유한다.
도 58은 노령층에서 다양한 비율의 IR 및 MR1 비드의 모의 용해 속도를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 59는 노령층에서 다양한 비율의 IR 및 MR2 비드의 모의 용해 속도를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 60은 비노령층에서 다양한 비율의 IR 및 MR1 비드의 모의 용해 속도를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 61은 비노령층에서 다양한 비율의 IR 및 MR2 비드의 모의 용해 속도를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 62a 내지 도 62c는 25mg(도 62a), 15mg(도 62b), 및 8mg(도 62c)의 다양한 투여량 형태에서 40% IR, 25% MR1(pH 6), 및 35% MR2(pH 7)를 갖는 제형의 모의 용해 속도를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 63a 및 63b는 CX-8998의 단일 용량(1 x 8mg) 투여 후, CX-8998의 Cmax(도 63a) 및 AUC0-72hr 값(도 63b)의 예시적 분포를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 64a 내지 도 64d는 CX-8998의 단일 용량(1 x 8mg) 투여 후, 이상 사례의 개시 시간(도 64a), 해결 시간(도 64b), 지속 시간(도 64c), 및 개시 농도(도 64d)를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 65는 IR CX-8998의 단일 용량(1 x 8mg) 투여의 PK 프로파일을 CNS 및 정신과적 이상 사례 농도와 대조하여 나타낸 그래프를 함유한다. 음영 영역은 5 내지 95 백분위수를 나타낸다.
도 66은 MR1 CX-8998의 단일 용량(1 x 8mg) 투여의 PK 프로파일을 CNS 및 정신과적 이상 사례 농도와 대조하여 나타낸 그래프를 함유한다. 음영 영역은 5 내지 95 백분위수를 나타낸다.
도 67은 MR2 CX-8998의 단일 용량(1 x 8mg) 투여의 PK 프로파일을 CNS 및 정신과적 이상 사례 농도와 대조하여 나타낸 그래프를 함유한다. 음영 영역은 5 내지 95 백분위수를 나타낸다.
도 68은 치료 기간에 의한 이상 사례를 나타내는 그래프를 함유한다.
도 69는 lot L364-01036으로부터 IR CX-8998 비드의 예시적인 용해 프로파일을 보여주는 그래프를 함유한다.
도 70은 lot L364-01037로부터 CR(pH 6) CX-8998 비드의 예시적인 용해 프로파일을 보여주는 그래프를 함유한다.
도 71은 lot L364-01038로부터 CR(pH 7) CX-8998 비드의 예시적인 용해 프로파일을 보여주는 그래프를 함유한다.
도 72a 내지 도 72c는 IR CX-8998(도 72a), MR1 CX-8998(도 72b), 또는 MR2 CX-8998(도 72c)의 단일 용량 투여 후 CX-8998, 대사산물 M01, 및 대사산물 M02의 혈장 농도를 보여주는 그래프를 함유한다.
도 73a 및 도 73b는 금식 대 급식 환자에서 경시적으로(시간) CX-8998의 혈장 농도를 평균으로(도 73a) 및 개별 환자에 대해(도 73b) 나타내는 그래프를 함유하며, 여기서 마름모는 금식 상태의 샘플을 나타내고 삼각형은 급식 상태의 샘플을 나타낸다.
도 74는 MR2 CX-8998의 예시적인 1일 1회 투약 및 IR CX-8998의 1일 2회 투약을 나타내는 그래프를 함유한다.
다양한 도면에서 유사 도면 부호는 유사 구성요소를 나타낸다.
본 문서는 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질, 및/또는 파킨슨병)가 있거나, 발병할 위험이 있는 포유류(예를 들어, 인간 환자)를 치료하기 위한 방법 및 물질을 제공한다. 일부 경우에, 본 문서는 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, 하나 이상의 Cav3 길항제, 예컨대 CX-8998)를 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 이러한 조성물을 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질, 및/또는 파킨슨병)를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
일부 경우에, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, 하나 이상의 Cav3 길항제, 예컨대 CX-8998)를 포함하는 조성물은, 인간 환자에게 투여한 경우, 조성물로부터 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제의 방출 속도를 조정하도록(예를 들어, 특정 목표 약동학 결과를 달성하도록) 각 성분이 제형화될 수 있는, 조성물의 하나 이상의 성분을 포함하는 제어 방출 조성물일 수 있다. 예를 들어, CX-8998을 포함하는 조성물은 지연 및/또는 지속적 CX-8998 방출을 위해 설계된 제1 성분 및 선택적으로 즉시 CX-8998 방출을 위해 설계된 제2 성분을 갖는 경구 투여 형태일 수 있어, 이 투여 형태는 포유류(예를 들어, 운동 장애가 있는 인간 환자)에게 경구 투여된 경우, 포유류에게 약 12시간 또는 약 24시간 동안 CX-8998의 치료적 유효 혈장 수준을 제공할 수 있다.
일부 경우에, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, 하나 이상의 Cav3 길항제, 예컨대 CX-8998)를 포함하는 조성물은 인간 환자에게 투여한 경우, 특이적인 목표 약동학 결과를 제공하도록 설계될 수 있다. 예를 들어, 인간 환자에서 혈장 농도가 너무 높을 때 T형 칼슘 채널 길항제는 바람직하지 않은 증상(예를 들어, 이상 효과 또는 부작용)을 유발할 수 있고, 혈장 농도가 너무 낮을 때 T형 칼슘 채널 길항제는 거의 효과가 없거나 전혀 효과가 없을 수 있기 때문에(예를 들어, 치료 효과가 거의 없거나 전혀 없음), 인간 환자에게 투여 후 투여량 형태는 효과적인 최소 농도보다 높으면서 특정한 바람직하지 않은 증상이 점차 일반적이 되기 전인 최대 농도를 최소로 초과하는 T형 칼슘 채널 길항제의 혈장 농도를 제공할 수 있고, 연장된 기간 동안 그렇게 할 수 있는 것이 바람직하다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 조성물이 단일 경구 용량으로서 투여되는 경우, 인간 환자에서 최대 혈장 농도를 평균 1200 nM 이하로 산출할 수 있으면서, 혈장 농도를 평균 400 nM 이상으로 유지할 수 있고, 이러한 혈장 농도를 적어도 12시간, 적어도 15시간, 또는 적어도 18시간 동안 유지할 수 있다.
일부 경우에, 본 문서는 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, 하나 이상의 Cav3 길항제, 예컨대 CX-8998)를 포함하는 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 조성물(예를 들어, 지연 및/또는 지속 CX-8998 방출을 위해 설계된 제1 성분, 및 선택적으로 즉시 CX-8998 방출을 위해 설계된 제2 성분을 갖는 경구 투여 형태로서, 이 투여 형태가 운동 장애가 있는 환자에게 경구 투여되는 경우 CX-8998의 치료적 유효 혈장 수준을 약 12시간 동안 환자에게 제공할 수 있음)은 환자를 치료하기 위해 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 본원에 제공된 방법 및 물질은 장기간(예를 들어, 약 24시간) 동안 지속적인 CS-8998 작용을 이를 필요로 하는 환자에게 제공하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, CX-8998을 포함하는 조성물의 경구 투여 형태가 지연 및/또는 지속적인 CX-8998 방출을 위해 설계된 제1 성분 및 즉시 CX-8998 방출을 위해 설계된 제2 성분을 포함하는 경우, 즉시 방출 성분은 환자 내에서 CX-8998의 치료적 유효 혈장 수준을 빠르게 달성하기에 효과적일 수 있고, 지연 및/또는 지속적인 방출 성분은 환자 내에서 CX-8998의 치료적 유효 혈장 수준을 지속시키기에 효과적일 수 있다.
조성물
본 문서는 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, 하나 이상의 Cav3 길항제, 예컨대 CX-8998)를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)을 제공한다. 일부 경우에, T형 칼슘 채널 길항제는 T형 칼슘 채널의 활성을 억제할 수 있다(예를 들어, 감소 또는 제거할 수 있다). 일부 경우에, 본 문서는 CX-8998을 포함하는 조성물을 제공한다. CX-8998(또한, MK-8998이라고도 지칭됨)은 Cav3을 억제할 수 있는 고도로 선택적인 전압-활성화 칼슘 채널(Cav) 길항제(예를 들어, Cav3을 나노몰(nM) 역가로 억제할 수 있음)이고, Cav3에 대해 고도로 선택적이다(예를 들어, 다른 이온 채널 표적에 대비하여 100배 초과의 선택성을 가짐). CX-8998은 용량 의존적인 진전 감소, 발작의 감소 및/또는 제거, 및/또는 통증의 감소 및/또는 제거에 사용될 수 있다. 본원에 사용된, 용어 "CX-8998"은 또한 CX-8998 구조 유사체를 지칭할 수도 있으며, 단 CX-8998 구조 유사체는 본원에 기재된 CX-8998의 약제학적 기능(예를 들어, 용량 의존적인 진전 감소, 발작 감소 및/또는 제거, 및/또는 통증의 감소 및/또는 제거)을 유지해야 한다. CX-8998의 화학물질명은 제한없이 (R)-2-(4-이소프로필페닐)-N-(1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드 및 2-(4-이소프로필페닐)-N-{1R)-1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸}아세트아미드 염산염을 포함한다. CX-8998의 화학적 구조는 이하에 제시된 바와 같다.
Figure pct00010
CX-8998은 CX-8998의 임의의 적절한 형태일 수 있다. 일부 경우에, CX-8998은 염기 형태(예를 들어, 화합물의 유리 염기 형태)일 수 있다. 일부 경우에, CX-8998은 염 형태(예를 들어, 화합물의 염 형태)일 수 있다. CX-8998이 염인 경우, CX-8998 염은 임의의 적절한 염일 수 있다. CX-8998 염은 임의의 적절한 산(예를 들어, 염산, 시트르산, 브롬화수소산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산, 및 타르타르산)에 의해 형성된 염을 포함할 수 있다. 예를 들어, CX-8998은 CX-8998 염산염(예를 들어, CX-8998-HCl)일 수 있다. 일부 경우에, CX-8998은 중수소화될 수 있다. 일부 경우에, CX-8998은 CX-8998 다형태의 형태일 수 있다. 일부 경우에, CX-8998은 CX-8998의 구조 이성질체(예를 들어, CX-8998 호변이성질체)의 형태일 수 있다.
일부 경우에, 본원에 제공된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같이 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 조성물)의 하나 이상의 성분은 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 이 CX-8998은 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있다. 예를 들어, CX-8998을 포함하는 조성물이 하나 이상의 추가 성분을 포함하는 경우, CX-8998은 조성물로부터 방출될 수 있고 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있다. 예를 들어, CX-8998을 포함하는 조성물이 또한 하나 이상의 추가 성분을 포함하는 경우, CX-8998은 조성물로부터 방출될 수 있고 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있는 반면, 하나 이상의 추가 성분은 혈액 뇌 장벽을 통과하지 않는다.
일부 경우에, 본원에 제공된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같이 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 조성물)의 하나 이상의 성분은 혈액 뇌 장벽을 통과하지 않는다. 예를 들어, CX-8998을 포함하는 조성물이 또한 하나 이상의 추가 성분을 포함하는 경우, CX-8998은 조성물로부터 방출될 수 있고 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있는 반면, 하나 이상의 추가 성분은 혈액 뇌 장벽을 통과하지 않는다.
하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, 하나 이상의 Cav3 길항제, 예컨대 CX-8998)를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)은 T형 칼슘 채널 길항제 외에 또는 그것 대신에 T형 칼슘 채널 길항제의 대사산물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물에 존재하는 T형 칼슘 채널 길항제는 T형 칼슘 채널 길항제의 하나 이상의 대사산물로 대사될 수 있다(예를 들어, 포유류에 조성물의 투여 후 포유류에 의해 대사됨). 일부 경우에, T형 칼슘 채널 길항제의 대사산물, 예컨대 CX-8998의 대사산물은 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, Cav3 길항제)일 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 하나 이상의 CX-8998 대사산물을 포함할 수 있고, 및/또는 CX-8998이 하나 이상의 CX-8998 대사산물로 대사될 수 있다. CX-8998 대사산물은 임의의 적절한 대사산물일 수 있다. 일부 경우에, 대사산물은 단백질(예를 들어, 혈장 단백질)에 결합될 수 있다. 일부 경우에, 대사산물은 유리형(예를 들어, 임의의 단백질에 결합되지 않은 것)일 수 있다. 일부 경우에, 대사산물은 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있다[예를 들어, 뇌척수액(CSF) 및/또는 CNS에 존재할 수 있다]. CX-8998 대사산물의 예는 제한없이 대사산물 01(M01), M02, M03, 및 M04를 포함한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 조성물은 M01 및 M02를 포함할 수 있고, 및/또는 M01 및 M02로 대사될 수 있다. 예시적인 CX-8998 대사산물의 화학적 구조는 이하에 제시된 바와 같다:
Figure pct00011
일부 경우에, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제)를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)에서 T형 칼슘 채널 길항제는 모두 3가지 Cav3 동형에 대해 선택적일 수 있다(예를 들어, 그 동형에 선택적으로 결합할 수 있다). 이러한 문맥에서 "선택적"은 Cav3 길항제가 다른 전압 활성화 칼슘 채널(예를 들어, 고 전압 활성화 채널, 예컨대, L형 심장 채널(Cav1))에 비해, 및/또는 다른 유형의 이온 채널(예를 들어, 염화물 채널, 칼륨 채널, 및 나트륨 채널)에 비해 Cav3 채널에 길항작용하는 데 있어서 더욱 효력이 있다는 것을 의미한다. 선택성은 임의의 적절한 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 선택성은 제1 유형의 이온 채널(예를 들어, Cav3 채널)을 억제하는 Cav3 길항제의 IC50을 제2 유형의 이온 채널(예를 들어, 나트륨 채널)을 억제하는 Cav3 길항제의 IC50과 비교하여 결정할 수 있다. 제1 유형의 채널을 억제하는 IC50이 제2 유형의 채널을 억제하는 IC50보다 낮은 경우, Cav3 길항제는 제1 유형의 채널에 대해 선택적인 것으로 간주될 수 있다. 0.1(또는 그 미만)의 IC50 비율은 10배(또는 10배 초과) 선택성을 의미한다. 0.01(또는 그 미만)의 IC50 비율은 100배(또는 100배 초과) 선택성을 의미한다. 0.01(또는 그 미만)의 IC50 비율은 1000배(또는 1000배 초과) 선택성을 의미한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 조성물에서 T형 칼슘 채널 길항제는 다른 유형의 이온 채널에 비해 10배 이상, 100배 이상, 또는 1000배 이상인 Cav3에 대한 선택성을 가질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물에서 T형 칼슘 채널 길항제가 CX-8998인 경우, 조성물은 다른 이온 채널에 대비하여 100배 초과의 선택성을 가질 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 조성물에서 T형 칼슘 채널 길항제는 하나 이상의 Cav3 동형(예를 들어, Cav3.1, Cav3.2, 및/또는 Cav3.3)을 선택적으로 표적화할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 조성물은 3가지 Cav3 동형(예를 들어, Cav3.1, Cav3.2, 및 Cav3.3) 전부를 선택적으로 표적화할 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기재된 조성물(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)에서 T형 칼슘 채널 길항제는 상태 의존적 방식으로 Cav3에 대해 선택성을 가질 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 조성물에서 T형 칼슘 채널 길항제는 탈분극 조건에 비해 과분극 조건 하에서 Cav3에 대해 약 29배 내지 약 45배 더 큰 선택성을 가질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물에서 T형 칼슘 채널 길항제가 CX-8998인 경우, CX-8998은 탈분극 조건 하에서 약 3.6nM의 IC50을 가질 수 있고 과분극 조건 하에서 약 161nM의 IC50을 가질 수 있는 Cav3(예를 들어, Cav3.3)에 대한 선택성을 가질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물에서 T형 칼슘 채널 길항제가 CX-8998인 경우, CX-8998은 탈분극 조건 하에서 약 84nM의 Cav3.3에 길항작용하는 IC50을 가질 수 있고, 과분극 조건 하에 약 2.4μM의 Cav3.3에 길항작용하는 IC50을 가질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물에서 T형 칼슘 채널 길항제가 CX-8998인 경우, 이 CX-8998은 탈분극 조건 하에 약 69nM의 IC50을 가질 수 있고 과분극 조건 하에 약 2.4μM의 IC50을 가질 수 있는 Cav3.1에 대한 선택성을 가질 수 있다.
일부 경우에, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, 하나 이상의 Cav3 길항제, 예컨대 CX-8998)를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)에서 T형 칼슘 채널 길항제는 강력한 Cav3 길항제일 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물에서 T형 칼슘 채널 길항제가 CX-8998인 경우, CX-8998은 다른 이온 채널보다 Cav3에 길항작용하는 데 있어서 더욱 강력할 수 있다. 예를 들어, CX-8998은 nM의 역가를 가질 수 있다(예를 들어, CX-8998의 nM 수준이 Cav3에 길항작용하는 데 충분하다). 일부 경우에, 본원에 기재된 조성물에서 T형 칼슘 채널 길항제는 하나 이상의 Cav3 동형(예를 들어, Cav3.1, Cav3.2, 및/또는 Cav3.3)을 강력하게 억제할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 조성물에서 T형 칼슘 채널 길항제는 모두 3가지 Cav3 동형(예를 들어, Cav3.1, Cav3.2, 및 Cav3.3)을 강력하게 억제할 수 있다.
하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, 하나 이상의 Cav3 길항제, 예컨대 CX-8998)를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)은 단독 활성 성분(들)으로서 하나 이상의 Cav3 길항제를 포함할 수 있다.
하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, 하나 이상의 Cav3 길항제, 예컨대 CX-8998)를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)은 하나 이상의 추가 활성 성분과 함께 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 하나 이상의 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질, 및/또는 파킨슨병)을 치료하는데 사용되는 하나 이상의 추가 제제와 함께 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 운동 장애를 치료하는데 사용되는 제제의 예는 제한없이 베타 차단제(예를 들어, 프로프라놀롤), 항-발작 약제(예컨대, 프리미돈, 가바펜틴, 토피라메이트, 조니스아미드, 에토숙시미드, 프레가발린, 발프로에이트, 페니토인, 및 미베프라딜), 신경안정제(예를 들어, 알프라졸람 및 클로나제팜), 하나 이상의 도파민 작용제(예를 들어, 카비도파-레보도파, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴, 및 아포몰핀)의 투여, 모노아민 옥시다제 B(MAO B) 억제제(예를 들어, 셀레길린, 라사길린, 및 사핀아미드), 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제(예를 들어, 엔타카폰, 및 톨카폰), 및 항콜린작용제(예를 들어, 벤즈트로핀 및 트리헥시페니딜)를 포함한다.
본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 하나 이상의 추가 성분(예를 들어, 하나 이상의 비활성 성분)을 포함할 수 있다. 예를 들어, CX-8998의 치료적 유효량은 하나 이상의 추가 성분을 포함하는 조성물로 제형화될 수 있고 하나 이상의 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질, 및/또는 파킨슨병)가 있거나, 발병 위험이 있는 포유류에게 투여되어 그 포유류를 치료할 수 있다. 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유함)을 제형화하는데 사용되는 임의의 추가 성분(예를 들어, 약제학적 허용성 담체)은 높은 순도인 것일 수 있고, 잠재적으로 유해한 불순물이 실질적으로 없는 것일 수 있다(예를 들어, 적어도 국가의약품집(NF) 등급 및/또는 미국 약전(USP) 등급). 예를 들어, 인간에게 투여하기 위한 것인 경우, 본원에 기재된 조성물은 미국 식품의약국 및/또는 이와 유사한 다른 국가의 규제 조직의 적용가능한 규제에 정의된 바와 같은 우수의약품 제조 관리기준에 따라 제조 또는 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물은 멸균성 및/또는 실질적으로 등장성일 수 있고, 및/또는 미국 식품 의약국의 모든(예를 들어, 현행) 우수의약품 제조 관리기준을 완전히 준수하는 것일 수 있다.
본원에 기재된 조성물(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 약제학적 허용성 조성물로 제형화될 수 있다. 예를 들어, CX-8998의 치료적 유효량은 약제학적 허용성 조성물로 제형화될 수 있고, 하나 이상의 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질, 및/또는 파킨슨병)가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류를 치료하기 위해 그 포유류에게 투여될 수 있다. 본원에 사용된, 용어 "약제학적 허용성"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증없이, 인간 및 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 유익/유해 비율에 어울리는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다. 예를 들어, CX-8998의 치료적 유효량은 하나 이상의 약제학적 허용성 담체(예를 들어, 첨가제, 희석제 및/또는 부형제)와 함께 제형화될 수 있다. 일부 경우에, 약제학적 허용성 담체는 본원에 기재된 조성물의 활성 성분일 수 있다. 약제학적 허용성 담체가 본원에 기재된 조성물의 활성 성분인 경우, 약제학적 허용성 담체는 조성물에서 임의의 하나 이상의 기능을 가질 수 있다. 예를 들어, 약제학적 허용성 담체는 충전제, 희석제, 증량제, 결합제, 붕 해제, 위킹제(wicking agent), 매트릭스-형성 중합체, 코팅제, pH-민감성 중합체, 기공-형성제, 활택제, 윤활제, 삼투제, 습윤제, 산화방지제, 항미생물제, 용해도 향상제, 침투 향상제, 결정화 억제제 및/또는 본원에 기재된 조성물 내의 용매일 수 있다. 일부 경우에, 약제학적 허용성 담체는 본원에 기재된 조성물의 불활성 성분일 수 있다. 약제학적 허용성 담체는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 약제학적 허용성 담체는 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 임의의 약제학적 허용성 화합물일 수 있다. 본원에 기재된 약제학적 허용성 조성물에 사용될 수 있는 약제학적 허용성 담체의 예는 제한없이 락토스 일수화물, 크로스포비돈, 시트르산, 소듐 라우릴 설페이트, 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 인산염, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 셀룰로오스 기반 물질, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜(PEG; PEG 함유 분자, 예컨대, 비타민 E PEG 석시네이트 및 PEG-200), Tween-80과 같은 Tween, 사이클로덱스트린, 디메틸설폭사이드(DMSO), 양모 지방, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산 칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 시럽 및 메틸셀룰로오스를 포함한다. 본원에 기재된 조성물은 또한 예를 들어 충전제(예를 들어, 락토스, 수크로스, 만니톨, 변형 또는 미변형 전분, 셀룰로오스 유도체, 예컨대, 미세결정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 크로스카멜로스 나트륨, 및 무기 염, 예컨대 인산칼슘), 붕해제(예를 들어, 크로스카멜로스, 소듐 전분 글리콜레이트 및 크로스포비돈), 결합제(예를 들어, 친수성 중합체, 예컨대, 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스), 카르보폴, 포비돈, 및 변형 전분), 계면활성제(예를 들어, 아실 설페이트, 폴리소르베이트, 예컨대, 폴리소르베이트-80, 지방산 및 그 유도체, 폴록사머, 테르지톨 및 다른 양친매성 분자), 윤활제(예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일) 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 보존제(예를 들어, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트), 감미제 및/또는 향미제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 약제학적 허용성 조성물은 락토스 일수화물, 크로스포비돈, 시트르산, 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 중량 기준으로 약 5% CX-8998, 약 60% 락토스 일수화물, 약 25% 크로스포비돈, 약 8% 시트르산 및 약 2% 소듐 라우릴 설페이트를 포함할 수 있다. 특정 추가 성분(예를 들어, 약제학적 허용성 담체)의 사용은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제로부터 약제학적 염(예를 들어, CX-8998-HCl 염과 같은 CX-8998의 약제학적 허용성 염)의 형성을 초래할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유류에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 생산하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 일부 경우에, 단위 투여량은 1일 1회(예를 들어, 1일 1회 용량) 투여될 수 있다. 일부 경우에, 단위 투여량은 1일 1회 초과(예를 들어, BID 또는 1일3회(TID))로 투여될 수 있다. 예를 들어, 단위 투여량은 1일당 약 0.5mg 내지 약 1,000mg(1g)의 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, 1일당 약 0.5mg 내지 약 900mg, 약 0.5mg 내지 약 800mg, 약 0.5mg 내지 약 700mg, 약 0.5mg 내지 약 600mg, 약 0.5mg 내지 약 500mg, 약 0.5mg 내지 약 400mg, 약 0.5mg 내지 약 300mg, 약 0.5mg 내지 약 200 mg, 약 0.5mg 내지 약 100mg, 약 0.5mg 내지 약 50mg, 약 0.5mg 내지 약 30mg, 약 0.5mg 내지 약 20mg, 약 5mg 내지 약 1,000mg, 약 10mg 내지 약 1,000mg, 약 25mg 내지 약 1,000mg, 약 100mg 내지 약 1,000mg, 약 200mg 내지 약 1,000mg, 약 300mg 내지 약 1,000mg, 약 400mg 내지 약 1,000mg, 약 500mg 내지 약 1,000mg, 약 600mg 내지 약 1,000mg, 약 750mg 내지 약 1,000mg, 약 5mg 내지 약 750mg, 약 10mg 내지 약 500mg, 약 15mg 내지 약 400mg, 약 20mg 내지 약 300mg, 약 25mg 내지 약 250mg, 약 30mg 내지 약 200mg, 약 3mg 내지 약 30mg, 약 5mg 내지 약 25mg, 약 8mg 내지 약 16mg, 약 40mg 내지 약 150mg, 또는 약 50mg 내지 약 100mg의 CX-8998)를 함유할 수 있다. 일부 경우에, 각 투여량은 약 8mg의 CX-8998을 함유한다. 일부 경우에 각 투여량은 약 10mg의 CX-8998을 함유한다. 일부 경우에, 각 투여량은 약 16mg의 CX-8998을 함유한다. 일부 경우에, 각 투여량은 약 20mg의 CX-8998을 함유한다. 일부 경우에는 각 투여량은 약 24mg의 CX-8998을 함유한다.
본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 임의의 적절한 양의 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998)를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 중 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제의 양(예를 들어, 비율 또는 농도)은 투여량, 화학적 특성(예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 중량 기준으로 약 0.5% 내지 약 60% CX-8998(예를 들어, 약 1% 내지 약 60%, 약 3% 내지 약 60%, 약 5% 내지 약 60%, 약 8% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 60%, 약 12% 내지 약 60%, 약 15% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 60%, 약 25% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 60%, 약 0.5% 내지 약 50%, 약 0.5% 내지 약 40%, 약 0.5% 내지 약 30%, 약 0.5% 내지 약 20%, 약 0.5% 내지 약 15%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 7%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 1% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 15%, 약 15% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 40%, 또는 약 40% 내지 약 50% CX-8998)을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 조성물은 중량 기준으로 약 5% CX-8998을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 임의의 적절한 형태로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 고체 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐), 액체 형태(예를 들어, 용액 또는 현탁액), 또는 반고체 형태(예를 들어, 겔, 로션, 크림, 연고, 소프트겔 또는 검형)일 수 있다. 본원에 기재된 조성물이 제형화될 수 있는 형태의 예는 제한없이 용액, 현탁액, 정제, 펠릿, 비드, 알약, 분말(예를 들어, 동결건조된 분말), 과립, 로젠지, 사셰, 카세제, 엘릭시르, 에멀젼, 시럽, 에어로졸(예컨대, 고체 에어로졸 또는 액체 에어로졸), 로션, 크림 및 연고를 포함한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 조성물의 투여 형태는 또한 하나 이상의 추가 성분(예를 들어, 화장품 및/또는 향미 성분)을 포함할 수 있다. 조성물이 고체 형태인 경우, 고체 조성물은 하나 이상의 입자(예를 들어, 하나 이상의 과립, 하나 이상의 펠릿, 하나 이상의 비드, 하나 이상의 마이크로입자, 및/또는 하나 이상의 나노입자, 과립, 펠릿, 비드, 마이크로입자 및 나노입자의 혼합물, 및 이들의 하위조합)를 포함할 수 있다. 조성물이 하나 이상의 입자를 포함하는 경우, 입자는 임의의 적절한 크기일 수 있다. 예를 들어, 입자는 가장 긴 치수(예를 들어, 직경)가 약 0.2mm 내지 약 2.0mm(예를 들어, 약 0.2mm 내지 약 1.8mm, 약 0.2mm 내지 약 1.5mm, 약 0.2mm 내지 약 1.2mm, 약 0.2mm 내지 약 1.0mm, 약 0.2mm 내지 약 0.8mm, 약 0.2 mm 내지 약 0.6mm, 약 0.5mm 내지 약 2.0mm, 약 0.7mm 내지 약 2.0mm, 약 1.0mm 내지 약 2.0mm, 약 1.2mm 내지 약 2.0mm, 약 1.5mm 내지 약 2.0mm, 약 1.8mm 내지 약 2.0mm, 약 0.3mm 내지 약 1.8mm, 약 0.5mm 내지 약 1.5mm, 약 0.5mm 내지 약 1.0mm, 또는 약 1.0mm 내지 약 1.5mm)일 수 있다. 일부 경우에, 입자는 약 0.5mm 내지 약 1mm인 가장 긴 치수를 가질 수 있다. 조성물이 하나 이상의 입자를 포함할 때, 입자는 임의의 적절한 모양일 수 있다. 예를 들어, 입자는 원형(예를 들어, 구형)일 수 있다. 예를 들어, 투여 형태는 하나 이상의 비기능성 코팅(예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하지 않고, 본원에 기재된 조성물에서 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제의 방출을 변경하지 않는 하나 이상의 코팅)을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 조성물의 하나 이상의 형태(예를 들어, 경구 투여 형태)는 캡슐(예를 들어, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐 또는 경질 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 캡슐) 내에 함유될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은 경질 젤라틴 캡슐 또는 경질 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 캡슐 내에 함유될 수 있다. 캡슐은 임의의 모양(예를 들어, 난형)일 수 있다. 본원에 기재된 조성물이 캡슐 내에 함유된 경우, 캡슐은 임의의 적절한 크기(예를 들어, 크기 4, 크기 3, 크기 2, 크기 1, 크기 0, 크기 00, 크기 000, 크기 0EL 또는 크기 00EL 캡슐)일 수 있다. 일부 경우에, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 약제학적 허용성 조성물은 멸균 조성물일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 약제학적 허용성 조성물은 산화방지제(예컨대, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 및/또는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)), 안정제, 완충제, 정균제, 및 조성물을 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 약제학적 허용성 조성물은 복수의 Cav3 길항제-함유 펠릿 및/또는 Cav3 길항제-함유 비드를 함유하는 캡슐을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 복수의 CX-8998-함유 펠릿 및/또는 CX-8998-함유 비드를 함유하는 캡슐을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 임의의 적절한 시기에 투여하도록 제형화될 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 함유하는 약제학적 허용성 조성물은 즉시 방출 조성물일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "즉시 방출"은 모든(예를 들어, 100%) 또는 실질적으로 모든(예를 들어, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%) 활성성분(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제)을 조성물 투여 후 약 30분(예를 들어, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 또는 약 60분) 이내에 방출하도록 제형화된 조성물을 지칭한다. 예를 들어, CX-8998을 포함하는 즉시 방출 조성물은 약 45분 이내에 CX-8998의 적어도 75%를 방출하도록 제형화될 수 있다. 일부 경우에, 즉시 방출 조성물에서는 활성 성분의 방출 속도를 변형시키기 위해 어떠한 의도적 노력이 이루어지지 않는다. 일부 경우에, CX-8998을 함유하는 약제학적 허용성 조성물은 제어 방출 조성물(예를 들어, 변형 방출 조성물), 예컨대, 지연 방출 조성물, 지속 방출 조성물 또는 연장 방출 조성물일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제어 방출"은 활성 성분(예를 들어 CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제)을 이 활성 성분의 혈장 농도 프로파일을 최적화할 수 있고, 및/또는 환자에게 더욱 편리한(예를 들어, 덜 빈번한 투여를 허용하는) 방식으로 방출하도록 제형화된 조성물을 지칭한다. 일부 경우에, 제어 방출 조성물은 단일 성분을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제어 방출 조성물은 복수(예를 들어, 2가지, 3가지 이상)의 성분을 포함할 수 있고, 각 성분은 활성 성분을 특정 방식으로 방출하도록 제형화된다. 예를 들어, 제어 방출 조성물은 즉시 방출을 위해 제형화된 하나 이상의 성분 및 지연 및/또는 지속 방출을 위해 제형화된 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "지연 방출"은 활성 성분(예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제, 예컨대 CX-8998)의 방출을 지연시키도록 제형화된 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 조성물이 경구 투여 형태인 경우, 지연 방출 조성물은 이 조성물이 위를 통과할 때까지 활성 성분의 방출을 지연시키도록(예를 들어, 약물이, 예를 들어 위액에 의해 파괴되거나 비활성화되는 것을 방지하도록, 또는 위점막을 자극할 수 있는 경우), 제형화될 수 있다. 일부 경우에, 지연 방출 조성물은 투여 형태 또는 이 투여 형태의 하나 이상의 성분이 장관 아래로 더 통과할 때까지 방출을 지연시키도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, CX-8998을 포함하는 조성물은 지연 방출 조성물을 얻기 위해 지연 방출 코팅으로 코팅될 수 있다. 일부 경우에, 지연 방출 코팅은 하나 이상의 서서히 침식되는 중합체로 형성될 수 있다. 일부 경우에, 지연 방출 코팅은 하나 이상의 pH 독립적인 중합체로 형성될 수 있다. 일부 경우에, 지연 방출 코팅은 하나 이상의 pH-민감성 중합체로 형성될 수 있다. 예를 들어, pH-민감성 장용 중합체는 낮은 pH에서는 불용성이지만 높은 pH에서는 용해성이므로, 장용 중합체는 위의 낮은 pH(예를 들어, 약 1 내지 약 3의 pH)에서는 불투과성 층을 형성할 수 있지만, 소장에서와 같은 약 6보다 큰 pH 또는 결장에서와 같은 약 7보다 큰 pH와 같은, 장의 보다 중성 pH(예를 들어, 약 5 내지 약 8의 pH에서)에 노출되면 팽창한 다음 침식될 수 있다. 예를 들어, pH-민감성 카보머는 낮은 pH(예를 들어, 약 1 내지 약 5의 pH)에서는 실질적으로 불용성이지만, 중성 및 알칼리성 pH 값(예를 들어, 약 6 초과의 pH)에서는 팽창하여 두꺼운 겔을 형성한다. 일부 경우에, CX-8998을 함유하는 약제학적 허용성 조성물은 지속 방출 조성물일 수 있다. 조성물(예를 들어, 하나 이상의 과립, 하나 이상의 펠릿, 하나 이상의 비드, 하나 이상의 마이크로입자 및/또는 하나 이상의 나노입자와 같은 하나 이상의 입자를 포함하는 고체 조성물)이 코팅을 함유할 때, 코팅은 임의의 적절한 두께일 수 있다. 예를 들어, 코팅은 약 50μm 내지 약 100μm(예를 들어, 약 50μm 내지 약 90μm, 약 50μm 내지 약 80μm, 약 50μm 내지 약 70μm, 약 50μm 내지 약 60μm, 약 60μm 내지 약 100μm, 약 70μm 내지 약 100μm, 약 80μm 내지 약 100μm, 약 90μm 내지 약 100μm, 약 60μm 내지 약 90μm, 약 70μm 내지 약 80μm, 약 60μm 내지 약 70μm, 약 70μm 내지 약 80μm, 또는 약 80μm 내지 약 90μm)인 두께를 가질 수 있다. 예를 들어, 코팅은 코팅된 입자의 중량(예를 들어, 코팅되지 않은 입자와 비교하여)을 약 20% 증가시키는데 효과적인 두께를 가질 수 있다. 본원에 사용된 용어 "지속 방출"(SR)은 활성 성분(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제)을 실질적으로 일정한 약물 농도(예를 들어, 최소 유효 농도)를 장기간 동안 유지할 수 있는 속도로 방출하도록 제형화된 조성물을 지칭한다. 일부 경우에, 지속 방출 조성물은 특정 기간 동안 실질적으로 일정한 약물 농도(예를 들어, 최소 유효 농도)를 유지할 수 있다. 예를 들어, 지속 방출 조성물은 물과 접촉시 팽창할 수 있고 활성제의 방출을 방해할 수 있는 하나 이상의 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 지속 방출 조성물은 에틸 셀룰로오스와 같은 불용성 중합체 및 가용성 기공 형성제를 포함하는 하나 이상의 코팅을 포함할 수 있다. 예를 들어, 지속 방출 조성물이 비드 또는 펠릿으로 제형화될 때, 지속 방출 조성물은 제형 중에 하나 이상의 중합체 (예를 들어, pH-불감성 중합체 및/또는 pH-민감성 중합체)를 포함할 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 함유하는 약제학적 허용성 조성물은 제어 방출 조성물일 수 있다.
일부 경우에, 제어 방출 조성물은 "버스트(burst)"라 불리는 것에서 활성 성분(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제)의 적어도 일부를 빠르게 방출시킨다. 일부 경우에는 조성물의 즉시 방출 성분에 추가적으로 제어 방출 조성물로부터 또는 제어 방출 조성물의 성분으로부터의 버스트가 사용될 수 있다. 일부 경우에, 제어 방출 조성물 또는 제어 방출 조성물의 성분으로부터의 버스트는 조성물의 즉시 방출 성분에 대한 대용으로서 사용될 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기재된 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 약제학적 허용성 조성물은 지연 방출 및/또는 지속 방출 조성물을 포함하는 적어도 하나의 성분(예를 들어, 제1 성분), 및 선택적으로 즉시 방출 조성물을 포함하는 성분(예를 들어, 제2 성분)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 일부 구현예에서 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출을 위해 제형화된 적어도 제1 성분 및 선택적으로 CX-8998의 즉시 방출을 위해 제형화된 제2 성분을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 약제학적 허용성 조성물이 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출을 위해 제형화된 적어도 제1 성분, 및 선택적으로 CX-8998의 즉시 방출을 위해 제형화된 제2 성분을 포함하는 일부 경우에, 조성물은 성분들을 임의 적절한 비율로 포함할 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 약제학적 허용성 조성물이 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출을 위해 제형화된 제1 성분 및 CX-8998의 즉시 방출을 위해 제형화된 제2 성분을 포함하는 경우, 조성물은 임의의 적절한 양(예를 들어, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%)의 제1 성분 및 임의의 적절한 양(예를 들어, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%)의 제2 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출을 위해 제형 화된 제1 성분 약 40% 및 CX-8998의 즉시 방출을 위해 제형화된 제2 성분 약 60%를 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출을 위해 제형화된 제1 성분 약 25% 및 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출을 위해 제형화된 제2 성분[예를 들어, 제1 성분과 상이한(예를 들어, 그 조성 및/또는 방출 프로파일에 있어서) CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출을 위해 제형화된 제2 성분] 약 35%, 및 CX-8998의 즉시 방출을 위해 제형화된 제3 성분 약 40%를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 조성물이 2 이상의 상이한 시간에 활성 성분(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제)을 방출하도록 설계된 경우, 1차 방출(예를 들어, 지연 및/또는 지속 방출) 및 후속 방출(예를 들어, 즉시 방출)은 중복될 수 있다. 조성물이 2 이상의 상이한 시간에 활성 성분(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제)을 방출하도록 설계된 경우, 제1 방출(예를 들어, 지연 및/또는 지속 방출) 및 후속 방출(예를 들어, 즉시 방출)은 연속적일 수 있다(예를 들어, 중복되지 않음).
본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)의 방출 속도는 임의의 적절한 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및/또는 분광광도법을 사용한 용해 시험(예를 들어, 1단계 또는 2단계 용해 시험)은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998)가 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물로부터 방출되는 속도를 결정하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 조성물의 방출 속도는 다른 곳에서 설명된 바와 같이 결정될 수 있다[예를 들어, 미국 약전(USP) 117장 참조].
본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998와 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물) 내의 T형 칼슘 채널 길항제는 임의의 적절한 용해 속도를 가질 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 조성물 중 T형 칼슘 채널 길항제는 실질적으로 순수한 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, 조성물에 존재하지 않는 T형 칼슘 채널 길항제)와 본질적으로 동일한 용해 속도(예를 들어, 약 90 내지 약 110% 동일한 용해 속도)를 가질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물 중 T형 칼슘 채널 길항제가 CX-8998인 경우, 조성물 중 CX-8998은 실질적으로 순수한 CX-8998과 본질적으로 동일한 용해 속도를 가질 수 있다(예를 들어, 용해 매질의 표면적, 교반 속도, pH 및/또는 이온 강도가 일정하게 유지되는 경우).
본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 임의의 적절한 투여 유형(예를 들어, 경구, 국소, 비경구, 또는 흡입 투여)으로 설계될 수 있다. 일부 경우에, 조성물은 경구 투여(예를 들어, 경구 투여 형태로서)용으로 설계될 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 경구 CX-8998 투여 형태로서 설계될 수 있다.
경구 투여에 의해 투여되는 경우, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제)를 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 알약, 정제, 캡슐, 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 약제학적 허용성 조성물은 복수의 Cav3 길항제 함유 펠릿 및/또는 Cav3 길항제 함유 비드를 포함하는 캡슐을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 캡슐은 지연 방출 및/또는 지속 방출 조성물을 포함하는 성분(예를 들어, 제1 성분), 및 선택적으로 즉시 방출 조성물을 포함하는 성분(예를 들어, 제2 성분)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 복수의 CX-8998 함유 펠릿 및/또는 CX-8998 함유 비드를 함유하는 캡슐을 포함할 수 있으며, 이 중 일부는 즉시 방출용으로 제형화되고, 일부는 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된다. 일부 경우에, 본원에 기재된 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 약제학적 허용성 조성물은 복수의 Cav3 길항제-함유 과립을 포함하는 캡슐을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 복수의 CX-8998 함유 과립을 함유하는 캡슐을 포함할 수 있으며, 이 중 일부는 즉시 방출용으로 제형화되고, 일부는 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된다. 일부 경우에, 본원에 기재된 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 약제학적 허용성 조성물은 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개, 4개 이상)의 층을 포함하는 정제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 정제는 지연 방출 및/또는 지속 방출 조성물을 포함하는 성분(예를 들어, 제1 층), 및 선택적으로 즉시 방출 조성물을 포함하는 성분(예를 들어, 제2 층)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998 층 및 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 CX-8998 층을 함유하는 정제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 약제학적 허용성 조성물은 코어 및 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3개 이상)의 코팅을 포함하는 정제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 정제가 코어 및 코팅을 포함하는 일부 경우에, 정제 코어는 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유할 수 있으며, 정제 코어는 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 코팅으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 정제가 코어 및 코팅을 포함하는 일부 경우에, CX-8998을 함유하는 정제 코어는 이 코어로부터 CX-8998의 방출을 지연 및/또는 지속시키는 코팅으로 코팅될 수 있으며, 정제 코어는 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998로 추가로 코팅될 수 있다. 일부 경우에, 정제가 코어 및 코팅을 포함하는 경우, 정제는 삼투정일 수 있다(예를 들어, 정제가 삼투압 구동 전달 시스템을 가짐). 예를 들어, 삼투정은 코어 및 코팅을 포함할 수 있으며, 여기서 정제 코어는 CX-8998 및 삼투제를 포함할 수 있고, 정제 코어는 하나 이상의 구멍(예를 들어, 적어도 하나의 정밀 천공된 구멍)을 갖는 반투과막을 함유하는 코팅으로 코팅되어, 이 반투과막을 따라 확산된 물이 삼투압을 발생시킬 수 있고, 이로 인해, 용액 및/또는 현탁액으로서의 CX-8998을 구멍(들)을 통해 정제 코어로부터 배출시킬 수 있다. 일부 경우에, 삼투정은 CX-8998(예를 들어, 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998)을 함유하는 하나 이상의 코팅으로 코팅될 수 있다. 일부 경우에, 캡슐은 즉시 방출 조성물을 포함하는 성분(예컨대, 정제, 비드, 펠릿, 과립 및/또는 분말과 같은 하나 이상의 입자 또는 이들의 혼합물), 및 지연 방출 및/또는 지속 방출을 위해 제형화된 CX-8998을 포함하는 성분(예를 들어, 정제 또는 코팅)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 제1 정제, 및 선택적으로, 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 제2 정제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 복수의 비드, 펠릿, 과립 및/또는 분말, 및 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 정제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 조성물은 즉시 방출을 위한 하나 이상의 성분 및 지연 및/또는 지속 방출을 위한 하나 이상의 성분을 포함한다.
국소 투여에 의해 투여되는 경우, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제)를 함유하는 약제학적 조성물은 경피, 표피, 안구 및/또는 점막(예를 들어, 비강, 질 및 직장)으로 투여될 수 있다. 국소 투여에 의해 투여되는 경우, 하나 이상의 Cav3 길항제를 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말(예를 들어, 동결건조된 분말)의 형태일 수 있다.
비경구 투여에 의해 투여되는 경우, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제)를 함유하는 약제학적 조성물은 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 두개내(예를 들어, 척추강내 또는 심실내) 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여에 의해 투여되는 경우, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 액체, 겔, 점적제, 좌약, 스프레이, 분말(예를 들어, 동결건조된 분말), 에멀젼, 현탁액, 마이크로입자, 현장(in-situ) 겔 및 약물 함유 임플란트의 형태일 수 있다. 비경구 투여에 의해 투여되는 경우, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 볼루스(bolus) 용량의 형태로 투여될 수 있거나, 연속 관류(예를 들어, 주입 펌프 또는 점진적 방출을 제공하는 이식형 장치)에 의해 투여될 수 있다.
흡입 투여(예를 들어, 흡입)에 의해 투여되는 경우, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제)를 함유하는 약제학적 조성물은 폐 투여용일 수 있다(예를 들어, 비강, 상부 기도 또는 하부 기도로 투여될 수 있음). 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 약제학적 조성물의 투여는 액체(예를 들어, 에어로졸) 및/또는 고체(예를 들어, 분말)의 흡입 또는 통기법을 포함할 수 있다. 흡입 투여에 의해 투여되는 경우, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 액체(예를 들어, 용액 및 현탁액), 겔 및 분말(예를 들어, 동결건조 분말)의 형태일 수 있다. 흡입 투여에 의해 투여되는 경우, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 비강 스프레이 펌프, 분무기, 정량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 국소 또는 전신 투여될 수 있다. 일부 경우에, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물은 포유류(예를 들어, 인간)에 경구 투여에 의해 전신 투여할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 캡슐(예를 들어, 복수의 CX-8998-함유 펠릿 및/또는 CX-8998-함유 비드를 함유하고, 이 중 일부는 즉시 방출용으로 제형화되고 일부는 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화되는 캡슐)과 같은 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다.
본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)의 제형화에는 임의의 적절한 방법을 사용할 수 있다. 본원에 기재된 고체 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있는 방법의 예는 제한없이 건식 블렌딩, 습식 과립화, 분무 건조, 고온-용융 압출, 롤러 압밀, 압축, 압출, 구형화(spheronization), 유동층 건조, 트레이 건조, 유체 층 코팅, 팬 코팅 및 캡슐화를 포함한다. 본원에 기재된 액체 및 반고체 조성물을 제형화하는 데 사용될 수 있는 방법의 예는 제한없이 블레이드 혼합, 고전단 혼합, 균질화, 미세유동화, 매체 밀링, 여과, 동결건조 및 오토클레이브화를 포함한다. 본원에 기재된 조성물이 펠릿 및/또는 비드를 포함하는 경우, 이 펠릿 및/또는 비드는 활성 성분(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제), 및 선택적으로 추가 성분, 예컨대 선택된 부형제(예를 들어, 락토스 일수화물, 크로스포비돈(예를 들어, 폴리플라스돈 XL-10), 시트르산, 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 예컨대 HPC-SL, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 포비돈 및 활석)를 함유하는 습윤 매스(wet mass)를 압출 및 구형화하여 생성할 수 있다. 예를 들어, CX-8998, 락토스 일수화물, 크로스포비돈, 시트르산 및 소듐 라우릴 설페이트의 습윤 매스의 압출 및 구형화는 중량 기준으로 약 5% CX-8998, 약 60% 락토스 일수화물, 약 25% 크로스포비돈, 약 8% 시트르산, 및 약 2% SLS를 함유하는 펠릿 및/또는 비드(예를 들어, 즉시 방출 펠릿 및/또는 비드)를 생성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, CX-8998, 락토스 일수화물, 크로스포비돈, 시트르산 및 소듐 라우릴 설페이트의 습윤 매스의 압출 및 구형화는 중량 기준으로 약 5% CX-8998, 약 60% 락토스 일수화물, 약 25% 크로스포비돈, 약 8% 시트르산, 및 약 2% SLS를 함유하는 펠릿 및/또는 비드(예를 들어, 즉시 방출 펠릿 및/또는 비드)를 생성하는데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 펠릿 및/또는 비드는 무수 성분을 블렌딩하고, 자전공전 혼합기(planetary mixer)에서 교반하는 동안 물을 서서히 첨가하고, 결과적으로 수득되는 습윤 매스를 압출하고, 압출물을 구형화하고, 그 다음 결과적으로 수득되는 펠릿 및/또는 비드를 유체층 건조기에서 건조함으로써 제조할 수 있다. 이 과정은 본 기술분야의 기술자에 의해 이해될 것이다. 본원에 기재된 조성물이 과립을 포함하는 경우, 이 과립은 활성 성분(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제), 및 선택적으로, 선택된 부형제(예를 들어, 락토스 일수화물, 크로스포비돈(예를 들어, 폴리플라스돈 XL-10), 시트르산, SLS, HPC, 예컨대 HPC-SL, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 및 TPGS)와 같은 추가 성분을 함유하는 습윤 매스를 습식 과립화함으로써 생성할 수 있다. 예를 들어, CX-8998, 락토스 일수화물, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, HPC, 마그네슘 스테아레이트, 및 TPGS의 습윤 매스의 습식 과립화가 중량 기준으로 약 2% CX-8998, 약 20% 락토스 일수화물, 약 63% 미세결정질 셀룰로오스, 약 3% 크로스카멜로스 나트륨, 약 3% HPC, 약 0.5% 마그네슘 스테아레이트, 및 약 10% TPGS를 함유하는 과립(예를 들어, 즉시 방출 과립)을 생성하는데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 과립은 V-블렌더, 또는 자전공전 혼합기 또는 고전단 과립기의 보울(bowl) 중에서 무수 분말을 블렌딩하고, 자전공전 혼합기 또는 고전단 혼합기에 물 또는 결합제 용액을 첨가하여 과립화하고, 밀링 또는 선별하고, 유동층 건조기 또는 트레이 건조기에서 건조하고, 선택적으로 건조된 과립을 밀링하고, 그 다음 이들을 윤활제 및/또는 활택제와 함께 블렌딩하여 제조할 수 있다. 이러한 과정은 본 기술분야의 기술자라면 이해될 것이다.
본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)이 지연 방출 펠릿 및/또는 비드 및/또는 지속 방출 펠릿 및/또는 비드를 포함하는 경우에, 상기 지연 방출 펠릿 및/또는 비드 및/또는 지속 방출 펠릿 및/또는 비드는 펠릿 및/또는 비드를 지속 방출 코팅 및/또는 지연 방출 코팅으로 코팅함으로써 생성될 수 있다. 예를 들어, 펠릿 및/또는 비드(예를 들어, 즉시 방출 펠릿 및/또는 비드)는 Wurster 인서트(insert)가 있는 유동층 코팅기를 사용하여 지속 방출 코팅 및/또는 지연 방출 코팅으로 코팅할 수 있다. 예를 들어, 불활성, 식용 스피어(edible sphere), 예컨대 슈가 스피어(넌파레일) 또는 미세결정질 셀룰로오스 스피어(슈글렛)[예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는(예를 들어, 이것으로 코팅된) 식용 스피어]는 Wurster 인서트가 있는 유동층 코팅기를 사용하여 지속 방출 코팅 및/또는 지연 방출 코팅으로 코팅될 수 있다. 일부 경우에, 코팅은 예컨대 유동층 스프레이 코팅 방법과 같은 필름 코팅 방법을 사용하여 적용(예를 들어, 스피어, 펠릿, 및/또는 비드에)할 수 있다. 본 기술분야의 기술자라면, 스피어, 펠릿 및/또는 비드를 코팅하는 다른 방법을 알고 있을 것이다. 일부 경우에, 지속 방출 비드/펠릿 및/또는 지연 방출 펠릿/비드는 즉시 방출 펠릿/비드를 코팅하여 생성할 수 있다. 예를 들어, 지연 방출 펠릿/비드 및/또는 지속 방출 비드/펠릿은 즉시 방출 펠릿/비드를 지속 방출 코팅 및/또는 지연 방출 코팅으로 코팅하여 생성할 수 있다. 일부 경우에, 지연 방출 펠릿/비드 및/또는 지속 방출 비드/펠릿은 임의의 즉시 방출 펠릿/비드와 관계없이 생성될 수 있다. 예를 들어, 지연 방출 펠릿/비드 및/또는 지속 방출 비드/펠릿은 활성 성분(예를 들어, CX-8998)의 점진적 방출을 제공하도록 펠릿/비드(예를 들어, 미코팅된 펠릿/비드)를 제형화하여 생성할 수 있다.
본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 임의의 적당한 방법을 사용하여 멸균할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 조성물은 종래의 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 조성물은 여과 멸균될 수 있다.
본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 임의의 적절한 pH를 가질 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 약제학적 허용성 조성물의 pH는 약 3 내지 약 11일 수 있다. 일부 경우에, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 약제학적 허용성 조성물의 pH는 5 내지 약 9일 수 있다. 일부 경우에, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 약제학적 허용성 조성물의 pH는 약 7 내지 약 8일 수 있다. 특정 추가 성분(예를 들어, 약제학적 허용성 담체)의 사용은 본원에 기재된 조성물의 pH를 변경시킬 수 있음(예를 들어, 변경시키는데 사용될 수 있음)이 이해될 것이다.
일부 경우에, 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 하나 이상의 검출가능한 표지를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 검출가능한 표지는 포유류(예를 들어, 인간) 내에서 생체내 사용하기에 적합할 수 있다. 검출가능한 표지의 예는 제한없이, 방사성동위원소(예를 들어, 14C), 비방사성 동위원소(예를 들어, 중수소 및 13C), 스핀 표지, 형광 태그 및 효소를 포함한다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, CX-8998은 14C-표지된 CX-8998일 수 있다. 예를 들어, 검출가능한 표지는 포유류에 투여 후 검출하여 조성물을 영상화할 수 있다. 영상화는 의사 또는 본 분야의 다른 전문가가 포유류 내에서 투여된 조성물의 공간적 및/또는 시간적 존재를 결정할 수 있게 한다.
일부 경우에, 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400, PEG-200, Tween-80 및/또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 CX-8998 및 약 0.5 내지 약 1% 메틸셀룰로오스를 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 CX-8998 및 약 90% PEG 400을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 CX-8998 및 약 80% PEG-200을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 CX-8998 및 약 10% Tween-80을 포함 할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 CX-8998 및 약 30% 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물) (예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제, 메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리소르베이트-80을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 CX-8998, 약 0.5% 메틸셀룰로오스 및 약 10% 폴리소르베이트-80을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 CX-8998, 약 0.5% 메틸셀룰로오스 및 약 0.1% 폴리소르베이트-80을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 약 2mg의 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 습식 과립화되는 성분 및 마그네슘 스테아레이트의 블렌드로서 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 함께 습식 과립화되는 미세결정질 셀룰로오스, 락토스, 크로스카멜로스 나트륨, 비타민 E PEG 숙시네이트, 및 하이드록시프로필과 마그네슘 스테아레이트와의 블렌드로서 약 2mg의 CX-8998(예를 들어, CX-8998의 유리 염기 등가물)을 포함할 수 있다.
일부 경우에서, 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 즉시 방출 성분에 약 10mg의 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제 및 지연 방출 성분에 약 10mg의 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 즉시 방출 성분에 약 10mg의 CX-8998(예를 들어, CX-8998의 유리 염기 등가물) 및 지연 방출 성분에 약 10mg의 CX-8998(예를 들어, CX-8998의 유리 염기 등가물)을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 즉시 방출 성분은 압출 및 구형화에 의해 형성된 즉시 방출 비드를 포함할 수 있고, 지연 방출 성분은 압출 및 구형화에 의해 형성되고 용해 pH 또는 약 pH 5.5 내지 약 pH 7(예를 들어, pH 6, pH 6.5, 또는 pH 7)을 갖는 하나 이상의 pH 민감성 장용 중합체로 코팅된 비드를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 즉시 방출 성분에 약 7mg의 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제 및 지연 방출 성분에 약 13mg의 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 조성물은 즉시 방출 성분에 약 13mg의 CX-8998(예를 들어, CX-8998의 유리 염기 등가물) 및 지연 방출 성분에 약 13mg의 CX-8998(예를 들어, CX-8998의 유리 염기 등가물)을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 즉시 방출 성분은 압출 및 구형화에 의해 형성된 즉시 방출 비드를 포함할 수 있고, 지연 방출 성분은 압출 및 구형화에 의해 형성되고 약 pH 5.5 내지 약 pH 7(예를 들어, pH 6, pH 6.5, 또는 pH 7)의 용해 pH를 갖는 하나 이상의 pH 민감성 장용 중합체로 코팅된 비드를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 과립을 갖는 제1 성분 및 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 과립을 갖는 제2 성분을 포함하는 고체 투여 형태(예를 들어, 알약, 캡슐 및 정제)의 제어 방출 조성물일 수 있다. 예를 들어, 제어 방출 캡슐은 CX-8998을 함유하고 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 과립을 갖는 제1 성분을 포함할 수 있고, 선택적으로 CX-8998을 함유하고 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 과립을 갖는 제2 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 제어 방출 정제는 CX-8998을 함유하고 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 과립을 갖는 제1 성분, 및 선택적으로 CX-8998을 함유하고 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 과립을 갖는 제2 성분을 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 함유하고 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 과립을 갖는 제1 성분, 및 선택적으로 CX-8998을 함유하고 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 과립을 갖는 제2 성분은 정제(예를 들어, 단일체 정제 및 2개 이상의 층을 갖는 정제)로 압축될 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 적어도 하나의 고체 투여 형태가 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하고 적어도 하나의 고체 투여 형태가 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 4개 이상)의 고체 투여 형태(예를 들어, 알약, 캡슐, 및 정제)를 포함하는 제어 방출 조성물일 수 있다. 예를 들어, 제어 방출 조성물은 적어도 하나의 고체 투여 형태가 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하고 적어도 하나의 고체 투여 형태가 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 2개 이상의 고체 투여 형태를 포함하고, 이 2개 이상의 고체 투여 형태는 단일 용량으로 구성될 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 이상)의 정제 및/또는 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 이상)의 소형 정제를 갖는 제1 성분, 및 선택적으로 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 제2 성분을 함유하는 캡슐을 갖는 제어 방출 조성물일 수 있다. 예를 들어, 제어 방출 캡슐은 CX-8998을 함유하고 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 하나 이상의 정제 및/또는 하나 이상의 소형 정제를 갖는 제1 성분을 포함할 수 있고, 선택적으로 CX-8998을 함유하고 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 제2 성분을 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 함유하고 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 하나 이상의 정제 및/또는 하나 이상의 소형 정제를 갖는 제1 성분, 및 선택적으로 CX-8998을 함유하고 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 하나 이상의 제형 및/또는 하나 이상의 소형 정제를 갖는 제2 성분은 캡슐 내에 존재할 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 함유하고 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 하나 이상의 정제 및/또는 하나 이상의 소형 정제를 갖는 제1 성분, 및 선택적으로 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 분말을 갖는 제2 성분은 캡슐 내에 존재할 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 함유하고 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 하나 이상의 정제 및/또는 하나 이상의 소형 정제를 갖는 제1 성분, 및 선택적으로 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 과립을 갖는 제2 성분은 캡슐 내에 존재할 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 함유하고 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 하나 이상의 정제 및/또는 하나 이상의 소형 정제를 갖는 제1 성분, 및 선택적으로 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 비드 및/또는 펠릿을 갖는 제2 성분은 캡슐 내에 존재할 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 제1 고체 성분(예를 들어, 과립, 비드, 펠릿 및 정제), 및 선택적으로 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 제2 액체 성분(예를 들어, 용액 또는 현탁액)을 함유하는 캡슐을 갖는 제어 방출 조성물일 수 있다. 예를 들어, 제어 방출 캡슐은 CX-8998을 함유하고 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 과립을 갖는 제1 고체 성분을 포함할 수 있고 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 제2 액체 성분을 포함할 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 함유하고 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 과립을 갖는 제1 성분, 및 선택적으로 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 제2 액체 성분은 캡슐 내에 존재할 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 함유하고 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 비드 및/또는 펠릿을 갖는 제1 성분, 및 선택적으로 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 제2 액체 성분은 캡슐 내에 존재할 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 함유하고 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의) 정제를 갖는 제1 성분, 및 선택적으로 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 제2 액체 성분은 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 이상)의 소형 정제 및/또는 캡슐 내에 존재할 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 제1(예를 들어, 외부) 캡슐 및 제2(예를 들어, 내부) 캡슐(예를 들어, 제2 캡슐의 외부 표면과 제1 캡슐의 내부 표면 사이에 공간이 존재하도록 제1 캡슐 내에 끼워지도록 크기가 조정된 제2 캡슐)을 갖고 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 제1 성분, 및 선택적으로 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 제2 성분을 함유하는 제어 방출 조성물일 수 있다. 예를 들어, 제어 방출 캡슐 내에 끼워져 있는 내부 캡슐을 포함하는 제어 방출 캡슐은 CX-8998을 함유하고 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 제1 성분을 포함할 수 있고, 선택적으로는 CX-8998을 함유하고 내부 캡슐 내에 및/또는 내부 캡슐과 외부 캡슐 사이에 존재하는 공간에 함유된 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 과립을 갖는 제2 성분을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 외부 캡슐은 CX-8998을 함유하고 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 고체 성분(예를 들어, 과립, 비드, 펠릿 및 정제, 예를 들어 소형 정제)인 제1 성분, 및 선택적으로 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 액체 성분(예를 들어, 용액 또는 현탁액)인 제2 성분을 함유하는 내부 캡슐을 함유할 수 있고, 여기서 CX-8998을 함유하고 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 액체 성분은, 존재하는 경우, 내부 캡슐의 외측 표면과 외부 캡슐의 내측 표면 사이의 공간에 존재한다. 일부 경우에, 외부 캡슐은 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 제1 성분을 갖는 내부 캡슐을 함유할 수 있고, 상기 내부 캡슐은 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 CX-8998을 함유하는 제1 성분의 방출을 지연시킬 수 있는 코팅을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)은 액체 상(예를 들어, 용액) 및 이 액체 상에 현탁된 복수의 고체 성분(예를 들어, 과립, 비드, 펠릿, 및 소형 정제와 같은 정제)을 포함하는 현탁액인 제어 방출 조성물일 수 있다. 예를 들어, 액체 상 및 복수의 고체 성분을 포함하는 제어 방출 현탁액은 액체 상에 CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함할 수 있거나, 액체 상에 현탁된 고체 성분에 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함할 수 있거나, 또는 액체 상 및 이 액체 상에 현탁된 고체 성분 둘 모두에 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 함유하고 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 복수의 고체 성분 및 CX-8998을 함유하고 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 제2의 복수의 고체 성분은 제어 방출 현탁액의 액체 상에 현탁될 수 있다. 일부 경우에, 제어 방출 현탁액은 CX-8998을 함유하고 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 액체 상을 포함할 수 있고, CX-8998을 함유하고 상기 액체 상에 현탁된 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 복수의 고체 성분을 포함할 수 있다.
치료 방법
본 문서는 또한 하나 이상의 운동 장애를 갖거나 발병 위험이 있는 포유류(예를 들어, 인간)을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 하나 이상의 운동 장애를 갖거나 발병 위험이 있는 포유류에는 포유류 치료를 위해 본원에 기재된 조성물(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)이 투여될 수 있다. 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 운동 장애 예방; 예를 들어, 운동 장애의 소인이 있을 수 있지만 아직 운동 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체의 운동 장애를 예방하는 것; (2) 운동 장애 억제; 예를 들어, 운동 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 운동 장애를 억제하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발달을 저지함); 및 (3) 운동 장애 개선; 예를 들어, 운동 장애의 중증도를 감소시키거나 운동 장애의 하나 이상의 증상을 감소 또는 완화시키는 것과 같이 운동 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체의 운동 장애를 개선시키는 것(즉, 병리 및/또는 증상을 역전시킴) 중 하나 이상을 지칭한다. 예를 들어, 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류에게 CX-8998을 포함하는 조성물이 투여되는 경우, CX-8998을 포함하는 조성물은 운동 장애의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 제거하는데 효과적일 수 있다. 운동 장애의 증상의 예는 제한없이 진전(예를 들어, 리듬성 진전), 불안정한 보행(예를 들어, 운동실조), 근긴장 운동, 고정화(운동감소증), 틱, 연축, 다른 이상운동, 발작, 통증, 감각 문제, 정신과 증상, 인지 장애, 청각 장애 및 기분 변화를 포함한다. 증상이 진전인 경우, 이 진전은 임의의 적절한 유형의 진전(예를 들어, 가족성 진전, 행동 진전, 자세 진전, 운동 진전 및/또는 휴식 진전)일 수 있다. 일부 경우에, 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류에는 CX-8998을 포함하는 조성물이 투여되어 포유류의 진전을 감소시키거나 제거할 수 있다. 증상이 진전인 경우, 이 진전은 포유류의 임의의 적절한 부분(예를 들어, 손, 머리, 음성, 팔, 손가락, 다리, 턱 및 포유류 신체의 다른 부분)에 영향을 미칠 수 있다. 일부 경우에, 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류에는 포유류 손(들)의 진전을 감소시키거나 제거하기 위해 CX-8998을 포함하는 조성물이 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제는 본원에 기재된 바와 같은 필요로 하는 포유류(예를 들어, 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 포유류의 운동 장애의 하나 이상의 증상의 중증도를, 예를 들어 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95% 이상 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 운동 장애 및/또는 운동 장애의 증상의 중증도를 평가하기 위해, 임의의 적절한 방법이 사용될 수 있다. 일부 경우에, 운동 장애 및/또는 운동 장애 증상의 중증도는 하나 이상의 전반적인 기능 측정을 평가하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 운동 장애 및/또는 운동 장애 증상의 중증도는 하나 이상의 특이적인 기능 측정을 평가하는 것을 포함할 수 있다. 운동 장애 및/또는 운동 장애 증상의 중증도를 평가하는 데 사용될 수 있는 방법의 예는 제한없이 일상 생활의 활동 측정(예를 들어, TETRAS를 사용하여 측정한 바와 같이), 임상의에 의한 개선의 전반적인 인상(예를 들어, CGI-I를 사용하여 측정한 바와 같이), 환자에 의한 변화의 전반적인 인상(예를 들어, PGIC를 사용하여 측정한 바와 같이), 진전 특이적 목표 달성(예를 들어, GAS를 사용하여 측정한 바와 같이), 삶의 질(예를 들어, QUEST 진전 약물 만족도 세부항목을 사용하여 측정한 바와 같이), 및 아르키메데스 나선형(예를 들어, TETRAS-PS 세부항목에서와 같이 펜과 종이를 사용하여 측정하고 및/또는 iMotor에서와 같이 태블릿 및 스타일러스를 사용하여 디지털 방식으로 측정한 바와 같이)을 포함한다. 일부 경우에, 운동 장애 및/또는 운동 장애 증상의 중증도를 측정하는 방법은 실시예 섹션에 기재된 바와 같은 것일 수 있다. 예를 들어, TETRAS를 사용하여 일상 생활 활동을 측정하는 경우, 점수가 높을수록 진전이 악화되고 점수가 감소하면 진전이 개선된 것이다. 일부 경우에, 운동 장애 및/또는 운동 장애 증상의 중증도를 평가하는 데 사용될 수 있는 방법은 다른 곳에서 설명된 바와 같은 것일 수 있다(예를 들어, Elble 등, 2013 Movement Disorders, 28 1793; Fahn 등 "Clinical rating Scale for Tremor", p. 225-34 In: Jankovik J 및 Tolosa E. Parkinson's Disease and Movement Disorders. 1988 Baltimore-Milnich: Urban & Schwarzenberg; 및 Haubenberger 등, 2016 Movement Disorders, 31, No. 9; Fahn 등, "Members of the UPDRS Development Committee", pp 153-163 및 293-304 In: Fahn 등(eds.) Recent Developments in Parkinson's Disease, Vol. 1987 Florham Park, NJ. Macmillan Health Care Information; 웹 사이트 aan.com/Guidelines/home/GuidelineDetail/492에서 이용가능한 것과 같은 미국 신경학 아카데미에 의한 본태성 진전에 대한 치료 지침; 및 웹 사이트 movementdisorders.org/MDS-Files1/Resources/PDFs/TreatmentsforMotorSymptomsof PD-2018.pdf에서 이용가능한 것과 같은 미국 신경학 아카데미에 의한 파킨슨병 치료 지침 참조).
일부 경우에, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제)를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)은 포유류가 금식 상태일 때 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나, 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 포유류는 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 조성물을 투여하기 전에, 적어도 4시간(예를 들어, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 또는 약 12시간) 동안 금식을 했을 수 있다(또는 금식하도록 지시를 받았을 수 있다).
일부 경우에, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제)를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)은 포유류가 급식(예를 들어, 비금식) 상태일 때, 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나, 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다.
운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질 및/또는 파킨슨병)가 있거나 이의 발병 위험이 있는 임의의 적절한 포유류는 본원에 기재된 바와 같이 치료될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물을 투여함으로써) 치료될 수 있는 포유류의 예는 제한없이 인간, 비-인간 영장류(예를 들어, 원숭이), 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 마우스 및 랫트를 포함한다. 일부 경우에, 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 인간은 운동 장애의 하나 이상의 증상을 감소 또는 제거하기 위해 CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물로 치료될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물을 투여함으로써) 하나 이상의 운동 장애를 갖는 포유류를 치료하는 경우, 포유류는 임의의 적절한 연령일 수 있다. 일부 경우에, 치료에 적절한 인간은 성인(예를 들어, 청년, 중년, 노인)이다. 예를 들어, 성인 인간은 18세 이상(예를 들어, 20세 이상, 30세 이상, 40세 이상, 50세 이상, 60세 이상, 65세 이상, 70세 이상 또는 75세 이상)일 수 있다. 일부 경우에, 성인은 약 18세 내지 약 100세(예를 들어, 약 18세 내지 약 90세, 약 18세 내지 약 80세, 약 18세 내지 약 75세, 약 18세 내지 약 70세, 약 18세 내지 약 65세, 약 18세 내지 약 60세, 약 18세 내지 약 55세, 약 18세 내지 약 50세, 약 18세 내지 약 45세, 약 18세 내지 약 40세, 약 20세 내지 약 100세, 약 30세 내지 약 100세, 약 40세 내지 약 100세, 약 50세 내지 약 100세, 약 60세 내지 약 100세, 약 65세 내지 약 100세, 약 70세 내지 약 100세, 약 75세 내지 약 100세, 약 80세 내지 약 100세, 약 20세 내지 약 55세, 약 20세 내지 약 40세, 약 22세 내지 약 39세, 약 40세 내지 약 80세, 약 40세 내지 약 66세, 약 40세 내지 약 60세, 약 50세 내지 약 80세, 약 55세 내지 약 75세, 약 57세 내지 약 75세, 또는 약 57세 내지 약 70세)일 수 있다. 일부 경우에, 치료에 적절한 인간은 청소년(예를 들어, 18세 이하의 인간)이다. 예를 들어, 인간 청소년은 약 1세 내지 약 18세(예를 들어, 약 1세 내지 약 17세, 약 1세 내지 약 16세, 약 1세 내지 약 15세, 약 1세 내지 약 14세, 약 1세 내지 약 13세, 약 1세 내지 약 12세, 약 1세 내지 약 11세, 약 1세 내지 약 10세, 약 1세 내지 약 8세, 약 1세 내지 약 5세, 약 1세 내지 약 3세, 약 5세 내지 약 18세, 약 10세 내지 약 18세, 약 12세 내지 약 18세, 약 15세 내지 약 18세, 약 16세 내지 약 18세, 약 2세 내지 약 16세, 약 5세 내지 약 15세, 약 8세 내지 약 12세, 약 2세 내지 약 8세, 또는 약 5세 내지 약 15세)일 수 있다. 예를 들어, 청소년은 약 16세일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 운동 장애를 갖는 포유류를 치료할 때(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물을 투여함으로써), 포유류는 암컷 또는 수컷일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 운동 장애를 갖는 포유류를 치료할 때(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물을 투여함으로써), CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물은 임의의 적절한 시간에 투여될 수 있다. 일부 경우에, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물은 아침에 포유류에게 투여될 수 있다. 예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물은 오전 약 6시부터 약 정오 사이(예를 들어, 오전 약 6시 내지 오전 약 11시, 오전 약 6시 내지 오전 약 10시, 오전 약 6시 내지 오전 약 9시, 오전 약 6시 내지 오전 약 8시, 오전 약 6시 내지 오전 약 7시, 오전 약 7시 내지 약 정오, 오전 약 8시 내지 약 정오, 오전 약 9시 내지 정오, 오전 약 10시 내지 약 정오, 오전 약 11시 내지 약 정오, 오전 약 7시 내지 오전 11시, 오전 약 8시 내지 오전 약 10시, 오전 약 7시 내지 오전 약 9시, 오전 약 8시 내지 오전 약 10시, 또는 오전 약 9시 내지 오전 약 11시)에 포유류에게 투여될 수 있다. 예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물은 약 4시간 이내(예를 들어, 깨어난 후 약 4시간, 깨어난 후 약 3시간, 깨어난 후 약 2시간, 깨어난 후 약 1시간, 깨어난 후 약 30분, 또는 깨어난 직후)에 포유류에게 투여될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 운동 장애를 갖는 포유류를 치료할 때 (예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물을 투여함으로써), 포유류는 임의의 적절한 운동 장애(들)를 가질 수 있다. 일부 경우, 운동 장애는 진전을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 방법 및 물질은 진전이 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류를 치료하는 데 사용될 수 있다. CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있는 운동 장애의 예는 제한없이, 본태성 진전, 파킨슨병(예를 들어, 파킨슨병과 관련된 진전), 운동실조(예를 들어, 척수소뇌성 운동실조 및 프리드리히 운동실조), 간질(예를 들어, 결신 발작을 동반한 특발성 전신 간질 및 소아 간질), 근긴장이상(예를 들어, 전신 근긴장이상, 국소 근긴장이상, 판토텐산 키나아제 관련 신경변성(PKAN), 및 할러보르덴-슈파츠(Hallervorden-Spatz) 질환), 편무도병, 소뇌 장애, 무정위운동형, 경련, 운동완만증, 지연성 운동장애, 헌팅턴병, 근육간대경련, 투렛 증후군, 무도병, 틱, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 피질기저핵 변성, 가소성, 하지 불안 증후군, 기립성 진전, 강직인간 증후군, 운동과다 운동 장애, 레트 증후군 및 윌슨 병을 포함한다. 일부 경우에, 본태성 진전이 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류는 CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다. 일부 경우에, 파킨슨병이 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류는 CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
일부 경우에, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제)를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)은 다른 상태 및/또는 장애, 예컨대, 이에 제한됨이 없이, 신경병성 통증, 정신과 장애, 자폐 스펙트럼 장애 및 강박 장애가 있거나, 이의 발병 위험이 있는 포유류에게 투여될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이 하나 이상의 운동 장애를 갖는 포유류를 치료할 때(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물을 투여함으로써), 그 포유류에게 본원에 기재된 임의의 적절한 양의 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)을 투여할 수 있다. 일부 경우에, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류에게 CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물의 치료적 유효량을 투여할 수 있다. 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의가 조직, 시스템, 동물, 개체, 또는 인간에서 추구하고 있는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해 내는 활성 화합물(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제)의 양을 지칭한다. 본원에 기재된 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제의 유효량은 운동 장애의 중증도 및/또는 운동 장애와 관련된 하나 이상의 증상/합병증, 투여 경로, 포유류의 연령 및 전반적인 건강 상태, 부형제 용법, 다른 제제의 사용과 같은 다른 치료요법적 치료와의 병용 가능성 및 치료 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 조성물(예를 들어, 개 또는 랫트와 같은 수의과 및/또는 연구 동물에 사용하기 위한 조성물)은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제의 용량을 포함할 수 있다. 1일당 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg 체중(예를 들어, 약 5 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 25 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 30 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 75 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 250 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 500 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 750 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 125 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 75 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 25 mg/kg 내지 약 75 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 30 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 또는 1일당 약 50 mg/kg 내지 약 75 mg/kg 체중)일 수 있는 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제의 용량을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, CX-8998의 용량은 1일당 약 10 mg/kg 체중일 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, CX-8998의 용량은 1일당 약 30 mg/kg 체중일 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, CX-8998의 용량은 1일당 약 60 mg/kg 체중일 수 있다. 예를 들어, 조성물(예를 들어, 인간에게 사용하기 위한 조성물)은 1일당 약 10 ㎍/kg 내지 약 1000 ㎍/kg 체중일 수 있는 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제의 용량을 포함할 수 있다(예를 들어, 약 10 μg/kg 내지 약 900 μg/kg, 약 10 μg/kg 내지 약 800 μg/kg, 약 10 μg/kg 내지 약 700 μg/kg, 약 10 μg/kg 내지 약 600 μg/kg, 약 10 μg/kg 내지 약 500 μg/kg, 약 10 μg/kg 내지 약 400 μg/kg, 약 10 μg/kg 내지 약 300 μg/kg, 약 10 μg/kg 내지 약 200 μg/kg, 약 10 μg/kg 내지 약 100 μg/kg, 약 10 μg/kg 내지 약 50 μg/kg, 약 50 μg/kg 내지 약 1000 μg/kg, 약 100 μg/kg 내지 약 1000 μg/kg, 약 200 μg/kg 내지 약 1000 μg/kg, 약 300 μg/kg 내지 약 1000 μg/kg, 약 400 μg/kg 내지 약 1000 μg/kg, 약 500 μg/kg 내지 약 1000 μg/kg, 약 600 μg/kg 내지 약 1000 μg/kg, 약 700 μg/kg 내지 약 1000 μg/kg, 약 800 μg/kg 내지 약 1000 μg/kg, 약 900 μg/kg 내지 약 1000 μg/kg, 약 50 μg/kg 내지 약 900 μg/kg, 약 100 μg/kg 내지 약 800 μg/kg, 약 200 μg/kg 내지 약 700 μg/kg, 약 300 μg/kg 내지 약 600 μg/kg, 약 400 μg/kg 내지 약 500 μg/kg, 약 100 μg/kg 내지 약 200 μg/kg, 약 200 μg/kg 내지 약 300 μg/kg, 약 300 μg/kg 내지 약 400 μg/kg, 약 400 μg/kg 내지 약 500 μg/kg, 약 500 μg/kg 내지 약 600 μg/kg, 약 600 μg/kg 내지 약 700 μg/kg, 약 700 μg/kg 내지 약 800 μg/kg, 또는 약 800 μg/kg 내지 약 900 μg/kg 체중). 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, CX-8998의 용량은 1일당 약 100 ㎍/kg 체중일 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, CX-8998의 용량은 1일당 약 300 ㎍/kg 체중일 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, CX-8998의 용량은 1일당 약 600 ㎍/kg 체중일 수 있다. 일부 경우에, 용량은 질병 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택한 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 수 있다. 일부 경우에, 용량은 시간이 지남에 따라 증가할 수 있다. 예를 들어, 용량은 일정 기간(예를 들어, 1주, 2주, 3주 또는 4주)에 걸쳐 최종 용량까지 적정될 수 있다. 일부 경우에, 용량은 시간이 지남에 따라 감소할 수 있다. 예를 들어, 용량은 하나 이상의 증상이 감소 또는 제거된 후 유지 용량으로 감소될 수 있다. 용량은, 예를 들어, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여될 수 있다. 일부 경우에, 용량은 1일 1회 투여될 수 있다. 일부 경우에, 용량은 1일 2회 투여될 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)에서 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제의 유효량은 시험관내 또는 생체내 모델 시험 시스템에서 유래된 용량 반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 유효량(예를 들어, 치료적 유효량)은 치료할 포유류의 반응에 따라, 일정하게 유지되거나 차등제 또는 가변 용량으로서 조정될 수 있다. 특정 응용예에 사용되는 실제 유효량에는 다양한 요인이 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 음식 효과(예를 들어, 조성물이 투여되는 포유류가 급식 상태인지 금식 상태인지 여부), 투여 빈도, 치료 기간, 다중 치료제의 사용, 투여 경로 및 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질 및/또는 파킨슨병)의 중증도는 투여되는 실제 유효량의 증가 또는 감소를 필요로 할 수 있다.
투여 빈도는 포유류에 심각한 독성을 일으킴이 없이 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질 및/또는 파킨슨병)의 중증도를 감소시키는 임의의 빈도일 수 있다. 예를 들어, 투여 빈도는 1주일에 약 1회 내지 1일에 약 3회, 1개월에 약 2회 내지 1일에 약 6회, 또는 1주일에 약 2회 내지 1일에 약 1회일 수 있다. 투여 빈도는 치료 기간 동안 일정하게 유지되거나 가변적일 수 있다. 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)을 사용한 치료 과정은 휴식 기간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제의 치료적 유효량을 함유하는 약제학적 허용성 조성물은 2주에 걸쳐 매일 투여된 후 2주 휴식 기간이 뒤따를 수 있으며, 이러한 요법이 여러 번 반복될 수 있다. 유효량과 마찬가지로, 특정 응용예에 사용되는 실제 투여 빈도에는 다양한 요인이 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 유효량, 치료 기간, 복수의 치료제의 사용, 투여 경로 및 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질 및/또는 파킨슨병)의 중증도는 투여 빈도의 증가 또는 감소를 필요로 할 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)을 투여하기 위한 유효 기간은 포유류에 유의적인 독성을 일으킴이 없이 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질 및/또는 파킨슨병)의 중증도를 감소시키는 임의의 기간일 수 있다. 예를 들어, 유효 기간은 수 일 내지 수 주, 수 개월, 또는 수 년으로 다양할 수 있다. 일부 경우에, 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질 및/또는 파킨슨병)를 치료하기 위한 유효 기간은 약 1개월 내지 약 10년의 기간 범위일 수 있다. 일부 경우에, 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질 및/또는 파킨슨병)를 치료하기 위한 유효 기간은 무한(예를 들어, 치료 중인 포유류의 수명)일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 조성물은 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 약 1주 내지 약 9주(예를 들어, 약 1주 내지 약 8주, 약 1주 내지 약 7주, 약 1주 내지 약 6주, 약 1주 내지 약 5주, 약 1주 내지 약 4주, 약 1주 내지 약 3주, 약 1주 내지 약 2주, 약 2주 내지 약 9주, 약 3주 내지 약 9주, 약 4주 내지 약 9주, 약 5주 내지 약 9주, 약 6주 내지 약 9주, 약 7주 내지 약 9주, 약 8주 내지 약 9주, 약 2주 내지 약 8주, 약 3주 내지 약 7주, 약 4주 내지 약 6주, 약 2주 내지 약 4주, 약 3주 내지 약 5주, 약 4주 내지 약 6주, 약 5주 내지 약 7주, 또는 약 6주 내지 약 8주) 동안 투여될 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 포함하는 조성물은 약 2주(예를 들어, 약 15일) 동안 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 포함하는 조성물은 약 4주(예를 들어, 약 28일) 동안 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 조성물은 약 8주 이상 동안 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 조성물은 약 12주 이상 동안 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 조성물은 약 2개월 이상 동안 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 조성물은 약 4개월 이상 동안 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 조성물은 약 6개월 이상 동안 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 조성물은 약 12개월 이상 동안 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 조성물은 약 24개월 이상 동안 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다. 특정 치료에 사용되는 실제 유효 기간에는 복수의 요인이 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 유효 기간은 투여 빈도, 유효량, 다중 치료제의 사용, 투여 경로 및 치료할 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
일부 경우에, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류에게 CX-8998을 포함하는 조성물이 투여될 때, 조성물은 CX-8998의 최소 유효 농도(minimum effective concentration, MEC)(예를 들어, 본원에 기재된 치료 효과를 생성하는 데 필요한 포유류 혈장 내 CX-8998의 최소 농도)를 달성하기에 효과적일 수 있다. 예를 들어, CX-8998의 MEC는 약 100 nM 내지 약 1800nM(예를 들어, 약 200nM 내지 약 1800nM, 약 300nM 내지 약 1800nM, 약 400nM 내지 약 1800nM, 약 500nM 내지 약 1800nM, 약 700nM 내지 약 1800nM, 약 1000nM 내지 약 1800nM, 약 1200nM 내지 약 1800nM, 약 1500nM 내지 약 1800nM, 약 100nM 내지 약 1500nM, 약 100nM 내지 약 1200nM, 약 100nM 내지 약 1000nM, 약 100nM 내지 약 800nM, 약 100nM 내지 약 700nM, 약 100nM 내지 약 600nM, 약 100nM 내지 약 500nM, 약 100nM 내지 약 400nM, 약 100nM 내지 약 300nM, 약 200nM 내지 약 1500nM, 약 300nM 내지 약 1200nM, 약 500nM 내지 약 1000nM, 약 600nM 내지 약 800nM, 약 200nM 내지 약 400nM, 약 400nM 내지 약 600nM, 또는 약 300nM 내지 약 500nM)일 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 포함하는 조성물은 약 200nM의 CX-8998의 MEC를 달성하기 위해 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다. 일부 경우에서, CX-8998을 포함하는 조성물은 약 209nM의 CX-8998의 MEC를 달성하기 위해 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다. 일부 경우에서, CX-8998을 포함하는 조성물은 약 215nM의 CX-8998의 MEC를 달성하기 위해 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다.
일부 경우에, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류에게 CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제를 포함하는 조성물이 투여될 때, 조성물은 Cav3 길항제(들)의 MEC(예를 들어, 포유류의 혈액에서 및/또는 혈장 샘플과 같은 포유류로부터 얻은 혈액 샘플에서)를 임의의 적절한 시간 동안 유지하는데 효과적일 수 있다. 예를 들어, CX-8998의 MEC는 포유류에서 적어도 약 12시간(예를 들어, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 25시간 또는 약 26시간) 동안 포유류에서 유지될 수 있다. 예를 들어, CX-8998의 MEC는 약 10시간 내지 약 15시간(예를 들어, 약 10시간 내지 약 14시간, 약 10시간 내지 약 13시간, 약 10시간 내지 약 12시간, 약 10시간 내지 약 11시간, 약 11시간 내지 약 15시간, 약 12시간 내지 약 15시간, 약 13시간 내지 약 15시간, 약 14시간 내지 약 15시간, 약 11시간 내지 약 14시간, 약 12시간 내지 약 13시간, 약 11시간 내지 약 12시간, 또는 약 13시간 내지 약 14시간) 동안 유지될 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 포함하는 조성물은 약 12시간 동안 CX-8998의 MEC를 유지하도록 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다. 예를 들어, CX-8998의 MEC는 약 22시간 내지 약 26시간(예를 들어, 약 22시간 내지 약 25시간, 약 22시간 내지 약 24시간, 약 22시간 내지 약 23시간, 약 23시간 내지 약 26시간, 약 24시간 내지 약 26시간, 약 25시간 내지 약 26시간, 약 23시간 내지 약 25시간, 또는 약 23시간 내지 약 24시간) 동안 유지될 수 있다. 일부 경우에서, CX-8998을 포함하는 조성물은 약 24 시간 동안 CX-8998의 MEC를 유지하도록 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다.
일부 경우에, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류에게 CX-8998을 포함하는 조성물이 투여될 때, 조성물은 CX-8998의 최대 안전 농도[예를 들어, 포유류 혈장에서 내약성이 좋은 CX-8998의 최대 농도(예를 들어, 현기증, 두통, 희열, 주의력 장애, 감각 이상, 환각, 불면증, 구강 건조, 미각장애, 감각 저하, 졸림, 무기력, 수면 장애, 구역질, 구토, 정좌 불능, 의식 저하, 실신, 기억 장애, 불안, 안절부절 못함, 피로, 과민성, 변비, 이명, 식욕 부진, 정서적 장애, 성적 발기부전, 복시, 안진, 졸음, 홍역상 피부 발진, 과립구감소증, 무과립구증, 적혈구 형성저하, 및 무형성증과 같은 부작용 및/또는 이상 사례가 최소이거나, 감소되거나, 또는 전혀 없는 결과를 초래하는 것)]를 달성하기에 효과적일 수 있다. 예를 들어, CX-8998의 최대 안전 농도는 약 1000nM 내지 약 1800nM(예를 들어, 약 1100nM 내지 약 1800nM, 약 1200nM 내지 약 1800nM, 약 1300nM 내지 약 1800nM, 약 1400nM 내지 약 1800nM, 약 1500nM 내지 약 1800nM, 약 1600nM 내지 약 1800nM, 약 1700nM 내지 약 1800nM, 약 1000nM 내지 약 1700nM, 약 1000nM 내지 약 1600nM, 약 1000nM 내지 약 1500nM, 약 1000nM 내지 약 1400nM, 약 1000nM 내지 약 1300nM, 약 1000nM 내지 약 1200nM, 약 1000nM 내지 약 1100nM, 약 1100nM 내지 약 1700nM, 약 1200nM 내지 약 1600nM, 약 1300nM 내지 약 1500nM, 약 1100nM 내지 약 1300nM, 약 1200nM 내지 약 1400nM, 약 1300nM 내지 약 1500nM, 약 1400nM 내지 약 1600nM, 또는 약 1500nM 내지 약 1700nM)일 수 있다.
일부 경우에, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류에게 CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제를 포함하는 조성물이 투여될 때, 조성물은 Cav3 길항제(들)의 내약성 역치 이하로 Cmax(예를 들어, 포유류 혈장에서 달성된 최대 농도)를 유지하기에 효과적일 수 있다. 예를 들어, CX-8998의 Cmax는 약 1800nM 미만(예를 들어, 약 1700nM, 약 1600nM, 약 1500nM, 약 1400nM, 약 1300nM, 약 1200nM, 약 1100nM, 약 1000nM, 약 990nM, 약 980nM, 약 970nM, 약 960nM, 약 950nM, 약 940nM, 약 930nM, 약 920nM, 약 910nM, 또는 약 900nM)일 수 있다. 예를 들어, CX-8998의 Cmax는 약 900nM 내지 약 1800nM(예를 들어, 약 1000nM 내지 약 1800nM, 약 1200nM 내지 약 1800nM, 약 1400nM 내지 약 1800nM, 약 1500nM 내지 약 1800nM, 약 1600nM 내지 약 1800nM, 약 900nM 내지 약 1700nM, 약 900nM 내지 약 1500nM, 약 900nM 내지 약 1400nM, 약 900nM 내지 약 1300nM, 약 900nM 내지 약 1200nM, 약 900nM 내지 약 1100nM, 약 1000nM 내지 약 1500nM, 또는 약 1200nM 내지 약 1400nM)일 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 포함하는 조성물은 약 900nM의 CX-8998의 Cmax를 달성하도록 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다. 일부 경우에, CX-8998을 포함하는 조성물은 약 1000nM의 CX-8998의 Cmax를 달성하도록 포유류(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류)에게 투여될 수 있다.
일부 경우에, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류에게 CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제를 포함하는 조성물이 투여될 때, 조성물은 Cav3 길항제(들)의 곡선아래면적(area under the curve, AUC)을 약 3,000 nM*시간 내지 약 10,000 nM*시간으로 유지하기에 효과적일 수 있다. 예를 들어, CX-8998의 AUC는 약 3,000 nM*시간 내지 약 9,000 nM*시간, 약 3,000 nM*시간 내지 약 8,000 nM*시간, 약 3,000 nM*시간 내지 약 7,000 nM*시간, 약 3,000 nM*시간 내지 약 6,000 nM*시간, 약 3,000 nM*시간 내지 약 5,000 nM*시간, 약 3,000 nM*시간 내지 약 4,000 nM*시간, 약 4,000 nM*시간 내지 약 10,000 nM*시간, 약 5,000 nM*시간 내지 약 10,000 nM*시간, 약 6,000 nM*시간 내지 약 10,000 nM*시간, 약 7,000 nM*시간 내지 약 10,000 nM*시간, 약 8,000 nM*시간 내지 약 10,000 nM*시간, 약 9,000 nM*시간 내지 약 10,000 nM*시간, 약 4,000 nM*시간 내지 약 9,000 nM*시간, 약 5,000 nM*시간 내지 약 8,000 nM*시간, 약 6,000 nM*시간 내지 약 7,000 nM*시간, 약 4,000 nM*시간 내지 약 6,000 nM*시간, 약 5,000 nM*시간 내지 약 7,000 nM*시간, 약 6,000 nM*시간 내지 약 8,000 nM*시간, 또는 약 7,000 nM*시간 내지 약 9,000 nM*시간일 수 있다. AUC는 임의의 적절한 시간(예를 들어, CX-8998을 포함하는 조성물을 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류에게 투여한 후 임의의 적절한 시간)에 측정될 수 있다. AUC는 임의의 적절한 시간 간격(예를 들어, CX-8998을 포함하는 조성물을 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류에게 투여한 후 임의의 적절한 시간 기간)동안 측정될 수 있다. 예를 들어, AUC는 약 12시간(AUC0-24 또는 AUC24) 내지 약 36시간(AUC0-36 또는 AUC36; 예를 들어 약 12시간 내지 약 32시간, 약 12시간 내지 약 28시간, 약 12시간 내지 약 24시간, 약 12시간 내지 약 20시간, 약 12시간 내지 약 18시간, 약 18시간 내지 약 36시간, 약 22시간 내지 약 36시간, 약 24시간 내지 약 36시간, 약 15시간 내지 약 32시간, 약 18시간 내지 약 24시간, 약 12시간 내지 약 15시간, 약 15시간 내지 약 18시간, 약 18시간 내지 약 22시간, 약 22시간 내지 약 26시간, 약 26시간 내지 약 30시간, 또는 약 30시간 내지 약 32시간) 동안 측정될 수 있다. 일부 경우에, AUC는 약 24시간(예를 들어, AUC0-24 또는 AUC24) 동안 측정될 수 있다.
일부 경우에, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류에게 CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제를 포함하는 조성물이 투여될 때, 조성물은 포유류 내 Cav3 길항제(들)의 혈장 농도(예를 들어, 평균 혈장 농도)를 CX-8998의 MEC(예를 들어, 약 400 nM CX-8998)와 CX-8998의 Cmax(예를 들어, 약 1000 nM) 사이로 유지하는데 효과적일 수 있다. 예를 들어, CX-8998을 포함하는 조성물이 포유류에게 투여될 때, 조성물은 포유류 내 CX-8998의 평균 혈장 농도를 약 400nM CX-8998 내지 약 1000 nM CX-8998로 유지하는데 효과적일 수 있다. 예를 들어, CX-8998을 포함하는 조성물이 포유류에게 투여되는 경우, 조성물은 도 74에 도시된 바와 같이 포유류에서 CX-8998의 평균 혈장 농도를 유지하는데 효과적일 수 있다. CX-8998을 포함하는 조성물이 CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출을 위해 제형화된 제1 성분, 및 선택적으로 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 제2 성분을 포함하는 경우, CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 제1 성분은 조성물이 CX-8998의 농도를 CX-8998의 MEC와 CX-8998의 Cmax 사이로 유지하는데 효과적일 수 있도록 CX-8998의 MEC(예를 들어, 약 400nM CX-8998)와 CX-8998의 Cmax(예를 들어, 약 1000nM) 사이인 CX-8998의 혈장 농도(예를 들어, 평균 혈장 농도)를 유지하는데 효과적일 수 있고, CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 제2 성분은, 존재하는 경우, 적어도 CX-8998의 MEC(예를 들어, 적어도 약 400nM CX-8998)인 혈장 농도(예를 들어, 평균 혈장 농도)를 빠르게(예를 들어, 약 60분 미만 내에) 달성하는데 효과적일 수 있다. 예를 들어, CX-8998의 지연 및/또는 지속 방출용으로 제형화된 제1 성분, 및 선택적으로 CX-8998의 즉시 방출용으로 제형화된 제2 성분을 포함하는 CX-8998을 포함하는 조성물이 포유류에게 투여되는 경우, 조성물은 약 60분 미만 안에 CX-8998의 평균 혈장 농도를 달성하는 데 효과적일 수 있으며, 포유류 내 CX-8998의 평균 혈장 농도를 약 400nM CX-8998 내지 약 1000nM CX-8998 사이로 유지하는 데 효과적일 수 있다. CX-8998을 포함하는 본원에 기재된 조성물에 의해 달성된 CX-8998을 포함하는 평균 혈장 농도는 임의의 적절한 양의 시간 동안(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류에게 CX-8998을 포함하는 조성물을 투여한 후 임의의 적절한 시간 기간 동안) 유지될 수 있다. 예를 들어, 약 400nM 내지 약 1000nM인 CX-8998의 평균 혈장 농도는 적어도 약 12시간(예를 들어, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 25시간 또는 약 26시간) 동안 유지될 수 있다. 일부 경우에, 약 400nM CX-8998 내지 약 1000nM CX-8998의 평균 혈장 농도는 약 12시간 내지 약 36시간(예를 들어, 약 12시간 내지 약 32시간, 약 12시간 내지 약 28시간, 약 12시간 내지 약 24시간, 약 12시간 내지 약 20시간, 약 12시간 내지 약 18시간, 약 18시간 내지 약 36시간, 약 22시간 내지 약 36시간, 약 24시간 내지 약 36시간, 약 15시간 내지 약 32시간, 약 18시간 내지 약 24시간, 약 12시간 내지 약 15시간, 약 15시간 내지 약 18시간, 약 18시간 약 22시간, 약 22시간 내지 약 26시간, 약 26시간 내지 약 30시간, 또는 약 30시간 내지 약 32시간) 동안 유지될 수 있다. 예를 들어, 약 400nM CX-8998 내지 약 1000nM CX-8998의 평균 혈장 농도는 약 18시간 동안 유지될 수 있다. 예를 들어, 약 400nM CX-8998 내지 약 1000nM CX-8998의 평균 혈장 농도는 약 24시간 동안 유지될 수 있다. 예를 들어, CX-8998을 포함하는 조성물이 포유류에게 투여될 때, 조성물은 약 400nM CX-8998 내지 약 1000nM CX-8998인 포유류 내 CX-8998의 평균 혈장 농도를 약 24시간 동안 유지하는 데 효과적일 수 있다(예를 들어, 약 400 nM*시간 및 약 1000 nM*시간의 AUC를 약 24시간 동안 가질 수 있음).
일부 경우에, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류에게 CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제를 포함하는 조성물이 투여되는 경우, 조성물은 투여 후 24시간째 Cav3 길항제(들)의 평균 혈장 농도로 나뉘어진 Cav3 길항제(들)의 최대 농도(Cmax)(예를 들어,
Figure pct00012
)를 5.0 미만(예를 들어, 약 5, 약 4.5, 약 4, 약 3.5, 약 3, 약 2.5, 약 2, 약 1.5, 또는 약 1.0)으로 유지하는 데 효과적일 수 있다. 예를 들어, CX-8998을 포함하는 조성물이 포유류에게 투여되는 경우, 조성물은 포유류 내 CX-8998의
Figure pct00013
를 약 1.0 내지 약 5.0(예를 들어, 약 1.0 내지 약 4.5, 약 1.0 내지 약 4.0, 약 1.0 내지 약 3.5, 약 1.0 내지 약 3.0, 약 1.0 내지 약 2.5, 약 1.0 내지 약 2.0, 약 1.5 내지 약 5.0, 약 2.0 내지 약 5.0, 약 2.5 내지 약 5.0, 약 3.0 내지 약 5.0, 약 3.5 내지 약 5.0, 약 4.0 내지 약 5.0, 약 1.5 내지 약 4.5, 약 2.0 내지 약 4.0, 약 1.5 내지 약 2.5, 약 2.5 내지 약 3.5, 또는 약 3.5 내지 약 4.5)으로 유지하는 데 효과적일 수 있다.
일부 경우에, 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류에게 CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제를 포함하는 조성물이 투여되는 경우, 조성물은 CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제를 포함하는 즉시 방출 조성물(예를 들어, 동일한 용량의 하나 이상의 Cav3 길항제를 포함하는 즉시 방출 조성물)로부터 달성된 Cmax보다 낮은 Cmax를 달성하는데 효과적일 수 있다. 예를 들어, CX-8998을 포함하는 조성물이 포유류에게 투여되는 경우, 이 조성물은 CX-8998을 포함하는 즉시 방출 조성물로부터 달성되는 Cmax보다 약 30% 내지 약 70%(예를 들어, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 60%) 더 낮은 CX-8998의 Cmax를 유지하는 데 효과적일 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기재된 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류를 치료하는 방법(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물을 투여함으로써)은 또한 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 것으로서 포유류를 식별하는 것을 포함할 수 있다. 운동 장애가 있는 포유류를 식별하기 위해 임의의 적절한 방법을 사용할 수 있다. 포유류를 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 것으로서 식별하는 방법은 제한없이, 포유류의 병력 검토, 포유류의 가족력 검토, 신체 검사 수행(예를 들어, 힘줄 반사, 근력 및 근긴장, 특정 감각을 느낄 수 있는 능력, 자세 및 조정, 및/또는 보행을 포함한 신경학적 검사), 실험실 시험(예를 들어, 포유류의 혈액 및/또는 소변에서 갑상선 질환, 대사 문제, 약물 부작용, 알코올 수치 및/또는 진전을 유발할 수 있는 화학 물질의 수치에 대한 검사를 포함한 실험실 시험), 영상화(예를 들어, 기능 영상화), 성능 시험(예를 들어, 유리잔으로 마시기, 팔을 뻗은 상태 유지, 쓰기 및/또는 나선형 그리기를 포함하여 진전 자체를 평가하는 성능 시험) 및/또는 도파민 수송체 스캔을 포함할 수 있다. 일부 경우에는, 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류 식별은 유전자 검사를 포함할 수 있다. 예를 들어, 운동 장애와 관련된 하나 이상의 유전자 변이체의 존재 또는 부재에 대한 시험은 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전)가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류를 식별하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전)와 관련된 유전자 변이체는 다른 곳에 설명된 바와 같은 것일 수 있다(예를 들어, Odgerel 등, 2018 bioRxiv doi: http://dx.doi.org/10.1101/248443 참조).
일부 경우에, 본원에 기재된 하나 이상의 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질 및/또는 파킨슨병)가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류를 치료할 때(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물을 투여함으로써), 치료는 또한 하나 이상의 추가 치료법을 포함할 수 있다. 치료법은 하나 이상의 약제 투여, 하나 이상의 영양제 투여, 물리 치료법, 작업 치료법, 수술, 초음파 시상절개술, 신경자극 기술, 디지털 치료, 및 대체 의학과 같은 임의의 적절한 치료법(예를 들어, 하나 이상의 운동 장애 및/또는 운동 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는데 사용된 치료법)일 수 있다. 본태성 진전 및/또는 본태성 진전과 관련된 하나 이상의 증상이 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류를 치료하는데 사용될 수 있는 치료법의 예는 제한없이 하나 이상의 베타 차단제(예를 들어, 프로프라놀롤) 투여, 하나 이상의 항발작 약물(예를 들어, 프리미돈, 가바펜틴, 토피라메이트, 프레가발린, 조니사미드 및 에토숙시미드) 투여, 하나 이상의 진정제(예를 들어, 알프라졸람 및 클로나제팜) 투여, 오나보툴리눔톡신A(보톡스) 주사, 물리 치료법, 작업 치료법, 수술(예를 들어, 심부 뇌 자극), 초음파 시상절개(예를 들어, 집중/유도 초음파 시상절개), 신경자극(예를 들어, 경두개 자기 자극), 및 디지털 치료(예를 들어, 진전 제거 웨어러블과 같은 장치 및 진전 스푼과 같은 기구)를 포함한다. 일부 경우에, 본태성 진전 및/또는 본태성 진전과 관련된 하나 이상의 증상이 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류를 치료하는 데 사용될 수 있는 치료법은 다른 곳에서 설명된 바와 같은 것일 수 있다(예를 들어, 본태성 진전에 대한 미국 신경학회의 치료 지침, 예컨대 aan.com/Guidelines/home/GuidelineDetail/492에서 입수용이한 것 참조). 파킨슨병 및/또는 파킨슨병과 관련된 하나 이상의 증상이 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류를 치료하는 데 사용될 수 있는 치료법의 예는 제한없이 하나 이상의 도파민 작용제(예를 들어, 카르비도파-레보도파, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴 및 아포모르핀) 투여, 하나 이상의 모노아민 산화효소 B(MAO B) 억제제(예를 들어, 셀레길린, 라사길린 및 사피나미드) 투여, 하나 이상의 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제(예를 들어, 엔타카폰, 및 톨카폰) 투여, 하나 이상의 항콜린제(예를 들어, 벤즈트로핀 및 트리헥시페니딜) 투여, 아만타딘 투여, 물리 치료법, 작업 치료법 및 수술(예를 들어, 심부 뇌 자극)을 포함한다. 일부 경우에, 파킨슨병 및/또는 파킨슨병과 관련된 하나 이상의 증상이 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류를 치료하는 데 사용될 수 있는 치료법은 다른 곳에서 설명한 바와 같은 것일 수 있다(예를 들어, 파킨슨 병에 대한 미국 신경학회의 치료 지침, 예컨대, 웹 사이트 movementdisorders.org/MDS-Files1/Resources/PDFs/TreatmentsforMotorSymptomsofPD-2018.pdf 참조). 하나 이상의 운동 장애가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류가 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제)를 함유하는 조성물로 치료되고, 하나 이상의 추가 치료법으로 치료되는 경우, 하나 이상의 추가 치료법은 동시에 또는 독립적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998)를 함유하는 조성물이 먼저 투여될 수 있고, 하나 이상의 추가 요법이 2차로 투여되거나, 그 반대 경우일 수도 있다.
본 문서는 또한 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 함유하는 조성물)에서 총 활성 모이어티(TAM)의 존재, 부재 또는 양을 확인하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "TAM"은 조성물에 존재하는 활성 성분의 총합을 의미한다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, TAM은 CX 8998, M01, M02, M03 및/또는 M04 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, 방법은 CX 8998 및 대사산물 M01, M02, M03 및 M04의 존재, 부재 또는 양을 확인하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, CX-8998, M01, M02, M03 및/또는 M04의 정량(예를 들어, 동시 정량)을 위해 질량분광(MS) 방법이 사용될 수 있다. 임의의 적절한 MS 방법이 사용될 수 있다. 일부 경우에, 액체 크로마토그래피-직렬 MS(LC/MS/MS) 생물분석 방법이 CX 8998 및 대사산물 M01, M02, M03 및 M04를 동시 정량하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, LC/MS/MS는 CX-8998과 관련된 TAM을 정량하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 조성물에서 TAM(예를 들어, CX 8998, M01, M02, M03 및/또는 M04)의 존재, 부재 또는 양을 확인하는 것은 시스템 성능 적합성, 정량 범위, 보정 직선성, 검정 정확도 및 정밀도, 및/또는 검정 회수율에 대한 허용 기준을 결정하는 데 효과적일 수 있다. 예를 들어, 조성물이 CX-8998을 포함하는 경우, CX 8998, M01, M02, M03 및/또는 M04의 존재, 부재 또는 양의 식별은 시스템 성능 적합성, 정량 범위, 보정 선형성, 검정 정확도 및 정밀도, 및 검정 회수율에 대한 허용 기준을 결정하는 데 효과적일 수 있다.
본 문서는 또한 본원에 기재된 하나 이상의 물질을 함유하는 키트를 제공한다. 예를 들어, 본원에 기재된 키트에 제공된 물질은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질 및/또는 파킨슨병)가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류(예를 들어, 인간)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제(예를 들어, CX-8998과 같은 하나 이상의 Cav3 길항제)를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 허용성 조성물)은 포장재와 조합되어 키트로서 판매될 수 있다. 예를 들어, 키트는 단위-용량 또는 다중-용량 용기에 존재하는 본원에 기재된 하나 이상의 T형 칼슘 채널 길항제를 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 용기는 적절한 크기(예를 들어, 60cc 용기)일 수 있다. 용기는 임의의 적절한 재질(예를 들어, 흰색 HDPE와 같은 고밀도 폴리에틸렌(HDPE))일 수 있다. 용기는 마개(예를 들어, 어린이 안전용 마개)를 포함할 수 있다. 마개는 임의의 적절한 재질(예를 들어, 흰색, 33mm 폴리프로필렌과 같은 폴리프로필렌)일 수 있다. 일부 경우, 병에는 건조제가 포함되지 않는다. 일부 경우, 병에는 솜이 포함되지 않는다. 일부 경우, 키트는 지속 방출 조성물인 성분(예를 들어, 제1 성분) 및 선택적으로 즉시 방출 조성물인 성분(예를 들어, 제2 성분)을 갖는 정제 또는 캡슐(예를 들어, 경구 투여용 정제 또는 캡슐) 형태의 본원에 기재된 CX-8998을 포함하는 약제학적 허용성 조성물을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 키트에 포함된 포장재는 전형적으로 조성물이, 예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 운동 장애(예를 들어, 본태성 진전, 간질 및/또는 파킨슨병)가 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유류(예를 들어, 인간)를 치료하는데 사용할 수 있는 방식을 기재한 지침 또는 라벨을 함유한다. 예를 들어, 키트는 조성물을 복용하기 전에 포유류가 적어도 4시간(예를 들어, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 또는 약 12시간) 동안 먹지 않도록 지시하는 지침 또는 라벨을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 음식과 함께 조성물을 복용하도록 지시하는 지침 또는 라벨을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 포유류가 깨어난 후 약 4 시간 이내(예를 들어, 깨어난 후 약 4시간, 깨어난 후 약 3시간, 깨어난 후 약 2시간, 깨어난 후 약 1시간, 깨어난 후 약 30분, 또는 깨어난 직후)에 조성물을 복용하도록 지시하는 지침 또는 라벨을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 키트에 포함된 포장재는 전형적으로 조성물을 보관할 수 있는 방법(예를 들어, 약 15℃ 내지 약 30℃, 또는 약 20℃ 내지 약 25℃ 사이에 보관)을 기재한 지침 또는 라벨을 포함한다.
본 발명은 청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는 이하 실시예에서 추가로 설명될 것이다.
실시예
본태성 진전 등급 평가 척도(TETRAS)
진전 연구 그룹(Tremor Research Group)은 2008년에 TRG 본태성 진전 등급 평가 척도(TETRAS)를 처음 발표하였다(Elble 등, 2008 Mov Disord. 23(Suppl 1):S1-6). TETRAS는 9개 항목의 성능 세부척도와 12개 항목의 일상 생활 활동(ADL) 세부척도로 이루어진다. TETRAS는 펜과 종이 외에 다른 장비가 필요하지 않은 ET의 신속한 임상 평가로서 개발되었다. 성능 세부척도의 처리는 10분도 걸리지 않는다. 척도는 경험적 평가자 편견을 줄이기 위해 객관적인 계량법을 사용한다.
TETRAS의 평가자간 신뢰도를 평가하기 위해 Elble 등 (2012 Mov Disord. 27(12): 1567-1569)은 ET 환자 44명과 대조군 6명에 대한 평가를 포함하는 50개의 TETRAS 시험을 녹화하였다. ET의 중증도는 경증에서 중증까지 다양했다. 10명의 전문가가 영상 속 환자를 1 내지 2개월의 간격을 두고 2회 등급을 매겼다. 10명의 평가자 중 6명이 TETRAS 개발에 참여했으며 4명은 척도를 사용해본 적이 없었다.
척도의 평가자간 신뢰도는 절대 일치 정의와 양방향 랜덤 효과 클래스내 상관관계(intraclass correlation, ICC)를 사용하여 계산하였다. 두부 및 상지 진전에 대한 평가자간 및 평가자내 ICC는 0.86 내지 0.96 범위였으며 총 점수에 대한 ICC는 0.94 및 0.96이었다. 음성, 얼굴, 몸통 및 다리에 대한 ICC는 덜 강건했다(Elble 등 2012 Mov Disord. 27(12):1567-1569).
TETRAS 성능 세부척도는 임상 실습에서 널리 사용되며 높은 내용 타당도 및 강력한 평가자간 신뢰도를 갖고 있다. TETRAS ADL 및 성능 점수는 높은 상관관계가 있으며, 상지 기능의 TETRAS 등급은 상지 진전의 변환기 측정(가속도계법)과 강한 상관 관계가 있다(Mostile 등, 2010 Mov Disord. 25(12): 1938-1943). TETRAS 또한 시간 경과에 따른 진전 변화에 민감한 것으로 나타났다(Voller 등, 2014 Mov Disord. 29(4): 555-558).
점수가 높을수록 진전은 악화된다 - 점수가 감소되는 것은 진전 개선을 의미한다.
실시예 1. 조사자가 평가한 TETRAS-PS에서 기준선부터 28일까지의 유의미한 변화
TETRAS 수행 세부척도
수행 세부척도는 머리, 얼굴, 음성, 팔다리 및 몸통의 진전을 정량한다. 각 항목은 0 내지 4 등급 척도로 평가되며, 상지 진전은 0.5점 증분으로 채점한다. 특정 진폭 범위(센티미터로 측정)는 진전 등급을 정의한다. 평가자는 먼저 진전의 최대 진폭을 추정한 다음, 해당 등급을 배정한다. 개별 등급 점수의 합계는 0에서 64까지의 범위의 전체 성능 점수를 제공한다. 전체 TETRAS 성능 세부척도는 이하에 제시된 바와 같다.
점수는 0 내지 4이다. 대부분의 항목에서, 점수는 정수로만 정의되나, 등급이 두 정수 등급 사이이고 정수에 일치될 수 없다고 생각하면 0.5 증분이 사용될 수 있다. 각 0.5 증분의 등급은 상지 자세 및 활동 진전 및 점 근접화 작업(항목 4 및 8)의 평가를 위해 특별히 정의된다. 기립 진전을 제외한 검사의 모든 항목은 환자가 편안하게 앉은 채 수행한다. 각 항목마다 검사 동안 임의의 지점에서 관찰되는 최고 진폭을 채점한다. 환자가 진전을 억제하려고 하지 않고 나오는 대로 두도록 지시한다.
1. 두부 진전: 두부를 완전히 왼쪽과 오른쪽으로 회전시킨 뒤, 중간 위치에서 10초 동안 관찰한다. 그 뒤, 환자에게 머리는 중간 위치에 두고 완전히 왼쪽, 그 다음 오른쪽을 응시하도록 지시한다. 코는 검사 동안 최대 진폭 여정을 평가하여 등급을 매기는 지표로서 사용되어야 한다.
0 = 진전 없음
1 = 경미한 진전(< 0.5cm)
2 = 약한 진전(0.5 - <2.5cm)
3 = 중간 진전(2.5 - 5cm)
4 = 중증 또는 흉한 진전(> 5cm)
2. 안면(턱 포함) 진전: 웃음, 눈 감김, 열린 입, 입술 오무림. 가장 연루된 안면 해부구조의 최고 진폭을, 휴식 중 또는 활동 중에 발생 여부에 상관없이 채점한다. 반복적인 깜박임 또는 눈 팔락임은 안면 진전의 일부로서 간주되지 않아야 한다.
0 = 진전 없음
1 = 경미한: 겨우 인지가능한 진전
2 = 약한: 인지가능한 진전
3 = 중간: 대부분의 자발적 안면 수축에 존재하는 명백한 진전
4 = 중증: 전체적인 흉한 진전
3. 음성 진전: 먼저 대상체에게 긴 "아" 소리와 "이" 소리를 각각 5초 동안 내도록 요구한다. 그 다음, 환자에게 "평일에 어떻게 보내십니까?"라고 물어 정상적인 대화 동안 말투를 평가한다.
0 = 진전 없음
1 = 경미한: 아, 및 이 중에 진전, 말투 중에 진전 없음
2 = 약한: "아" 및 "이" 중에 진전 및 말투 중에 최소 진전
3 = 중간: 완전히 이해할 수 있는 말투 중에 명백한 진전
4 = 중증: 몇 단어는 이해하기 어려움
4. 상지 진전: 3가지 동작 중 진전을 평가한다: 전방 수평 도달 자세, 측면 "날개짓" 자세 및 손가락 맞대기 시험. 각 상지를 평가하고 개별적으로 채점한다. 전방 수평 도달 자세는 5초 동안 유지한다. 측면 날개짓 자세는 20초 동안 유지한다. 손가락 맞대기 운동은 3회 실시한다. 진폭 평가는 임의의 단일면을 따라 최대 이동 지점에서 손의 최대 이동 점을 사용하여 추정할 수 있다. 예를 들어, 손목 주위를 회전시키는 순수 뒤침-엎침 진전의 진폭은 엄지손가락 및 새끼손가락에서 평가될 것이다.
a) 전방 죽 뻗은 자세 진전: 대상체에게 이들의 팔을 전방, 중심선에 대해 약간 측면 및 지면에 대해 평행하게 두도록 한다. 손목도 역시 곧게 펴야 하고, 손가락은 서로 접촉하지 않도록 외전시킨다.
b) 측면 "날개짓" 자세 진전: 대상체에게 이들의 팔을 지면에 평행하게 외전시키게 하고 두 손이 서로 전혀 접촉하지 않고 코 높이에 있도록 팔꿈치를 구부린다. 손가락은 외전시켜 서로 접촉하지 않게 한다. 이 자세는 20초 동안 유지해야 한다.
c) 활동 진전: 대상체에게 이들의 집게손가락만을 뻗게 한다. 그 다음, 같은 높이(지면에 평행) 및 중심선에 대해 약간 측면에 위치한, 최대 도달 범위에 위치한 세트 물체 또는 검사자 손가락을 접촉하도록 한다. 대상체는 그 다음 자신의 코(또는 진전이 중증인 경우 뺨)를 접촉하게 하고, 이것을 전후로 3회 반복시킨다. 최대 진전 진폭의 궤적을 따르는 위치만을 평가한다. 이것은 전형적으로 코 또는 전체 사지 연장 지점이 될 것이다.
모두 3가지 손 진전 등급화에서, 0 = 진전 없음
1 = 진전이 겨우 가시적임
1.5 = 진전이 가시적이나, 1cm 미만, 2 = 진전이 1 내지 < 3cm 진폭
2.5 = 진전이 3 내지 <5cm 진폭
3 = 진전이 5 내지 <10cm 진폭
3.5 = 진전이 10 내지 <20cm 진폭
4 = 진전이 >20cm 진폭
5. 하지 진전: 각 하지를 지면에 평행하게 수평으로 각각 5초 동안 올리게 한다. 그 다음, 각 다리로 표준 발꿈치 정강이 동작을 3회 수행하게 한다. 각 동작에서 최대 진전을 채점하고, 최대 진전이 있는 사지만을 채점한다. 진전은 발을 포함한 사지의 임의의 부분에 존재할 수 있다.
0 = 진전 없음
1 = 경미: 겨우 인지가능함
2 = 경증, 임의의 지점에서 1cm 미만
3 = 중간 진전, 임의의 지점에서 5cm 미만
4 = 중증 진전, 5cm 초과
6. 아르키메데스 나선형: 표준(편지지) 종이의 무선 면의 1/4을 대략 채우는 아르키메데스 나선형을 그리는 방법을 보이도록 한다. 나선형의 줄은 약 1.3cm(0.5인치) 간격을 두어야 한다. 그 다음, 대상체에게 나선형을 복사하도록 한다. 각 손마다 별개로 시험하고 채점한다. 볼펜을 사용하게 한다. 펜은 사지의 어떤 부분도 테이블에 접촉하지 않도록 유지되어야 한다. 테이블 위의 종이는 환자의 그리기 스타일에 적합한 위치에 고정되게 한다. 사지의 움직임이 아닌, 나선형의 진전을 채점한다.
0 = 정상
1 = 경미: 겨우 가시적인 진전
2 = 경증: 명백한 진전
3 = 중간: 도형의 일부는 인식불가능함
4 = 중증: 인식불가능한 도형
7. 필기: 환자에게 우세손만을 사용하여 표준 문장 "이것은 나의 최상의 필기 샘플이다"를 쓰게 한다. 환자는 필기체(즉, 인쇄체 없이)로 써야 한다. 환자는 자신의 손을 다른 손으로 잡거나 안정시킬 수 없다. 볼펜을 사용하여야 한다. 테이블 위의 종이는 환자의 필기 스타일에 적합한 위치에 고정되게 한다. 사지의 움직임이 아닌 글씨의 진전을 채점한다.
0 = 정상
1 = 경미: 겨우 가시적인 진전으로 인해 흐트러짐. 2 = 경증: 판독가능하지만, 상당한 진전이 있음
3 = 중간: 일부 단어는 판독불가능함
4 = 중증: 완전히 판독불가능
8. 점 근접화 작업: 검사자가 점 또는 X를 만들고, 대상체에게 펜의 끝을 "접촉없이 점(또는 X의 중심)에 가능한 가깝게(이상적으로는 약 1mm) 10초 동안" 유지하도록 지시한다. 각 손을 별개로 채점한다.
0 = 진전 없음
1 = 진전이 겨우 가시적임
1.5 = 진전이 가시적이나, 1cm 미만, 2 = 진전이 1 내지 <3cm 진폭
2.5 = 진전이 3 내지 <5cm 진폭
3 = 진전이 5 내지 <10cm 진폭
3.5 = 진전이 10 내지 <20cm 진폭
4 = 진전이 >20cm 진폭
9. 기립 진전: 대상체를 가능한 한 도움없이 기립시킨다. 무릎은 10 내지 20cm 벌리고 10 내지 20°구부린다. 팔은 대상체의 측면에 내린다. 진전은 다리 또는 몸통의 임의의 지점에서 평가한다.
0 = 진전 없음
1 = 겨우 인지가능한 진전
2 = 명백하지만 경증 진전, 불안정성을 유발하지 않음
3 = 중간 진전, 자세의 안정성을 해침
4 = 중증 진전, 도움없이 서있을 수 없음
주 조사자(또는 부 조사자)는 TETRAS 수행 세부척도를 채점하였고, 조사자에 의해 제공된 TETRAS 수행 세부척도 점수를 효능의 통계 분석에 활용하였다.
TETRAS 수행 세부척도의 효능 분석은 치료, 동반 항진전 약제 사용, 현장 유형 및 TETRAS 성능 세부척도의 기준선 값에 대한 고정 효과를 갖는 공분산 분석(ANCOVA) 모델을 사용하여 수행하였다. TETRAS 수행 척도에서 기준선으로부터의 평균 변화는 CX 8998 군이 위약군과 다르다는 것을 나타낸다(도 1 및 표 1). 모든 시험은 ANCOVA 모델의 최소 제곱(LS) 평균 및 알파 = 0.05 유의 수준에서 양측 시험을 사용하여 수행한다. 데이터가 정규 분포에서 벗어난 경우에는 상응하는 순위 시험을 수행한다.
Figure pct00014
실시예 2. TETRAS-ADL에서 기준선부터 15일 및 28일까지의 유의미한 변화
TETRAS 일상 생활 세부척도
ADL 세부척도는 식음, 옷입기 및 개인 위생, 물품 운반 및 미세 운동 기술을 포함한, 다른 곳에 기재된 척도에서 평가된 많은 항목을 포함한다(예를 들어, Fahn 등, "Clinical rating scale for tremor," pages 225-234 in Parkinson's Disease and Movement Disorders(Jankovic 등, eds.), Baltimore: Williams & Wilkins, 1993; Louis, 2000 Arch Neurol. 57(10):1522-1524; 및 Bain 등, 1993 J Neurol Neurosurg Psychiatry 56(8): 868-873). 각 항목은 0 내지 4 등급으로 평가되며, 0은 정상적인 활동을 나타내고 4는 중증 이상을 나타낸다. 개별 점수의 합계는 0에서 48까지의 전체 점수를 제공한다. 전체 TETRAS ADL 세부척도는 다음과 같다.
일상 생활 활동 세부척도
일상 생활의 활동에 대한 진전의 영향을 등급화한다(0 내지 4로 채점).
1. 말하기
0 = 정상
1 = 경미한 음성 전율, "신경성"일 때만.
2 = 경증 음성 진전. 모든 단어가 쉽게 이해됨.
3 = 중간 음성 진전. 일부 단어가 이해하기 어려움.
4 = 중증 음성 진전. 대부분의 단어가 이해하기 어려움.
2. 스푼을 사용한 급식
0 = 정상
1 = 경미한 비정상. 진전이 존재하나, 스푼을 사용한 급식을 방해하지 않음.
2 = 경증 비정상. 약간 흘림.
3 = 중간 정도로 비정상. 많이 흘리거나 두 손을 사용하거나 몸을 구부리는 것과 같이 작업을 완수하기 위해 전략을 변화시킴.
4 = 중증 비정상. 스푼을 사용하여 먹을 수 없음.
3. 유리잔으로 마시기
0 = 정상
1 = 경미한 비정상. 진전이 존재하나, 유리잔으로 마시는 것을 방해하지 않음.
2 = 경증 비정상. 약간 흘림.
3 = 중간 정도로 비정상. 많이 흘리거나, 두 손을 사용하거나 몸을 구부리는 것과 같이 작업을 완수하기 위해 전략을 변화시킴.
4 = 중증 비정상. 유리잔으로 마실 수 없거나, 빨대 또는 시피컵(sippy cup)을 사용함.
4. 위생
0 = 정상
1 = 경미한 비정상. 진전이 존재하나, 위생을 방해하지 않음.
2 = 경증 비정상. 약간 어렵지만 완전하게 작업을 수행할 수 있음.
3 = 중간 정도로 비정상. 대부분의 세부 작업, 예를 들어, 두 손을 사용하거나 영향을 덜 받은 손을 사용하는 것과 같이 전략을 변화시키지 않는 한, 립스틱을 바르거나 면도하기를 할 수 없음.
4 = 심각하게 비정상. 독립적으로 완전한 위생 활동을 할 수 없음.
5. 옷입기
0 = 정상.
1 = 경미한 비정상. 진전이 존재하나, 옷입기를 방해하지 않음
2 = 경증 비정상. 모든 것을 할 수 있으나, 진전으로 인해 어려움이 있음.
3 = 중간 정도로 비정상. 벨크로 사용, 착용 전 셔츠 단추 채우기 또는 레이스가 달린 구두는 피하기와 같은 전략을 사용하지 않는 한 대부분의 옷입기를 할 수 없음.
4 = 중증 비정상. 독립적으로 옷을 입을 수 없음.
6. 주입(pouring)
0 = 정상.
1 = 경미한 비정상. 진전이 존재하나, 주입을 방해하지 않음.
2 = 경증 비정상. 흘림을 피하기 위해 매우 주의해야 하나 때로 흘릴 수 있음.
3 = 중간 정도로 비정상. 흘림을 피하기 위해 두 손을 사용하거나 다른 전략을 사용해야 함.
4 = 중증 비정상. 주입할 수 없음.
7. 음식 트레이, 플레이트 또는 유사 물품 운반하기
0 = 정상.
1 = 경미한 비정상. 진전이 존재하나, 음식 트레이, 플레이트 또는 유사 물품의 운반을 방해하지 않음.
2 = 경증 비정상. 음식 트레이 상의 물품을 흘리지 않도록 매우 조심해야 함.
3 = 중간 정도로 비정상. 운반하기 위해 신체에 밀착시켜 유지하기와 같은 전략을 사용함.
4 = 중증 비정상. 음식 트레이 또는 유사 물품을 운반할 수 없음.
8. 열쇠 사용
0 = 정상
1 = 경미한 비정상. 진전이 존재하나, 어려움없이 한 손으로 열쇠를 삽입할 수 있음.
2 = 경증 비정상. 일반적으로 목표를 놓치지만, 여전히 한손으로 자물쇠에 열쇠를 일상적으로 넣는다.
3 = 중간 정도로 비정상. 자물쇠에 열쇠를 넣기 위해 두 손을 사용하거나 다른 전략을 필요로 함.
4 = 중증 비정상. 자물쇠에 열쇠를 넣을 수 없음.
9. 쓰기
0 = 정상
1 = 경미한 비정상. 진전이 존재하나, 쓰기를 방해하지 않음.
2 = 경증 비정상. 진전으로 인해 쓰기가 어려움.
3 = 중간 정도로 비정상. 쓰는 손을 다른 손으로 잡기, 펜을 다르게 잡기 또는 큰 펜을 사용하기와 같은 전략을 사용함이 없이 쓸 수 없음.
4 = 중증 비정상. 쓸 수 없음.
10. 일하기. 환자가 은퇴한 경우, 일하고 있는 것처럼 묻는다. 환자가 주부라면, 가사일에 대한 질문을 한다.
0 = 정상.
1 = 경미한 비정상. 진전이 존재하나, 직장이나 집에서 수행능력에 영향을 미치지 않는다.
2 = 경증 비정상. 진전이 일을 방해하고; 모든 일을 할 수 있지만, 오류가 있음.
3 = 중간 정도로 비정상. 직업 변경 또는 특수 장치 사용과 같은 전략을 사용함이 없이 일을 지속할 수 없음.
4 = 중증 비정상. 임의의 일 또는 가사 업무를 수행할 수 없음.
11. 가장 큰 영향을 받은 작업(작업 명칭, 예를 들어 컴퓨터 마우스 사용, 쓰기 등)에 관한 전반적인 불능
작업 ______________
0 = 정상.
1 = 경미한 비정상. 진전이 존재하나, 작업에 영향을 미치지 않음.
2 = 경증 비정상. 진전이 작업을 방해하지만, 여전히 작업을 수행할 수 있음.
3 = 중간 정도로 비정상. 작업을 할 수 있지만, 전략을 사용해야 함.
4 = 중증 비정상. 작업을 할 수 없음.
12. 사회적 영향
0 = 없음
1 = 진전이 인식되지만, 생활방식 또는 전문적인 생활에 영향을 미치지 않음.
2 = 일부 사회적 상황 또는 전문적인 회의에서 진전으로 인해 당혹감을 느낌.
3 = 진전으로 인해 일부 사회적 상황 또는 전문적인 회의에 참여를 피함.
4 = 진전으로 인해 대부분의 사회적 상황 또는 전문적인 회의에 참여를 피함.
TETRAS-ADL의 분석은 TETRAS-PS에 기재된 것과 동일한 유형의 ANCOVA 모델을 사용하여, 알파 = 0.05 유의 수준에서 양측 시험으로 수행하였다(도 2 및 표 2).
Figure pct00015
실시예 3. TETRAS 총 점수에 있어서 기준선으로부터 15일 및 28일까지의 유의미한 변화
TETRAS 총 점수
TETRAS 총 점수은 TETRAS 성능 세부척도 총 점수과 TETRAS ADL 세부척도 점수의 총합으로서 정의하였다. TETRAS 총 점수은 환자가 보고한 결과 및 진전 진폭의 객관적인 측정을 단일 점수로 합산한 것이다. TETRAS-ADL의 분석은 TETRAS-PS에서 기재된 것과 동일한 유형의 ANCOVA 모델을 사용하여, 알파 = 0.05 유의 수준에서 양측 시험으로 수행하였다(도 3 및 표 3).
Figure pct00016
실시예 4. TETRAS-PS 나선형 작업(항목 6)에서 기준선부터 28일까지의 유의적인 변화
TETRAS-PS 세부척도의 아르키메데스 나선형 항목(항목 6)은 기능성 진전 영향에 대한 일상적인 임상 평가를 진전 중증도의 TETRAS 채점에 통합한 것이다. 조사자는 볼펜을 사용하여 무선 표준(레터) 용지 페이지의 약 1/4을 채우는 아르키메데스 나선을 그리는 방법을 보여준다. 나선형 선은 약 1.3cm(0.5인치) 떨어져 있어야 한다. 그런 다음 조사자는 대상체에게 나선형을 복사하도록 요구한다. 각 손을 개별적으로 시험하고 채점한다. 펜은 팔다리의 어떤 부분도 테이블에 닿지 않도록 잡고 종이는 환자의 그리기 스타일에 적합한 위치에 테이블에 고정시킨다. 사지의 움직임이 아닌 나선의 진전을 채점한다.
0 = 정상; 1 = 경미: 진전이 거의 보이지 않음; 2 = 경증: 명백한 진전; 3 = 중등도: 알아볼 수 없는 그림 일부; 4 = 중증: 그림을 알아볼 수 없음
TETRAS-PS 세부척도 항목 6에 대한 점수는 양손에 대해 합산되었고 기준선으로부터의 평균 변화는 15일 및 28일에 계산되었다(도 4 및 표 4). 통계적 유의성은 Mann-Whitney 비모수 t-검정(양측)으로 계산하였다.
Figure pct00017
실시예 5. 디지털 스피로그래피(imotor)로 측정한 기능적 진전 빈도에 있어서 기준선부터 15일 및 28일까지의 유의적인 변화
Apptomics, Inc.에서 개발한 iMotor는 운동 장애가 있는 환자의 운동 기능을 객관적으로 정량화하도록 특별히 설계된 애플리케이션이다(예를 들어, Mitsi 등, 2017 Front. Neurol. 8:273 참조). 이 애플리케이션은 환자가 운동 기능을 측정하는 평가 사이클을 완수해야 하도록 한다.
iMotor의 아르키메데스 나선형 항목에서는 대상체에게 태블릿 기반의 애플리케이션에서 디지털 스타일러스를 사용하여 나선형을 그리도록 한다. 프롬프트는 대상체에게 화면에서 스타일러스를 들어 올림이 없이 나선형의 시작 부분에서 시작하여 점으로 이루어진 회색 중간 선을 추적하도록 지시한다. 시험 시간은 지정되지 않는다. 대상체에게 한 번은 오른손, 다른 한 번은 왼손으로 작업을 두 번 완료하도록 요구한다.
기능성 진전 빈도(Hz 단위)는 중간 선의 스타일러스 교차 횟수 및 타이밍을 기반으로 한 iMotor 알고리즘에 의해 계산한다. 기준선부터 15일 및 28일까지의 평균 변화는 우세한 손에 대해 계산하였다. 통계적 유의성은 Mann-Whitney 비모수 t- 검정(양측)에 의해 계산하였다(도 5 및 표 5).
Figure pct00018
실시예 6. 28일째 개선의 임상 전반적 인상(CGI-I)에 있어서 위약과의 유의적인 차이
전반적 임상 인상 척도
CGI(Clinical Global Impressions Scale)는 NIMH가 후원하는 임상 실험에 사용하기 위해 개발된 것으로서, 연구 약물을 시작하기 전과 후에 환자의 전반적 기능에 대한 임상의의 견해를 간단하고 독립적으로 평가하도록 한다(Guy (ed.), ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, MD: US Department of Health, Education, and Welfare Public Health Service Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administration; 1976). CGI는 환자의 병력의 지식, 심리사회적 상황, 증상, 행동 및 증상이 환자의 기능적 능력에 미치는 영향을 포함하여 입수할 수 있는 모든 정보를 고려하는 간략한 척도이다. CGI에는 두 가지 형식, 즉 기준선에서 병의 중증도를 평가하는 CGI-중증도, 및 비율이 기준선으로부터 변화하는 CGI-개선이 있다.
CGI-개선(CGI-I)
CGI-I는 변화가 전적으로 약물 치료로 인한 것인지 여부에 관계없이, 기준 CGI-S로부터 전체 개선 또는 변화에 대한 단일 7점 등급으로 이루어진다. 평가자는 "치료 시작시 대상체의 상태와 비교하여 대상체의 변화는 어느 정도인가요?"라는 질문에 기초하여 한가지 반응을 선택한다. 점수는 다음과 같다: 1 = 매우 많이 개선됨; 2 = 많이 개선됨; 3 = 약간 개선됨; 4 = 변화 없음; 5 = 약간 악화됨; 6 = 많이 악화됨; 7 = 매우 많이 악화됨.
CGI-I에 의해 측정된 치료 성공은 기술 통계를 사용하여 정리하였다. 치료 그룹 간의 차이는 치료, 항진전 약물 사용 및 현장 유형에 대한 고정 효과를 갖는 ANCOVA 모델을 사용하여 평가하였다(도 6 및 표 6).
Figure pct00019
실시예 7. 15일 및 28일째 환자의 전반적 인상 변화(PGIC)에서 위약과의 유의적 차이
변화의 전반적 등급(Global Rating of Change, GRC) 척도는 일반적으로 개입의 효과를 결정하거나 상태의 임상 과정을 차트화하기 위해, 시간 경과에 따른 환자의 개선 또는 악화를 정량화하도록 설계되었다. GRC 척도는 환자에게 현재 건강 상태를 평가하도록 하고, 치료 시작 시 그 상태를 기억한 다음, 둘 사이의 차이를 계산하도록 한다. GRC 척도의 단순성 덕분에 다양한 환자에게 쉽게 투여하고 적용 할 수 있다(예를 들어, Kamper 등, 2009 The Journal of Manual & Manipulative Therapy 17(3): 163-170 참조).
환자의 전반적 인상 변화(Patient Global Impression of Change, PGIC)는 "당신의 본태성 진전과 관련하여 연구 약물을 복용하기 시작했을 때와 비교하여 지금 자신을 어떻게 설명하시겠습니까?"라는 하나의 질문으로 이루어진 7점 GRC이다. 대상체는 다음 답변 중 하나를 선택할 것이다. "매우 많이 악화, 매우 악화, 약간 악화, 변화 없음, 약간 개선, 많이 개선, 매우 많이 개선".
PGIC에 의해 측정된 치료 성공은 기술 통계를 사용하여 정리하였다. 치료 그룹 간의 차이는 치료, 항진전 약물 사용 및 현장 유형에 대한 고정 효과를 갖는 ANCOVA 모델을 사용하여 평가하였다(도 7 및 표 7).
Figure pct00020
실시예 8. 목표 달성 척도(GAS)에서 위약과의 유의적인 차이
목표 달성 척도(GAS)는 의사와 환자 간의 서면 목표 세트 발달을 수반하여 환자의 진행을 모니터링하는 데 사용되었던 도구이다. GAS는 1968년에 개발되었고(예를 들어, Kiresuk & Sherman, 1968 Community Mental Health Journal 4:443-453 참조), 경직(예를 들어, Ashford 등, 2006 Physiother Res Int. 11(1):24-34) 및 다발성 경화증(Khan 등, 2008 Arch Phys Med Redabil. 89(4): 652-9)을 비롯한 신체 장애가 있는 환자에서 이용되었다.
GAS는 보편적으로 적용되는 건강 상태보다는 개별 환자의 희망 목표의 관점에서 논의의 틀을 만든다. 목표 지향적 치유는 환자가 자신에게 가장 중요한 건강 목표를 분명하게 설명하도록 한다. 그 다음, 환자와 임상의는 그것에 도달하는 데 있어서 진전 과정을 모니터링할 수 있다.
대상체는 기준선에서 3 가지 건강 목표를 확인한다. 목표의 예는 컵으로 마시기, 셔츠 단추 잠그기, 또는 쓰는 능력이다. 목표는 능동적이거나 수동적일 수 있다. 모든 목표는 개인에게 특별하게 맞춰질 것이며, 각 대상체가 기준선에서 각 목표를 중요도 수준에 따라 3점 척도(1 = 상당히 중요, 2 = 매우 중요, 3 = 극히 중요)를 기반으로 평가하도록 했다. 조사자의 경우, 각 목표를 설정하고 필요한 경우 그에 따라 조정하기 전에 각 목표를 달성할 수 있는 가능성을 고려해야 한다. 각 목표가 설정되면 조사자는 또 다른 3점 척도(1 = 유망함, 2 = 가능함, 3 = 의심스러움)를 기반으로 하여, 각각의 설정된 목표를 달성하는데 있어서 난이도를 평가하도록 한다.
각 목표를 향한 진보는 5점 척도로 채점된다: -2 = 기준선보다 악화(불리한 결과); -1 = 기준선에서 변화 없음; 0 = 정의된 목표 달성(예측된 결과); +1 = 예측된 결과보다 나은 결과; +2 = 최상의 예상 결과.
GAS는 최악의 결과에서 최상의 결과까지 각각 -2에서 2까지의 값으로 맵핑된다. 치료 그룹 간의 차이는 치료, 항진전 약물 사용 및 현장 유형의 고정 효과를 갖는 ANCOVA 모델을 사용하여 평가하였다(도 8 및 표 8).
전체 GAS 점수 = 50 + (10 * 가중치 합계)/제곱근(0.7 * 가중치 합계 ** 2) + [0.3 * (가중치 합계) ** 2].
Figure pct00021
실시예 9. 15일 및 28일째에 항진전 약물에 만족한 대상체 백분율의 위약 대비 유의적인 증가(QUEST 세부항목)
QUEST는 5가지 세부척도(신체적, 심리사회적, 의사 소통, 취미/여가 및 일/재정) 및 총 점수에 기여하는 30개 항목의 설문지이며, 그리고 성 기능 및 진전 제어의 만족도 및 치료 최종월에 약물 부작용에 관한 3가지 추가 항목이 있다. 초기 보고서는 신뢰도 및 타당도에 대한 예비 지원을 제공한다. 내부 일관성은 4개 척도 및 총 점수에 대해 매우 양호하거나 우수했으며, 일/재정 척도에 대해서는 적당히 높았다(예를 들어, Troster 등, 2005 Parkinsonism Relat Disord. 11(6):367-373). 이러한 신뢰도 계수는 QUEST의 구성 타당도에도 힘이 되어 준다.
다음 질문에 긍정적으로 응답한 대상체의 백분율을 기준선, 15일 및 28일째에 정리하였다: "최종월에 항진전 약물에 의한 진전 제어에 만족하십니까?(Y/N)". 위약과 비교한 통계적 유의성은 Fisher의 정확 검정을 사용하여 계산하였다(도 9 및 표 9).
Figure pct00022
실시예 10. 15일 및 28일째에 임상 효능을 초래하는 CX-8998 혈장 농도
CNS 질환의 랫트 모델에서 CX-8998 효능은 300 내지 700 nM의 인간 등가 농도에서 CX-8998 효능을 입증하였다. 인간 약제학-EEG 데이터의 용량 반응 분석은 200nM 초과 내지 300nM(4mg BID)의 혈장 CX 8998 농도에서 약 25% 이상의 알파 파워(및 CNS 표적 연관성의 간접 마커)의 감소가 용량 및 농도 의존 방식으로 발생했음을 확인시켜 주었다. 모델링은 8mg의 단일 용량이 용량 후 약 12시간 동안 알파 파워를 25% 이상 감소시킬 것임을 암시하였다. 이상 사례 데이터의 용량 반응 분석은 CNS 및 정신과적 이상 사례의 발생정도가 800nM 초과 농도에서 증가한다는 것을 암시하였다. 건강한 지원자로부터의 인간 PK 프로파일을 기반으로 하여, 200 내지 800nM 사이의 CX-8998의 최종 정상 상태 농도는 급식 조건하에 10mg BID 용량을 이용하여 T-CALM에서 표적으로 삼았다.
모든 T-CALM 대상체에서는 방문 2(4mg BID 용량에서 최저 농도), 방문 3(8mg BID에서 최저 농도) 및 방문 4(10mg BID에서 최저 농도)에서, CX-8998을 투여하기 전에 혈액 샘플을 채취하였다. 추가적으로, 방문 4에서, 투약 후 샘플은 가능한 한 투약 후 4시간에 가깝지만, 투약 후 4 내지 6시간의 시간대 내에서 수집될 것이다(즉, 방문 4에서는 총 2개의 PK 샘플이 수집된다).
Cavion은 최근 FDA 지침(FDA, Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation, May 2018, fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070107.pdf에서 입수용이)에 따라 랫트, 개 및 인간 혈장에서 CX-8998 및 대사산물(M01, M02, M03 및 M04)을 동시 정량하기 위한 액체 크로마토그래피-직렬 질량 분광분석(LC/MS/MS) 생물분석 방법을 개발하고 검증하였다. 검정 성능은 만족스러웠으며 시스템 성능 적합성, 정량 범위, 교정 직선성, 검정 정확도 및 정밀도, 및 검정 회수율에 대한 허용 기준을 만족시켰다. 이러한 "5-인-1" 생물분석 방법을 사용하여 T-CALM에서 수집된 샘플에서 CX-8998 및 이의 4가지 대사산물을 정량하였다(도 10 및 표 10).
Figure pct00023
실시예 11. CX-8998의 BID 투약 후 CX-8998 대사산물 노출
CX-8998 대사산물 M01 내지 M04는 활성 Cav3 길항제이다. "5-인(in)-1" 생물분석 방법을 사용하여 T-CALM에서 수집한 샘플에서 CX-8998 대사산물 M01, M02, M03 및 M04를 정량하였다(도 11 및 표 11).
Figure pct00024
이러한 데이터는 하나보다 많은 Cav3 길항제의 조합(예를 들어, CX-8998과 이의 활성 대사산물)을 포함하는 조성물이 운동 장애의 치료에 적절하다는 것을 입증한다.
실시예 12. 테트라스 및 CGI-I에 대한 응답자 분석
응답자 분석은 특정 척도에 대한 컷오프 값을 기반으로 치료에 대한 특정 반응 역치를 나타내는 대상체의 비율을 기술하는 데 사용되었다. 표 12는 3가지 TETRAS 척도(성능 세부척도, 일상 생활 활동 및 총 점수)에서 기준선에서 최소 5 점의 개선을 달성한 대상체의 비율 및 CGI-I을 사용하여 개선된 것으로서 채점된 대상체 비율(약간 개선, 많이 개선 및 매우 많이 개선)을 정리하였다. 통계 분석은 Fisher의 정확 검정에 의해 수행하였다.
Figure pct00025
TETRAS 평가변수(endpoint)에 대한 적어도 5점 개선 또는 전반적 임상 인상에 의한 임의의 개선 수준에 의해 정의되는 반응을 달성한 대상체의 비율. 피셔 정확 검정에 의한 통계 분석. 이하 표는 각 평가변수에 대한 세부 데이터를 보여준다.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 13. cx-8998 혈장 농도와 반응 간의 관계
CX-8998의 Cmin 노출 수준과 반응(E) 사이의 관계의 평가는 힐 방정식(Hill Equation)을 사용하여 TETRAS-PS의 기준선으로부터의 변화로서 측정하였다:
반응 = Emax * Cmin^b/(Cmin^b + EC50^b)
Emax 및 EC50 값은 약 -4.1 및 250 nM인 것으로 추정되었다; 그러나 "b"의 값은 통계적으로 유효하지 않았다.
PK/PD 소견 요약: 이 평가는 정상 상태 조건하에, CX-8998에 대한 농도 값(Cmin), 분석물 또는 총 활성 모이어티(TAM; 측정된 모든 Cav3 길항제에 대한 노출의 합계, 예를 들어, CX-8998 및 이의 모든 대사산물의 총 노출)의 조합, 및 각 연구 방문마다 최저(T = 0 시간) 또는 용량 후(T = 4 시간; 28일째만) 농도 샘플을 사용하여 수행하였다. 평가된 약력학적 변수(반응)는 TETRAS 성능 세부척도, 일상 생활의 TETRAS 활동, TETRAS 총 점수의 기준선으로부터의 변화를 포함했다.
분석은 농도 범위가 PK/PD 관계를 완전히 정의하기에 충분할 만큼 낮지 않은 것으로 발견되었고, 이는 예상 치료 범위인 200 내지 800nM 내에서 완전한 약리학적 효과가 달성되었음을 암시한다.
TETRAS PS의 변화는 도 12에 제시되며 다른 PD 마커에 의해 수득되는 유사한 결과를 나타낸다(예를 들어, TETRAS 총 점수의 변화).
실시예 14. 환자 집단
T-CALM에 등록된 환자 집단은 평균 기준선 TETRAS-PS 점수가 28.4점, 평균 기준선 TETRAS-ADL 점수가 26점, 및 ET 진단 후 평균 시간이 23년이었다. 또한, 대부분의 환자(64%)는 항진전 약물을 병용하고 있었고, ET 약물을 복용하지 않은 환자들은 1차 및 2차 ET 요법에 불응성이거나 불내성이었다. 따라서, 기존 치료법에 불응성인 중등도 내지 중증 ET 집단에서 표준 치유에 더하여 효능이 관찰되었다.
Figure pct00034
실시예 15. 이상 사례 프로파일
이것은 CX-8998 안전성 및 내약성 프로파일의 양성 특성을 확인시켜 준 시스템 기관 클래스 및 우선적인 용어에 의한 연구 약물과 관련된 가장 일반적인(>2%) 치료로 인한 이상 사례를 요약한 것이다.
Figure pct00035
실시예 16. 용량 적정에 의한 이상 사례에 대한 내약성
T-CALM은 다음과 같은 용량 적정 체계를 이용했다: 1주차 4mg BID(8mg/일), 2주차 8mg BID(16mg/일), 및 3주 및 4주차 10mg/BID(20mg/일). 이상 사례 보고는 2주 및 3주 시작 시 용량이 증가된 사실에도 불구하고 투약 1주차 후에 감소한다. 이것은 환자가 CX-8998 관련 CNS 및 정신과적 이상 사례에 빠르게 내약성을 보인다는 것을 나타낸다(도 13). 이상 사례는 MedDRA V20.0을 사용하여 코드화했다. 연구 약물 개시 후 약물 중단 후 30일까지 치료로 인한 이상 사례만을 개시 날짜 및 시간과 함께 기록하였다. 동일한 코드의 사례를 한번 넘게 경험한 대상체에 대해서는 단일 사례가 제시되었다. 이상 사례는 개시일을 기준으로 연구 주에 기인하는 것으로 여겼고, 즉, 방문 1에 또는 후와 방문 2 전에 시작된 사례는 연구 1주차로 분류하였다.
Figure pct00036
실시예 17. 유효 용량에서 심혈관 안전성 소견 없음
심전도 이상치의 통합 분석 결과, 어떠한 CVS 안전성 신호도 없는 것으로 드러났다. 심전도 결과는 각 시점에서 3반복 기록의 평균으로서 계산되었다. 기준선은 1일차에 예비용량을 수득한 3반복 값의 평균으로서 정의하였다. 이 값이 이용가능하지 않다면, 선별에서 얻은 3반복 기록의 평균을 사용했다. 심전도 이상치의 요약은 도 14에 도시된다. CX-8998과 위약 간에 차이는 보이지 않았다(도 15).
실시예 18. 하위그룹 분석
1차 및 2차 유효성 효능 평가변수에 대한 탐색적 하위그룹 분석은 기준선 파라미터로 형성된 다음과 같은 하위그룹을 포함한다.
1. 성별: 남성 및 여성
2. 다음에 의해 정의되는 사전 동의 시점의 연령: 65세 이하의 대상체 및 65세 초과의 대상체
3. 중심 등급화된 TETRAS 수행 점수 기준 값에 의해 평가된 기준선 중증도: 중앙값 초과 및 미만.
4. TETRAS 수행 세부척도 항목 4A(자세 진전), 4B(날개짓 진전) 또는 4C(활동 진전) 중 어느 하나에 대해 우측 및 좌측 사이에 >1점 차이로서 정의되는 기준선 진전 비대칭: 비대칭 존재 및 비대칭 부재
5. 총 자세 진전(왼손 및 오른손의 합)을 총 활동 진전(왼손 및 오른손의 합)으로 나눈 비율로서 정의되는 TETRAS 수행 자세 진전(세부척도 항목 4A) 대 활동 진전(세부척도 항목 4C)의 기준선 비율: 중앙값 비율 초과 및 미만
6. 상기 비율과 유사하게 정의되고 그룹화된 Kinesia ONE 자세 진전 대 활동 진전의 기준선 비율
7. 중앙값 총 휴식 진전 점수 초과(존재) 또는 미만(부재)인 기준선에서 Kinesia ONE에 의해 측정된 총 휴식 점수(왼손 및 오른손에 대한 휴식 시의 합계)로 정의된 기준선 휴식 진전: 휴식 진전의 존재 및 휴식 진전의 부재
8. 1일차에 동시 본태성 진전 약물: 있음 및 없음, 또한 베타 차단제를 복용한 대상체에 대한 하위그룹도 검사될 것이다.
9. 선별 기간 전 또는 기간 동안 2주 이내에 프리미돈 사용을 중단한 대상체로서 정의된 연구 시작 시 프리미돈 사용: 프리미돈 복용 및 프리미돈 미복용
결과를 나타내는 TETRAS-PS(도 16) 및 TETRAS-ADL(도 17)을 포함한 개별 평가변수가 제시된다. Cav3 길항제 치료로 증가된 개선을 보일 수 있는 하위군은 여성, 진전의 중증도가 높은 환자, 및 항진전 약물을 동시 복용하지 않는 대상체를 포함한다. 더 낮은 수준의 휴식 진전 및 자세 대 활동 진전의 더 낮은 비율을 가진 대상체는 또한 더 높은 수준의 개선을 달성할 수 있다.
실시예 19. M02 및 M04를 분리하는 단일 생체분석 검정에 대한 인간 혈장 중 CX-8998 및 대사산물을 측정하는 분석 방법
액체 크로마토그래피 직렬 질량 분광분석법(LC/MS/MS) 방법은 인간 혈장 K2EDTA에서 CX-8998 및 M01, M02, M03 및 M04 농도를 동시 정량하기 위해 개발, 정량 및 검증되었다. 인간 혈장에서 CX-8998, M01, M02, M03 및 M04 분석물을 동시 정량하는 5-인-1 검정을 개발하기 위해서는 적당한 진행 시간 내에 모든 화합물을 잔류 및 분리할 수 있는 HPLC 방법이 필수적이었다. 또한, M02 및 M04의 등압 특성으로 인해 이러한 대사산물의 정확한 정량을 위해서는 기준선 분리가 필요했다.
MW가 약 400 g/mol이고 계산된 logP 값이 3 내지 5 사이인 5개 화합물을 모두 역상 크로마토그래피에 의해 분석될 주요 후보였다. 분석물 간의 구조적 차이를 기반으로 CX-8998, M01, M03 및 M02 또는 M04 간의 분리는 어렵지 않았다. 문제는 M02와 이의 등압성 위치 이성질체 M04 사이의 기준선 분해를 달성할 수 있는 조건을 개발하는 것이었다. Agilent Zorbax 확장 C18, Agilent Eclipse XDB C18 및 Phenomenex Synergi MaxRP 컬럼을 사용한 다양한 초기 선별이 시험되었다(데이터는 제시되지 않음); 그러나, 어떠한 것도 M02와 M04를 만족스럽게 분리할 수 없었다. 결국 Phenomenex Luna C18 컬럼이 M02와 M04 사이에 가장 높은 분해능을 보였으며 추가적인 HPLC 방법의 최적화를 위해 선택되었다.
Phenomenex Luna C18 크로마토그래피는 처음으로 조사되었다. Luna C18 (30x2.0mm, 3μm) 컬럼을 사용한 초기 실험 동안에는 M02와 M04 간에 부분 분리만이 달성되었으며 M01 및 M03의 피크 폭은 최적이하였다(도 18).
피크 폭을 줄이고 피크 분해능을 높이기 위한 최적화는 다음과 같은 조정을 수반하였다:
샘플 용매 조성(잔류 향상을 위한 낮은 유기 함량)
이동상 조절제(2차 상호작용 감소)
이온쌍 형성(피크 모양을 개선시키는 잔류 거동 변경)
유기 이동상의 용매 강도(잔류 향상 및 선택성 변화를 위한 강도 저하)
하지만, 어떠한 것도 M02와 M04 간에 만족스러운 분리를 나타내지 않았다. 또한 피크 폭은 여전히 최적이하였다.
Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl 크로마토그래피: 주로 소수성 상호작용에 기반한 크로마토그래피(예를 들어, C18)는 필요한 분리를 달성하기에 충분히 강하지 않다는 결론을 내렸다. 추가 상호작용 유형의 도입은 선택성을 향상시킬 수 있다. 페닐-헥실 컬럼은 전자가 풍부한 방향족 페닐-헥실 상을 기반으로 고유한 정전기적, 수소 결합, 및 쌍극자-쌍극자 상호작용을 제공한다. 이러한 고유 화학들은 M02와 M04를 분리하기에 충분한 특이성을 생성할 수 있다는 가설을 세웠다. C18 기반 시스템에 비해 분석물 간에 피크 분해능이 약간 더 우수했지만, 이 컬럼 유형(30x2mm, 3μm)은 원치 않는 2차 상호작용을 나타내어 피크 모양이 좋지 않았다(도 19).
Phenomenex Kinetex PFP 크로마토그래피: 고도의 전기음성 펜타플루오로페닐(PFP) 결합 상은 부분적으로 전자 결손성 페닐 고리 및 할로겐 관련 화합물에 대한 높은 잔류력으로 인해 종래의 C18 기반 또는 페닐-헥실 역상 컬럼에 비해 대안적인 선택성(소수성, 파이-파이 상호작용, 쌍극자-쌍극자, 수소 결합 및 모양 선택성)을 제공한다. 이 컬럼 화학 유형(100x2.1mm, 2.6μm 및 도 20)을 사용하여 혈장 샘플로부터 5가지 분석물 전부의 기준선 부근 분리를 달성했다.
모든 분석물의 충분한 분리를 제공하기 위해서는 과도하게 긴 진행 시간이 필수적이어서, 이 방법은 엄두를 못낼 정도로 길었고 전향적 임상 혈장 시험 샘플의 분석에는 전술적으로 문제가 될 것이다. 이상적인 진행 시간은 15분 이하여야 한다. 진행 시간을 더욱 줄이기 위해 몇 가지 크로마토그래피 최적화가 조사되었다:
컬럼 효율을 저해함이 없이 더 높은 유속을 사용할 수 있도록 하는 컬럼 온도 증가
더 짧은 컬럼 길이
불행히도, 이러한 변화는 M02와 M04 사이의 분해를 저해하였다. 이 방법의 진행 시간의 단축은 불가능한 것이었다.
샘플 유도체화 개발: 분석물 유도체화는 적절한 방법 진행 시간을 유지하면서 M02와 M04를 크로마토그래피적으로 분리하기 위한 대안으로서 조사하였다. M02와 M04 사이의 구조적 차이는 하나의 하이드록실기의 위치뿐이었으므로(M02에는 3°-OH, M04에는 1°-OH), 입체 장애가 있는 3°-OH 기가 미반응인 채로 남아 있는 동안 1°-OH 기와 선택적으로 반응할 수 있도록 해야 한다. 이것은 크로마토그래피 동안 분리가 가능하도록 더욱 강한 구조적 차이를 제공해야 한다. 문헌으로부터 다양한 OH- 기 유도체화 방법이 검토되었고, 1차 알코올 모이어티의 선택적 아실화 및 단실화를 수반하는 4가지가 선택되고 시험되었다.
Figure pct00037
산성 조건에서 아세틸화는 선택적이었지만 M04 반응 생성물의 복잡한 혼합물을 낮은 반응 수율로 형성하는 것으로 나타났다. 단실화에 의해서는 최소 유도체화가 관찰되었고 TFA와의 반응은 M04 반응 생성물의 복잡한 혼합물을 초래하였다(데이터는 제시되지 않음). 염기성 조건하에 아세트산 무수물에 의한 아세틸 화는 M04에 대해 선택적인 것으로 나타났고 높은 반응 수율을 보여주었다(도 21). M04의 신호 강도는 시약과의 반응으로 인해 다른 분석물보다 100배 낮은 것으로 나타났다. 8.48분에 M04 생성물 피크의 형성(7분에 미반응 M04 피크와 비교)은 단독 아세틸화된 M04(M04-Ac) 실체의 질량에 해당하는 439.4의 m/z로서 검출되었다. 이것은 다른 모든 분석물에 대해 관찰되는 딸 단편과 일치하는 204 m/z에서 딸 단편이 관찰됨으로써 확인되었다.
M04 아세틸화 반응의 동역학: 후속적으로 반응 동역학을 50℃에서 최대 2시간 결정하기 위해 동안 혈장 반응 및 안정성 시간 과정 실험을 수행하였다. 반응 동역학은 2.5 μg/mL에서 M04에 대해 독립적으로 그리고 다른 분석물을 함유하는 혼합물로서 동등 부피의 아세트산 무수물 및 피리딘으로 평가하여 반응 효율을 입증하였다. 유도체화 반응은 다른 분석물의 존재 유무에 관계없이 50℃에서 약 30분 내지 60분의 반응 사이에 M04-Ac 형성의 안정기에 도달하였다. M04의 약 6%는 반응 약 30분 후 미반응 상태로 남아있었다(도 22).
Figure pct00038
남아있는 미반응 M04의 양을 줄이기 위해, 피리딘 및 아세트산 무수물 부피를 각각 최대 2.5배 및 5배까지 증가시켰다(도 23).
혈장:피리딘:아세트산 무수물 부피 비가 1:2.5:5일 때 최고 수율이 달성되었다(미반응 M04%, 약 2.2%). 이 조건은 분석법 검증에 선택되었다. 반응 수율을 개선하기 위한 수단으로서 반응 온도의 증가는 분석물의 불안정성에 대한 잠재적 우려로 인해 조사하지 않았다. 또한, 50℃에서 동일한 부피의 아세트산 무수물과 피리딘의 존재하에 2.5 μg/mL의 CX-8998, M01, M02 및 M03에 대한 안정성도 평가하였다. 전반적으로, CX-8998, M01, M02 및 M03은 50℃에서 최대 130분까지의 반응에 안정한 것으로 나타났다(도 24).
크로마토그래피의 최적화 후, 인간 혈장 K2EDTA에서 1 내지 2000 ng/mL의 CX-8998, M01, M02, M03 및 M04 농도를 정량하기 위해 다음과 같은 5-인-1 LC/MS/MS 검정을 수행하였다.
샘플 준비 절차: 단백질 침전을 수반하는 CX-8998, M01 및 M02에 대한 종래 검증된 방법(Merck, West Point, SBP 261)을 참조하여, 다음 절차를 채택하고 적격성을 평가했다.
1. 1:1 diH2O:ACN으로 참조 및 내부 표준 용액의 연속 희석액을 제조한다.
2. 0.2 mL의 인간 혈장 K2EDTA에 참조 표준 및 내부 표준 용액을 각각 10μL 첨가한다.
3. 0.6 mL의 ACN으로 혈장 단백질을 침전시킨다.
4. 원심분리하고 상층액을 수득한다.
5. 50℃에서 상청액을 건조 증발시킨다.
6. 0.1 mL의 다이클로로메탄에서 5분 동안 초음파 처리를 통해 샘플을 재구성한다.
7. 아세트산 무수물과 피리딘을 각각 20μL*씩 이용하여 50℃에서 30분 동안 유도체화한다.
8. 50℃에서 건조 증발시킨다.
9. 1:1 diH2O:ACN 중 0.1% 포름산에서 10분 동안 초음파 처리하여 샘플을 재구성한다.
* 방법 적격성 평가에 이어서 아세트산 무수물 100μL와 피리딘 50μL를 사용하기 위해 부피를 최적화하였다. 이것은 M04-Ac에 대한 더 높은 반응 수율 외에 검정 성능에 예상되는 영향이 전혀 없는 최소 변형이었다. 따라서, 이러한 부피 비율은 재확인하지 않았다.
크로마토그래피 파라미터
MPA diH2O 중 0.1%(v/v) FA
MPB ACN 중 0.1%(v/v) FA
컬럼 Phenomenex Kinetex PFP(50 x 2.1mm, 100Å, 5μm)
주입 부피 10μL
진행 시간 14분
오토샘플러 온도 2℃ 내지 8℃
컬럼 온도 30℃
바늘 세척 CAN 중 0.1%(v/v) FA
Figure pct00039
질량 분광분석 파라미터: 분석물은 Micromass MassLynx® 소프트웨어 버전 4.0에 의해 제어되는 Micromass Quattro®-LC 직렬 삼중 사중 질량 분광분석기를 사용하여 모니터링하였다. 대표적인 MS 파라미터(ESI 양성, MRM 모드)는 다음과 같다:
Figure pct00040
크로마토그래피. 인간 혈장 샘플에 10 ng/mL의 CX-8998, M01, M02, M03 및 M04를 주입한 후 수행한 대표적인 크로마토그래피는 도 25에 제시된다.
이 연구에서 인간 혈장 K2EDTA에서 CX-8998과 이의 대사산물 M01, M02, M03 및 M04를 동시에 정량하기 위해 5-인-1 LC/MS/MS 검정을 개발했다. M02 및 M04의 등압 특성으로 인해 전통적인 C18 기반의 역상 시스템에 의한 소수성 상호작용을 통해서는 완전한 분리를 달성할 수 없었다. 다양한 다른 대체 역상 컬럼을 평가하였고 진행 시간이 엄두를 못낼 정도로 길지만 펜타플루오로페닐(PFP) 결합 컬럼을 사용하여 거의 완전한 분리를 달성하였다. 결과적으로, M04에 특이적인 아세틸화 유도체화 접근법이 성공적으로 개발되어 적절한 검정 진행시간 내에 5가지 분석물 모두를 만족스럽게 크로마토그래피 분리할 수 있게 하였다.
5가지 분석물 모두를 동시 정량하기 위한 LC/MS/MS 검정은 이후 인간 혈장의 모든 분석물에 대해 1 내지 2000 ng/mL의 보정 범위를 가진 자격을 확인하였다. 검정 성능은 만족스러웠으며 시스템 성능 적합성, 정량 범위, 보정 직선성, 검정 정확도 및 정밀도, 및 검정 회수율에 대한 허용 기준을 만족시켰다. CX-8998에 대해 약간의 크로마토그래피 캐리오버가 관찰되었다. 일부 참조 표준물질의 불순물이 관찰되었다; 하지만, 수준은 무시할 수 있는 정도였고 보정에 미치는 영향은 최소였다. 미반응 M04의 낮은 잔류 수준이 관찰되어 M02 검출에 간섭을 일으켰다. 종합하면, 이것은 모든 개입의 합으로 인해 초래되는 M02 정량에 대한 총 편차가 약 7.1%뿐인 것으로서 최소 영향을 미칠 것으로 예상된다. 샘플 중 M04의 다양한 비율에서 M02를 정량하기 위한 검정의 정확도 한계는 방법 검증 중에 확인하였다.
실시예 20. 비임상 연구에서 인간 치료적 노출과 독성학 발견 간의 넓은 안전 마진
CX-8998 및 이의 대사산물 M01 및 M02에 대한 안전 마진(safety margin)은 10mg BID 투약에 대해 추정된 인간 혈장 농도(Css) 및 정상 상태에서의 곡선 아래 면적(AUC24) 값을 기반으로 한, 총(결합 및 비결합) CX-8998, M01 및 M02에 대한 NOAEL 용량(각각 300 mg/kg/일 및 30 mg/kg/일)에서 랫트와 개를 대상으로 한 90일 반복 용량 독성학 연구에서의 노출로부터 계산하였다. 또한, 활성 성분(CX-8998, M01 및 M02) 또는 소위 "총 활성 모이어티"(TAM)의 노출 합계에 대한 안전 마진도 계산하였다.
수컷 및 암컷에서 총 CX-8998 AUC24에 대해 계산된 안전 마진은 각각 랫트에서 19배 및 41배와 개에서 24배 및 26배였다. 수컷 및 암컷에서 CX-8998 Css에 대해 계산된 총 마진은 랫트에서 각각 39배 및 91배와 개에서 68배 및 74배였다. 랫트의 경우, 마진은 암컷보다 수컷에서 약 2배 더 낮았고, 개의 경우 마진은 두 성별 간에 비슷했다.
총 AUC24(암컷/수컷)에 대해 계산된 안전 마진은 랫트에서 CX 8998, M01 및 M02에 대해 각각 41배/19배, 13배/6.8배 및 62배/31배이고, 개에서 각각 26배/24배, 5.6배/6.5배 및 25배/26배이다(표 20). 총 Css(암컷/수컷)에 대해 계산된 안전 마진은 랫트에서 CX-8998, M01 및 M02에 대해 각각 91배/39배, 21배/13배 및 104배/56배이고, 개에서 74배/68배, 8배/10배, 및 46배이다.
총 AUC24 TAM에 대해 계산된 안전 마진은 암컷 및 수컷 랫트에서 각각 32배와 16배이고, 암컷 및 수컷 개 모두에서 17배 및 16배이다. 총 Css TAM에 대해 계산된 안전 마진은 암컷 및 수컷 랫트에서 각각 62배 및 31배이고, 암컷 및 수컷 개에서 각각 39배 및 37배이다.
Figure pct00041
실시예 21. CX-8998 제형 개발
CX-8998은 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 8mg, 12mg 및 18mg 캡슐로 제형화하였고 단일 아침 용량으로 사용하였다. 다양한 용량의 캡슐은 매우 유연한 적정 일정을 제공하고 이상적인 투약 요법을 가능하게 한다.
CX-8998 즉시 방출 캡슐의 성능은 인간 대상체에서, 그리고 위장을 모방하기 위해 900 mL의 산성 배지를 사용한 모의 위장관에서 평가했다.
산성 배지에서 즉시 방출 제형으로부터 CX-8998의 급속 방출은 도 26에 제시된다. 전반적으로, 혈장 프로파일은 2 내지 18mg 용량 범위에서 용량 비례적인 2 구획 PK 모델을 뒤따랐다. 최종 제거율과 재분배 모두에서 약간의 이동이 노인 환자에서 관찰되었다(도 29).
최소 유효 농도와 최대 내성 농도 사이에서 정상 상태의 바람직한 혈장 농도 값을 산출하는 이론적 방출 프로파일을 생성하기 위해 인실리코(in silico) 모델을 개발하였다. 모델은 젊은 남성 및 노인 남성의 위장관 및 전신에서 CX-8998 거동을 예측하도록 독립적인 데이터 세트에 대해 검증하였다
최적화는 노인 남성에서 2mg, 4mg, 8mg, 12mg 및 18mg의 단일 아침 용량으로 수행하였다. 노인 남성의 PK 파라미터는 이하에 제시된 바와 같다.
Figure pct00042
2mg, 4mg, 8mg, 12mg 또는 18mg 캡슐의 단일 아침 용량 후 노인 환자에서 CX-8998의 혈장 농도는 도 31에 제시한다. 노인 환자에 대한 예측 및 관찰된 산출량의 상관관계는 도 32에 제시된다.
최적화는 건강한 남성에서 1mg, 3mg, 8mg 및 12mg의 단일 아침 용량으로 동시에 수행하였다. 젊은 남성의 PK 파라미터는 이하에 제시된 바와 같다.
Figure pct00043
건강한 지원자에서 상이한 용량과 관련된 최대 CX-8998 노출은 다음과 같다:
Figure pct00044
1mg, 3mg, 8mg 및 12mg 캡슐의 단일 아침 용량 후 젊은 환자에서 CX-8998의 혈장 농도는 도 33에 제시된다. 젊은 환자에 대한 예측 및 관찰된 산출량의 상관관계는 도 34에 제시된다. 1mg, 3mg, 8mg 및 12mg 캡슐의 다중 단일 아침 용량 후 젊은 환자에서 CX-8998의 혈장 농도는 도 35에 제시된다.
젊은 대상체 및 노인 대상체에서 12 mg/일의 1일 1회 용량 및 다중 1일 용량에 대한 모의 방출 프로파일의 비교는 도 28에 제시된다.
상이한 매트릭스로부터의 방출 프로파일은 매트릭스의 최적화에 의해 또는 상이한 방출 프로파일의 비드 조합(예를 들어, 즉시 방출(IR) + 지속 방출(SR) 또는 IR + 지연 방출(DR))에 의해 표적 방출 프로파일을 결정하기 위해 인실리코 모델을 사용하여 평가하였다. 삼투 펌프 정제로부터의 0차 방출은 도 38에 제시된다. 캡슐에 코팅된 비드가 있는 매트릭스 정제로부터의 1차 방출은 도 39에 제시된다. IR 방출 코팅을 갖는 삼투정으로부터의 버스트 및 0차 방출은 도 40에 제시된다. IR 코팅을 갖는 매트릭스 정제 중 IR 및 서방형 비드의 혼합물로부터의 버스트 및 1차 방출은 도 41에 제시된다. 장용 코팅 및 IR 코팅을 갖는 IR 정제로부터의 IR 비드와 pH 6 장용 코팅된 비드의 혼합물을 통한 3시간 지연에 의한 이중 버스트는 도 42에 제시된다. 장용 코팅 및 IR 코팅을 갖는 IR 정제로부터의 IR 비드 및 pH 7 장용 코팅된 비드의 혼합물을 통해 6시간 지연에 의한 이중 버스트는 도 10에 제시된다. 모델을 기반으로 하여, 젊은 성인 남성의 이상적인 방출 프로파일은 약 6mg 버스트에 이어 12시간 동안 거의 일정한 속도로 약 12mg이 방출되는 것이며(도 36), 노인 남성에 이상적인 방출 프로파일은 약 7mg 버스트에 이어 약 12mg이 12시간에 걸쳐 약간 감소하는 속도로 방출하는 것이다(도 37).
지속 방출(SR) 비드는 여러 유형의 지속 방출 코팅 및 장용 코팅에 의해 개발되었다. 일부 SR 매트릭스 비드는 지속적인 방출을 달성하기 위해 전형적인 중합체(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 카보폴)를 사용하여 개발되었다. 일부 SR 매트릭스 비드는 정제에서 0차 방출을 달성하기 위해 pH 독립적인 지속 방출 삼투정을 사용하여 개발되었다. 일부 SR 매트릭스 비드는 IR 비드의 지연 방출(DR) 코팅을 사용하여 pH 6 또는 7에서 방출을 얻고 더 높은 pH 값에서 CX-8998의 낮은 용해도를 이용하여 지속 방출을 제공하도록 개발되었다. 일부 SR 매트릭스 비드는 IR 비드의 Eudragit RS/RL30D 코팅을 사용하여 코팅의 느린 침식에 의존하여 IR 매트릭스로부터 약물의 방출을 지속하는 접근 방식을 달성하도록 개발되었다.
실시예 22. 1일 2회(BID) CX-8998
항진전 약물(예를 들어, 프로프라놀롤)에 대해 부적절한 반응을 보이는 ET 환자 95명을 대상으로 한, 무작위 이중맹검 위약-대조 병행 그룹 연구(NCT03101241)를 수행했다. 동의 및 선별 후, 대상체는 28일 동안 CX-8998(최대 10mg BID로 적정됨) 또는 위약의 경구 용량을 받도록 무작위 배정하였다. 임상 평가 척도, 환자가 보고한 결과 및 진전의 가속도계 기록 및 디지털 스피로그래피를 기준선(방문 1), 15일(방문 4) 및 28일(방문 4)에 수집하였다.
CX-8998의 혈장 농도는 1일 2회 전달된 상이한 다중 용량으로부터 목표 수준을 달성한 예측가능한 정상 상태 노출을 나타내었다(도 10).
연구자가 평가한 TETRAS(The Essential Tremor Rating Assessment Scale) 수행 세부척도(Performance Subscale)(p=0.027), TETRAS ADL(p=0.049), TETRAS 총 점수(p=0.007) 및 임상 개선의 전반적 인상(p=0.001)이 유의적으로 개선되었다(도 44). 주요 안전성 및 내약성 문제는 없었다.
내약성 프로필을 기반으로 한 용량 상한: CNS AE의 낮은 발생과 관련된 최대 10mg BID 수율 농도. 시그모이드 관계는 CNS AE의 빈도가 약 700 내지 800nM의 CX-8998 혈장 농도에서 실질적으로 증가하기 시작할 수 있음을 암시한다(도 45).
이 연구는 ET의 개념 증명을 달성하였고 1차 및 2차 효능 평가변수, 환자 모집단 및 적정 체계를 포함한 핵심 연구 설계 파라미터를 확인시켜주었다. CX-8998은 ET 환자에서 안전하고 내약성이 좋았다. 이러한 결과는 ET에서 CX-8998의 후기 단계 개발을 가능하게 할 것으로 예상된다.
CX-8998 및 CX-8998 대사산물의 총 활성 모이어티(TAM)를 포함하는 CX-8998 제형이 개발되었다. 예를 들어, TAM은 표 21에 나타낸 바와 같이 CX-8998에 대비한 혈장 단백질 결합(fu) 및 역가에 대해 조정된 CX-8998, M01 및 M02 농도의 합계(Cu,ss_TAM)일 수 있다.
Figure pct00045
CX-8998 10 mg BID 투여 후 혈장 중 총 CX-8998 및 미결합된 CX-8998 및 TAM의 표적 노출 수준 및 PK 프로파일은 도 46에 제시된다.
실시예 23. 표적 CX-8998 농도
CX-8998에 대한 예시적인 표적 농도는 부록 A에 제시된 바와 같이 확립되었다.
실시예 24. 효능 평가변수 및 디지털 바이오마커 선택을 위한 연구 설계 및 방법론
T-CALM 연구는 ET의 중증도(진폭) 감소를 위해 최대 10mg BID 용량에서 CX-8998의 효능을 평가한다. 주요 T-CALM 연구의 선택적/추가 구성요소는 ET 환자에서 운동 기능 변화를 정확하게 정량하기 위한 3가지 상이한 디지털 모니터링 플랫폼의 타당성을 평가하는 T-CALM 디지털 하위연구이다. 예시적인 T-CALM 설계는 도 47에 제시된다.
T-CALM 연구는 개념 증명, 다기관, 이중맹검, 무작위, 위약 대조, 병렬 그룹 실험이다. 선별 기간은 최대 4주이다. 임의의 연구 절차를 수행하기 전에 환자는 사전 동의를 읽고 서명한다. 프리미돈(강력한 CYP3A4 유도제) 사용은 CYP3A 대사를 받게 될 CX-8998의 가능성으로 인해 배제된다. 따라서, 프리미돈을 복용한 환자는 약물의 안전한 중단을 위해 6주간의 선별 검사를 받는다. 연구 중에 표준 치료로서 프리미돈 이외의 단일 항진전 약물의 안정적인 용량은 허용된다. 선별 기준을 충족하는 환자는 치료 그룹 A 또는 B로 무작위 배정된다. 그룹 A는 최대 10mg BID의 CX-8998 적정 용량을 받는다. 그룹 B는 매칭 위약을 받는다. 무작위 연구 참가자는 4주, 이중맹검, 용량 적정 기간에 들어간 다음, 마지막 연구 약물 용량 후 1주간 안전 후속 조치를 받는다. 기준선(1일)에서 환자는 연구 치료가 투여되기 전에 안전성 및 진전 평가를 받는다. 첫 주 동안 환자는 4mg의 연구 약물 또는 매칭 위약을 매일 2회 투여받는다. 8일(2주)째에 환자는 클리닉에서 안전성을 평가하고 매일 2회 8mg(또는 매칭 위약)으로 용량 적정된다. 15일(3주)째에 환자는 안전성 및 효능 평가를 위해 클리닉에 보고하고 매일 2회 10mg(또는 매칭 위약)으로 최종 용량 적정한다. 최종 효능 방문은 28일(4주)째이다. 최종 안전성 방문은 35일(5주)째에 이루어진다. 혈액 샘플은 CX-8998의 혈장 농도 측정을 위해 8일, 15일 및 28일째에 용량 전 및 28일째에는 용량 후 약 4 시간째에 수집한다. 어떤 용량에서든 허용될 수 없는 이상 사례(AE)가 분명한 경우, 용량은 다음으로 가장 낮은 용량으로 8일 또는 15일 또는 예정된 방문 전 어느 시점에서든지 감소시킬 수 있다. 예정된 최저 용량(4mg BID)이 불내성인 경우, 2mg BID로 줄일 수 있다. 용량 감소 후, 용량 증가는 허용되지 않는다. 환자가 용량 감소를 허용하지 않는 경우에는 치료에서 배제시킨다.
선별되고 주요 T-CALM 연구의 자격 기준을 충족한 환자는 T-CALM 디지털 하위연구에 추가로 참여할 수 있는 선택권을 갖는다. 하위연구에서 환자 등록은 주 연구와 동일한 비율(1:1)로 CX-8998 또는 위약에 무작위 배정한다. 사전 동의에 서명한 후 환자는 iMotor 또는 Kinesia 360인 두 가지 디지털 도구 중 하나 또는 둘 다를 사용하거나 운동 기능의 객관적인 측정을 위해 Kinesia One으로 추가 시험을 수행할 수 있는 선택권이 제공된다. 하위연구를 위한 투약 요법 및 안전성 평가 일정은 주 연구와 동일하다. 선별 방문시 하위연구의 iMotor 부문 환자는 연구 직원의 입회하에 평가를 완료했다. 하위연구의 Kinesia 360 부문의 환자는 선별 후 2일 동안 데이터를 수집하기 위해 장치를 착용한 다음 장치를 연구 장소로 반환한다. 이 2일 동안 수집된 데이터는 Kinesia 360에 대한 기준선 운동 평가로 제공된다. 기준선(1일)에서, 기준선 iMotor 평가는 투약 전과 주요 T-CALM 안전성 및 진전 평가를 완료한 후 수행한다. 1주차 및 2주차 말에 안전성 및 Kinesia 360 및 iMotor 평가를 수집한다. 두 장치에 대한 최종 효능 측정은 4주차 말 방문 시에 수집한다. 마지막 안전성 방문은 5주차 말이다.
이 연구는 표준 치료 접근법으로 부적절하게 치료된 중등도 내지 중증 ET 환자 집단을 등록시킨다. 주요 T-CALM 연구의 핵심 자격 기준은 다음과 같다:
1. 모든 연구 참가자에 대해 서명된 사전 동의를 얻는다.
2. 18세 내지 75세의 남성 및 여성을 등록시킨다.
3. 중등도 내지 중증 ET를 갖고 초기 진단이 65세 이전인 환자를 포함시킨다.
4. TETRAS-PS에서 3가지 기동 중 적어도 하나의 상지에서 최소 2점의 진전 중증도 점수
5. 스크린에서 적어도 15점의 TETRAS-PS 점수
6. 최대 한가지 동시 항진전 약물의 안정된 용량이 허용됨; 강력한 CYP 유도제인 프리미돈의 사용이 제외됨
7. 외과적 개입 제외
주요 T-CALM 연구에 대한 포함/제외 기준의 전체 목록은 ClinicalTrials.gov에서 등록 번호 NCT03101241로 온라인으로 입수할 수 있다.
선택적 T-CALM 디지털 하위연구의 자격 기준은 다음과 같다:
1. 환자는 주요 T-CALM 연구 프로토콜의 모든 자격 기준을 충족해야 한다.
2. 환자는 현장 직원이 평가할 때 사용자 요구사항을 준수할 수 있어야 한다.
3. 환자는 선택적인 T-CALM 디지털 하위연구에 참여하는데 동의할 때까지 디지털 장치/다운로드를 받지 않아야 한다.
주요 T-CALM 연구에 대한 1차, 2차 및 탐색적 효능 평가변수는 이하에 나열된다:
1차 평가변수는 TETRAS 수행 하위척도의 기준선에서부터 28일까지의 변화이다. 2차 평가변수는 TETRAS 일상 생활 일정표 및 Kinesia One 점수에 대한 기준선에서부터 28일까지의 변화이다. 탐색적 평가변수에는 몇가지가 있다. TETRAS 총 점수(독립적인 비디오 평가자) 및 Kinesia One에 대한 기준선에서부터 15일 및 28일까지의 변화가 측정된다. TETRAS 수행 하위척도(독립적인 비디오 평가자) 및 Kinesia One Score에 대한 기준선에서부터 15일까지의 변화가 평가된다. 치료 종료시 치료 성공 여부는 PGIC(Patient Global Impression of Change), CGI-I(Clinical Global Impression of Improvement), GAS(Goal Attainment Scaling) 및 QUEST(본태성 진전 설문지에서 삶의 질)로 측정된다.
T-CALM 디지털 하위연구에는 2가지 탐색적 평가변수가 있다. Kinesia 360은 기준선에서부터 15일 및 28일까지 진전 진폭의 변화를 측정한다. iMotor 시험은 기준선에서부터 15일 및 28일까지 디지털 스피로그래피를 포함한 5가지 간단한 운동 기능을 평가한다.
주요 T-CALM 연구에서는 몇 가지 수행 척도 및 객관적인 생체측정 모니터링이 활용된다. 이러한 기구는 ET 요법에 대한 환자의 반응을 보다 정확하게 정의할 수 있는 적절한 수렴성 효능 데이터를 생성한다.
본태성 진전 등급 평가 척도(The Essential Tremor Rating Assessment Scale, TETRAS; 예를 들어 Elble 등, 2012 Mov Disord. 27:1567-1569 참조)는 9개 항목의 수행 세부척도 및 12개 항목의 일상 생활 활동(ADL) 세부척도로 구성된다. 이러한 세부척도는 펜 및 종이 방법론을 사용하여 ET의 신속한 임상 평가(10분 미만)를 제공한다. 수행 세부척도는 머리, 얼굴, 음성, 팔다리 및 몸통의 진전 진폭(중증도)은 물론 손글씨, 나선 그리기, 및 점 위에 펜을 유지하고 있기를 포함하는 기능 시험을 5점 등급 척도로 측정하며, 여기서 0은 진전 없음을 나타내고 4는 중증 진전을 나타낸다. 개별 점수의 합계는 0에서 64까지 전체 수행 세부척도 점수를 생성한다. TETRAS 수행 세부척도는 임상 현장의 조사자와 독립적인 비디오 평가자가 모두 채점한다. 독립적인 비디오 평가자의 점수는 기준선부터 28일까지의 변화로서 통계적으로 분석되고 1차 효능 평가변수로서 사용한다. 후기 단계 개발을 위해 가장 최적의 등급화 방법론(조사자 대 독립적인 비디오 평가된 TETRAS 수행 세부척도)이 선택된다. 수행 세부척도 데이터는 또한 15일째 효능에 대한 탐색적 분석에 사용된다. ADL 세부척도는 말하기, 먹기, 마시기, 옷 입기, 개인 위생, 쓰기 및 물품 운반과 같은 일상 생활 활동을 평가한다. 환자는 0(정상 활동)에서 4(중증 이상)까지 각 항목에 점수를 매긴다. 전체 점수는 0에서 48까지이며 2차 효능 평가변수로서 기준선부터 28일까지의 변화로서 분석된다. 기준선부터 15일 및 28일까지의 변화에 대한 TETRAS 총 점수(수행 세부척도와 ADL의 합)는 탐색적 평가변수로서 평가된다.
Kinesia One 플랫폼은 진전 중증도의 디지털 마커로서 T-CALM에 배치된다. Kinesia One은 ET 환자의 진전 평가에 있어서 제한된 데이터만으로 파킨슨의 운동 증상 중증도를 모니터링하도록 FDA 승인을 받은 것이다. 알고리즘적으로 유래된 점수는 주로 파킨슨병 알고리즘에서 개발되었으며 ET에서 제한적으로 검증되었다(예를 들어, Hoffman 등, 2011 Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2011:4378-81 참조). Kinesia One 장치는 각 ET 환자의 집게 손가락에 위치하며 TETRAS Performance 세부척도 완료 후 클리닉에서 착용된다. 환자는 휴식, 자세, 활동 및 측면 날개짓 진전을 평가하기 위해 왼쪽과 오른쪽에서 4가지 작업을 수행한다. 기준선부터 28일까지의 점수에서 Kinesia One 점수 변화는 2차 효능 평가변수로서 평가된다. Kinesia One 데이터는 가속도계 점수에 대한 기준선부터 15일까지의 변화 및 15일 및 28일 동안 진폭 측정값에 대한 기준선으로부터의 변화에 대한 효능의 탐색적 분석에도 활용된다. 일관된 손가락 센서 배치와 일관된 작업 실행은 유효한 Kinesia One 점수에 중요한 요인이다.
일상 활동 및 행복에 대한 ET의 유해한 영향으로 인해, 그 장애에 대한 환자의 인식과 기준선부터 치료 종료(28일)까지 약물요법의 효과를 보다 정확하게 평가하기 위해 몇 가지 삶의 질 평가가 수행된다. 이러한 각 설문지 및 척도는 각각 ET 환자에 의한 실질적인 입력을 필요로 하며 이 데이터가 탐색적 효능 평가변수를 처리하는 데 사용된다.
본태성 진전 설문지에서의 삶의 질(QUEST)(예를 들어, Troster 등, 2005 Parkinsonism Relat Disord. 11: 367-373 참조)은 ET 환자의 일상 생활에 대한 ET의 결과를 기준선부터 28일까지 평가하는 데 사용된다. 설문지는 5개의 세부척도 (신체적, 심리사회적, 의사 소통, 취미/여가 및 일/재정)와 총 점수을 수반하는 30개 항목을 함유한다. 또한, 성기능, 진전 제어에 대한 만족도 및 약물요법의 부작용과 관련된 3가지 추가 항목도 있다. ET에 대한 치료 프로그램이 증상이 있든지 치유적이든지 간에 유익하다면, 환자는 QUEST에 긍정적인 반응을 보일 가능성이 높다. QUEST는 28일 기간 내에 변화될 것으로 예상되지 않는 질문을 포함한다. 그러나, 진전 제어에 대한 만족도와 같은 일부 항목은 통찰력있는 데이터를 생성할 수 있다.
전반적 임상 인상 척도(CGI)는 연구 약물 전후에 환자의 기능성에 대한 임상의의 인식을 생성해낸다(예를 들어, Guy, Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, MD: Department of Health, Education, and Welfare Public Health Service Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administration, 1976 참조). CGI 전체 점수는 환자의 병력, 심리사회적 상황, 증상 및 기능 능력에 관한 행동을 고려한다. CGI-개선(CGI-I)은 기준선 CGI-중증도(CGI-S)로부터 총 개선 또는 변화의 단일 7점 등급화를 수반할 것이다. 임상의 평가자는 "치료 시작시 환자의 상태와 비교했을 때 환자는 어느 정도 변했습니까?"라는 질문에 따라 하나의 응답(1 = 매우 많이 개선부터 7 = 매우 많이 악화)을 선택할 것이다.
전반적 환자 인상 변화(PGIC)는 ET 치료와 관련하여 시간에 따른 개선 또는 하락에 대한 환자의 인상을 정량할 것이다(예를 들어, Guy, Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, MD: Department of Health, Education, and Welfare Public Health Service Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administration, 1976 참조). 환자는 PGIC 척도를 사용하여 치료 시작 대비 현재 건강 상태를 평가하고 차이를 계산할 것이다. 7점 척도는 "귀하의 ET와 관련하여 연구 약물을 복용하기 시작했을 때와 비교하여 지금 자신을 어떻게 설명하시겠습니까?"라는 질문을 할 것이다. 환자는 매우 많이 악화부터 매우 많이 개선까지 7가지 답변 중 하나로 응답한다.
목표 달성 척도(GAS)(예를 들어, Kiresuk 등, 1968 Community Ment Health J. 4: 443-453 참조)는 개별 환자가 원하는 목표의 서면 세트를 개발하여 치료 진행을 추적하기 위해 의사와 ET 환자 간의 상호 작용을 필요로 한다. 기준선에서, 각 환자는 3개의 개별 건강 목표를 확립하고 각 목표를 꽤 중요함 = 1, 매우 중요함 = 2, 또는 극히 중요함 = 3으로 평가한다. 임상의는 각 목표에 대한 난이도를 가망성 = 1, 가능성 = 2 또는 의심스러움 = 3으로 등급화한다. 연구 동안, 진행 상황은 기준선보다 악화 = -2부터 최상의 예상 결과 = +2까지 5점 척도로 채점한다.
T-CALM 디지털 하위연구에서는 ET 환자의 운동 기능 변화를 측정하는 능력을 탐색하기 위해 두 가지 추가 생체측정 모니터링 기구를 이용한다. 데이터는 탐색적 효능 평가변수에 사용된다.
Kinesia 360(Great Lakes NeuroTechnologies, 미국 오하이오주 클리브랜드 소재)(예를 들어, Pullam 등, 2014 Parkinsonism Relat Disord. 20: 37-40 참조)은 손목 및 발목 센서를 이용하여 동작 데이터를 객관적이고 지속적으로 표로 만드는 홈 모니터링 시스템이다. Kinesia 360 키트는 Kinesia 360 애플리케이션이 설치된 스마트폰, 2개의 웨어러블 센서 및 충전 장비를 함유한다. 센서는 매일 각 ET 환자의 손목과 발목에서 3차원 선형 가속도 및 각속도를 포착한다. 하루가 끝날 때, 동작 데이터는 스마트폰에서 중앙 서버로 업로드된다. 데이터는 환자의 일상 활동 수준뿐 아니라 진전의 발생 및 중증도를 자세히 설명하도록 처리된다.
iMotor(Apptomics, Inc., 미국 매사츄세츠 웰즐리 힐스 소재)(예를 들어, Mitsi 등, 2017 Front. Neurol. 13: 273 참조)는 비정상적인 움직임이 있는 환자의 운동 기능을 객관적으로 측정하는 태블릿 기반의 애플리케이션이다. iMotor 시험은 예정된 방문 동안에만 수행된다. 각 ET 환자는 태블릿에서 5가지 간단한 작업(손가락 두드리기, 손 두드리기, 손 내전 및 외전, 가벼운 자극에 대한 반응, 및 디지털 스타일러스로 나선형 그리기)을 수행해야 한다. 각 작업에는 30초의 시간 제한이 있으며 2회(각 손으로 1회) 수행될 것이다.
모든 치료로 인한 부작용은 시스템 기관 클래스 및 우선 용어와 함께 MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) 버전 20에 암호화되어 치료 그룹별로 빈도 표에 표시된다. 이상 사례는 최대 중증도, 약물 관련 이상 사례, 중증 이상 사례 및 연구 중단으로 이어지는 이상 사례를 특징으로 한다.
기타 안전성 평가는 신체 검사, 신경학적 검사, 활력 징후, 임상 실험실 검사(혈액학, 화학 및 소변검사), 소변 약물 검사, 임신 검사, 심전도(ECG), 자살 위험성 평가 척도(Columbia Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS), 엡워스 졸림증 척도(Epworth Sleepiness Scale, ESS) 및 마이애미 대학 파킨슨병 환각 설문지(University of Miami Parkinson's Disease Hallucinations Questionnaire, UM-PDHQ)(예를 들어, Papapetropoulos 등, 2008 BMC Neurol. 8:21 참조)를 포함한다.
모든 통계 분석은 미리 지정된 통계 분석 계획에 따라 SAS 시스템 버전 9.4 이상으로 수행한다. 비교가능한 설계의 2상 연구를 기반으로, 약 92명의 환자의 샘플 크기는 주요 T-CALM 연구에서 CX-8998에 대한 개념 증명 안전성 및 효능 데이터를 제공하기에 적절하다.
샘플 크기 결정에 공식적인 것은 없다. 최소 30명의 환자를 CX-8998 또는 위약에 무작위 배정하는 것을 제안한다.
실시예 25. 본태성 진전 환자에서 T형 칼슘 채널의 선택적 조절제인 CX-8998의 안전성 및 효능
본태성 진전(ET)은 삶의 질(QOL)을 유의적으로 손상시키는 쇠약 장애이다. 현재의 약물요법은 최적이 아니다. T-CALM은 ET 환자에서 선택적 T형 칼슘 채널 조절제인 CX-8998의 안전성 및 효능을 평가하였다.
본 실시예는 18세 내지 75세 ET 환자에서 1일 2회 10mg으로 적정된, CX-8998을 평가하는 2상, 무작위, 이중맹검, 개념 증명 실험(T-CALM)을 설명한다. 환자는 중등도 내지 중증의 ET를 가졌고 최대 1가지 동시 항진전 약물(프리미돈 제외)의 안정적인 투여량을 허용했다. 연구 참가자들은 28일 동안 CX-8998 또는 위약을 받도록 무작위로 배정되었다(1:1). 1차 및 2차 평가변수는 각각 TETRAS-수행 척도(PS) 및 TETRAS-일상 생활 활동(ADL) 점수에 대한 기준선부터 28일까지의 변화였다. 탐색적 평가변수는 변화의 전반적 인상(CGI), 전반적 목표 달성(GAS) 및 QOL 점수를 포함하였다. 안전성과 내약성이 모니터링되었다. T-CALM은 ClinicalTrials.gov, NCT03101241에 등록되어 있다.
T-CALM은 부적절하게 치료된 ET에서 CX-8998의 추가 개발하기 위한 의사 결정을 할 수 있도록 적절하게 작동하도록 설계되었다. ET 환자의 잘 정의된 코호트가 선택될 수 있도록 하기 위해 자격 기준이 신중하게 정의되었다. 검증된 수행 척도, 객관적인 생체측정 기구, 및 삶의 질 설문지에 의해 임상적으로 의미있고 수렴적인, 임상의가 측정하고 환자가 보고한 결과가 약물 효능을 평가하기 위한 주요 평가변수로서 활용되었다. T-CALM 실험의 결과는 CX-8998이 몇 가지 임상적으로 관련되고 합쳐진 효능 평가변수를 기준으로 진전 중증도를 감소시켰으며, CX-8998이 유리한 안전성 및 내약성 프로파일을 갖고 있음을 입증하였다.
방법
연구 설계 및 참가자
T-CALM은 중등도 내지 중증 ET가 있는 환자에서, 28일 동안 10mg BID의 표적 투여량으로 적정 후, CX-8998의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 2상, 개념 증명, 다기관(미국 22개 사이트), 이중맹검, 무작위, 위약 대조 실험으로서 설계되었다.
T-CALM 연구의 주요 자격 기준은 서명, 사전 동의, 18세 내지 75세 남성 및 여성, 65세 전에 ET 초기 진단, TETRAS-PS 항목 4개 중 임의의 3개의 동작(상지를 전방 수평으로 유지, 팔꿈치를 구부린 상태에서 상지를 측면 및 수평으로 뻗음, 손을 턱 부근에서 서로 가깝게 위치시킴, 및 손가락-코 또는 턱-코 움직임) 동안 적어도 하나의 상지에서 진전 중증도 점수 2 이상, 선별에서 적어도 15점의 TETRAS-PS 총 점수, 항진전 약물 없음 또는 단 하나의 동시 항진전 약물의 안정적인 투여량이었다. 프리미돈은 CX-8998의 대사에 영향을 미칠 수 있는 강력한 CYP 유도제이기 때문에 제외시켰다. ET 수술을 받은 환자도 제외시켰다. 포함/제외 기준의 전체 목록은 ClinicalTrials.gov에서 등록 번호 NCT03101241로 온라인에서 입수할 수 있다.
무작위 배정 및 마스킹
환자들은 CX-8998 또는 위약을 받도록 1:1로 무작위 배정하였다. 무작위 배정은 항진전 약물의 동반 사용 및 연구 장소(하위 연구 참여 또는 비참여)에 의해 계층화되었다. 무작위배정 코드는 연구 수행에 관여하지 않는 비맹검 통계학자에 의해 작성되었다.
의뢰자, 환자, 조사자 및 연구 수행 또는 데이터 분석에 관여하는 다른 모든 사람들은 연구 완료 및 맹검 해제 이후까지 치료 할당을 알지 못했다. CX-8998은 부형제 블렌드와 혼합된 활성 약물의 캡슐로 제형화되었다. 매칭 위약은 비슷한 부형제의 블렌드와 함께 동일한 캡슐에 제형화되었다.
절차
연구 개략도가 도 47a에 제시된다. 사전 동의 후, 적격한 대상체들을 4주 이중맹검 투약 기간 동안 10mg BID 이하의 CX-8998의 적정 투여량 또는 매칭 위약을 받은 뒤, 1주간 안전성 추적조사를 받도록 무작위 배정했다. 대상체들은 CX-8998 4mg BID(또는 매칭 위약 BID)를 1주 동안 받았고, 그 후 안전성 및 8mg BID 로의 투여량 증가 또는 매칭 위약 BID에 대해 8일째 클리닉에서 평가를 받았다. 15일(3 주)째, 환자는 클리닉에서 안전성 및 효능과 10mg BID로의 최종 용량 적정 또는 매칭 위약 BID에 대해 평가하였다. 최종 효능 방문은 28일(4 주)에 일어났다. 다음으로 가장 낮은 투여량으로의 감소는 필요한 경우 1주와 2주 동안 허용되었고, 1회 감소만 허용되었다. 투여량 감소를 견딜 수 없는 환자는 연구에서 제외시켰다. 용량 재상승은 허용되지 않았다.
안전성 절차는 MedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities) 버전 20에 코드화된 모든 TEAE(치료로 인한 이상 사례) 모음집을 내포하였다. 이상 사례는 최대 중증도, 약물 관련 이상 사례, 심각한 이상 사례 및 환자 중단을 초래하는 이상 사례로 분류되었다. 기타 안전성 평가는 신체 검사, 신경학적 검사, 활력 징후, 임상 실험실 검사(혈액학, 화학 및 소변검사), 스크린에서 소변 약물 검사, 임신 검사, 심전도(ECG), 자살 위험성 평가 척도(C-SSRS), 엡워스 졸림증 척도(ESS), 및 마이애미 대학 파킨슨병 환각 설문지(UM-PDHQ)였다.
결과
T-CALM 효능 및 안전성 평가변수에 대한 방법의 개요는 표 22에 제시되어 있다. TETRAS(Esential Tremor Rating Assessment Scale)는 9개 항목 수행 세부척도(PS) 및 12개 항목의 일상 생활 활동(ADL) 세부척도로 이루어진다. 1차 평가변수는 TETRAS-PS 점수에 대한 기준선부터 28일까지의 변화였다. TETRAS-PS는 임상 현장에서 각 환자의 조사자(실시간) 및 각 환자의 비디오 테이프를 검토하고 채점한 5명의 독립적인 비디오 평가자가 채점되었다. 두 세트의 점수 모두 통계적으로 분석되었다. 전례없는 상황에서, 이 이중 접근방식의 목적은 후기 임상 개발을 위한 최적의 등급화 방법론(조사자 대 독립 비디오 평가자 TETRAS-PS)을 선택하는 것이었다. 2차 평가변수는 TETRAS-ADL 세부척도 점수에 대한 기준선부터 28일까지의 변화, Kinesia ONE에 의해 측정된 가속도계 점수에 대한 기준선부터 28일까지의 변화, 및 안전성 및 내약성이었다: 심전도(ECG) 파라미터의 기준선으로부터의 변화, 임상 안전성 실험실 평가, 자살 위험성 평가 척도(C-SSRS), 엡워스 졸림증 척도(ESS) 및 마이애미 대학 파킨슨병 환각 설문지(UM-PDHQ), 활력 징후, 연구 탈락자 수(%), 및 AE로 인한 연구 탈락자 수(%). 다음과 같은 탐색적 평가변수도 포함되었다: TETRAS 총 점수수에 대한 기준선부터 15일 및 28일까지의 변화; TETRAS-PS 점수, TETRAS-ADL 세부척도 점수 및 Kinesia ONE에 대한 기준선부터 15일까지의 변화; PGIC(Patient Global Impression of Change), CGI(Clinical Global Impressions) 척도, GAS(목표 달성 척도) 및 QUEST(Quality of Life in Essential Tremor) 설문지에 의해 측정된 15일 및 28일째의 점수 및 치료 성공.
Figure pct00046
Figure pct00047
통계 분석
모든 통계 분석은 SAS 시스템 버전 9.4 이상으로 수행하였다. 치료 그룹당 43명 환자의 표본 크기는 표준 편차가 7.5이고 알파 = 0.05라고 가정할 때 TETRAS-PS 점수에 대한 기준선부터 28일까지의 변화의 1차 평가변수에 대해 CX-8998과 위약 간에 최소 5.5점 차이를 검출하는 최소 90% 파워(power)를 가졌다. 이 계산은 두 개의 독립 평균에 대한 윌콕슨-만-휘트니(Wilcoxon-Mann-Whitney) 검정을 기반으로하였고 일반적이지만 확인되지 않은 표준 편차를 갖는 각 치료 그룹에 대한 정규 분포를 가정했다. 86명의 환자가 효능 분석에 포함될 수 있도록 약 92명의 환자가 등록하도록 계획했다. 치료 의도(ITT) 분석 세트는 모든 무작위 환자를 함유했고 환자 배치 및 인구통계에 사용하였다. 안전성 분석 세트(SAS)는 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 모두 무작위배정된 환자를 보유했다. FAS(Full Analysis Set)는 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받았고 기준선 및 기준선 이후 적어도 1회의 효능 평가를 받은 모든 환자를 포함했다. FAS는 모든 효능 평가에 사용되었다.
1차 효능 평가변수는 치료, 항진전 약물 사용, 연구 장소 및 기준선 TETRAS-PS 점수에 대한 고정 효과를 가진 공분산 분석(ANCOVA) 모델 및 FAS를 이용하여 분석하였다. 시험은 ANCOVA 모델 유래의 최소 제곱(LS) 평균 및 알파 = 0.05 유의 수준에서 양측 시험을 이용하여 수행하였다. 28일째에 TETRAS-PS 점수가 누락된 환자에 대하여 누락 데이터를 추정하기 위해 다중 대체법을 사용하였다. 2차 및 탐색적 효능 평가변수는 유사하게 분석되었다. 2차 및 탐색적 분석에 대한 p-값은 명목값으로 간주하였다.
결과
T-CALM 연구 기간은 최초 환자 방문일이 2017년 8월 29일이고 최종 환자 방문일이 2018년 7월 16일로서 2017년부터 2018년까지였다. 환자의 배치는 도 47b에 제시되어 있다. ITT 분석 세트는 CX-8998(N=48) 또는 위약(N=47)을 투여받도록 무작위 배정된 95명의 환자를 포함했다. 이 연구는 CX-8998 그룹 환자 37명(77%)과 위약 환자 42명(89%)에 의해 완료되었다. 이상 사례로 인한 중단은 CX-8998 치료 환자 8명(17%)과 위약 치료 환자 3명(6%)에서 발생했다. 1차 효능 분석 세트(미리특정된 mITT)는 CX-8998 그룹의 37명의 대상체와 위약 그룹의 44명의 대상체를 포함했으며, 이들은 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투약받고 기준선 및 기준선 이후 적어도 1회의 효능 평가를 완료했다.
기준선에서의 인구통계학적 특징은 표 23에 제시된다. 남성 및 여성 환자는 CX-8998과 위약 그룹 간에 거의 균등하게 분포되었다. 연령, 인종 및 민족성은 CX-8998과 위약 그룹 간에 유사했다. 기준선에서의 ET 특성은 표 24에 제시된다. CX-8998 및 위약 그룹은 대부분의 ET 기준선 특성에 대해 매칭되었다. 유일한 예외는 CX-8998 그룹의 44%에 비해 위약 그룹의 62%가 베타 차단제를 사용하는 것이었다.
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프리미돈을 제외하고, 환자는 연구 동안 단일 병용 항진전 약물의 사용까지 허용되었다. 이러한 약물은 CX-8998 그룹에서 28명의 환자(58%) 및 위약 그룹에서 33명의 환자(70%)가 사용했다. CX-8998(10%) 및 위약(17%) 그룹의 일부 환자는 불안, 불면증 및 고혈압과 같은 동반이환 상태를 치료하기 위해 하나보다 많은 병용 항진전 약물(예컨대, 벤조디아제핀, 베타 차단제)을 복용하고 있었다. 프로프라놀롤과 같은 비선택적 베타 차단제는 CX-8998(29%) 및 위약(36%) 그룹에서 가장 자주 사용되는 항진전 약물이었다. 20명의 CX-8998과 14명의 위약 환자에서는 병용 항진전 약물이 사용되지 않았으며, 이들 환자 중 11명(12%)은 효능 또는 내약성의 이유로 표준 치료 약물(프로프라놀롤, 프리미돈 또는 둘 다)을 시도 및 중단한 것으로 조사 기관에 의해 보고되었다. 나머지 23명의 환자는 항진전 약물 사용 이력이 없거나 정보를 얻을 수 없었다. 연구 약물 투여에 대한 순응도는 CX-8998(99.3%) 및 위약(97.7%)에 있어서 비슷했다.
독립적인 비디오 평가자가 채점한 1차 평가변수로서 TETRAS-PS의 기준선부터 28일까지의 LS 평균(±SE) 변화는 CX-8998의 경우 -1.8±0.81이었고 위약의 경우 -2.3±0.78이었으며 그 차이는 유의미하지 않았다(p=0.696)(표 25). 조사자(직접)가 동일한 평가변수를 채점했을 때, 평균 점수는 도 48a 및 표 25에 제시된 바와 같이 위약(-2.8±0.77)에 비해 CX-8998(-4.8±0.80)에 의해 유의적으로 개선되었다(p=0.017). 민감도 분석은 1차 평가변수(독립 비디오 평가자와 조사자에 의해 측정됨)에 대한 소견을 확인시켜 주었다. 조사자들에 의해 채점된 1차 평가변수의 사전지정된 하위그룹 분석은 더 심한 ET 환자에서 더욱 강건한 반응을 나타냈다(도 48b 및 표 26). 동시 항진전 약물 사용을 기반으로 한 사전지정된 하위그룹 분석은 기준선에서 동시 항진전 약물을 복용하지 않은 하위그룹에서의 위약에 비해 현저하게 큰 개선을 나타내었다(도 48c 및 48d 및 표 26).
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Figure pct00053
TETRAS-ADL 세부척도 점수는 15일(탐색적 평가변수) 및 28일(2차 평가변수)에 평가되었으며, 기준선으로부터의 변화에 대한 처리 그룹 간의 차이는 두 시점 모두에서 위약에 비해 CX-8998 그룹에서 유의적인 감소(개선)를 보여주었다. 도 49a에 제시된 바와 같이, LS 평균(± SE)은 CX-8998 및 위약 각각에 대해 15일에 -4.5±0.87 및 -1.4±0.85(p=0.005)였으며, 28일에 -4.5±1.12 및 -1.6±1.08(p=0.049)이었다. 28일째에 2차 평가변수의 사전지정된 하위그룹 분석은 더욱 심각한 ET를 가진 CX-8998 환자에서 더 큰 반응을 나타내었다(도 49b). TETRAS-PS와는 대조적으로, 동시 항진전 약물 사용에 기초한 TETRAS-ADL 점수의 사전지정된 하위그룹 분석은 기준선에서 동시 항진전 약물을 복용한 하위그룹에서 위약에 비해 현저하게 더 큰 개선을 보여주었다(도 49c).
TETRAS-ADL 개선의 임상적인 검출가능한 변화를 추정하기 위해, 앵커로서 CGI-I 또는 PGIC에 의해 측정된 최소 개선 점수를 달성한 환자의 하위세트에 대해 TETRAS-ADL 점수의 사후 분석을 수행했다. 이 분석 결과, TETRAS-ADL 점수에서 기준선으로부터 3점 내지 4점 감소가 임상의에게 검출가능한 변화를 나타낸 반면, 기준선으로부터 점수의 2점 내지 4점 감소는 환자에게 눈에 띄는 변화를 나타내는 것으로 드러났다(표 27).
Figure pct00054
LS 평균(±SE) TETRAS 총 점수(조사자가 평가한 TETRAS-PS 점수 + 환자가 평가한 TETRAS-ADL 세부척도 점수)는 위약 대비 CX-8998에 대해 각각 15일(-7.5±1.42 및 -3.7±1.38, p=0.040) 및 28일(-9.0±1.66 및 -4.2±1.60, p=0.029)째에 유의적으로 개선되었다(도 49d). 독립적인 비디오 평가자가 TETRAS-PS 점수를 평가했을 때 TETRAS 총 점수은 CX-8998 그룹에서 개선되는 경향이 있었지만, 15일 또는 28일째에 통계적으로 유의적이지 않았다.
15일(탐색적 평가변수) 및 28일(2차 평가변수)에 Kinesia ONE 점수(삼축 가속도계 및 자이로스코피)는 어느 한 시점에서도 CX-8998과 위약간에 유의적인 차이를 나타내지 않았다(표 28).
Figure pct00055
LS 평균(± SE) CGI-I 점수는 위약(0.4±0.13)에 비해 CX-8998(1.0±0.13)에 의해 28일(탐색적 평가변수)째에 유의적으로 더 높았다(개선됨), p = 0.001(도 50a 및 표 29). 28일째에 CX-8998로 치료받은 환자의 23%가 위약군의 7%에 비해 많이/매우 많이 개선된 것으로서 평가되었다(도 50b). 평균 PGIC 점수는 15일째(탐색적 평가변수)에 유의적으로 더 높았으며(개선됨)(p=0.003), 28일째에 유의미한 개선 (탐색적 평가변수) 경향을 나타냈다(p=0.089)(표 30). 평균 GAS 점수는 위약(40.0±1.67)에 비해 CX-8998 환자(44.8±1.72)에서 28일째(탐색적 평가변수)에 유의적으로 더 높았다(개선됨), p=0.034. 1개 이상 또는 2개 이상의 목표를 달성한 환자 비율에 대한 사후 분석을 포함한 GAS에 대한 자세한 결과는 표 31에 제시된다.
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
QUEST 설문지 결과, 위약 대비 CX-8998 환자의 더 높은 비율이 15일째(36% 대 9%) 및 28일째(18% 대 9%)에 치료로 인한 부작용을 경험했으며 CX-8998 환자의 더 높은 비율이 15일째(38% 대 11%) 및 28일째(38% 대 14%)에 증상 제어에 대한 만족도를 나타냈다(표 32). 15일 또는 28일에 차원 점수에 있어서 CX-8998과 위약 그룹 간에 유의적인 차이는 보고되지 않았다(데이터는 미제시됨).
Figure pct00059
위약의 49%에 비해 CX-8998 그룹의 환자 58%에서는 최소 1개의 TEAE가 나타났다. 예상대로 CX-8998 그룹의 TEAE는 주로 신경학적 및 정신과적이었다. TEAE는 두 그룹 모두에서 주로 경증 또는 중등도였다. CX-8998 그룹의 TEAE는 대부분 연구 첫 주 동안 보고된 반면, 위약 그룹의 TEAE는 연구 내내 보고되었다(표 33). CX-8998 그룹에서 가장 일반적으로 보고된 약물 관련 TEAE는 현기증, 두통, 도취감, 주의력 장애, 감각 이상, 환각(환영, 대부분 눈을 감았을 때 가시적임), 불면증, 구강 건조증이었다. 현기증, 구역질, 졸림증 및 구토는 위약에 의한 가장 흔한 약물 관련 TEAE였다(표 33).
Figure pct00060
Figure pct00061
알코올 금단 증후군, 주요 우울증 및 자살 생각의 중증 이상 사례(SAE)가 CX-8998의 한 환자에서 보고되었다. 이 환자는 선별 중에 공개하지 않은 자살 시도와 함께 만성 알코올 의존 및 우울증의 병력을 갖고 있었다. 이러한 SAE는 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주했다. 위약으로는 SAE가 발생하지 않았다. TEAE로 인한 연구 치료 중단은 위약 그룹에서 2명(4%)에 비해 CX-8998 환자 중 8명(17%)에서 발생했다. TEAE로 인한 투여량 감소는 CX-8998 환자의 6% 및 위약 환자의 2%에서 수행되었으며 일반적으로 치료 첫 2주 동안 발생했다(표 34).
Figure pct00062
분석은 TETRAS 수행 세부점수에서 관찰된 차이가 항목별 차등 채점에 기인한 것인지, 및 이러한 항목이 불일치 등급에 근본적인 요인을 밝힐 수 있는 정도를 조사하였다(도 51). 도 51의 상단 패널은 항목별 점수 차이(독립적인 비디오 평가[CR] - 조사자 평가[PR])를 나타내며, 여기서 음의 점수는 조사자(PR)보다 독립적인 비디오 평가자(CR)의 낮은 점수를 나타낸다. 도 51이 나타내는 것으로서, 먼저 모든 항목은 조사자보다 독립적인 비디오 평가자가 상대적으로 낮은 점수를 주었다. 둘째, 더 중요한 것으로서, 일부 항목이 특히 큰 차이 점수를 보여주었다. 이러한 항목은 다리 진전, 기립, 얼굴 및 혀의 돌출과 관련되었다(Tp2: 안면 진전, Tp3: 음성 진전, Tp5Al: 왼쪽 하지 확장, Tp5Ar: 오른쪽 하지 확장, Tp9: 기립). 이러한 관찰과 일치하는 것으로서, 개별 항목에 대한 독립적인 비디오 평가 그룹 및 조사자 평가 그룹을 비교한 ANOVA는 19개 항목 중 14개 항목에 대해 통계적으로 유의적인 차이를 나타냈다(p-값 <0.05). 다리 진전, 기립 및 미묘한 진전과 관련된 모든 항목이 유의성에 도달했다. 흥미롭게도, 특정 항목의 차등 채점 규모가 방문 전체에 걸쳐 일관되게 유지된다는 점에서 불일치는 체계적인 것으로 보인다. 예를 들어, 항목 5Al 및 5Ar은 모든 방문에서 일관되게 큰 점수 차이를 보여주었다(도 51, 하단 패널).
CX-8998 및 위약 그룹의 임상 실험실 파라미터에서는 임상적으로 의미있는 차이가 발견되지 않았다. 활력 징후, ECG 또는 신경학적 및 신체 검사에서도 임상 적으로 유의미한 이상이 발생되지 않았다.
실시예 26. CX-8998 HCl 염 및 유리 염기 제형
CX-8998 IR 제형은 최대한 빨리 CX-8998을 방출한다. CX-8998-HCl 염 또는 CX-8998 유리 염기를 함유하는 비드를 생성하기 위해 압출/구형화를 사용하여 예시적인 CX-8998 IR 제형을 제조하였다.
일 실험에서, CX-8998-HCl 염 또는 CX-8998 유리 염기를 함유하는 제형은 표 35에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00063
방출 프로파일은 도 54a에 제시된다.
다른 활성 성분의 IR 제형에 일반적으로 사용되는 미세결정질 셀룰로오스를 함유하는 제형은 약 80% CX-8998을 방출했고, 이러한 수준의 방출을 달성하는 데 1 시간이 걸렸다.
일 실험에서, CX-8998 유리 염기를 함유하는 제형은 표 36에 제시된 바와 같다.
Figure pct00064
방출 프로파일은 도 54b에 제시된다.
락토스 일수화물을 함유하는 제형(예를 들어, 미세결정질 셀룰로오스를 함유하지 않음)은 20분 내에 CX-8998을 80% 초과로 방출시켰다.
실시예 27. 미세결정질 셀룰로오스가 없는 CX-8998 비드 제형
미세결정질 셀룰로오스는 일반적으로 압출 구형화에 의해 형성된 약물 비드의 핵심 성분이다. 미세결정질 셀룰로오스를 함유하지 않고 CX-8998의 빠른 방출을 제공하는 제형은 표 37에 제공된다. 이 제형에 대한 용해 결과는 도 55에 제공된다.
Figure pct00065
BHA와 BHT는 하나의 비이커에서 에탄올에 용해시켰고, 반면 시트르산, SLS 및 HPC는 두 번째 비이커에서 물에 용해시켰다. 두 용액을 합하여 V-블렌더에서 블렌딩된 나머지 성분에 스프레이하여 페이스트를 형성시켰다. 이어서 페이스트를 압출기를 통해 압출하였고 압출물을 즉시 제립기로 이동시켰다. 생성된 습윤 약물 비드를 유동층 건조기에서 건조하였다.
실시예 28. CX-8998 지연 방출(DR) 비드 제형
CX-8998 DR 제형은 투여 후 CX-8998의 방출이 크게 지연되는 임의의 조성물일 수 있다. 이 실시예의 조성물로부터 CX-8998의 방출은 6.0 내지 6.5 범위의 pH에서 용해되도록 표적으로 한 pH 민감성 코팅을 적용하여 제어할 수 있다. 조성물은 표 38에 제공된다.
Figure pct00066
실시예 27에 기재된 바와 같이 코어 비드를 제조하였다. 건조된 비드를 워스터 인서트(Wurster insert)가 있는 유동층 건조기에 로드하였고, 95% 이소프로판올에 현탁된 상기 나열된 코팅 성분으로 분무 코팅하였다. 코팅의 질량이 코팅되지 않은 비드 질량의 약 20%가 될 때까지 스프레이 코팅을 계속했다. 잔류 용매 함량이 무시할 수 있을 때까지 비드를 유체 비드에서 건조시켰다.
실시예 29. CX-8998 지연 방출 비드 제형(후기 방출)
또 다른 지연 방출 비드 제형은 장관에서 후기에 방출되도록 표적화된다. 이 제형의 조성은 표 39에 제공된다.
Figure pct00067
실시예 27에 기재된 바와 같이 코어 비드를 제조하였다. 건조된 비드를 워스터 인서트가 있는 유동층 건조기에 로드하고 정제수에 현탁된 상기 나열된 코팅 성분으로 분무 코팅하였다. 코팅의 질량이 코팅되지 않은 비드 질량의 약 20%가 될 때까지 스프레이 코팅을 계속했다. 비드는 유체 비드에서 건조하였다.
실시예 30. 1일 2회 투약을 위한 8mg CX-8998 제어 방출 캡슐
실시예 27의 즉시 방출 비드를 지연 방출 비드오류! 참조 출처가 확인되지 않음와 조합하여 제어 방출 약물 생성물을 생성하였다. 크기 0 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐 당 약 128mg의 즉시 방출 비드와 약 104mg의 지연 방출 비드를 수작업으로 충전했다. 이와 같이 충전된 각 캡슐은 8mg 등가량의 CX-8998 유리 염기를 함유하였다.
실시예 31. 1일 1회 투약을 위한 8mg CX-8998 제어 방출 캡슐
실시예 27의 즉시 방출 비드를 실시예 29의 지연 방출 비드와 조합하여 제어 방출 약물 생성물을 생성하였다. 크기 0 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐 당 약 85mg의 즉시 방출 비드 및 약 158mg의 지연 방출 비드를 수작업으로 충전하였다. 이와 같이 충전된 각 캡슐은 8mg 등가량의 CX-8998 유리 염기를 함유하였다.
실시예 32. 1일 2회 투약을 위한 20mg CX-8998 제어 방출 캡슐
실시예 27의 즉시 방출 비드를 실시예 28의 지연 방출 비드와 조합하여 제어 방출 약물 생성물을 생성하였다. 크기 00 경질 젤라틴 캡슐에 약 320mg의 즉시 방출 비드 및 약 260mg의 지연 방출 비드를 수작업으로 충전하였다. 이와 같이 충전된 각 캡슐은 20mg 등가량의 CX-8998 유리 염기를 함유하였다.
실시예 33. 1일 1회 투약을 위한 20mg CX-8998 제어 방출 캡슐
실시예 27의 즉시 방출 비드를 실시예 29의 지연 방출 비드와 조합하여 제어 방출 약물 생성물을 생성하였다. 크기 0 경질 젤라틴 캡슐에 약 212mg의 즉시 방출 비드 및 약 395mg의 지연 방출 비드를 수작업으로 충전하였다. 이와 같이 충전된 각 캡슐은 20mg 등가량의 CX-8998 유리 염기를 함유하였다.
실시예 34. MR1 20mg 캡슐의 용해
실시예 32에 기재된 캡슐을 USP 유형 2 용해 장치에서 0.1N 염산 중 3% Tergitol을 함유하는 매질에서 2시간 동안 시험한 다음, pH 6.8 인산염 완충액 중 3% Tergitol을 함유하는 매질에서 12시간 동안 시험하였다. 평균 데이터는 표 40에 제공된다.
Figure pct00068
실시예 35. MR2 20mg 캡슐의 용해
실시예 33에 기재된 캡슐을 USP 2형 용해 장치에서 0.1N 염산 중 3% Tergitol을 함유하는 매질에서 2시간 동안 시험한 다음, pH 6.8 인산염 완충액 중 3% Tergitol을 함유하는 매질에서 12시간 동안 시험하였다. 평균 데이터는 표 41에 제공된다.
Figure pct00069
실시예 36. CX-8998 제형 약동학
실시예 27 내지 29의 비드 제형을 용해에 대해 평가하였다. IR, MR1 및 MR2의 용해 속도는 도 56에 제시된다. 40℃/75% RH에서 10일 보관 또는 5℃에서 10일 보관 후 IR, MR1 및 MR2의 용해 속도는 도 57에 제시된다.
비드 제형 용해 속도를 PK 모델링에 따르게 했다. IR, MR1, 및 MR2 비드에 대한 시험관내 방출 프로파일을 IR 데이터를 기반으로 개발한 PK 모델에 연결했다. 비드 비율 및 총 용량에 대한 PK 모델링은 노인과 비노인("젊은") 대상체에 대해 별도의 2-구획 모델로서 수행하였다. IR과 MR1 및 IR과 MR2의 상이한 비율로부터의 PK를 예측할 수 있다. 총 용량은 C max , C min 또는 C ave 의 표적에 따라 최적화할 수 있다.
7일 과정에 걸쳐 정상 상태에서 노인에서의 IR 및 MR1 조합의 용해 속도는 도 58에 제시된다. 60% IR/40% MR1은 빠른 흡수(낮은 tmax) 및 둔화된 Cmax를 입증하였다.
7일 과정에 걸쳐 정상 상태에서 노인에서의 IR 및 MR2/CR7 조합의 용해 속도는 도 59에 제시된다. 60% IR/40% MR2/CR7은 빠른 흡수(낮은 tmax), 둔화된 Cmax 및 연장된 기간을 입증하였다.
7일 과정에 걸쳐 정상 상태에서 비노인에서의 IR 및 MR1 조합의 용해 속도는 도 60에 제시된다. 60% IR/40% MR1은 둔화된 Cmax를 입증했지만, IR에 비해 작용 기간은 개선되지 않았다.
7일 과정에 걸쳐 정상 상태에서 비노인에서의 IR 및 MR2/CR7 조합의 용해 속도는 도 61에 제시된다. 60% IR/40% MR2/CR7은 비노인 대상체에 대해 양호한 비율인 것으로 입증되었다.
실시예 37. CX-8998 조합된 프로토타입 제형
상대적 생체이용률 연구는 BID와 QD(지속 방출) 사이의 프로파일이 유사하고 치료 최소치를 달성하는지, 및 BID와 QD가 깨어있는 시간에만 이상적인 범위 중 표적 농도의 최대 내약성 농도를 피할 수 있는지를 확인하는 데 사용된다.
모의실험은 25mg, 15mg 및 8mg의 투여량에서 40% IR, 25% MR1(pH 6), 및 35% MR2/CR7(pH 7)을 갖는 제형을 사용하여 수행하였다. 다양한 투여 형태의 모의실험된 용해 속도는 도 62에 제시된다.
Figure pct00070
Figure pct00071
실시예 38. CX-8998 제형의 임상 약동학
인간 대상체에서 다양한 CX-8998 제형의 약동학을 평가하기 위해 생체이용률 연구를 수행하였다.
방법
이것은 최대 15명의 대상체에서, 원래의 IR 캡슐 제형과 비교한, 2가지 CR 시험 제형의 안전성, 내약성 및 PK에 대한 개방 라벨, 단일 용량, 무작위, 3 방향 교차, 단일 센터 연구이다. 대상체는 연구 약물의 첫 번째 용량 투여 전 28일 이내에 연구 자격에 대해 선별될 것이다. 연구 자격 기준을 충족하는 대상체는 연구 약물의 첫 번째 용량을 투여하기 전날 오후에 임상 연구 부서에 입원할 것이다(기간 1/1일). 연구 적격성 기준을 계속 충족하는 대상체는 치료 순서에 무작위로 배정되고, 무작위 순서로 단일 8mg 용량의 하기 CX 8998 치료를 각각 받게 되며, 각 치료는 이전 치료와 최소 7일 휴약(washout) 기간으로 분리된다:
· 원래 IR 캡슐(4 캡슐, 각각 금식 조건에서 2mg CX-8998 함유(치료 A),
· 금식 조건하에 CR 시험 제형 #1(IR 및 변형 방출 유형 1[MR1] 비드 형태 중 CX-8998 8mg을 함유하는 다중 입자형 캡슐 제형)(치료 B), 및
· 금식 조건하에 CR 시험 제형 #2(IR 및 변형 방출 유형 2[MR2] 비드 형태 중 CX-8998 8mg을 함유하는 다중 입자형 캡슐 제형)(치료 C).
· 급식 조건하에 CR 시험 제형 #2(IR 및 변형 방출 유형 2[MR2] 비드 형태 중 CX 8998 8mg을 함유하는 다중 입자형 캡슐 제형)(치료 D).
치료 A, B, 및 C는 최소 7일의 휴약 기간으로 분리될 것이다. 치료 A, B, 및 C를 받은 대상체는 또한 급식 조건하에 CR 시험 제형 #2로 구성된 선택적 추가 치료를 받을 수 있다(치료 D). 치료 D의 투여는 처음 3회의 치료로부터의 생체분석 샘플을 분석할 수 있도록 치료 A, B, 및 C의 투여로부터 약 4주 정도 분리될 수 있다.
1. 치료
다음은 TFL에서 사용될 연구 치료 약어 및 순서 목록이다.
Figure pct00072
2. 샘플 크기의 타당한 이유
이전의 2건의 단일 용량 PK 연구에서, 12mg의 단일 용량의 CX-8998 후, 대상체간 평균 분산 계수(CV%)는 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax)에 대해 21% 내지 35%, 그리고 곡선 아래 면적(ACC)에 대해 22% 내지 26% 범위였다(연구 PN001/파트 1 및 PN002/파트 2). 대상체내 변동성이 18%(즉, 35%의 최대 CV%의 약 50%)라고 가정하면, 총 13명의 대상체가 >80% 파워, 5% 확률, 및 μ=1.0으로 CX-8998의 생체이용률을 추정하는 데 적합할 것이다. 최대 15명의 대상체가 연구에 등록될 것이다.
치료 관련 이상 사례(TEAE) 이외의 다른 이유로 연구를 조기에 중단한 대상체는 최소 13명의 대상체가 연구를 완료할 수 있도록 후원자의 재량에 따라 교체될 수 있다.
결과
35세 내지 75세의 연령 범위의 15명의 대상체에서 단일 용량의 교차 임상 실험을 수행하였다. 기준선에서의 인구통계학적 특성은 표 44에 제시된다.
Figure pct00073
각 대상체는 무작위 순서로 8mg 용량의 CX-8998, M01 또는 M02 즉시 방출 캡슐 및 실시예 30(MR1 캡슐) 및 실시예 31(MR2 캡슐)의 각 캡슐을 용량 간에 7일의 휴약 기간을 두고 투여 받았다.
즉시 방출 용량과 비교하여 CR 캡슐은 유사한 AUC와 더 낮은 Cmax 값을 산출했다. 이 연구에서 얻은 약동학 파라미터 값은 표 45 내지 48 및 도 63에 제공된다.
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
CX-8998의 단일 용량 투여 후 이상 사례가 평가되었다. 연구 약물과 관련되고 단일 8mg 용량의 CX-8998 이후 2명 이상의 대상체에서 관찰되는 치료로 인한 이상 사례는 표 49 및 도 64에 제공된다.
Figure pct00078
CX-8998의 약동학을 고려한 이상 사례는 도 66 내지 68에 제시된다. IR 제형의 경우, CNS 이상 사례 및 정신과적 이상 사례는 일반적으로 투약 2시간 이내에 발생했으며, 많은 CNS 이상 사례는 CX-8998의 평균 농도 이하의 농도와 관련이 있었다(도 65). MR1 제형의 경우, CNS 이상 사례 및 정신과적 이상 사례는 일반적으로 IR 제제에 의해 관찰된 것보다 일반적으로 낮은 CX-8998 농도에서 투약 후 2시간 이내에 발생했으며, 이는 CNS 이상 사례 및 정신과적 이상 사례를 생성하는 역치 농도가 400nM 이하임을 암시한다(도 66). MR2 제형의 경우, CNS 이상 사례 및 정신과적 이상 사례는 일반적으로 400 nM 미만의 CX-8998 피크 농도에서 투약 후 2 시간 이내에 발생했다(도 67).
CX-8998의 치료 기간을 고려한 이상 사례는 도 68에 제시된다. 기간 효과에 대한 명확한 증거는 없었다.
단일 용량(1 x 8 mg) IR CX-8998, MR1 CX-8998 또는 MR2 CX-8998 투여 후 CX-8998, 대사산물 M01 및 대사산물 M02의 혈장 농도를 평가했다. 데이터는 표 50 내지 52 및 도 72에 제시된다. AUC 비율에 대한 제형의 영향은 보이지 않았다. Cmax 효과는 환원된 모화합물과 일치했다.
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
실시예 39. 급식 대 금식 상태의 인간 대상체에서 CX-8998 제형의 임상 약동학
금식 상태에 있는 인간 대상체에서 CX-8998 제형의 약동학과 비교하여 급식 상태에 있는 인간 대상체에서 CX-8998 제형의 약동학을 평가하기 위해 생체이용률 연구를 수행하였다.
방법
방법은 실시예 38, 치료 D에 기재된 바와 같이 수행하였다.
결과
MR2 CX-8998의 단일 용량(1x8 mg) 투여 후 CX-8998의 혈장 농도를 평가하였다. 데이터는 표 53 및 도 74와 75에 제시된다. 표 53에 나열된 p-값은 양측 t-검정에 대한 것이다.
Figure pct00082
급식 상태 또는 금식 상태에서 CX-8998가 환자에게 투여되는지 여부는 CX-8998의 초기 흡수에 영향을 주지만, 후기 흡수에는 큰 영향을 미치지 않는 것으로 나타난다. CX-8998을 복용할 때 환자의 급식 상태는 AUC에 의해 측정된 CX-8998의 전체 노출에 큰 영향을 미치지 않는 것으로 나타난다.
실시예 40. 예시적인 구현예
구현예 1. 하기를 포함하는 경구 투여 형태:
약 2mg 내지 약 20mg의 하기 구조를 갖는 화합물을 포함하는 즉시 방출 성분:
Figure pct00083
; 및
약 2mg 내지 약 20mg의 상기 화합물 또는 이의 대사산물을 포함하는 지연 방출 성분.
구현예 2. 제1항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 상기 화합물의 하나 이상의 대사산물, 및 이의 조합을 추가로 포함하고, 여기서 상기 대사산물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경구 투여 형태:
Figure pct00084
구현예 3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 캡슐을 포함하고, 상기 즉시 방출 성분 및 상기 지연 방출 성분이 상기 캡슐 내에 함유되는 경구 투여 형태.
구현예 4. 구현예 3에 있어서, 상기 캡슐이 젤라틴 캡슐인 경구 투여 형태.
구현예 5. 구현예 4에 있어서, 상기 젤라틴 캡슐이 경질 젤라틴 캡슐인 경구 투여 형태.
구현예 6. 구현예 3 내지 구현예 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 캡슐은 크기 4 캡슐인 경구 투여 형태.
구현예 7. 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 즉시 방출 성분은 복수의 비드 형태인 경구 투여 형태.
구현예 8. 구현예 7에 있어서, 상기 비드는 락토스 일수화물, 크로스포비돈, 시트르산 및 소듐 라우릴 설페이트를 추가로 포함하는 경구 투여 형태.
구현예 9. 구현예 8에 있어서, 여기서 상기 비드는 중량 기준으로 약 5%의 상기 화합물, 약 60% 락토스 일수화물, 약 25% 크로스포비돈, 약 8% 시트르산, 및 약 2% 소듐 라우릴 설페이트를 포함하는 경구 투여 형태.
구현예 10. 구현예 7 내지 구현예 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 비드가 압출 및 구형화에 의해 형성되는 경구 투여 형태.
구현예 11. 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 지연 방출 성분은 pH 5.5인 장용 중합체에 의해 코팅된 복수의 비드 형태인 경구 투여 형태.
구현예 12. 구현예 11에 있어서, 상기 비드가 락토스 일수화물, 크로스포비돈, 시트르산 및 소듐 라우릴 설페이트를 추가로 포함하는 경구 투여 형태.
구현예 13. 구현예 12에 있어서, 상기 비드가 중량 기준으로 약 5%의 상기 화합물, 약 60% 락토스 일수화물, 약 25% 크로스포비돈, 약 8% 시트르산 및 약 2% 소듐 라우릴 설페이트를 포함하는 경구 투여 형태.
구현예 14. 구현예 11 내지 구현예 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 비드는 압출 및 구형화에 의해 형성되고 유동층 분무 코팅 공정을 사용하여 필름 코팅되는 경구 투여 형태.
구현예 15. 구현예 1 내지 구현예 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 즉시 방출 성분이 약 10mg의 상기 화합물을 포함하고, 상기 지연 방출 성분이 약 10mg의 상기 화합물을 포함하는 경구 투여 형태.
구현예 16. 구현예 1 내지 구현예 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 즉시 방출 성분이 약 7mg의 상기 화합물을 포함하고, 상기 지연 방출 성분이 약 13mg의 상기 화합물을 포함하는 경구 투여 형태.
구현예 17. 구현예 1 내지 구현예 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 즉시 방출 성분은 인간에게 전달되었을 때 45분 내에 즉시 방출 성분에 존재하는 상기 화합물의 적어도 80%를 방출하도록 제형화된 것인, 경구 투여 형태.
구현예 18. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 지연 방출 성분은 인간에게 전달되었을 때 약 100nM 내지 약 300nM의 상기 화합물의 최소 혈장 수준을 제공하도록 제형화된 것인, 경구 투여 형태.
구현예 19. 구현예 18에 있어서, 상기 화합물의 상기 최소 혈장 수준이 약 12시간 동안 유지되는, 경구 투여 형태.
구현예 20. 구현예 18에 있어서, 상기 화합물의 상기 최소 혈장 수준이 약 24시간 동안 유지되는, 경구 투여 형태.
구현예 21. 구현예 18 내지 구현예 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물의 상기 최소 혈장 수준이 약 200nM인 경구 투여 형태.
구현예 22. 구현예 1 내지 구현예 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 지연 방출 성분은 인간에게 전달되었을 때 약 900nM 내지 약 1800nM의 상기 화합물의 최대 혈장 수준을 제공하도록 제형화된 것인, 경구 투여 형태.
구현예 23. 구현예 21에 있어서, 상기 화합물의 상기 최대 혈장 수준이 약 900nM인 경구 투여 형태.
구현예 24. 구현예 21에 있어서, 상기 화합물의 상기 최대 혈장 수준이 약 1000nM인 경구 투여 형태.
구현예 25. 운동 장애가 있는 인간을 치료하는 방법으로서,
상기 인간에게 경구 투여 형태를 투여하는 것을 포함하고, 상기 경구 투여 형태가 약 2mg 내지 약 16mg의 하기 구조를 갖는 화합물을 포함하는 즉시 방출 성분:
Figure pct00085
; 및
약 2mg 내지 약 16mg의 상기 화합물을 포함하는 지연 방출 성분을 포함하고;
상기 경구 투여 형태는 1일 1회 투여되는, 방법.
구현예 26. 구현예 25에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 상기 화합물의 하나 이상의 대사산물을 추가로 포함하고, 상기 대사산물은 하기로 이루어진 군, 및 이의 조합으로부터 선택되는 것인 방법:
Figure pct00086
구현예 27. 구현예 25 또는 구현예 26에 있어서, 상기 인간은 성인인 방법.
구현예 28. 구현예 27에 있어서, 상기 성인은 60세 이상인 방법.
구현예 29. 구현예 25 내지 구현예 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 운동 장애는 본태성 진전인 방법.
구현예 30. 구현예 25 내지 구현예 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 운동 장애는 파킨슨 병인 방법.
구현예 31. 구현예 25 내지 구현예 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 아침에 투여되는 방법.
구현예 32. 구현예 25 내지 구현예 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 깨어난 후 4 시간 이내에 투여되는 방법.
구현예 33. 구현예 25 내지 구현예 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 경구 투여 형태의 상기 지연 방출 성분은 장 pH에서 상기 지연 방출 성분 내의 상기 화합물을 방출하도록 제형화되는 방법.
구현예 34. 구현예 25 내지 구현예 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 인간은 상기 경구 투여 형태를 투여하기 전에 적어도 4시간 동안 금식된 것인 방법.
구현예 35. 구현예 25 내지 구현예 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 운동 장애의 하나 이상의 증상을 감소 또는 제거하는데 효과적인 방법.
기타 구현예
본 발명은 상세한 설명과 함께 설명되었지만, 전술한 설명은 첨부된 청구항의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 예시하기 위한 것이지 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 다른 측면, 이점 및 변형은 이하 청구항의 범위 내에 있다.
4 비임상 연구
4.1 비임상 시험 재료
약물 물질의 여러 상이한 배취(CX-8998)는 Merck에서 합성되었고, Cavion에서 합성된 신규 로트를 사용한 랫트 및 개에서의 90일 독성 연구를 제외한 모든 비임상 연구에 사용되었다. 약물 물질은 전형적으로 본 연구에 사용된 대조 물품/비히클과 혼합된 분말이었다. 시험관내 연구를 위해, 100% 디메틸설폭사이드(DMSO) 중 스톡 용액을 만들었고 시험 물품의 투여를 위해 적절한 완충액/매질에 0.1% 내지 0.5%의 최종 DMSO 농도로 연속 희석하였다. 일부 시험관내 및 생체내 대사 및 배설 연구에는 관련 비히클에서 검정에 적절한 비활성으로 미표지된 물질에 의해 희석된 메탄올 중 158.4 μCi/mg의 스톡 용액 유래의 14C-표지된 CX-8998을 사용했다. 생체내 연구는 0.5 또는 1% 메틸셀룰로오스, 90% 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400, 80% PEG-200, 10% Tween-80, 및 30% 사이클로덱스트린을 포함하는 복수의 상이한 비히클 제형을 사용했다. 핵심 독성 연구는 경구 투여용 비히클로서 0.5% 메틸 셀룰로오스/10% 폴리소르베이트-80을 사용했다.
4.2 비임상 약리학
4.2.1 1차 약력학
4.2.1.1 시험관내 연구
Cav3.3의 기능성 억제에 대한 시험관내 활성은 인간 배아 신장(HEK) 293 세포에서 이종적으로 발현된 채널을 통한 칼슘 유입의 억제를 측정하는 FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader) 검정에서 평가하였다. 탈분극 조건(비활성 상태의 채널 비율을 증가시킴)에서 CX-8998은 FLIPR 검정에서 3.6nM의 IC50(최대치의 절반의 억제를 생산한 농도)을 입증하였다(도 1, 상단 패널). 그러나, 과분극 조건(폐쇄된 또는 휴식기 채널 상태를 증가시킴)하에 이 검정 중 IC50은 161nM로 45배 이동하였고, 이는 CX-8998이 Cav3.3의 상태 의존적 길항제임을 암시한다. 이것은 표준 완전 세포 전압-클램프 검정에 의해 확인되었으며, 이 검정은 -80mV의 유지 전위(Vh)를 사용하여 Cav3.3에 대한 84nM의 CX-8998의 IC50, 및 Vh = -100mV일 때 2.4μM의 IC50으로의 29배 이동을 보여주었다(도 1, 하단 패널). Cav3.1(Vh = -80mV, IC50 = 69nM) 및 Cav3.2(Vh = -80mV, IC50 = 96nM)를 발현하는 세포를 사용한 유사한 전기생리학 실험은 화합물이 상태 의존적 방식으로 모든 Cav3 계열의 구성원을 강력하게 억제했음을 보여주었다. 이러한 결과는 CX-8998이 3가지 Cav3 동형 전부의 강력한 선택적 길항제임을 입증한다.
도 1:
Figure pct00087
FLIPR = 형광측정 영상 평판 판독기
출처: Merck Nonclinical Report PD001.
CX-8998은 생체내에서 사이토크롬 P450(CYP) 효소 CYP3A4 및 CYP2C9에 의해 4개의 상이한 산물(M01, M02, M03 및 M04로 표시됨)로 대사된다(섹션 4.3.5 참조). 대사는 주로 이소프로필 모이어티의 하이드록실화를 통해 3차 및 1차 알코올인 M02 및 M04를 초래하고, 이소프로필 모이어티의 지방족 탈수소화를 통해 M01을 형성한다. 3차 알코올 M04의 추가 산화는 카복실산 유도체 M03의 형성을 초래한다.
CX-8998의 4개의 대사산물을 개별적으로 합성했고 Cav3.3 활성 억제에 대해 FLIPR 검정에서 평가했다. 이 연구는 M01 및 CX-8998이 유사한 수준의 효능 및 상태 의존성이 있음을 보여준다(표 1). M02 및 M04는 CX-8998보다 약 5배 덜 강력하지만, 높은 수준의 상태 의존성을 유지하는 반면, M03은 CX-8998 또는 다른 대사산물보다 훨씬 더 적은 효능 및 상태 의존성이다.
Figure pct00088
4.2.1.2 생체내 연구
CX-8998은 진전, 간질, 통증 및 정신운동 활동에서 치료 효과를 예측하는 여러 생체내 설치류 모델에서 활성을 나타내었다. CX-8998은 또한 수면 구조의 설치류 및 비인간 영장류 생체내 모델에서 효과를 나타내었다.
4.2.1.2.1 실신 간질의 Wistar Albino Glaxo/Rijswijk 랫트 모델
CX-8998은 랫트가 뇌피질전도(electrocorticogram) 기록에서 저주파 극파-파동 방전을 특징으로 하는 자발적 발작을 보이는 실신 간질의 Wistar Albino Glaxo/Rijswijk(WAG/Rij) 랫트 모델에서 평가했다. CX-8998은 발작의 누적 시간을 용량 의존적으로 억제한 반면, 비히클 처리는 어떠한 영향도 없었다(도 2). 1 mg/kg의 용량에서, CX-8998 치료는 투약 후 4 시간째에 발작에 소요된 누적 시간을 55% 감소시켰다. 10 mg/kg의 용량에서 CK-8998은 투약 후 4시간 및 15시간째에 각각 발작 누적 시간을 77% 및 54% 억제했다. 발작 빈도 역시 10 mg/kg 용량에서 최대 50%까지 용량 의존적으로 억제되었다. 구조적으로 다양한 시리즈의 다른 T형 길항제는 이 모델에서 유사한 효능을 보였다(Broicher, 2007; Blumenfeld, 2008; Broicher, 2008; Shipe, 2008; Yang, 2008; Uebele, 2009; Russo, 2010; Russo, 2011).
도 2:
Figure pct00089
뇌피질전도를 동시에 기록하기 위해 원격측정 모니터를 이식한 수컷 Wistar Albino Glaxo/Rijswijk (WAG/Rij) 랫트에게 비히클 또는 CX-8998(0.1 내지 10 mg/kg)을 경구 투여했다; 24시간 투약후 기록을 수집했고 24시간 투약전 기준선 기록과 비교했다. 데이터는 자동 발작 분석 소프트웨어를 사용하여 채점하고, 평균을 낸 뒤, 치료 비교를 할 수 있도록 정규화했다.
출처: Merck Nonclinical Report PD002.
CX-8998의 대사산물(M01, M02, M03 및 M04)은 WAG/Rij 실신 간질 모델에서 대사산물의 효능을 조사하기 위해 최대 10 mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다(Merck Nonclinical Report PD002). 10 mg/kg 용량에서 억제율은 CX-8998의 경우 77%였고, M01, M02, M03 및 M04의 경우 각각 71%, 67%, 71% 및 60%였다. CX-8998과 마찬가지로 M02는 발작 누적 시간의 용량 의존적 억제를 입증하였다. 대사산물 M01, M03, 및 M04는 10 mg/kg의 용량으로 투약 후 4시간째에 발작 빈도 및 지속 시간을 억제했다.
4.2.1.2.2 스트라스부르 모델의 유전적 실신 간질 랫트
CX-8998은 랫트가 뇌피질전도 기록에서 양측성 동시 극파-파동 방전을 특징으로 하는 자발적인 재발성 전신 비경련성 발작을 나타낸 실신 발작의 스트라스부르의 유전적 실신 간질 랫트(GAERS) 랫트 모델에서 평가했다. 10 mg/kg 용량의 CX-8998은 동일한 동물에서 비히클 처리에 비해 발작의 횟수 및 빈도를 완전 억제하였다(도 3). 100 mg/kg의 임상적 관련 용량의 에토숙시미드는 이 코호트에서 발작 횟수 및 빈도를 부분적으로만 억제하였다. GAERS 모델은 임상적으로 관련있는 비경련성 발작의 금본위적 모델로 간주되며, 인간에 대한 효과를 예측할 수 있게 하고 상승된 채널 기능을 초래하는 Cav3.2에 돌연변이를 보유한다(Proft, 2017). 구조적으로 다양한 시리즈 유래의 다른 T형 길항제는 이 모델에서 효능을 나타냈다(Tringham, 2012).
도 3:
Figure pct00090
뇌피질전도를 동시에 기록하기 위해 원격측정 모니터를 이식한 수컷 스트라스부르의 유전적 실신 간질 랫트(GAERS)에게 경구 비히클, 에토숙시미드(100 mg/kg) 또는 CX-8998(10 mg/kg)을 투여했다; 투약 후 90분째 기록을 수집하였고, 투약전 20분째의 기준선 기록과 비교했다.
출처: Cavion Nonclinical Report USCAV18-1G.
4.2.1.2.3 보르테조밉-유도의 말초 신경병증의 랫트 모델
CX-8998은 신경 전도 속도(NCV), 촉각 감도 및 프로테아좀 억제에 대한 영향을 포함하여 보르테조밉으로 유도된 말초 신경병증의 모델에서 평가하였다. CX-8998을 사용한 치료는 보르테조밉으로 유도된 프로테아좀 억제를 손상시키지 않으면서 꼬리 NCV의 개선 및 촉각 감도의 통계적으로 유의미한 용량 의존적 감소를 초래하였다(도 4).
도 4:
Figure pct00091
보르테조밉(Bz, 0.2 mg/kg)은 8주 동안 주당 3회로 꼬리 정맥을 통해 정맥내 투여하였다. CX-8998은 3(CX3), 10(CX10) 또는 30(CX30) mg/kg의 용량으로 29일부터 8주 동안 매일 경구 위관영양법으로 투여했다. 대조군 동물에게는 비히클을 투여했다. 꼬리 신경을 따른 신경 전도 속도(NCV)는 58일째 근전도 검사 장치(Myto2 ABN Neuro, 이탈리아 피렌체)를 사용하여 결정하였다. ## p<0.0001 vs 대조군; **** p<0.0001 대 Bz.
출처: Cavion Nonclinical Report 15.14.
4.2.1.2.4 암페타민의 정신운동 효과의 약화
CX-8998은 암페타민의 정신운동 활성화 효과를 약화시키는 능력에 대해 평가하였다. 이 검정은 고전적 및 비전형적 항정신병약으로서 항정신성 잠재성이 있는 화합물에 민감하지만, 진정제가 아니어서 암페타민에 대한 반응을 억제한다. CX-8998은 이 모델에서 용량 의존적 방식으로 암페타민에 의해 유도된 과잉행동을 현저하게 억제했다(도 5).
도 5:
Figure pct00092
Amp = 암페타민; mpk = mg/kg; V = 비히클.
CX-8998 을 1, 3 또는 10 mg/kg의 용량으로 경구 위관영양법을 통해 투여한 후 60분째에 암페타민(Amp, 1.5 mg/kg)을 피하투여하였다. 운동 활성은 CX-8998 투여 후 30분부터 암페타민 투여 후 90분까지 43.2- x 43.2-cm Med-Associates 장치에서 모니터링하였다. 이동 거리는 경시적으로 모니터링하고(오른쪽 패널), 암페타민 후 90분 기간 동안 이동한 총 거리를 합산했다(왼쪽 패널). *는 비히클-비히클 치료와 유의적으로 상이함을 나타내는 반면, α는 비히클-암페타민 치료와 유의적으로 상이함을 나타낸다.
출처: Merck TTA Package Description.
4.2.1.2.5 수면 구조에 대한 영향
CX-8998의 생체내 활성은 설치류 및 비인간 영장류 수면 구조 연구에서 조사하였다(Merck Nonclinical Report PD002). Cav3 채널은 불면 상태를 정의하는 뇌전도(EEG)의 변화를 초래하는 잘 특성화된 진동 활동의 기저가 되는 피질시상 루프 뉴런에서 풍부하게 발현된다. 휴식기 막 전위 및 Cav3 채널의 상태는 2가지 상이한 망(network) 활동 중 하나를 결정한다: 탈분극 및 각성 상태와 관련된 긴장 활동 또는 과분극 및 서파 수면과 관련된 버스팅(bursting) 활동.
랫트 수면 연구에서 CX-8998은 서파 수면의 용량 의존적 증가 및 수면 기간 중 수면 초기의 급속 안구 운동(REM) 감소, 및 수면 기간 중 REM 수면 후기의 증가를 보여주었다. 레서스 원숭이(Rhesus monkey) 수면 연구에서, CX-8998은 활동 각성의 유의적인 감소를 수면 기간 중 서파 수면(델타 수면) 초기의 증가 및 수면 기간 중 REM 수면 후기의 지속적인 증가와 함께 보여주었다. 따라서, 두 연구 모두 CX-8998이 각성, 서파 수면 및 REM 수면에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
4.2.1.2.6 CX-8998의 Ca v 3 길항제 약리학적 특성과 다른 Ca v 3 길항제의 비교
몇몇 다른 Cav3 길항제는 진전, 간질, 통증, 체중 증가 및 수면 구조의 비임상 모델에서 활성이 있는 것으로 보고되었다. 랫트에서 CX-8998의 약리학적 특성과 다른 Cav3 길항제의 약리학적 특성을 비교한 결과는 표 2에 제시된다.
Figure pct00093
Cav3 길항제인 TTA-P2 및 TTA-Q6은 최대 10 mg/kg의 용량 수준에서 랫트의 하말린(harmaline)-유도 진전 모델에서 평가하였다. TTA-P2, 하말린 투여 전 생리학적 진전 및 하말린 유도 진전 둘 모두를 용량 의존적 방식으로 정규화했다(도 6).
도 6:
Figure pct00094
비히클 또는 3가지 상승 용량의 TTA-P2 중 하나에 배정된 랫트는 경구 투여 후 하말린-유도 진전에 대한 용량 의존적 반응을 입증하였다. 랫트는 또한 하말린 투여 전 생리학적 진전의 감소에 대해 용량 의존적 반응을 입증하였다(Shipe, 2008).
TTA-Q6는 또한 하말린-유도 진전을 제어하는 데 있어서 효능을 입증하였다(Shipe, 2008).
4.2.2 이차 약력학
CX-8998의 시험관내 수용체 활성 프로파일은 170개 초과의 효소 및 수용체 결합 부위, 이온 채널 및 수송체 패널에서 결정하였다(Merck Nonclinical Report PD001 부록). 10μM에서 53% 결합 억제 및 5.34μM의 계산된 IC50을 보여준 칸나비노이드 2 수용체(CB2)를 제외하고 10μM의 농도에서 CX-8998의 표적외 효과는 관찰되지 않았다.
CX-8998의 2개의 대사산물은 87개의 효소 및 수용체 결합 부위로 이루어진 유사한 스크린에서 평가했다. 인간 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 감마(PPARγ) 결합의 가능성(54% 억제) 및 기니피그 아데노신 수송체의 79% 억제가 10μM의 M01 농도에서 확인되었다. M01에 의한 아데노신 수송체의 기능적 억제에 대한 IC50 값은 2.92μM인 것으로 결정되었다(AB75238-1207060). 시험된 87개 표적에서 10μM농도의 M02에서 유의적인 결과(즉, ≥50% 억제 또는 자극)는 관찰되지 않았다(AB75238-1207061).
4.2.3 안전성 약리학
4.2.3.1 심혈관계에 미치는 영향
4.2.3.1.1 인간 배아 신장 세포에서 시험관내 hERG 채널 검정
CX-8998은 표준 전체 세포 전압 클램프 기술을 사용하여 중국 햄스터 난소(CHO)-K1 세포에서 이종 발현된 hERG(인간 ether-a-go-go 관련 유전자) 채널에 미치는 효과에 대해 시험하였다(연구 06-4794). CX-8998 처리는 hERG 전류를 비교적 약하게 억제시켰고(IC50 = 21μM 및 IC20 = 4μM), 이것은 순간 세척 후 대체로 역전되었다. PatchXpress 고 처리량 검정에서 동일한 세포를 사용하여 30μM 이하 용량에서 hERG에 미치는 CX-8998의 효과 평가는 유사한 결과를 제공했다(IC50 = 28μM 및 IC20 = 8.7μM)(연구 06-4720).
4.2.3.1.2 인간 배아 신장 세포에서 시험관내 Na v 1.5 검정
HEK 세포에서 안정적으로 발현되는 인간 심장 전압 의존성 칼슘 채널(Nav1.5)을 사용한 검정에서, 최대 30μM 농도의 CX-8998은 Nav1.5 전류에 대해 약간의 억제 효과만 나타냈다(22% 내지 26%)(연구 06-4736).
4.2.3.1.3 개(dog)의 생체내 연구
심박수, 수축기 혈압, 확장기 혈압, 평균 동맥압, 심전도 파라미터(PR, QRS 및 QT 간격), 및 심부 체온을 포함한 심혈관 기능에 대한 CX-8998의 효과는 라틴 스퀘어(Latin Square) 설계 연구에서 2, 20, 및 300 mg/kg의 CX-8998의 단일 경구 용량을 투여하고 용량 사이에 7일의 휴약 기간을 두어 의식이 있는 개에서 원격측정으로 평가하였다(연구 06-5634). 또한, CX-8998이 심혈관 기능(혈압, 심박수, 혈류 및 심전도[ECG] 간격)에 미치는 효과는 1, 3 및 10 mg/kg의 CX-8998의 누적 정맥 주사(IV) 용량 후 마취된 미주신경절단된 개에서도 평가하였다(연구 06-5065).
2 mg/kg의 CX-8998을 경구 투여(투약 후 2시간째 혈장 농도: 약 3.4μM)한 후 임의의 파라미터에 대해 치료 관련 효과는 전혀 관찰되지 않았다. 20 및 300 mg/kg 용량 수준(최대 혈장 약물 농도[Cmax]: 각각 약 30μM 및 60μM)에서, 심박수의 용량 의존적 증가 및 상응하는 QT 간격의 감소가 관찰되었다. 심박수 피크 증가(+47 회/분, 48%) 및 QT 간격 감소(-14msec, 7%)는 최대 혈장 약물 농도(Tmax)의 예상 시간과 일치하는 투약 후 약 2시간째에 300 mg/kg 용량 수준에서 관찰되었으며, 24 내지 36 시간이 지나면 점차 기준선으로 돌아왔다. 심박수(+28 비트/분, 30%) 및 QT 간격(-27msec, 12%)의 피크 변화는 20 mg/kg 용량 수준을 투여한 후 최대 2시간 동안 일시적으로 관찰되었다. CX-8998의 모든 용량에서 혈압; PR, QRS 또는 QTc 간격; 또는 심부 체온에 대한 치료 관련 효과는 전혀 관찰되지 않았다. 20 mg/kg 용량 수준에서 심혈관 변화의 일시적인 성질 및 300 mg/kg 용량 수준에서 치료 관련 변화를 기반으로 할 때, 20 mg/kg은 부작용이 관찰되지 않는 수준(no-observed-adverse-effect level, NOAEL)으로 간주되었다. 효과가 관찰되지 않는 수준(n-observed-effect level, NOEL)은 2 mg/kg인 것으로 결정되었다.
1 또는 3 mg/kg의 CX-8998(각각 Cmax: 9.0μM 및 22μM)의 IV 투여 후 심혈관 파라미터에 미치는 CX-8998의 치료 관련 효과는 확인되지 않았다. 10 mg/kg의 CX-8998(Cmax: 60μM)을 IV 투여한 후 평균 동맥압은 15% 감소가 관찰되었으며 PR 간격은 7% 증가가 관찰되었다; 심박수, 혈류, QRS 또는 QTc 간격의 변화는 관찰되지 않았다.
4.2.3.2 중추 및 말초 신경계 효과에 대한 영향
CX-8998의 급성 신경행동 효과는 CX-8998의 단일 경구 용량 5, 15 및 30 mg/kg을 투여한 후 의식이 있는 암컷 랫트에서 시험의 기능 관찰 종합평가(FOB)를 사용하여 평가하였다(연구 06-5644). CX-8998은 5 mg/kg 용량에서 신경행동 기능에 영향을 미치지 않았다. 비정상적인 자세 및 보행, 증가된 발 벌림 폭, 체온 감소 및 핫 플레이트 잠복 시간의 연장은 30 mg/kg 용량 수준에서 투약 후 2 시간째에 관찰되었지만, 투약 후 24시간째에는 분명하지 않았다. 15 mg/kg 용량 수준에서는 발 벌림 폭 증가만이 관찰되었다. NOEL은 5 mg/kg인 것으로 결정되었고, 이는 투약 후 2시간째에 1.1μM의 혈장 농도로 입증되었다.
4주 GLP(Good Laboratory Practice) 독성 연구의 1일차에 30, 300 및 2000 mg/kg의 CX-8998의 단일, 경구 용량의 투여 후 암컷 랫트에서도 신경행동 기능을 평가하였다(연구 06-1088; 섹션 4.4.3.1.2도 참조). 치료 관련 소견은 모든 용량에서 관찰되었으며, 30mg/kg/일 이상의 용량에서 소변 풀(pool)과 발 벌림 수 증가, 체온 및 일어서기 수의 감소, 및 비정상적인 보행을 포함했고, 300 및 2000 mg/kg/일 용량 수준에서 핫 플레이트 잠복 시간 증가, 긴장 저하, 비정상 접근 반응 및 자세, 비정상적인 호흡 음, 및 외이 반응 부족을 포함했다. FOB(소변 풀 및 발 벌림 수 증가, 체온 및 일어서기 횟수 감소, 및 비정상적인 보행 포함)에 대한 낮은 관찰 효과 수준(low-observed-effect level, LOEL)은 이 용량에서 낮은 빈도, 최소 중증도, 및 반응 유형(암컷 랫트의 경우 투약 시점부터 투약 후 24 시간까지 혈장 농도-시간 곡선 아래 혈장 면적[AUC24]/Cmax, 43 μM·hr/21μM)에 근거하여 30 mg/kg/일이었다.
종합하면, 인간 노출에 적절한 용량에서 이러한 FOB 연구에 의한 치료 관련 소견은 규모가 작고 가역적이며 진정과 일치했다.
4.2.3.3 호흡계에 미치는 영향
호흡 기능에 대한 CX-8998의 효과는 CX-8998의 단일 경구 용량 30, 300 및 2000 mg/kg을 투여한 후 의식이 있는 암컷 랫트에서 전신 체적측정기를 사용하여 평가하였다(연구 06-5634). CX-8998은 30 mg/kg 이상의 용량을 투여한 후 일회 호흡량과 분간 환기량의 작은 감소를 나타냈다. 상부 또는 하부기도에서 기도 저항의 잠재적인 증가를 나타내는, PenH (기도 저항 지수)의 증가(144% 내지 212%)는 300 및 2000 mg/kg 용량(추정 Cmax, 각각 약 28 및 34μM)에서 관찰되었다. 호흡 기능에 대한 CX-8998의 NOEL은 의식이 있는 암컷 랫트에서 30 mg/kg 미만이었다; 그러나, 관찰된 변화의 최소 크기를 감안하고 30 mg/kg 용량 수준에서 PenH에 대해 치료 관련 효과가 관찰되지 않았음을 감안할 때, 30 mg/kg 용량은 이 연구에서 NOAEL로 간주되었다.
기도 저항에 대한 CX-8998의 효과는 또한 30분에 걸쳐 6 mg/kg의 IV 투여 후 이소플루란 마취된 수컷 랫트에서도 평가되었다(연구 06-5001). 30분 IV 주입 동안 또는 전체 125분 관찰 기간 동안, 기도 저항의 변화는 관찰되지 않았다. CX-8998의 Cmax는 6-mg/kg IV 용량의 CX-8998을 투여한 후 24μM이었다.
4.3 동물의 약동학 및 산물 대사
4.3.1 분석 방법 및 검증
CX-8998, M01 및 M02의 혈장 농도는 관련 미국 식품의약국(FDA) 지침 문서(FDA Guidance for Industry, 2001)에 설명된 바와 같이 Merck에서 개발한 검증 된 생체분석 방법을 사용하여 정량하였다. 검정의 타당성과 재현성이 결정되었고, 보정 기준 및 품질 관리 샘플의 정밀도 및 정확성이 조사되었다.
회수율은 정량 범위 전반에서 적절하고 일관적인 것으로 나타났다. 시험된 다양한 블랭크 혈장 로트에서 간섭은 관찰되지 않았다. 분석물은 저장 및 분석 조건 하에서 혈장에서 안정적이었다. 2개의 알코올 대사산물(M02 및 M04)은 이러한 조건 하에서 동시용출되었지만, 정상 상 방법에서는 M02가 모든 종에서 M04보다 훨씬 과량으로 존재하는 것으로 나타났다. 이러한 방법은 Merck에서 수행한 비임상 및 임상 연구에 사용되었다.
캐비온(Cavion)은 최근 FDA 지침(FDA Guidance for Industry, 2018)에 따라 랫트, 개 및 인간 혈장에서 CX-8998 및 대사산물(M01, M02, M03 및 M04)을 동시 정량하기 위한 액체 크로마토그래피-직렬 질량 분광분석(LC/MS/MS) 생체분석 방법을 개발하고 검증했다. 검증 성능은 만족스러웠으며 시스템 성능 적합성, 정량 범위, 보정 직선성, 검정 정확도 및 정밀도, 및 검정 회수율에 대한 허용 기준을 충족시켰다. 이러한 "5-인-1" 생체분석 방법은 랫트 및 개를 대상으로 한 GLP 90일 독성 연구 및 진행 중인 캐비온-후원의 2상 임상 연구에서 수집된 샘플 중에서 CX-8998 및 이의 4개의 대사산물을 정량하는 데 사용되었다.
4.3.2 흡수 및 약동학
CX-8998 및 이의 대사산물의 약동학적 프로파일과 흡수, 분포, 대사 및 배설(ADME)은 탐색적 및 핵심적 독성 연구의 일환으로서 랫트, 개, 및 레서스 원숭이를 대상으로 한 연구에서 조사되었다(섹션 4.4 참조).
CX-8998은 랫트와 개에서 단일 용량 투여 후 허용가능한 경구 생체이용률(각각 42% 및 76%)을 나타냈지만, 레서스 원숭이에서는 상당한 간의 1차 통과 대사(약 95%의 간 추출)로 인해 낮은 경구 생체이용률(<3%)을 나타냈다(표 3). 이것은 3 종에서 Cmax 및 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)에 의해 측정되는 것과 같이 원숭이보다 랫트 및 개에서 경구 투여 후에 더 높은 노출에 의해 반영되었다. CX-8998은 랫트 및 개에서 빠르게 흡수되었고, 평균 Tmax 값이 각각 0.5 시간 및 1.4 시간이었다. 흡수는 원숭이에서 더 느렸고, Cmax는 평균 8.3 시간 후 도달했다.
Figure pct00095
대사산물 M01 및 M02의 노출은 CX-8998의 경구 투여 후 모든 종에서 유의적이었다(표 4). M01에 대한 평균 AUC24 값은 CX-8998에 대한 평균 AUC24 값의 약 20% 내지 70%였으며, 최대 노출은 랫트에서 관찰되었다. CX-8998에 비해 M02의 최대 노출은 원숭이에서 관찰되었으며, AUC24에 대한 대사산물 대 모 화합물 비율은 CX-8998의 25 mg/kg 경구 용량에 대해 17, CX-8998의 75 mg/kg 경구 용량에 대해 44였다. 랫트 및 개에서 M02의 평균 AUC24 값은 CX-8998의 평균 AUC24 값보다 약 1 내지 2배 더 컸다.
Figure pct00096
4.3.3 독성역학
4.3.3.1 랫트
4.3.3.1.1 암컷 랫트에서 용량 범위 발견 연구
암컷 랫트에게 탐색적, 7일, 용량 범위 발견 독성 연구에서 경구 위관영양법을 통해 10, 100, 또는 500 mg/kg/일을 투여하였다(연구 06-2515; 섹션 4.4.3.1.1). CX-8998에 대한 노출은 암컷 랫트에서 10 내지 500 mg/kg/일 범위에 걸쳐 용량 비례적이지 않았다(표 5).
Figure pct00097
4.3.3.1.2 수컷 및 암컷 랫트에서 4주 경구 독성 연구
4주 독성 연구에서 경구 위관영양법을 통해 30, 300 또는 2000 mg/kg/일의 CX-8998을 수컷 및 암컷 랫트에게 투여했다(연구 06-1088; 섹션 4.4.3.1.2). 노출은 수컷 랫트보다 암컷 랫트에서 더 컸다(표 6). 용량 비례성은 수컷 또는 암컷 랫트에서 30 내지 2000 mg/kg/일의 CX-8998 용량 범위 동안 관찰되지 않았다.
Figure pct00098
4.3.3.1.3 수컷 및 암컷 랫트에서 90일 경구 독성 연구
90일 독성 연구에서 수컷 및 암컷 랫트에게 5, 15, 100 또는 300 mg/kg/일의 CX-8998을 경구 위관영양법을 통해 투여했다(연구 20131957; 섹션 4.4.3.1.4). 노출은 수컷 랫트에서보다 암컷 랫트에서 더 컸다(표 7).
Figure pct00099
CX-8998 및 이의 대사산물에 대한 평균 AUC 값은 모든 용량 수준에서 45일 또는 90일차에 각각의 값보다 1일차에 수컷 랫트에서 일관되게 더 높았다. 반대로, CX-8998 및 대사산물의 수준은 300 mg/kg/일의 최고 용량을 제외한 모든 용량 수준에서 90일차에 암컷 랫트에서 가장 높았다.
M01, M02, M03 및 M04는 랫트에서 모두 유의미한 CX-8998 대사산물이며, 혈장 노출이 CX-8898에 비해 10% 이상인 것으로 관찰되었다(표 8). 암수 모두에 대해 90일차에 혈장 AUC 값은 최고에서 최저 순으로, CX-8998, 그 다음 M02, 그 다음 M01, 그 다음 M03, 그 다음 M04 순이다.
Figure pct00100
4.3.3.2 개
4.3.3.2.1 비글견에서 용량 범위 발견 연구
10일간의 탐색적 용량 범위 발견 독성 연구에서 3, 30 및 300 mg/kg의 CX-8998을 상승 경구 용량으로 비글견 수컷 1 마리와 암컷 1 마리에게 투여했다(연구 06-1055; 섹션 4.4.3.2.1). 각 용량은 3일 동안, 용량 간에 휴약 기간 없이 투여했다. 노출은 일반적으로 수컷보다 암컷 개에서 더 컸다(표 9). 노출은 수컷 또는 암컷 개에서 3 내지 300 mg/kg/일 범위에 걸쳐 용량 비례적이지 않았다.
Figure pct00101
4.3.3.2.2 비글견의 4주 경구 독성 연구
수컷 및 암컷 비글견에게 4주 독성 연구에서 경구 위관영양법을 통해 2, 20 또는 800 mg/kg/일의 CX-8998을 투여했다(연구 06-1087; 섹션 4.4.3.2.2). 용량 비례성은 수컷 또는 암컷 개에서 1일 또는 28일차에 2 내지 800 mg/kg/일의 CX-8998의 용량 범위 동안 관찰되지 않았다.
Figure pct00102
4.3.3.2.3 비글견의 90일 경구 독성 연구
90일 독성 연구에서 수컷 및 암컷 개에게 10, 30 또는 300/100 mg/kg/일의 CX-8998을 경구 위관영양법을 통해 투여했다(연구 20131958; 섹션 4.4.3.2.3). 용량이 증가함에 따라 90일차에 Cmax 및 AUC에 대한 평균값은 일반적으로 증가했으며, 최고 용량 수준에서 암컷 개보다 수컷 개에서 더 많은 노출이 관찰되었다(표 11).
Figure pct00103
CX-8998 및 대사산물(M01, M02, M03 및 M04)의 AUC24 값은 10 및 30 mg/kg/일에서 연구 일에 걸쳐 수컷 및 암컷 비글견 간에 일관되게 비슷하였다(표 12). 그러나, 90일차에 CX-8998 및 대사산물(M01, M02, M03 및 M04)의 AUC24 값은 100 mg/kg/일 용량 수준에서 암컷 비글견보다 수컷에서 3 내지 5배 더 높았다.
Figure pct00104
4.3.4 분포
정상 상태에서의 평균 분포 부피(Vdss)는 랫트(1.3 L/kg), 개(0.8 L/kg) 및 원숭이(0.9 L/kg)에서 유사했다(연구 PK001).
CX-8998은 랫트, 개, 원숭이 및 인간 혈장에서 각각 약 99.2%, 99.7%, 98.8% 및 99.6%의 시험관내 혈장 단백질 결합, 및 각각 0.6 내지 0.7의 혈액 대 혈장 분할 비율을 보여주었다(연구 PK003). M01 대사산물은 랫트, 개, 원숭이 및 인간 혈장에서 각각 99.6%, 99.7%, 99.6% 및 >99.9%의 시험관내 혈장 단백질 결합을 나타 냈다. M02 대사산물은 단백질 결합이 훨씬 적어서 랫트, 개, 원숭이 및 인간 혈장에서 각각 71%, 82%, 83% 및 86%의 값을 나타냈다. 랫트 혈장보다 인간 혈장에서 CX-8998(대사산물 M01 및 M02 둘 모두 포함)의 더 높은 혈장 단백질 결합을 확인할 수 있다. CX-8998은 시험관내(랫트 및 인간) 및 생체내(랫트)에서 비가역적 단백질 결합을 거의 또는 전혀 나타내지 않았다.
CX-8998은 랫트의 뇌 및 개의 뇌와 뇌척수액(CSF)에 쉽게 분포한다. 1% 메틸셀룰로오스 및 90% PEG 400 중 25 mg/kg의 CX-8998을 경구 투여한 후 2 시간째에 CX-8998 및 이의 대사산물의 뇌 침투를 결정하기 위해 수컷 랫트를 대상으로 탐색적 연구를 수행했다(연구 PK001). 뇌에서 CX-8998의 노출은 혈장에서의 노출의 약 50%였다(표 13). M01 대사산물의 피크 혈장 농도는 모 화합물의 혈장 농도와 비슷했지만, M02/M04 대사산물의 피크 혈장 농도는 더 낮았고 M03 대사산물의 피크 혈장 농도는 모 화합물보다 높았다. M01 및 M02/04 대사산물의 뇌-혈장 비율은 CX-8998의 경우보다 약간 낮았지만, M03 대사산물의 뇌-혈장 비율은 CX-8998의 경우보다 약 50배 낮았다.
Figure pct00105
탐색적 용량 발견 독성 연구에서 수컷 및 암컷 비글견 각 1마리에게 CX-8998을 3, 30, 300 mg/kg의 상승적 경구 용량으로 투여했다(연구 06-1055). 각 용량은 3일 동안 투여했고, 용량 사이에 휴약 기간은 두지 않았다. 동물은 마지막 300 mg/kg 용량을 투여한 지 약 24 시간 후인 10 일차에 죽이고, 뇌 및 CSF 샘플을 수집하고, CX-8998, M01 및 M02/M04의 농도를 결정하였다. CX-8998, M01 및 M02/M04에 대한 중추 신경계(CNS) 노출은 일반적으로 수컷 개보다 암컷 개에서 더 컸다(표 14). CX-8998에 대한 뇌-혈장 비율은 수컷과 암컷 개 사이에서 비슷했지만, 대사산물에서 비율의 차이가 관찰되었으며, 수컷 개보다 암컷 개에서 더 높은 비율이 관찰되었다. CX-8998 및 M01에 대한 CSF 대 혈장 비율은 일반적으로 개 혈장에서 그들의 낮은 유리 분획(0.3%)과 일치했다. M02에 대한 CSF 대 혈장 비율은 개 2 마리간에 더욱 변동적이었지만, 전반적으로 CX-8998 또는 M01의 경우보다 더 높았고 개 혈장에서 이 대사산물의 더 큰 유리 분획(18%)과 일치했다.
Figure pct00106
4.3.5 대사
CX-8998의 대사는 수집된 간 마이크로솜 제조물, 및 랫트, 개, 원숭이 및 인간 조직으로부터 새로 단리되거나 냉동보존된 간세포에서, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 및 CYP3A5를 포함한 재조합 CYP 효소를 이용하여 시험관내에서 평가하였다(연구 PK003). CX-8998의 대사는 CYP3A 및 CYP2C 효소 계열에 의해 주로 매개되어 4 가지 주요 산물(M01, M02, M03 및 M04)을 형성한다. 대사는 주로 이소프로필 모이어티의 하이드록실화를 통해 3차 알코올(M02), 1차 알코올(M04), 및 이소프로필 모이어티의 지방족 탈수소화를 초래한다(M01). 두 알코올(M02 및 M04)의 추가 산화는 각각의 이산소화된 대사산물의 형성 및 M04의 카복실산 유도체(M03으로 표시됨)를 야기한다. M02 및 M04의 형성은 랫트 간 마이크로솜에서 광범위적이다(M02 > M04); 하지만, M04(및 후속 M03)의 형성은 개, 원숭이 또는 인간 조직의 제조물에서 유의미하지 않다. 산소화된 대사산물의 글루쿠로나이드 접합체는 인간, 원숭이 및 개 간세포 제조물에서 검출된다.
CX-8998은 랫트와 개의 경우 생체내에서 광범위하게 대사되며, 4개의 대사산물 모두, 검증된 5-인-1 생체분석 검정을 사용하여 유의적인 수준으로 측정할 수 있다. M01과 M02는 모두 1상 임상 연구의 인간 중에서 유의적인 수준으로 측정되었다. 연구 CX-8998-CLN2-001(T-CALM; 섹션 5.4.2.1)에서 본태성 진전 환자로부터 수집된 약동학 샘플의 예비 미검사된 데이터는 이러한 결과를 확인시켜주고 M03 및 M04의 수준은 인간에서 유의미하지 않음을 입증한다. CX-8998의 모든 4가지 대사산물은 모두 각각의 의도된 인간 임상 유리(clinical free) 노출과 비교했을 때 비임상적 독성 종의 노출 마진이 충분히 넓었다.
시험된 재조합 CYP 중에서 CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6은 M01과 M02의 형성을 효과적으로 촉매한다. 그러나, 인간 간 마이크로솜에서 CYP3A5, CYP2C19 및 CYP2D6의 풍부함은 주요 기여자인 CYP3A4(약 30%) 및 CYP2C9(약 20%)에 비해 낮다(2% 내지 5%). M01과 M02는 모두 CYP2C9 반응에 대해 낮은 KM *(약 3μM) 값을 나타내며[*KM(Michaelis constant)은 반응 속도가 최대 값의 절반인 기질 농도이다], 이는 CYP2C9의 기여도가 낮은 기질 농도에서 CYP3A4보다 더욱 유의미하다는 것을 시사한다; 이 관찰은 M02보다 M01에서 더 두드러진다(연구 PK003). CYP3A 계열의 기여도는 항인간 CYP3A 항체에 의한 M01 및 M02 반응 둘 모두의 현저한 억제(1μM CX-8998에서 >80%)에 의해 추가 확인되었다. 항인간 CYP3A 및 CYP2C 항체의 조합은 대사를 거의 완전하게 억제했다(10μM CX-8998에서 >90%). 따라서, CYP3A4 및 CYP2C9는 인간에서 CX-8998의 산화적 대사를 담당하는 주요 효소이다.
CX-8998 및 M01은 인간, 원숭이 및 랫트 P-당단백질을 사용한 양방향 수송 검정에서 기질 또는 억제제로서 어떠한 활성도 입증하지 않은 반면, M02는 랫트 및 원숭이 검정에서 증가된 유출을 나타냈다(연구 PK003). CX-8998은 유방암 내성 단백질(BCRP) 검정에서 기질이 아니었지만, CX-8998 및 M01은 둘 모두가 고농도(30μM)에서 수송을 57% 억제했다. M02는 최대 30μM 농도까지 BCRP 매개 수송을 억제하지 않았다. 이 연구가 BCRP의 기질로서 M01과 M02를 배제하지는 않았지만, 이 시스템에서 이러한 대사산물의 수송은 대부분 제한될 가능성이 크다(연구 2266N-1703).
4.3.6 배설
CX-8998의 혈장 청소율은 랫트와 레서스 원숭이에서 상대적으로 높았지만(각각 29 mL/min/kg 및 16 mL/min/kg; 표 3), 개에서 낮았고(1.5 mL/min/kg), 이에 상응하는 것으로서, 개(7.3 시간)에 비해 랫트 및 원숭이(각각 0.8 시간 및 1.3 시간)에서 반감기가 짧았다.
랫트에게 14C-표지된 CX-8998(20 mg/kg)의 경구 투여 후, 대부분의 방사능은 랫트 소변 및 담즙 샘플(각각 43% 및 46%)에서 회수되었고, 방사능의 약 5%는 대변에 남아 있었다(연구 PK003). 총 용량의 1% 미만이 변화되지 않은 약물로서 대변으로 배설되었고, 이는 광범위한 대사를 시사한다. 표지의 회수는 72시간 후에 거의 완전히 이루어졌고(약 96%), 이는 양호한 경구 흡수를 시사한다. 모든 배설물에서 방사능의 감소는 빨랐으며, 용량의 대부분(총 회수 방사능의 >85%)이 첫 날에 배설되었다. 경구 투여 후 랫트 혈장의 주요 순환 성분에는 M01, M02, M03 및 M04가 포함되었으며, 이러한 대사산물의 추가 대사적 산물은 미량 성분을 나타낸다. M02의 이산소화된 대사산물(dioxygenated metabolite)은 주로 소변 배설을 통해 제거된 반면, M03 및 이에 상응하는 글루쿠로나이드(glucuronide)는 담즙과 소변 모두에서 주요 성분으로서 배설되었다.
4.3.7 약동학적 약물 상호작용
CX-8998은 인간 간 마이크로솜에서 CYP 효소 CYP3A4 및 CYP2C에 의해 주로 대사되어 4 가지 주요 산물 M01, M02, M03 및 M04를 형성한다. CX-8998, M01 및 M02는 인간 간 마이크로솜에서 CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 또는 CYP2D6의 강력한 억제제가 아니었다(IC50 >20μM)(Merck Nonclinical Reports PK003 및 2266N-1702). CX-8998, M01 및 M02에 의한 CYP3A4 또는 CYP2B6의 시간 의존적 억제는 유의미하지 않았다. CX-8998 및 대사산물 M01 및 M02는 CYP3A4 mRNA 또는 활성을 유도할 가능성이 낮았으며, 1차 인간 간세포 중에서 10μM에서 대조군 효과의 10% 이하였다. 일관되게, CX-8998, M01 및 M02에 의한 인간 프레그난 X 수용체(PXR)의 활성화는 중간 정도였으며, 각각 10μM에서 대조군 효과의 ≤34%였다. 또한, CX-8998, M01 및 M02는 랫트와 원숭이 PXR을 유의적으로 활성화시키지 않았다(각각 10μM에서 대조군의 약 4% 내지 6% 및 6% 내지 22%). 따라서, CX-8998은 인간 CYP3A4를 유도할 가능성이 낮은 것으로 나타났다. CYP2B6 mRNA의 생산은 30μM에서 CX-8998에 의해 인간 간세포에서 유도되었다(3명의 공여자에서 3.8배 내지 8.6배); M01 및 M02는 또한 경증 내지 중등도의 유도제였다(연구 2266N-1701).
4.4 독성학
4.4.1 CX-8998에 의해 수행된 독성 연구
CX-8998의 독성학은 랫트와 개에서 최대 90일 동안 지속되는 핵심적 반복 용량 독성 연구와 시험관내 및 생체내 유전자 독성 연구를 포함한 일련의 비임상 연구에서 특성화되었다. 생식 및 발달 독성에 대한 정보는 랫트를 대상으로 한 28일 핵심적 암컷 번식력 연구 및 랫트와 토끼를 대상으로 한 예비 배아-태아 발달 연구에서 획득하였다. CX-8998의 반복 용량 독성 연구는 표 15에 요약된다.
Figure pct00107
4.4.2 단일 용량 연구
4.4.2.1 개
수컷 개 1마리와 암컷 개 1마리에서 단일 용량(경구 위관영양법으로 800 mg/kg)의 탐색적 독성역학 연구(연구 06-1092)는 사망률 또는 치료 관련 징후를 전혀 보이지 않았다; 그러나, 수컷 개는 투약 후 1시간 이내에 구토를 느꼈다. CX-8998에 대한 노출(AUC24)은 수컷 개보다 암컷 개에서 더 높았다(3341 μM·hr 대 1325 μM·hr). CX-8998의 Tmax는 암컷 개보다 수컷 개에서 더 늦게 발생했지만(24시간 대 8시간), 이것은 아마도 투약 직후 구토 에피소드의 영향을 받았을 것이다. Tmax는 두 개 모두에서 M01 및 M02에 대해 8시간이었고; M03의 Tmax는 암컷 개에서 8시간, 수컷 개에서 24시간이었다.
4.4.2.2 토끼
임신하지 않은 네덜란드 토끼(Dutch Belted rabbit)에서 탐색적 단일 용량 독성역학 연구를 수행했다(연구 08-7027). 10마리의 암컷 토끼를 각각 3 마리씩 3 개 그룹에 배정하고 용량 상승 요법으로 3, 30, 100, 300 또는 1000 mg/kg의 CX-8998의 단일 용량을 투여했다. 모든 토끼는 임상 징후없이 연구 종료 시까지 생존했다. 평균 CX-8998 노출(AUC24)은 3, 30, 100, 300, 및 1000 mg/kg 용량에 대해 각각 0.75, 6.65, 13.4, 74.0 및 119 μM·h이었다. 평균 Cmax 값은 각각 0.18, 1.0, 1.45, 3.87 및 6.47μM이었다.
4.4.3 반복 용량 연구
4.4.3.1 랫트
4.4.3.1.1 암컷 랫트에서의 용량 범위 발견 연구
탐색적 7일, 용량 범위 발견 연구에서 암컷 랫트에게 경구 위관영양법을 통해 10, 100 또는 500 mg/kg/일을 투여했다(연구 06-2515). 사망률, 신체 징후, 음식 소비, 체중, 혈청 생화학(8일차), 기관 중량, 또는 총체 또는 조직형태학적 검사에서 치료 관련 소견이 관찰되지 않았다. 최대 500mg/kg/일까지의 용량에서 용량 제한 독성을 시사하는 치료 관련 소견은 관찰되지 않았다.
4.4.3.1.2 수컷 및 암컷 랫트에서의 4주 경구 독성학 연구
4주 독성학 연구에서 경구 위관영양법을 통해 수컷 및 암컷 랫트에게 0(비히클), 30, 300 또는 2000 mg/kg/일의 CX-8998을 투여했다(연구 06-1088). 신경행동학적 기능은 또한 1일차에 시험의 FOB를 사용하여 암컷 랫트에서 평가하였다.
치료 관련 소견은 모든 용량에서 관찰되었으며, 30mg/kg/일 이상의 용량에서 소변 풀(pool)과 발 벌림 수 증가, 체온 및 일어서기 수 감소, 및 비정상적인 보행, 및 300 및 2000 mg/kg/일 용량 수준에서 핫 플레이트 잠복 증가, 긴장 저하, 비정상적 접근 반응 및 자세, 비정상적인 호흡 음, 및 외이 반응 부족을 포함했다. FOB에 대한 LOEL(소변 풀의 횟수 및 발 벌림 증가, 체온 감소 및 일어서기 횟수 감소, 및 비정상적 보행 포함)은 낮은 발생률, 최소 중증도 및 이 용량에서의 반응 유형(암컷 랫트의 혈장 AUC24/Cmax 값, 43μM·hr/21μM)을 기준으로 30 mg/kg/일이었다.
연구 중 다른 모든 생전 소견은 고용량(2000 mg/kg/일)에서만 관찰되었고, 사망률, 신체 징후(주로 가청 호흡 음이지만, 호흡 곤란, 복부 팽창, 활동 감소, 및 접촉에 대한 차가움도 나타남), 체중 감소(간헐적)/평균 체중 증가 감소(남성), 음식 소비 감소, 및 비정상적인 혈액학, 혈청 생화학 및 소변검사 소견을 포함했다. 총 사후 소견(간 크기 증가, 전립선 및 정낭 크기 감소)은 고용량에서만 관찰되었다. 기관 중량의 변화는 암컷의 모든 용량과 수컷의 중간 및 고용량에서 관찰되었으며, 감소된 난소(모든 용량), 전립선(300 및 2000 mg/kg/일) 및 뇌하수체(두 성별 모두, 300 및 2000 mg/kg/일에서) 중량, 및 증가된 간(두 성별 모두에서 2000 mg/kg/일에서) 및 갑상선(수컷, 2000 mg/kg/일에서) 중량으로 구성되었다.
조직학적 소견은 암컷의 모든 용량과 수컷의 중간 및 고용량에서 관찰되었다; 여기에는 신 세뇨관 상피 변성(두 성별 모두, 2000mg/kg/일에서), 간 및 갑상선 비대(수컷, 300 mg/kg/일에서, 두 성별 모두, 2000mg/kg/일에서), 코 및 비인두 염증(두 성별 모두, 2000 mg/kg/일에서), 위 세포 침윤 및 궤양(수컷 또는 암컷, 2000 mg/kg/일에서), 전립선 하부 분비물(300 및 2000 mg/kg/일), 정낭 하부 분비물(2000 mg/kg/일), 및 자궁 크기 감소, 질 상피 박막화, 및 난소의 더 적은 황체(모든 용량, 암컷에서)가 포함되었다. 대조군 및 2000 mg/kg/일 용량 그룹에서 암컷 랫트의 뇌하수체를 프로락틴 호르몬에 대해 염색(면역조직화학)했으며, 2000 mg/kg/일 그룹의 암컷에서 염색 감소가 관찰되었다.
고용량 그룹에서 동물의 사망 원인은 비인두 염증(투약 제형의 pH 및 투약 중 역류로 인한) 때문이었다. 2000 mg/kg/일 용량 수준에서 용량 제한 독성(조합된 성별에 대한 암컷 래트의 혈장 AUC24/Cmax 값, 546 μM·hr/30.2μM)은 사망률, 현저한 신체 징후, 및 비인두에서 뚜렷한 염증의 조직학적 변화, 뿐만 아니라 신장의 상피 세뇨관 변성으로 입증되듯이, 분명한 증거가 있었다.
시험된 최저 용량(30 mg/kg/일; 수컷의 혈장 AUC24/Cmax 값, 35μM·hr/13μM)에서 혈장 노출에 대한 수컷 랫트의 소견은 가역적인 FOB 효과로 제한되었고, 진료소에서 모니터될 수 있었다; 이 노출 시에 수컷에서 총체적 병리, 기관 중량 또는 조직학적 소견은 관찰되지 않았다. NOAEL은 수컷에서 30 mg/kg/일 이었고, 암컷에서 30 mg/kg/일 미만(후속 연구에서 가역성인 것으로 나타난 황체 및 난소 중량 감소에 근거하여)이었다. NOEL은 두 성별 모두에서 30 mg/kg/일 미만이었다.
4.4.3.1.3 8주 회복 기간을 둔 암컷 랫트의 4주 경구 독성 연구
8주 회복 기간을 둔 4주 경구 독성학 연구를 암컷 랫트에서 수행하여, 10 mg/kg/일이 여성 생식 기관 독성에 대한 NOEL인지; 1000 mg/kg/일에서 암컷 생식 기관 독성의 잠재적 가역성; 및 CX-8998 및 이의 2개의 대사 산물(M01 및 M02)의 독성역학 프로파일을 결정하였다(연구 07-0034). 랫트에게 4주 동안 경구 위관영양법을 통해 0(비히클), 10 또는 1000 mg/kg/일의 CX-8998을 투여했다.
모든 랫트는 예정된 종료 시까지 생존했다. 치료 관련 생전 소견은 1000 mg/kg/일에서만 관찰되었고, 신체 징후(주로 가청 호흡 음 및 타액 분비뿐만 아니라 호흡 곤란, 헐떡임, 소변 염색, 활동 감소, 피부 팽만감 감소, 접촉에 대한 차가움, 및 깔끔한 외모), 체중 증가 감소(동시 대조군 대비 약 10% 감소) 및 음식 소비를 포함했다. 모든 치료 관련 생전 소견은 회복 단계 동안 해소되었고, 이는 가역성을 시사한다.
사후 소견은 1000 mg/kg/일 용량 그룹에 제한적이었다. 중간 부검에서 6 마리와 9 마리 랫트에서 각각 더 낮은 난소 크기 및 자궁 크기의 총체적 소견; 낮은 기관 중량(뇌 중량 대비 난소 중량은 동시 대조군 대비 38% 감소, 뇌 중량 대비 뇌하수체 중량은 동시 대조군 대비 40% 감소); 및 100 mg/kg/일 용량 수준에서 조직형태학적 소견(8 마리 랫트에서 난소에 더 적은, 때로는 더 작은 황체 및 더 작은 자궁 크기; 및 7마리 랫트에서 때로 점액화와 함께, 점막 상피 두께의 박막화를 특징으로 하는 질 점막 두께 감소)이 있었다. 최종(회복) 부검 시, 이 용량 수준에서 생식 기관에서는 총체적 또는 조직형태학적 소견은 없었고, 이는 이들 조직에서의 회복을 입증하는 것이며, 뇌하수체 중량에 있어서도 회복 추세가 있었다(뇌하수체 중량은 최종 부검에서 동시 대조군 대비 뇌 중량에 비해 14%만 감소했다).
CX-8998로 인한 사후 변화 및 여성 생식 조직 변화(난소, 자궁 및 질)에 대한 NOEL은 10mg/kg/일이었다. 1000 mg/kg/일 용량 수준에서 여성 생식 조직 변화의 가역성은 8주 회복 기간 동안 입증되었다. NOEL(10 mg/kg/일)에서 평균 AUC24 값은 CX-8998, M01 및 M02에 대해 각각 13.1, 8.11 및 31.7 μM·h였고 NOEL에서 평균 Cmax 값은 CX-8998, M01 및 M02에 대해 각각 5.91, 2.66 및 5.40μM이었다. 랫트의 생식 효과에 대한 이 NOEL에서 CX-8998, M01 및 M02의 안전 마진은 금식 조건하에 1일 2회(BID) 8mg 용량에서 추정되는 인간 정상 상태 노출과 비교하여 2배 이상이다. 모의실험된 "급식" 투약 조건 하에(Cmax가 45% 감소함), 10mg BID 용량의 CX-8998(모 약물)에 대한 안전 마진은 여전히 2배 이상이다.
4.4.3.1.4 30일 회복 기간을 둔 수컷 및 암컷 랫트의 90일 경구 독성 연구
30일 회복 기간을 둔 90일 경구 독성 연구는 수컷 및 암컷 랫트(주 연구에 대해 각 성별마다 n = 10; 회복 기간에 대해서는 각 성별 n = 5)를 대상으로 수행하여 CX-8998 및 4가지 대산산물(M01, M02, M03 및 M04)의 독성 및 독성역학을 결정했다(섹션 4.3.3.1.3 참조)(연구 20131957). 랫트에게 0(비히클), 5, 15, 100, 또는 300 mg/kg/일의 CX-8998을 최소 90일 동안 경구 위관영양법을 통해 투여했다. 다음에 대해 평가되었다: 임상 징후, 체중, 체중 증가, 음식 소비량, 안과, 임상 병리학 파라미터(혈액학, 응고, 임상 화학 및 소변 검사), 독성역학 파라미터, 총체적 부검 소견, 기관 중량 및 조직병리학적 검사.
연구에서 시험 물품 관련 사망률은 관찰되지 않았다. 일시적인 CX-8998 관련 활동 감소는 ≥100 mg/kg/일에서 수컷 및 암컷 동물에서 1 내지 9일 동안 관찰되었다. CX-8998과 관련된 체중 증가의 감소는 300 mg/kg/일에서 수컷에서 나타났으며 그 결과 90일차에 대조군보다 4% 낮은 절대 평균 체중을 초래했다. 최대 19%의 음식 소비의 상관성 있는 감소도 확인되었다. CX-8998과 관련된 혈청 트리글리세라이드 수준의 46% 감소는 투약 기간 말(90일차)에 대조군에 비해 300 mg/kg/일 용량 그룹의 수컷에서 관찰되었고; 더 낮은 혈청 트리글리세라이드 수준은 음식 소비의 관찰된 감소와 상관성이 있었다. 회복은 30일 무용량 기간 말에 체중 증가, 음식 소비, 및 혈청 트리글리세라이드 수준에서 관찰되었다. 이러한 변화는 부작용으로 간주되지 않았다. 이 연구 동안 안과 검사, 혈액학 파라미터, 응고 파라미터, 또는 소변검사 데이터에서 CX-8998 관련 변화는 없었다. CX-8998 관련 총체적 관찰, 절대 또는 상대적 기관 중량의 변화, 주요 종말점 또는 회복 종말점에서 관찰되는 미시적 소견은 없었다.
요약하면, 최소 90일 동안 1일 1회 경구 위관영양법에 의한 CX-8998의 투여는 최대 300 mg/kg/일의 용량까지 수컷 및 암컷 랫트에서 충분히 내약성이었다. CX-8998 관련 사망률 또는 임의의 전신 독성의 증거는 관찰되지 않았으며, 표적 기관도 확인되지 않았다. 연구 1 내지 9일 동안 100 및 300 mg/kg/일에서 일시적으로 감소된 활동이 동물에서 명백했지만, 9일 이후에는 그렇지 않았다. 부작용이 아닌 체중 증가 감소(4%) 및 음식 소비 감소(19%)는 혈청 트리글리세라이드 수준의 감소(46%)와 동반하여, 투약 기간의 말에 300 mg/kg/일 용량 그룹 중 수컷에서 관찰되었으나, 이 효과는 30일 회복 기간 후에 역전되는 것으로 관찰되었다. 이러한 효과는 총체적 병리 또는 조직학적 변화를 동반하지 않았고 부작용으로 간주하지 않았다. 이 결과를 기반으로, NOAEL은 수컷 및 암컷 랫트에서 300 mg/kg/일인 것으로 결정되었다. 300 mg/kg/일에서 평균 CX-8998 Cmax는 90일차에 수컷 및 암컷 랫트 각각에서 22500nM 및 52900nM이었고, 평균 CX-8998 AUC24는 90일 차에 수컷 및 암컷 랫트 각각에서 261000 nM·hr 및 566000 nM·hr였다.
4.4.3.2 개
4.4.3.2.1 비글견의 용량 범위 발견 연구
10일 간의 탐색적 용량 범위 발견 독성 연구에서 비글견 수컷 1 마리와 암컷 1 마리에게 3, 30 및 300 mg/kg의 CX-8998의 상승 경구 용량을 투여했다(연구 06-1055). 각 용량은 3일 동안 투여했으며, 용량 사이에 휴약 기간은 없었다. 동물은 마지막 300 mg/kg 용량을 투여한 지 약 24시간 후인 10일차에 죽였고, 혈장, 뇌(전두엽 및 시상) 및 CSF에서 CX-8998, M01 및 M02/M04의 농도를 결정했다. 어떤 용량에서도 치료 관련 소견은 관찰되지 않았다. CX-8998 및 M02/M04의 농도(생체분석 검정에서 동시 용출됨)는 전두엽 피질, 시상 또는 CSF에서보다 혈장에서 더 컸다(표 14 참조).
4.4.3.2.2 비글견에서 4주 경구 독성 연구
4주 독성 연구에서 경구 위관영양법을 통해 CX-8998 0(비히클), 2, 20 또는 800 mg/kg/일을 수컷 및 암컷 비글견에게 투여했다(연구 06-1087).
치료 관련 소견은 800 mg/kg/일 용량 수준에서만 관찰되었으며 암컷 1마리 사망(체중 감소/신체 징후로 인해 조기에 희생됨) 및 신체 징후(예를 들어, 구토, 불안정한 보행, 진전, 활동 감소, 타액 분비, 접촉에 대한 귀 차가움)를 포함했다. 신체 징후, 스트레스 및/또는 체중 감소에 이차적인 것으로 고려되는 혈청 생화학적 및 혈액학적 파라미터의 사소한 변화인 것으로서, 평균 체중 감소가 관찰되었다. 또한, 기관 중량 차이(간 중량은 더 높고 고환과 전립선 중량은 더 낮음)와 조직학적 소견(간에서 간세포의 호산구성 세포질체, 정세관 상피 변성 및 고환의 정자형성 감소, 및 전립선 미성숙)도 관찰되었다. 투과 전자 현미경은 간세포의 호산구체가 매끄러운 소포체(효소 유도를 암시함)와 일맥상통하는 것으로 드러났다. 고환/전립선 소견은 800 mg/kg/일 투여군에서 수컷의 체중 감소로 인한 발달 지연과 일맥상통했다.
사망률, 신경학적 효과와 일맥상통하는 신체 징후 및 구토 후 체중 감소에 근거하여, 800 mg/kg/일이 분명한 용량 제한 독성이었다(성별 조합에 대한 평균 AUC24/Cmax 값, 804 μM·hr/49.8μM). 이 연구의 NOEL은 20 mg/kg/일(성별 조합에 대한 평균 AUC24/Cmax 값, 361 μM·hr/38.9μM)이었다. 이 NOEL에서 개의 혈장 노출(AUC24)은 랫트의 NOEL에서의 혈장 노출과 비교 시 임상적으로 예상되는 것보다 CX-8998, M01, 및 M02에 대한 안전 마진이 더 넓은 것으로 나타났다(각각 약 30배, 6배 및 23배)(즉, 랫트가 더 민감한 종이었다). 독성역학 평가는 연구 과정 동안에 걸쳐 800 mg/kg/일 용량에서 대사에 유도 효과를 나타냈으며(CX-8998의 농도를 감소시켰고, M01의 농도를 증가시킴), 이는 간의 미시적 소견과 일맥상통했다.
4.4.3.2.3 30일 회복 기간을 둔 비글견의 90일 경구 독성 연구
30일 회복 기간을 둔 90일 경구 독성 연구를 수컷 및 암컷 비글견(주 연구를 위해 각 성별 n = 4; 회복 기간 동안 각 성별 n = 2)을 대상으로 수행하여 CX-8998 및 4 개의 대사 산물(M01, M02, M03 및 M04)의 독성 및 독성역학(섹션 4.3.3.2.3 참조)을 결정하였다(연구 20131958). 개에게 최소 90일 동안 경구 위관영양법을 통해 0(비히클), 10, 30 또는 300/100 mg/kg/일의 CX-8998을 투여했다. 다음 파라미터를 평가했다: 임상 징후, 체중, 체중 증가, 음식 소비, 안과학, 심전도 검사, 임상 병리학 파라미터(혈액학, 응집, 임상 화학 및 소변검사), 독성역학 파라미터, 총체적 부검 소견, 기관 중량 및 조직병리학적 검사.
연구에서 시험 물품 관련 사망률은 관찰되지 않았다; 모든 동물은 예정된 안락사 시기까지 생존했다. 시험 물품-관련 임상 징후는 다음으로 이루어졌다: 진전(즉, 전율), 수컷에서 1일차에 10 mg/kg/일 이상에서, 암컷에서 1일차에 30 mg/kg/일 이상에서, 및 암컷에서 2일차에 300 mg/kg/일에서; 활동 감소, 수컷 및 암컷에서 1일차에 30 mg/kg/일에서, 그리고 수컷 및 암컷에서 1일부터 40일까지 300 mg/kg/일에서; 헐떡거림, 수컷 및 암컷에서 1일차에 30 및 300 mg/kg/일에서; 타액분비, 수컷에서 8일부터 64일까지 10 mg/kg/일에서, 암컷에서 8일부터 15일까지 10 mg/kg/일에서, 두 성별 모두에서 1일부터 91일까지 30 및 300/100 mg/kg/일에서; 및 마른 외모, 수컷 및 암컷에서 약 21일부터 300 mg/kg/일에서.
시험 물품 관련 체중 손실 및/또는 체중 증가의 감소는 1일부터 29일까지 300 mg/kg/일에서 수컷 및 암컷에서 발생했으며, 그 결과 대조군보다 각각 13% 및 7% 더 낮은 절대 체중을 초래했다. 체중 변화는 연구 첫 주 동안 평균 음식 소비의 현저한 감소(대조군보다 최대 23% 낮음) 및 개별 동물에서의 식욕 감퇴, 및 이에 따른 마른 외모 및 신체 상태 상실과 관련이 있었으며, 이는 300 mg/kg/일 용량 그룹의 많은 동물에서 음식 보충을 필요로 했다. CX-8998의 용량은 전체 그룹에 대해 43일째부터 300 mg/kg/일에서 100 mg/kg/일로 감소시켰다. 300/100 mg/kg/일 용량 그룹의 수컷 및 암컷 모두에서 나머지 투약 단계 및/또는 회복 단계 동안 용량 감소 후 체중 회복이 확인되었다.
91일째에 혈액학 파라미터의 시험 물품 관련 변화는 대조군에서보다 300/100 mg/kg/일 용량 그룹의 수컷에서 각각 28% 및 11% 더 낮은, 적혈구 질량(적혈구, 헤모글로빈 및 헤마토크리트) 및 적혈구 분포 폭 값으로 이루어졌다. 일반적으로, 이 값은 정규화된 실제 과거 대조군 범위를 벗어난 값이었고 30일 회복 기간 후에도 지속되었다. 임상 화학 파라미터의 시험 물품 관련 변화는 일반적으로 소규모적이고 정규화된 과거 대조군 범위 내이거나 그 부근이기 때문에 부작용이 아닌 것으로 간주되었다. 300/100 mg/kg/일 용량 그룹의 수컷에서 혈청 트리글리세라이드 및 알부민과 300/100 mg/kg/일 용량 그룹의 암컷에서 혈청 칼륨을 제외한 모든 파라미터에서 완전한 회복이 확인되었다. 응집 파라미터에서는 시험 물품 관련 변화가 없었다.
안과 검사, 심전도 검사, 소변 검사 데이터 또는 총체적 병리학 소견에서 시험 물품 관련 변화는 없었다.
시험 물품과 관련된 더 높은 평균 절대적 및 상대적 간 중량은 300/100 mg/kg/일의 두 성별 모두에서 확인되었으며, 이는 최소 간세포 비대와 현미경적으로 상관관계가 있었다. 간 변화는 적응성 및 비-부작용성인 것으로 간주되었다. 완전 회복은 30일 무약물 기간 후에 확인되었다.
요약하면, 최소 90일 동안 1일 1회 경구 위관영양법에 의한 CX-8998의 투여는 최대 30 mg/kg/일의 용량에서 개에게 충분히 내약성이었다. 사망률은 관찰되지 않았다. 300 mg/kg/일의 CX-8998의 투여는 대부분의 동물에서 음식 보충을 필요로 하는, 감소된 음식 소비 및 마른 외모/신체 상태 상실과 관련이 있는 체중 손실 및/또는 체중 증가의 감소를 초래했다. 용량 수준은 이어서 43일째부터 100 mg/kg/일로 감소시켰고, 나머지 연구 기간 동안 체중, 음식 소비 및 신체 상태가 개선되었다. 300/100 mg/kg/일에서 적응성 및 비-부작용성 최소 간세포 비대가 확인되었고, 이는 더 높은 평균 절대적 및 상대적 간 중량과 상관 관계가 있었다. 이러한 결과를 바탕으로, CX-8998의 NOAEL은 수컷과 암컷 개에서 30 mg/kg/일이었다. 30 mg/kg/일에서 평균 CX-8998 Cmax는 90일차에 수컷 및 암컷 개에서 각각 39400 nM 및 43400 nM이었고, 평균 AUC24는 90일차에 수컷 개 및 암컷 개에서 각각 335000 nM·hr 및 363000 nM·hr였다.
4.4.4 유전독성(돌연변이유발성)
CX-8998은 돌연변이유발성, DNA 가닥 파손(20μM 이하의 용량에서 음의 알칼리성 용출 검정), 염색체 변경(130μM 이하의 용량에서 음성), 또는 골수 중 소핵 유도(경구적 2000 mg/kg 이하에서 음성)를 검출하기 위해 수행된 검정에서 돌연변이유발성(최대 6000 μg/평판의 용량에서 음성 Ames 검정)도 유전독성도 아니었다(연구 06-8055, 06-8056, 06-8684 및 06-8923).
4.4.5 생식 독성
최종 배아독성/기형학(세그먼트 II) 연구 및 산전/산후 발달(세그먼트 III) 연구는 완료되지 못했다.
4.4.5.1 번식력에 대한 영향
CX-8998이 부모(F0) 암컷 랫트의 번식력에 미치는 영향은 동거 전 28일 동안, 동거 동안, 및 임신 일(GD) 7일 동안, 0(비히클), 10, 30, 100 또는 1000 mg/kg/일의 CX-8998(용량 그룹당 20 내지 28 Crl:CD[Spague-Dawley] 랫트)을 1일 1회 경구 투여한 후 평가하였다(연구 07-7370). CX-8998, M01 및 M02의 독성역학 프로파일은 28일차에 100 mg/kg/일 그룹에서 평가되었다. 모든 생존 동물은 GD 15일 내지 GD 17일에 안락사시켰고; 자궁 내용물을 배아/태아 생존력에 대해 조사하였고 황체를 계수하였다.
1000 mg/kg/일 그룹의 암컷 6마리는 시험 물품 관련 신체 징후 및 체중 감소로 인해 조기에 안락사시켰다. 1000 mg/kg/일 용량 그룹에서 수많은 시험 물품 관련 신체 징후가 관찰되었다; 사전교배 및 임신 동안 평균 모체 체중 증가의 시험 물품 관련 감소 및 사전교배 및 임신 동안 평균 음식 소비의 감소도 관찰되었다. 시험 물품 관련 생식 독성의 증거는 없었다.
이러한 결과를 바탕으로 랫트 암컷 번식력 파라미터에 대한 NOEL은 ≥1000 mg/kg/일이었다. 일반 독성 파라미터에 대한 NOEL은 100mg/kg/일이었다.
4.4.5.2 초기 배아태아 발달에 대한 영향
4.4.5.2.1 랫트
CX-8998의 잠재적 발달 독성을 평가하고 최종 발달 독성 연구에서 용량 선택을 돕기 위해 탐색적 경구 독성 연구를 랫트에서 수행하였다(연구 07-7175). 랫트에게 GD 6에서 GD 20까지 경구 위관영양법을 통해 0(비히클), 10, 30, 100, 300 또는 1000 mg/kg/일의 CX-8998(용량 그룹 당 10회)을 투여했다.
1000 mg/kg/일 용량 그룹은 과도한 모체 독성으로 인해 GD 13 내지 16일째에 종료되었다. 평균 모체 체중 증가 및 평균 음식 소비에 있어 치료와 관련된 감소는 30, 100 및 300 mg/kg/일 용량 그룹에서 관찰되었다. 살아있는 태아 체중의 치료와 관련된 감소는 100 및 300 mg/kg/일 용량 그룹에서 관찰되었다; 10 또는 30 mg/kg/일 용량 그룹에서는 발생 독성이 관찰되지 않았다.
이러한 결과를 바탕으로, 모체 독성은 30 mg/kg/일 이상의 용량에서 관찰되었으며, 이 모체 독성은 1000 mg/kg/일 용량에서 과도한 것으로 간주되었다(이 용량 그룹의 조기 종료를 초래함). 100 mg/kg/일 이상의 용량에서 발달 독성(살아 있는 태아 체중의 감소)이 관찰되었다.
4.4.5.2.2 토끼
CX-8998의 모체 및 발달 독성을 평가하고 최종 발달 독성 연구에서 용량 선택을 보조하기 위해 토끼를 대상으로 탐색적 경구 독성 연구를 수행했다(연구 07-7185). 토끼에게 GD7 내지 GD20 동안 경구 위관영양법을 통해 0(비히클), 30, 100, 300 또는 1000 mg/kg/일의 CX-8998(용량 그룹당 10회)을 투여했다. 모든 생존 동물을 안락사시키고, 자궁 내용물을 검사하였다.
1000 mg/kg/일 용량 그룹의 동물 한마리는 GD 11에서 죽은 것으로 발견되었으며, 1000 mg/kg/일 용량 그룹의 나머지 동물은 과도한 체중 감소와 모체 독성으로 인해 GD 10 및 GD 11에 안락사시켰다. 30 및 100 mg/kg/일 용량 그룹에서 GD 7 내지 GD 9에서 평균 모체 체중에 약간의 치료 관련 감소가 관찰되었다. 300 mg/kg/일까지의 임의의 용량 수준에서 발달 독성의 증거는 없었다.
이러한 결과를 바탕으로, 모체 독성은 30 mg/kg/일 이상의 용량에서 관찰되었고, 1000 mg/kg/일 용량에서 모체 독성이 과도한 것으로 간주되었다(이 용량 그룹의 조기 종료를 초래함). 30, 100 또는 300 mg/kg/일 용량에서 발달 독성의 증거는 관찰되지 않았다.
4.4.6 발암성
발암성 연구는 수행하지 않았다.
4.5 안전성의 비임상 평가
독성학 연구에서 CX-8998에 대한 반응은 (1) 명백한 독성, (2) 행동 효과 및 (3) 호르몬 효과로 적절하게 분류될 수 있다. 인간 위험에 대한 평가는 이 세 가지 범주로 분할하여 고려되어야 한다.
4.5.1 명백한 독성
CX-8998은 랫트 및 개의 비임상 독성 연구에서 유리한 안전성 프로파일을 나타내었다. 사망률/빈사상태 형태의 공공연한 독성은 의도된 유리 임상 노출(intended free clinical exposure)보다 비임상 종에서 80배 초과로 높은 노출에서 발생했다. 랫트에서의 빈사상태는 투약 제형의 pH 및 투약 동안의 역류와 관련이 있는 비인두 염증에 기인하였고, 이는 인간에서 발생할 것으로 예상되지 않는다. 이상 신장 및 위장 병변도 치사 용량에서 랫트에서 발생했다. 개의 사망률은 이상 임상 징후와 관련이 있었다. 이러한 효과에 대한 NOAEL 용량은 의도된 유리 임상 노출의 최소 39배(랫트) 및 약 20배(개)였다.
4.5.2 신경행동 효과
동물의 CX-8998 치료와 관련된 신경행동 변화(FOB 효과 및 임상 징후)는 의도된 약리학과 관련이 있을 가능성이 있다. 이 원인은 CX-8998이 CNS 활성 화합물이고 이러한 효과가 약리학적 활성 용량에서 발생하고 약리학적 활성 용량 이하에서는 발생하지 않는다는 사실에 근거한다. 이러한 효과는 모니터링이 가능하며 임상 개발에 대한 위험이 제한적이다.
4.5.3 호르몬 효과
호르몬 반응성 기관에 대한 CX-8998 관련 효과는 랫트에서 28일 연구에서는 나타났지만 90일 연구에서는 나타나지 않았다. 28일 연구에서 확대된 발정정지기 II 상태를 시사하는 여성 생식 기관에 대한 변화는 모든 용량(30, 300, 및 200 mg/kg/일)에서 관찰되었다. 이러한 변화는 8주의 약물 사용중단 기간 후에 완전히 회복될 수 있었다. 효과는 발생률과 중증도가 낮은 것이었고, 의도된 임상 유리 AUC의 100배 초과 노출에서도 랫트의 번식력 또는 생식에 영향을 미치는 것으로 해석되지 않았다. 이와 반대로, 생식 기관의 상세한 단계 인식 조직학적 분석에도 불구하고 최대 300 mg/kg/일의 용량에서 후속 90일 연구 동안 암컷 랫트에서 호르몬 반응성 조직에 대한 변화는 없었다.
28일간의 연구에서 호르몬 파괴 메커니즘은 알려지지 않았으며, 두 연구에서 반응의 차이가 나타나는 이유도 불분명하다. 치료 기간이 길어지면서 동물은 치료에 순화되는 것이 가능하다(28일 동안 6 내지 7회의 발정정지기 주기 대 90일 동안 18 내지 25회의 발정정지기 주기). 대안적으로, 경구 투약 제형의 pH가 28일 연구에서 매우 낮아서, 고용량에서 사망을 유발할 만큼 충분히 심각한 비인두 염증 및 위궤양을 유발하는 것으로 확인되었다. 따라서, 통증 및 고통에 따른 스트레스가 발생할 가능성이 있고, 이는 호르몬 조절에 간접적인 영향을 유발했다(Whirledge, 2010). 90일간의 연구에서 pH는 더욱 견딜 수 있는 수준으로 상승했으며, 이것이 스트레스 및 2차 호르몬 반응을 예방할 수 있었다.
랫트의 호르몬 반응성 조직에 대한 변화는 변화하는 호르몬 상태/호르몬 파괴를 반영하는 것 같았지만, 이러한 표적 기관에 직접적인 독성을 나타내는 것으로 보이지는 않는다. 또한, 동거 전 28일 동안, 동거 동안, 및 GD7을 통해 CX-8998이 투여된 암컷 번식력 연구에서 1000 mg/kg/일 이하의 CX-8998의 용량은 교배, 번식력, 또는 한배 새끼 파라미터에 대해 변화를 일으키지는 않았다. 또한, 임상 실험에서 CX-8998이 투여된 대상체에서 호르몬 파괴와 관련된 이상 사례는 보고되지 않았다.
랫트와 토끼를 대상으로 한 경구 탐색적 발달 독성 연구에서, 가임기 여성이 임상 시험에 등록하는 것을 배제할 수 있는, 인간에게 임상적으로 사용될 수 있는 용량에서 관찰되는 소견은 없었다. 그러나, 최종 배아태아 독성/기형학(세그먼트 II) 연구 및 산전/산후 발달(세그먼트 III) 연구를 완료하지 못했으므로, 임상 실험 중 임신을 피하도록 적절한 예방 조치를 취해야 한다.
4.5.4 안전 마진
CX-8998 및 이의 대사 산물 M01 및 M02에 대한 안전 마진은 10 mg BID 투약에 대한 정상 상태에서의 추정된 인간 유리 혈장 농도(Css) 및 ACU24 값을 바탕으로, 유리(미결합된) CX-8998, M01, 및 M02의 NOAEL 용량(300 mg/kg/일 및 30 mg/kg/일에서 랫트 및 개를 대상으로 한 90일 반복 용량 독성 연구에서 노출로부터 계산하였다. 또한, 활성 성분(CX-8998, M01 및 M02), 총 활성 모이어티(TAM)의 노출에 대한 역가 정규화된 합계의 안전 마진도 계산하였다.
CX-8998 및 대사산물은 90일 독성 연구에서 편안한 안전 마진을 보여주었다. 분석물 및 종에 따라 계산된 안전 마진은 일반적으로 AUC24의 경우 랫트에서 >25배, 개에서 ≥16배였고, 일반적으로 Cmax의 경우 랫트에서 >50배, 개에서 ≥23배였다. 마진은 일반적으로 암컷 랫트보다 수컷 랫트에서 더 낮았지만, 개에서는 성별 간에 마진이 유사했다.
유리 AUC24(암컷/수컷)에 대한 계산된 안전 마진은 CX-8998, M01 및 M02에 대해 랫트에서 각각 81배/37배, >49배/>26배 및 129배/65배이고, 개에서 각각 19배/18배, >16배/>19배 및 33배이다(표 16). 유리 Cmax에 대한 계산된 안전 마진은 CX-8998, M01 및 M02에 대해 랫트에서 각각 184배/78배, >81배/>51배 및 216배/117배이고, 개에서 각각 57배/51배, >23배/>29배, 및 각각 59배이다. 유리 AUC24 TAM에 대한 계산된 안전 마진은 암컷 및 수컷 랫트에서 각각 114배 및 57배, 암컷 및 수컷 개 모두에서 29배이다. 유리 Cmax TAM에 대한 계산된 안전 마진은 암컷 및 수컷 랫트에서 각각 193배 및 101배, 암컷 및 수컷 개에서 각각 54배 및 53배이다.
종합하면, CX-8998에 의해 확인된 비임상 독성은 연구 프로토콜 및 지역 규제 지침에 따른 임상 실험 수행에 어떠한 금기사항을 제공하지 않는다.
Figure pct00108
5. 인간에서의 효과
5.1 CX-8998로 수행한 임상 연구 목록
CX-8998(종래 MK-8998로서 알려짐, Merck and Company, Inc)은 건강한 남성 및 여성 대상체에서 4회의 1상 연구 및 정신분열증이 있는 급성 정신병 환자에 대한 1회의 2A상 연구에서 연구되었다. 이 실험은 1 내지 24mg의 CX-8998 단일 용량(정상의 건강한 대상체), 7일 동안 1일 1회 2 내지 18mg의 다중 용량(정상의 건강한 대상체), 및 28일 동안 8mg BID(정신분열증이 있는 환자)를 탐색한, 무작위 배정된 이중맹검의 위약-대조 연구였다. 본태성 진전이 있는 성인에서 CX-8998의 4주 무작위 배정된 이중맹검의 위약-대조된 용량 적정 연구는 클리닉에서 마쳤고, 실신 발작이 있는 전신 간질 증상을 갖는 청소년 및 청년에서 CX-8998의 4주 다중센터 개방 표지 용량 적정 연구는 진행 중이다. PDT가 있는 환자에서 개방 표지 디지털 하위연구(PDT의 객관적 측정에 디지컬 평가 기구의 유용성을 평가하기 위함) 및 PDT가 있는 환자에서 CX-8998의 4주 다중센터 무작위 이중맹검, 위약-대조된 용량 적정 연구가 계획된다. 임상 연구의 설계 특징은 표 17에 제시된다.
Figure pct00109
Figure pct00110
5.2 약동학 및 약물 대사
5.2.1 단일 용량 약동학
5.2.1.1 CX-8998의 주요 단일 용량 약동학적 파라미터
CX-8998의 단일 용량 약동학은 4회의 1상 연구(PN001, PN002/파트 I, PN003 및 PN005)에서 평가되었다. CX-8998의 평균(SD) 약동학적 파라미터는 표 18의 연구에 의해 요약된다.
Figure pct00111
5.2.1.2 CX-8998의 단일 용량 약동학적 프로파일
1 내지 24mg의 용량 범위에 걸친 CX-8998의 단일 용량 약동학은 빠른 흡수 및 2상 소실(biphasic elimination)에 의해 특성화되었다(도 7).
도 7:
Figure pct00112
금식 조건하에, CX-8998의 Cmax는 투약 후 0.8 내지 2 시간의 중앙값에서 발생했다(연구 PN001/파트 I; 표 18). 1, 3, 4, 8, 12, 16, 20 및 24mg의 CX-8998의 단일 용량 투여는 CX-8998의 노출 수준(Cmax 및 시간 0부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적[AUCinf])의 대략 비례적인 증가를 초래했다.
CX-8998의 평균 최종 반감기(t½)는 건강한 젊은 남성 대상체(20 내지 40세, 연구 PN001)에서 9.7 내지 13.5시간 범위였지만, 중년 및 노인의 건강한 남성 대상체(55 내지 75세; 연구 PN002)에서 평균 t½이 18.8 내지 22.6시간 범위로 연장되었고, 건강한 중년 및 노인의 여성 대상체(55 내지 75세; 연구 PN005)에서 평균 t½이 30.3시간으로 연장되었다.
5.2.1.3 음식 효과
고지방 식사와 함께 1mg 용량의 CX-8998의 투여는 경구 흡수의 현저한 지연을 초래했고(연구 PN001/파트 I; 도 8), 이는 실질적으로 더 낮은 평균 Cmax(급식 56nM 대 금식 104 nM) 및 0.8 시간(금식) 내지 4.0 시간(급식)으로 중앙 Tmax의 지연에 의해 밝혀졌다(표 18).
도 8:
Figure pct00113
급식/금식 조건에 대한 기하학적 평균 비율 및 이 기하학적 평균 비율 값의 범위는 Cmax의 경우 0.55(0.40-0.76) 및 AUCinf의 경우 0.95(0.77-1.35)였다. 음식과 함께 CX-8998의 투여는 CX-8998의 AUC를 유의적으로 감소시킴이 없이, 금식 상태와 비교하여 Cmax의 45% 감소를 초래했다. 이러한 결과는 CX-8998의 생체이용률을 희생시킴이 없이 조기 노출 내약성의 개선이라는 목표와 함께 Cmax를 감소시키기 위해 음식과 함께 CX-8998을 복용할 수 있음을 시사한다.
5.2.1.4 용량 비례원칙
CX-8998의 1 내지 24mg의 단일 경구 용량은 CX-8998이 아침 또는 저녁에 투여되었는지 여부에 관계없이 금식 조건에서 CX-8998의 평균 노출 수준(Cmax 및 AUCinf)의 대략 비례적 증가를 초래하였다(연구 PN001/파트 I; 도 9). 종합하면, CX-8998의 단일 용량 약동학은 1 내지 24mg의 용량 범위에 걸쳐 직선성이었다.
도 9:
Figure pct00114
AUCinf = 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적; Cmax = 최대 혈장 약물 농도.
5.2.1.5 탐색적 검정을 사용한 대사산물 프로파일
1 내지 24 mg 범위에 걸쳐 단일 경구 용량 후 CX-8998의 두 대사산물(M01 및 M02)의 혈장 농도를 탐색적 검정을 사용하여 정량했다(연구 PN001/파트 I). CX-8998에서 관찰된 비례원칙 관계와 일관되게, CX-8998의 12, 16 및 24mg의 단일 용량 투여는 M01 및 M02에 대한 평균 AUCinf의 단계적 증가를 초래했다. CX-8998의 16mg 저녁 용량 후, CX-8998에 상대적인 M01 및 M02의 단일 용량 혈장 농도 프로파일은 도 10에 도시된다.
도 10:
Figure pct00115
M01 및 M02에 대한 이러한 결과는 보다 최종적인 대사산물 검정을 사용한 후속 연구에서의 대사산물 결과와 일치한다(섹션 5.2.3 참조).
5.2.2 다중 용량 약동학
CX-8998의 단일 용량 및 다중 용량 약동학은 2, 4, 8, 12 및 18mg의 CX-8998을 1일 1회 투약한 후 빠른 흡수 및 2상 소실에 의해 특성화되었다(연구 PN002/파트 II, 도 11). 정상 상태 최저 농도는 모든 용량 수준에서 투약 개시 후 2 내지 3일 이내에 도달하는 것으로 나타났다.
도 11:
Figure pct00116
* 본 연구로부터 4명의 대상체가 조기 중단됨으로 인해, 8일차에 18mg 용량에 대해 N=2임; 1일 및 7일차에 다른 모든 용량 및 1일차에 18mg 용량에 대해서는 N=6임.
1일 및 7일차에 CX-8998의 노출 수준(Cmax 및 AUC)은 용량 증가와 함께 대략 비례적으로 증가했다(표 19). 평균 정상 상태 Cmax는 1일 1회 2mg 투여 후 215nM에서부터 1일 1회 18mg 투여 후 1498nM까지의 범위였다. AUC24의 누적 비율은 7일차에 CX-8998의 적당한 24% 내지 36% 누적을 나타냈다. 7일차에 CX-8998의 최종 용량 후 평균 t½은 11.0 내지 13.5시간 범위였고, 이는 건강한 젊은 남성 대상체(9.7 내지 13.5시간)에서의 t½의 단일 용량 추정치와 일치했다.
Figure pct00117
5.2.3 대사
인간 간 마이크로솜에 대한 시험관내 연구는 CX-8998이 주로 이소프로필 모이어티의 지방족 탈수소화에 의해 M01 대사산물 형태를 제공하거나 이소프로필 모이어 티에서 하이드록실화에 의해 M02 대사산물을 형성하는 광범위한 CYP 대사를 겪는다는 것을 보여주었다(섹션 4.3.5). CX-8998의 대사는 CYP3A 및 CYP2C 효소에 의해 매개된다. 그러나, CX-8998은 1차 인간 간세포의 배양물에서 결정된 바와 같이 주요 CYP 동형의 억제제(인간 마이크로솜에서 IC50 >25nM)도, CYP3A4 대사의 유도제도 아닌 것으로 나타났다. 마찬가지로, CX-8998은 인간 P-당단백질의 기질이 아니다.
연구 PN002, PN003 및 PN005에서 얻은 샘플로부터의 M01 및 M02의 혈장 농도는 최종(검증된) 검정을 사용하여 정량하였다. 연구 PN002/파트 II에서 CX-8998의 처음 8mg 용량 후 CX-8998, M01 및 M02의 혈장 농도 프로파일은 도 12에 제시된다.
도 12:
Figure pct00118
연구 PN002/파트 II에서 CX-8998의 첫 8mg 용량을 투여한 후 M01 및 M02의 혈장 농도 프로파일(도 12)은 연구 PN001/파트 I에서 탐색적 대사산물 검정으로부터 얻은 각 분석물에 대한 단일 용량 혈장 농도 프로파일(도 10)과 일치하는 것으로 나타났으며, CX-8998의 흡수 및 제거는 M01 및 M02의 더 느린 형성 및 제거 속도에 비해 더 빨랐다.
M01 및 M02의 정상 상태 Cmax 값은 CX-8998의 경우보다 낮았으며 평균 Cmax 비율은 M01의 경우 0.36 내지 0.57, M02의 경우 0.26 내지 0.33 범위였다(표 20). 그러나, 평균 t½이 M02(12.2 내지 15.4 시간) 및 CX-8998(11.0 내지 13.5 시간)의 경우보다 M01의 경우(19.0 내지 25.8 시간)에 비교적 더 길었기 때문에 M01의 전체 노출 수준이 M02 및 CX-8998의 전체 노출 수준보다 더 높았다.
Figure pct00119
M01 및 M02의 혈장 농도 프로파일은 7일째에 24시간 투약 간격 동안 CX-8998에 비해 비교적 평평하게 유지되었다(도 13). M01의 평균 혈장 농도는 CX-8998의 보다 빠른 제거로 인해 CX-8998의 마지막 용량이 투여된 후 12, 16 및 24시간째에 CX-8998보다 높았다. M02의 평균 혈장 농도는 CX-8998의 마지막 용량 투여 후 12, 16 및 24시간째에 CX-8998의 농도와 비슷했으며, 이는 M02의 t½이 제거 속도보다 형성 속도에 더욱 의존적이었음을 암시한다(즉, 플립-플랍(flip-flop) 동역학).
도 13:
Figure pct00120
CX-8998, M01 및 M02의 역가 및 유리 분율 및 최대 대사산물 대 모화합물 Cmax 비율(표 20)을 바탕으로, CX-8998 대 M01의 상대적 역가는 1.00 대 0.27일 것이며, CX-8998 대 M02의 상대적 역가는 1.00 대 2.98일 것이다.
CX-8998 및 비임상 종에서 발견된 4개의 대사 산물(M01, M02, M03, 및 M04) 모두를 측정하는 검증된 5-인-1 방법을 사용한 연구 진행 중인 CX-8998-CLN2-001(T-CALM, 섹션 5.4.2.1)로부터의 검사되지 않은 예비 생체분석 데이터는 1상 연구로부터의 소견을 확인시켜 주고 M03 및 M04 노출은 인간에게 유의미하지 않음을 입증한다.
5.2.4 특정 집단에서의 약동학
5.2.4.1 연령 및 체중
CX-8998의 평균 Cmax 및 AUCinf 값은 젊은 남성 대상체에서보다 중년 및 노인 남성 대상체에서 각각 28% 내지 50% 더 높았고, 중년 및 노인 여성 대상체에서 각각 6% 및 68% 더 높았다(표 21). 이와 유사하게, M01 및 M02에 대한 노출은 젊은 남성 대상체에서보다 중년 및 노인 남성 및 여성 대상체에서 약 1.5배 내지 2배(즉, 50% 내지 100%) 더 높았다. 하지만, 탐색적 검정은 젊은 남성 대상체에서 M01 및 M02의 농도를 결정하는 데 사용되었고(연구 PN001), 반면, 최종(검증) 검정은 중년 및 노인 대상체에서 M01 및 M02의 농도를 결정하는 데 사용되었다(연구 PN002/파트 I 및 PN005)는 것을 유의해야 한다.
Figure pct00121
4개의 완료된 1상 연구(PN001, PN002, PN003 및 PN005)의 데이터를 메타 분석하여 CX-8998 노출에 대한 연령 및 체중의 영향을 조사했다. CX-8998 용량과 AUC 사이의 비례원칙 관계를 고려하여, 104명의 대상체(연구 PN001에서 1, 3, 4, 8, 12, 16, 20, 또는 24mg의 CX-8998이 투여된 34명의 대상체, 연구 PN002에서 2, 4, 8, 12, 또는 18mg의 CX-8998이 투여된 35명의 대상체, 연구 PN003에서 12mg의 CX-8998이 투여된 28명의 대상체, 및 연구 PN005에서 8mg의 CX-8998이 투여된 7명의 대상체)로부터 얻은, 용량-정규화된 전체 노출(dn-AUC)로서 총괄하여 나타낸, AUCinf의 용량 정규화된 값(또는 해당되는 경우, 투약 간격 동안 혈장 농도-시간 곡선하의 면적[AUCτ])을 사용하였다.
이 분석의 결과(도 14)는 연령이 2차 다항식을 사용한 CX-8998의 dn-AUC와 관련된 약동학적 변동성의 약 22%(r2 = 0.220)를 차지하며, 중년 및 노인의 남성 및 여성 대상체가 젊은 남성 대상체보다 더 높은 CX-8998 노출 수준을 나타낸다는 것을 보여준다. 체중과 dn-AUC 간에 명확한 관계는 관찰되지 않았으며, 체중은 시험된 모델에 관계없이 CX-8998의 약동학적 변동성의 2% 미만(r2 = 0.017)을 차지했다.
도 14:
Figure pct00122
dn-AUC = 혈장 농도-시간 곡선 아래 용량 정규화 면적.
패널은 연령 대 dn-AUC 관계(r2 = 0.220)에 제시된 2차 다항식[Y(x) = 0.177*X2-6.520*X+731, 여기서 X=연령(세)] 및 체중과 dn-AUC 간에 시험된 직선 관계(r2=0.017)에 대한 회귀선 및 95% 신뢰 구간을 예시한다.
이 메타 분석의 결과는 CX-8998의 전체 노출 수준이 용량에 관계없이 젊은 대상체보다 중년 및 노인 대상체에서 더 높지만, 체중은 CX-8998의 약동학적 변동성에 유의미한 기여인자가 아니라는 것을 시사한다.
5.2.4.2 성별
CX-8998의 약동학에 대한 성별의 영향은 중년 및 노인 남성 대상체(연구 PN002/파트 I)와 중년 및 노인 여성 대상체(연구 PN005) 간에 8mg 용량의 CX-8998을 투여한 후의 CX-8998과 이의 대사산물(M01 및 M02)의 혈장 농도를 비교하여 조사하였다. CX-8998, M01 및 M02의 혈장 농도 프로파일은 도 15에 도시된 바와 같이 중년 및 노인 남성 및 여성 대상체에서 유사했다.
도 15:
Figure pct00123
CX-8998, M01 및 M02의 최대 노출(Cmax)은 중년 및 노인 남성 대상체에서보다 중년 및 노인 여성 대상체에서 각각 18% 낮고, 12% 낮으며, 2% 높았다(표 21). CX-8998, M01 및 M02의 전체 노출(AUCinf)은 중년 및 노인 남성 대상체보다 중년 및 노인 여성 대상체에서 각각 12% 높고, 2% 낮고, 11% 낮았다. 건강한 중년 및 노인 남성 및 여성 대상체 사이의 비교 혈장 농도 프로파일과 약동학적 파라미터를 고려하면, CX-8998, M01, 또는 M02의 약동학에 성별 차이가 임의의 임상적 중요성이 있는 것으로 보이지 않는다.
5.2.4.3 신장 또는 간 장애
심각한 신장 또는 간 장애가 있는 대상체에서 CX-8998에 대한 연구는 수행하지 않았다. CX-8998은 신장 질환(크레아티닌 청소율 <39 mL/min) 또는 간 질환(혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT] 또는 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제[AST] 수치 >2×정상 상한치[ULN])의 이력이 있는 대상체에는 신중하게 사용되어야 한다.
5.2.5 약물 상호작용
CX-8998을 이용한 임상 약물-약물 상호작용 연구는 수행하지 않았다.
CX-8998은 CYP 효소인 CYP3A4 및 CYP2C9에 의해 주로 대사된다. CX-8998은 인간 간 마이크로솜에서 CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 또는 CYP2B6을 억제하지 않으며(최대 억제의 절반을 생산하는 농도[IC50], >20 내지 25μM), 10μM의 농도에서 CYP3A4 또는 CYP2B6의 시간 의존적 억제제가 아니다. CX-8998은 CYP3A4를 유도하지 않지만, CYP2B6의 약한 유도제이다.
CX-8998은 P-당단백질 또는 BCRP의 기질이 아니며 디곡신의 수송을 유의적으로 억제하지 않는다.
5.2.6 CX-8998의 모의실험된 약동학적 프로파일
건강한 젊은 남성 대상체에서 급식 조건하에 1mg의 단일 용량의 CX-8998로부터 투약한 후 얻은 비모수 중첩 데이터를 사용한 모델링 및 모의실험(연구 PN001/파트 I)은 급식 조건하에 복용한 CX-8998의 BID 용량의 임상적 관련 범위에서 CX-8998의 노출 수준을 예측하기 위해 수행했다. 이 모의실험은 약동학적 직선성이 고용량에서 유지될 것이고(연구 PN001/파트 I에서 나타낸 것처럼; 도 7), 1mg 용량에 의해 관찰된 음식 효과(즉, AUC에 영향을 미침이 없는 Cmax의 둔화, 표 18)가 고용량에서도 일치할 것이라는 가정을 기반으로 했다. CX-8998의 4mg, 6mg, 8mg 및 10mg BID 용량에 대해 첫 용량부터 정상 상태까지 모의실험한 결과, 각 용량마다 CX-8998의 Cmax가 200 내지 800nM의 잠재적 "표적 노출 범위" 내에 속할 것으로 예측된다(도 16).
도 16:
Figure pct00124
급식 조건 하에 1mg 용량의 CX-8998을 기반으로 한 시뮬레이션된 CX-8998 약동학 프로파일. 4mg, 6mg, 8mg 및 10mg의 1일 2회(BID) 시뮬레이션 용량에 대한 AUC 값은 연구 PN001/파트 I에서 1일 1회(QD) 용량으로부터 관찰된 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC) 값에 상응한다.
출처: CX-8998 Simulations Memo, 2018년 6월 26일.
CX-8998, M01, 및 M02에 대한 정상 상태 약동학 노출 파라미터(Css 및 AUC24)의 추정치는 젊은 건강한 남성 대상체(연구 PN001/파트 I), 노령의 건강한 남성 대상체(연구 PN002/파트 I), 및 노령의 건강한 여성 대상체(PN005)에서의 단일 용량 데이터로부터 파생되었다. 10mg BID 용량의 CX-8998로부터 예측된 바와 같이, 젊은 남성 대상체, 중년 및 노인 남성 대상체, 및 중년 및 노인 여성 대상체에서 CX-8998, M01, 및 M02의 평균, 최소, 및 최대 Css 값은 표 22에 제시되고; 평균, 최소, 및 최대 AUC24 값은 표 23에 제시된다.
Figure pct00125
Figure pct00126
5.3 1상 연구
5.3.1 연구 PN001(건강한 남성 대상체에서의 2 파트 연구)
5.3.1.1 연구 PN001/파트 I
5.3.1.1.1 연구 설계
연구 PN001/파트 I은 20세 내지 40세의 건강한 남성 대상체 24명에서 CX-8998의 안전성, 내약성, 및 약동학에 대한 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 5회 기간, 단일, 상승 용량 연구였다. 각각 8명의 대상체의 2가지 교대 패널(패널 A 및 패널 B)에게 각각 5회의 치료 기간 동안 금식 상태에서 CX-8998(용량 수준당 6명의 대상체) 또는 위약(용량 수준 당 2명의 대상체)의 단일 상승 용량 1, 3, 4, 8, 12, 및 16mg을 투여했다. 또한, 패널 A의 대상체는 고지방 조식과 함께 1mg의 CX-8998 또는 위약을 투여받았다. 또 다른 패널의 8명의 대상체(패널 C)는 3회의 치료 기간 동안 16, 20, 및 24mg의 CX-8998 또는 위약의 단일 상승 용량을 투여받았고, 동일한 6명의 대상체는 CX-8998을 투여받고, 동일한 2명의 대상체는 각 치료 기간에 위약을 투여받았다. CX-8998 또는 위약은 일부 치료 기간에는 밤새 금식한 후 아침에 복용했고, 일부 기간에는 저녁 식사 후 최소 4시간 금식한 후 저녁(취침 전)에 복용했다. 안전성은 이상 사례, 활력 징후, 및 반복적인 임상적 및 실험실적 평가에 의해 계속 모니터링했다.
5.3.1.1.2 치료로 인한 이상 사례
16mg까지의 단일 용량은 일반적으로 내약성이 좋았다. 3mg 이상의 용량에서 신경계 관련 이상 사례(예컨대, 졸음, 이완, 기분 변화, 집중력 저하, 시력 변화, 감각이상)이 관찰되었다. 20mg 및 24mg의 용량은 집중력 저하, 두통, 기분 변화, 불안, 안절부절못함, 및 저녁 투약 후 생생한 꿈 때문에 내약성이 좋지 않았다. 모든 이상 사례는 경증 또는 중등도 및 중중 및 일시적이었다. 2명 이상의 대상체에서 보고된 이상 사례는 표 24에 요약된다.
Figure pct00127
Figure pct00128
CX-8998을 투여받은 대상체에서 심각한 이상 사례는 보고되지 않았다. 위약-처리된 대상체 1명은 심각한 이상 사례(편도주위 농양)를 겪었다. 이 대상체는 경구 및 정맥내 항생체 치료를 위해 병원에 입원시켰고, 이 사례로 인해 연구를 중단시켰다.
5.3.1.1.3 기타 안전성 평가
활력 징후, 안전성 실험실 평가, ECG 파라미터 또는 병상 폐활량계로 평가된 바와 같은 1초내 강제 호기량(FEV1)에서 임상적으로 중요한 동향은 관찰되지 않았다.
5.3.1.1.4 결론
16mg 이하의 단일 경구 용량은 이 연구에서 건강한 남성 대상체에 의해 내약성이 좋았다. 20mg 및 24mg 용량은 집중력 저하, 두통, 기분 변화, 불안, 안절부절못함, 및 저녁 투약 후 생생한 꿈으로 인해 내약성이 떨어졌다.
5.3.1.2 연구 PN001/파트 II
5.3.1.2.1 연구 설계
연구 PN001/파트 II는 22세 내지 39세의 깨어있는 건강한 남성 대상체 12명에서 CX-8998의 단일 용량이 정량적 EEG 파라미터에 미치는 영향에 대한 무작위배정, 이중맹검, 위약-대조, 3회 기간 교차 연구였다. 대상체들은 위약, 5mg CX-8998 및 18mg CX-8998의 3가지 치료 순서에 무작위 배정되었다. 각 치료 기간은 대략 2 주간의 휴약기에 의해 이전 치료 기간과 분리되었으며, 모든 치료는 밤새 금식 후 아침에 투여하였다. 뇌전도는 각 치료 기간에서 투약 후 최대 24시간 동안 선택된 시점 전 및 선택된 시점에 기록하였다. 또한, 카롤린스카 졸음 척도(Karolinska Sleepiness Scale) 및 본드-레이더(Bond-Lader) 시각 아날로그 척도를 포함한, 인지 및 주관적 평가도 수행하였다.
5.3.1.2.2 약력학 데이터
알파 리듬은 조용한 각성 상태 동안 건강한 성인의 뇌 후부 영역에서 관찰된다. 이것은 시상에서 시작하여 Cav3 채널 활성에 의해 유도된다(Schreckenberger, 2004). 동요된 각성 상태의 개체는 알파 리듬을 나타내지 않을 수 있다.
각성 상태의 EEG의 분석은 알파 주파수 대역에서 EEG 파워 밀도 스펙트럼의 통계적으로 유의적인 용량 의존적 변화를 나타냈다(도 17). 눈을 감은 자세에서 알파 파워의 감소는 일반적으로 18mg 용량에 대해 투약 후 24시간 평가 기간 내내 관찰되었으며 일반적으로 전극 부위 전체에서 일치했다.
도 17:
Figure pct00129
CI = 신뢰 구간; EEG - 뇌전도; GM = 기하학적 평균; MK-8998 = CX-8998; Pb = 위약.
용량-반응 분석(도 18)은 약 25% 이상의 알파 파워의 감소가 200nM 초과 내지 300nM(4mg BID)의 혈장 CX-8998 농도에서 용량 및 농도 의존적 방식으로 일어났음을 암시했다.
도 18:
Figure pct00130
BID = 1일 2회; EEG = 뇌전도; MK = CX-8998; PBO = 위약; PD = 약력학.
EEG 약력학 효과 외에도, 졸음 증가와 일치하는 용량 의존적 동향이 5mg 및 18mg의 CX-8998 용량 후 본드-레이더 시각 아날로그 척도, 카롤린스카 졸음 척도, 및 인지 약물 연구 진정 종합평가(반응 시간 시험 및 손가락 경계력 시험을 포함)에서 관찰되었다. 알파 리듬의 용량 의존적 감소 및 임상 척도에서 관찰되는 동향은 Cav3 채널(표적) 참여와 일치하며, CX-8998의 중심 생물학적 활성의 증거로서 작용한다.
5.3.1.2.3 안전 데이터
5.3.1.2.3.1 치료로 인한 이상 사례
5mg 및 18 mg의 CX-8998의 단일 용량은 일반적으로 내약성이 좋았고, 가장 자주 보고되는 사례가 신경계, 정신과 및 일반 장애이다. 2명 이상의 대상체에서 보고된 이상 사례는 표 25에 정리된다.
Figure pct00131
모든 부작용은 강도가 경증 또는 중등도였다. 심각한 부작용은 보고되지 않았다.
5.3.1.2.3.2 기타 안전성 평가
활력 징후, 안전성 실험실 평가 또는 ECG 파라미터에서 임상적으로 중요한 동향은 관찰되지 않았다.
5.3.1.2.4 결론
이 연구에서 건강한 남성 대상체에게 5mg 및 18mg의 단일 용량은 내약성이 좋았다. 각성 상태의 EEG는 200 내지 800nM의 CX-8998 농도에서 용량 의존적 방식으로 25% 이상의 알파 밴드의 절대 파워 감소를 입증하였다.
5.3.2 연구 PN002(건강한 남성 대상체에서의 2 파트 연구)
5.3.2.1 연구 PN002/파트 I
5.3.2.1.1 연구 설계
연구 PN002/파트 I은 9명의 건강한 중년 및 노인 남성(55세 내지 75세)에서 CX-8998의 안전성 및 약동학을 위한 무작위배정, 이중맹검, 위약-대조, 5회 기간, 상승 단일 용량의 연구였다. *대상체는 최저 용량부터 최고 용량으로 진행되는 기간 1 내지 5 동안 밤새 금식 후, 단일 경구 용량의 2, 4, 8, 12, 및 18mg의 CX-8998 또는 매칭 위약을 받도록 무작위로 배정되었다. 각 기간 내에, CX-8998(N=6) 또는 위약(N=2) 처리에 대한 할당은 컴퓨터에 의해 생성된 무작위배정 일정에 따라 지정되었다. 처리 기간은 기간 1에서 2mg 용량의 투여 후 최소 1주 휴약 기간을 두고 후속 치료 기간 후에는 최소 2주 휴약을 두어 분리시켰다. 임상 안전성은 연구 내내 이상 사례, 임상 실험실 시험, 활력 징후, ECG, 및 ECG 원격측정에 의해 모니터했다.
5.3.2.1.2 안전성 데이터
5.3.2.1.2.1 치료로 인한 이상 사례
최대 18mg의 CX-8998의 단일 용량은 일반적으로 내약성이 좋았다. 가장 빈번하게 보고된 이상 사례는 이완, 멍함, 두통, 약간 어지러움, 현기증, 및 기분 변화였으며, 모두 일시적이고 일반적으로 중증도가 경증 또는 중등도였다. 2명 이상의 대상체에서 보고된 이상 사례는 표 26에 정리했다.
* 본 연구는 8명의 대상체를 포함하도록 계획했다. 9번째 대상체는 기간 1 이후 중단된 대상체(조사자가 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주한, 2mg 용량 투여 후 QTc 간격이 길어짐으로 인해)를 교체하기 위해 무작위 배정하였다.
Figure pct00132
심각한 이상 사례는 보고되지 않았다.
5.3.2.1.2.2 기타 안전성 평가
임상 실험실, 활력 징후, ECG 또는 ECG 원격측정에 대한 용량 의존적 효과는 관찰되지 않았다.
5.3.2.1.3 결론
2 내지 18mg 범위의 CX-8998의 단일 용량은 본 연구의 중년 및 노인 남성 대상체(55세 내지 75세)에서 일반적으로 내약성이 좋았다. 18mg의 최고 단일 용량에서도 용량 제한적 독성이 관찰되지 않았다.
5.3.2.2 연구 PN002/파트 II
5.3.2.2.1 연구 설계
연구 PN002/파트 II는 40명의 건강한 남성 대상체(18세 내지 45세)를 대상으로 한 다중 용량의 CX-8998의 안전성 및 약동학에 대한 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조, 상승적 다중 용량 연구였다. 대상체는 5가지 다중 투약 치료 패널 중 하나로 무작위배정되었고, 7일 동안 밤새 금식 후, 패널 A, B, C, D 또는 E에서 각각 2, 4, 8, 12 또는 18mg 용량의 CX-8998 또는 위약을 매일 1회 투여받았다. 각 치료 패널 내에서 6명의 대상체는 CX-8998로 무작위 배정되었고 2명의 대상체는 위약으로 무작위 배정되었다. 임상 안전성은 연구 전반에 걸쳐 이상 사례, 임상 실험실 시험, 활력 징후, ECG 및 ECG 원격 측정을 통해 모니터링되었다.
5.3.2.2.2 안전성 데이터
5.3.2.2.2.1 치료로 인한 이상 사례
7일 동안 매일 1회 최대 12mg의 다중 용량은 일반적으로 내약성이 좋았다. 가장 흔한 약물 관련 이상 사례는 두통, 약간 어지러움, 피곤함, 행복하거나 기분 좋은 느낌, 감정적 느낌, 피곤함, 졸림, 이완, 비정상적이거나 생생한 꿈 또는 백일몽, 및 감각이상/감각저하였다. 기분 또는 지각 장애의 이상 사례는 18mg/일 용량에서 더 빈번하고 강했으며, 그 용량에 노출된 6명의 대상체 중 4명은 이상 사례로 인해 조기에 치료를 중단했다. 적어도 2명의 대상체에서 보고된 이상 사례는 표 27에 정리하였다.
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
대상체 1명은 18mg CX-8998의 계획된 7일간 매일 용량 중 첫 번째 용량의 투여 후 심각한 이상 사례(감정 기복)를 겪었고 치료를 중단했다. 다른 3명의 대상체도 이상 사례로 인해 18mg CX-8998의 계획된 7일 매일 용량보다 적게 투여받은 후 조기에 치료를 중단했다. 이들 4명의 대상체에 대한 설명은 이하에 제시한다:
대상체 0001-1020[감정 기복(mood swing)]은 18mg 단일 용량의 CX-8998을 투여받은 후, 멍한 느낌, 손발이 축축한 느낌, 취한 느낌, 다리가 안절부절못함, 몸 전체가 떨림, 행복하지 않음(정서적), 및 신체를 통한 전기 충돌 느낌을 포함한 다수의 신경계 관련 이상 사례를 보고한 44세의 건강한 백인 남성이었다. 시간이 지날수록 감정 기복, 공포감, 간헐적 웃음, 손을 움직이기 어려움, 약한 느낌, 미각 강화, 손끝의 미세한 감각 상실, 피부 수준(전신)에서 약간의 감각 상실, 및 유체이탈 느낌을 포함한 추가 이상 사례도 보고하였다. 모든 이상 사례는 경증 또는 중간 정도의 중증도였다. 대부분의 사례는 투약 후 수 분에서 수 시간 후에 시작되었으며, 투약 후 3일 후에 모두 해소되었다. 이 대상체가 겪은 이상 사례는 "감정 기복"으로 설명되었고 투약 중단을 초래했다. 감정 기복 사례는 임상 연구 부서에서 장기 입원 모니터링을 초래했기 때문에 중증 이상 사례로 분류되었다.
대상체 0001-1021(공격)는 CX-8998의 7회 계획된 18mg 용량 중 6회를 받은 후 공격적인 느낌을 보고한 25세의 건강한 백인 남성이었다. 또한, 그는 다른 대상체에 대한 분노 느낌, 현기증/취한 느낌, 강렬한 백일몽, 떨림/진전, 및 땀 흘림을 보고했다. 모든 이상 사례는 중증도가 경증이었고 모두 연구 약물과 관련된 것으로 간주되었다. CX-8998의 마지막 용량은 투여하지 않았다. 연구 약물 중단 후 모든 이상 사례는 해소되었다.
대상체 0001-1114(정서적 장애)는 계획된 7일간의 치료 중 6일 동안 18mg의 CX-8998을 투여받은 28세의 건강한 백인 남성이었다. 대상체는 약간 어지러움, 도취감, 피로감, 두통, 생각을 따르기 어려움, 취약한 생각과 감정, 단조로움, 및 근육이 약한 느낌을 포함하여 점차 심각해지는 신경계 관련 사례를 경험했다. 모든 이상 사례는 경증 또는 중간 정도의 중증도였으며 모두 연구 약물과 관련이 있을 것으로 간주되었다. CX-8998의 마지막 용량은 투여하지 않았다. 연구 약물 중단 후 모든 이상 사례는 해소되었다.
대상체 0001-1115(실신)는 18mg CX-8998의 계획된 7회 용량 중 첫 번째 용량을 투여받은 지 약 2시간 후에 구역질 및 구토와 관련된 실신 에피소드를 경험한 25세의 건강한 백인 남성이었다. 산소 포화도 및 혈청 포도당 수치는 정상 한계내였지만 대상체의 혈압은 그 사례 당시에 낮았다(76/43 mmHg, 맥박수 59 bpm). 원격측정 모니터링은 심장 부정맥 또는 임상적으로 중요한 서맥의 증거를 보지 못했다. 이 사례는 조사자에 의해 중간 정도의 중증도로서, 아마도 연구 약물과 관련이 있는 것으로 판단되었다. 이 대상체는 계속되는 구역질과 힘이 없음 및 무기력감으로 인해 연구를 중단했다.
추가 대상체는 2mg CX-8998의 계획된 7회 용량 중 첫 번째 투여 후 약 2시간 후 서 있을 때 구역질을 느끼고 기절했다. 그의 혈압은 131/64 mmHg, 맥박수는 50 bpm, 산소 포화도는 97%였으며, 기절 1분 후 혈당 수치는 정상 범위 내에 있었다. 대상체는 당시 원격측정 상에 없었다. 조사자는 그 사례를 미주신경 반응(중증도 중간)인 것으로 간주했고 그 사례를 연구 약물과 관련이 없는 것으로 평가했다. 대상체는 연구를 계속했고 계획된 7일의 치료를 완료했다.
5.3.2.2.2.2 기타 안전성 평가
활력 징후, 안전성 실험실 또는 ECG 파라미터에서 임상적으로 중요한 동향은 관찰되지 않았다.
5.3.2.2.3 결론
7일 동안 매일 1회 투여된 2, 4, 8 및 12mg의 다중 경구 용량은 이 연구에서 건강한 남성 대상체들에게 내약성이 좋았다. 매일 1회 18mg의 다중 용량은 6명의 대상체 중 4명이 7일 치료 기간을 완료하기 전에 이상 사례로 인해 치료를 중단하여 내약성이 좋지 않았다. 이러한 결과를 바탕으로 CX-8998의 최대 내약 용량은 7일 동안 매일 1회 투여했을 때 12mg이었다.
5.3.3 연구 PN003(건강한 남성 대상체에서 2 파트 연구)
5.3.3.1.1 연구 설계
연구 PN-003은 40세 내지 80세의 건강한 남성 대상체 28명을 대상으로 한, 서파동 활동 및 빠른 안구 운동 수면을 포함한 수면다원검사(PSG) 평가변수에 미치는 CX-8998의 효과에 대한 다기관, 2 파트, 적응 설계, 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조, 단일 용량, 교차 연구였다.
대상체는 연구의 파트 I/기간 I에서 PSG 기록없이 12mg의 CX-8998에 의한 개방 표지 치료를 받았다. 파트 I/기간 2 및 3에서, 대상체는 PSG 평가변수에 대한 위약의 효과와 CX-8998의 효과를 비교하기 위해 무작위배정, 이중 맹검, 2주기, 교차 설계에 따라, 1 기간에는 단일 경구 12mg 용량의 CX-8998을 받았고, 다른 기간에는 위약을 받았다. 치료 기간은 적어도 2주의 휴약 기간으로 분리시켰다. CX-8998 또는 위약은 각 대상체의 평소 취침 시간(수면 일기로 결정) 30분 전과 저녁 식사를 마친 후 4 시간 후에 복용했다. PSG 기록은 각 대상체의 습관적인 취침 시간에 시작하여 8 시간 동안 계속했다. PSG 기록 외에도, 대상체는 수면의 질(리즈 수면 평가 설문지) 및 졸음(카롤린스카 졸음 척도)의 주관적 측정 및 다음날 아침 잔류 효과를 평가하기 위한 인지 및 운동 작업으로 다음 날 평가되었다.
24명의 대상체가 연구의 파트 I(섹션 5.3.3.1.2)를 완수한 후 1차 평가변수에 대한 중간 분석(수면의 첫 1/3에서 서파 활동)을 수행했다. 이 연구는 중간 분석 후 샘플 크기를 재추정하도록 적응 설계되었다. 중간 분석 결과를 바탕으로, 이 연구는 효능 기준(서파 활동 증가, p <0.05) 또는 무용성 기준(p> 0.25)이 달성되었다면 중단될 수 있다. 두 기준이 모두 충족되지 않았다면, 최대 24명의 추가 대상체를 등록할 수 있는 역량을 갖고 샘플 크기의 재추정을 구체화했다. 약력학적 평가변수는 무용성 기준을 충족시켰다(즉, 수면 주기의 첫 1/3에서 서파 활동은 증가하지 않았지만 실제로 평균 30% 감소했다); 따라서 추가 대상체는 등록시키지 않았다.
등록된 대상체 28명 모두가 연구의 파트 I을 완료했으며, 적어도 2주의 휴약 기간 후 연구의 파트 II에서 다시 무작위배정하여 단일 용량의 CX-8998(4mg 또는 8mg) 또는 위약을 받도록 했다. CX-8998 또는 위약은 각 대상체의 평소 취침 시간 30분 전, 및 저녁 식사 완료 4 시간 후에 복용했다. 연구의 파트 I에서와 같이 PSG 기록은 각 대상체의 습관적인 취침 시간에 시작하여 8 시간 동안 계속했고, 대상체는 수면의 질(리즈 수면 평가 설문지) 및 졸음(카롤린스카 졸음 척도)의 주관적 측정 및 다음날 아침 잔류 효과를 평가하기 위한 인지 및 운동 작업으로 다음 날 평가되었다.
5.3.3.1.2 약력학 데이터
CX-8998의 단일 12mg 용량은 당일 밤의 첫 1/3에서 서파 활동을 크게 감소시켰고, 위약에 비해 서파 활동을 약 30% 감소시켰다(표 28).
Figure pct00136
관찰된 기하학적 평균 비율(CX-8998 12 mg/위약)의 기준선으로부터 변화 배수는 90% 신뢰 구간(0.62, 0.79)에서 0.70이었고, 해당 p-값은 0.9999였다(치료 차이가 없다는 귀무 가설 대 CX-8998 > 위약인 단측 대립가설을 시험함).
5.3.3.1.3 안전성 데이터
5.3.3.1.3.1 치료로 인한 이상 사례
이 연구에서 최대 12mg의 CX-8998의 단일 용량은 일반적으로 내약성이 좋았다. 보고된 모든 이상 경험은 일시적이었고 일반적으로 경미한 강도였다. CX-8998의 투여 후 적어도 2명의 대상체에서 보고된 이상 사례(파트 I 및 II)는 표 29에 요약되어 있다.
Figure pct00137
시각 및/또는 청각 장애 또는 환각(CX-8998 4mg 또는 12mg의 단일 저녁 용량 후 보고됨)은 일반적으로 기하학적 모양, 색, 빛을 보는 것 및/또는 전화 또는 전자 음악과 같은 음색을 듣는 것으로서 설명되었다. 시각 장애는 눈을 뜨면 중단되고 눈을 감으면 재발하는 경향이 있으며, 일반적으로 대상체에게 방해가 되지 않았다. 연구 치료제는 대상체의 일반적인 취침 시간 30분 전에 투여되었고, 시각 및/또는 청각 장애 또는 환각은 일반적으로 투약 후 약 30분(일반적으로 Tmax 근처)에 시작되었고 수 분내에 또는 당일 밤 동안 해결되었다.
중증 이상 사례는 보고되지 않았으며, 이상 사례로 인해 치료를 중단한 대상체는 없었다. 4명의 대상체는 다음과 같은 이유로 4회의 치료 기간을 모두 완료하지 못했다: 기간 1 이후 동의 철회(대상체 1명), 등록 목표 달성으로 인한 기간 2 이후 후원자에 의해 철회(대상체 1명), 연구 목적이 충족되어 기간 3 이후 철회(대상체 1명), 및 연구 약물의 낮은 노출을 초래하는 12mg 용량의 투여 후 구토(대상체 1명).
5.3.3.1.3.2 기타 안전성 평가
안전성 실험실 파라미터 또는 활력 징후에 있어서 임상적으로 유의적인 동향은 관찰되지 않았다. 8mg 용량에 노출된 9명 중 1명(노출의 11.1%) 및 12mg 용량에 노출된 54명 중 3명(노출의 5.6%)은 QTc 간격이 기준선으로부터 ≥30msec 및 ≤60 msec의 증가를 초래했다. 기준선으로부터 60msec 이상의 변화는 일어나지 않았고, 500msec 이상의 QTc 간격을 갖는 대상체는 없었다.
5.3.3.1.4 결론
4, 8 및 12 mg의 CX-8998의 단일 용량은 내약성이 좋았다. 가장 흔한 이상 사례는 두통, 생생한 꿈, 및 시각 및/또는 청각 장애 또는 환각(일반적으로 기하학적 모양, 색, 빛을 보는 것 및/또는 전화 또는 전자 음악과 같은 음색을 듣는 것으로서 설명됨)이었다. 서파 활동의 30% 감소, 지연된 수면 개시, 및 감소된 수면 유지가 12mg 단일 용량의 CX-8998 후에 관찰되었다. CX-8998의 투여 후 서파 활동이 증가할 것이라는 가설은 충족되지 않았다. 12mg 단일 용량의 CX-8998에 의해 관찰된 패턴은 수면 개시 및 유지에 대한 유익한 효과와 일치하지 않았다.
5.3.4 연구 PN005(건강한 여성 대상체에 대한 단일 용량 연구)
5.3.4.1.1 연구 설계
연구 PN005는 9명의 중년 및 노인 여성 대상체(55세 내지 75세)를 대상으로 한 CX-8998의 안전성, 내약성 및 약동학에 대한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 단일 용량 연구였다. 대상체들은 하룻밤 금식 후 단일 경구 8mg 용량의 CX-8998(N = 7) 또는 위약(N = 2)을 받도록 무작위 배정되었다. 임상 안전성은 연구 전반에 걸쳐 이상 사례, 임상 실험실 시험, 활력 징후, ECG 및 ECG 원격측정을 통해 모니터링되었다.
5.3.4.1.2 안전 데이터
5.3.4.1.2.1 치료로 인한 이상 사례
CX-8998의 단일 8mg 용량이 본 연구의 건강한 중년 및 노인 여성에 의해 일반적으로 내약성이 좋았다. 경미한 웃음(대상체 2명), 신경질(대상체 1명), 생각 질주(대상체 1명), 및 짜증냄(대상체 1명)을 포함한 정신과 관련 사례가 CX-8998의 투여 후에 가장 흔하게 보고되는 이상 사례였다. 연구 중에 보고된 이상 사례는 표 30에 요약된다.
Figure pct00138
중증 부작용은 보고되지 않았다.
5.3.4.1.2.2 기타 안전성 평가
활력 징후, 안전성 실험실 또는 ECG 파라미터에서 임상적으로 중요한 동향은 관찰되지 않았다.
대상체 1명은 CX-8998의 투여 후 1일 및 4일차에 혈청 ALT의 값이 상승하였고(기준선에서 28 IU/L에서, 투약 1일차에 41 IU/L, 투약 4일차에 59 IU/L로; 참조 범위, 6 내지 40 IU/L), 이는 조사자에 의해 연구 약물과 관련 가능성이 있는 것으로 평가되었다. 혈청 AST, 알칼리 포스파타제, 및 빌리루빈의 값은 각 평가 시에 정상 한계 내에 있었고, 대상체의 혈청 ALT는 투약 2주 후에 정상 한계 내로 회복되었다.
5.3.4.1.3 결론
CX-8998의 단일 8mg 용량은 본 연구의 중년 및 노인 여성(55세 내지 75세)에서 내약성이 좋았다.
5.4 2상 연구
5.4.1 연구 PN004(정신분열증이 있는 급성 정신병 환자)
5.4.1.1.1 연구 설계
연구 PN004는 정신분열증이 있는 급성 정신병 환자에서 CX-8998의 안전성과 효능을 평가하기 위한 2A상, 4주, 다기관, 무작위 배정, 이중맹검(사내 맹검), 위약 대조 및 능동 대조, 병렬 그룹 연구였다. 대상체는 위약 도입 기간을 완료했고, 다음을 투여받기 위해 2 : 2 : 1 비율로 무작위 배정되었다.
· 1일 내지 7일차에 음식과 함께 CX-8998 6mg BID 경구 투여, 그 다음 8일 내지 28일차에 CX-8998 BID 8mg 투여(N=86), 이와 함께 개별 대상체의 내약능에 근거하여, 조사자의 판단에 따라 9일 이후 6mg BID로 용량 감소됨,
· 1일 내지 28일차에 위약 BID(N=83), 또는
· 1일 내지 7일차에 올란자핀 5mg BID, 그 다음 8일 내지 28일차에 아침에 5mg, 저녁에 10mg(N=47).
1차 효능 평가변수는 4주차에 양성 및 음성 증후군 척도(PANSS) 총 점수의 기준선으로부터의 평균 변화였고; 2차 효능 평가변수는 4주차 PANSS 총 점수에 대한 응답자 비율 및 4주차에 임상 전반적 인상 - 4주차에 병의 중증도에 대한 기준선으로부터의 변화를 포함했다. 안전성은 이상 사례, 실험실 평가, ECG, 홀터(Holter) 모니터링, 활력 징후, 심슨-앵거스 척도(Simpson-Angus Scale), 반스 정좌불능 평가 척도(Barnes Akathisia Rating Scale), 비정상 불수의 운동척도(Abnormal Involuntary Movement Scale), 및 자살 위험성 평가 척도(C-SSRS)에 의해 모니터링되었다.
5.4.1.1.2 효능 데이터
4주차에 PANSS 총 점수에 대한 기준선으로부터의 평균 변화의 1차 효능 평가변수 및 임의의 2차 평가변수에 대한 CX-8998 또는 활성 비교제 올란자핀과 위약 간에는 통계적으로 유의적인 차이가 관찰되지 않았다.
5.4.1.1.3 안전 데이터
5.4.1.1.3.1 치료로 인한 이상 사례
정신과, 신경계 및 위장 관련 이상 사례는 CX-8998의 투여 후 가장 흔하게 보고되는 사례였다; 그러나, CX-8998 치료군에서는 ≥5회의 빈도로 불면증만 보고되었다. 연구 중 2명 이상의 대상체에게서 보고된 이상 사례는 표 31에 요약된다.
Figure pct00139
86명의 대상체 중 4명(4.7%)에서 현기증(dizziness)과 현훈(vertigo)이 보고되었다. 이들 대상체에 대한 홀터 모니터링 보고서를 검토한 결과, 어지러움과 현훈의 원인이 될 수 있는 임상적으로 유의적인 리듬 이상 또는 서맥을 확인해주는 데이터가 드러나지 않았다. 현기증과 현훈은 4명의 대상체 모두에서 자발적으로 해결되었으며 병용 요법의 투여가 필요하지 않았다. 대상체들은 이러한 사례때문에 CX-8998 치료를 중단하지 않았다.
CX-8998-치료된 대상체 중에 중증 이상 사례는 보고되지 않았다. CX-8998-치료 대상자 중 9명(10.5%)은 위약-치료 대상자 중 1명(1.2%)과 비교하여 부작용으로 인해 치료를 중단했습니다. 그러나 CX-8998 치료 그룹에서 9건의 중단 중 4건은 정신분열증의 악화 때문이었다. 이상 사례로 인해 치료를 중단한 CX-8998 치료 대상체에 대한 설명은 다음과 같다:
대상체 0006-00007(전신 약화)은 22세에 정신분열증 진단을 받았으며 이전에 4번의 정신과 입원을 했던 CX-8998 치료 그룹의 55세 백인 남성이었다. 대상체는 이전에 흡연자였지만 약물 남용 이력은 없었다. CX-8998(6mg)의 첫 번째 용량은 2009년 12월 11일에 복용했다. 대상체는 2009년 12월 18일부터 전신 약화를 보고했으며 연구 약물 치료를 중단했다. 이상 사례는 2009년 12월 21일에 해결되었다. 조사자는 이상 사례를 강도가 중간 정도이고 연구 약물과 관련이 있다고 평가했다. 이 대상체에 대해 다른 이상 사례는 보고되지 않았다.
대상체 0013-00002(전신강직간대발작)는 13세에 정신분열증으로 진단되었고 이전에 5번의 정신과 입원을 했던 CX-8998 치료 그룹의 33세 백인이었다. 대상체는 담배 사용이나 약물 남용의 이력이 없었다. 연구 약물의 첫 번째 용량(6mg)은 2009년 6월 2일에 복용되었다. 대상체는 2009년 6월 11일에 전신강직간대발작의 이상 사례를 보였으며, 같은 날 해결되었다. 연구 약물은 중단되었다. 조사자는 이러한 이상 사례를 강도가 중증이고 연구 약물과 관련이 있는 것으로서 분류했다. 대상체는 또한 2009년 6월 7일에 불면증의 이상 사례를 경험했다(중등도의 강도이며 연구 약물과 관련 없음).
대상체 0014-00007(우각차단)은 15세에 정신분열증 진단을 받았고 이전에 3번의 정신과 입원을 했던 22세 백인 남성이었다. 대상체는 현재 흡연자이지만 약물 남용 이력은 없었다. 선별 방문(-9일)에서 그의 ECG는 "V1에 rSr"과 103msec의 QRS 기간을 보여주었다. -3 일차 위약 순응 투약 전에, 그의 ECG는 동성빈맥(심박수, 95bpm; QRS 기간, 104msec) 및 심실내 전도 결함(기계 해석)을 보였다. CX-8998(6mg)의 첫 번째 용량은 2009년 10월 19일에 복용했다. 대상체는 2009년 10월 22일에 144msec의 QRS 기간과 함께 우각차단의 이상 사례를 보였다. 연구 약물은 2009년 10월 23일에 중단했다. 2009년 10월 26일에 ECG는 QRS 기간이 88msec로서, 이상 사례의 해결을 보여주었다. 조사자는 이상 사례를 강도가 경미하고 연구 약물과 관련된 것으로서 분류했다. 이 대상체에 대해 다른 이상 사례는 보고되지 않았다.
대상체 0017-00005(심전도 QTc 간격 연장)는 40세에 정신분열증 진단을 받고 이전에 7번의 정신과 입원을 했던 CX-8998 치료 그룹의 49세 백인 여성이었다. 대상체는 담배 사용이나 약물 남용 이력이 없었다. 선별 시(-8일차)에, 그녀의 QT 간격은 리드(lead) V5(리드 위치가 잘못되었기 때문에)로 측정되었고, 다음과 같은 값이 기록되었다: QTcF 간격, 420msec; QTcB 간격, 422msec; 및 심박수, 62bpm. 투약 전날(-1일), 그녀의 ECG는 QTcF 간격 452msec, QTcB 간격 439msec 및 심박수 51bpm을 나타내었다. 2009년 7월 16일에 CX-8998(6mg)의 첫 번째 용량을 투여한 후 ECG는 QTcF 간격 458msec, QTcB 간격 441msec, 심박수 48bpm을 보였으며, 이는 -1일차의 측정치와 비슷했다. 이것은 QTcF 연장(경증, 연구 약물 관련) 및 부비동서맥(경증, 연구 약물 관련)의 이상 사례로서 보고되었다. 4일차에 ECG는 QTcF 간격 454msec, QTcB 간격 448msec, 및 심박수 55bpm을 나타냈다. 6일차에 또 다른 ECG는 대상체가 QTcF 간격 483msec, QTcB 간격 477msec, 및 심박수 56bpm인 연장된 QTc 간격을 가졌음을 보여주었다. 연장된 QTc 간격은 이상 사례(중등도, 연구 약물 관련)으로 보고되었으며 연구 약물을 중단했다. 이 이상 사례는 2009년 7월 23일에 해결되었다(QTcF 간격 440msec; QTcB 간격 432msec; 및 심박수, 54bpm). 대상체는 또한 다음과 같은 이상 사례를 경험했다: 2009년 7월 16일에 QTcF 연장(경증, 2009년 7월 21일에 해결, 연구 약물과 관련됨); 2009년 7월 15일에 부비동서맥(경증, 2009년 7월 20일 해결, 연구 약물과 관련됨); 2009년 7월 22일 정맥천자 부위 혈종(경증, 해결됨, 연구 약물과 관련 없음); 2009년 7월 22일에 적혈구수 감소(졍증, 2009년 7월 28일에 해결, 연구 약물과 관련됨); 2009년 7월 22일에 헤모글로빈 감소(경증, 2009년 7월 28일 해결, 연구 약물과 관련됨); 및 2009년 7월 22일에 헤모크리트 감소(경증, 2009년 7월 28일에 해결, 연구 약물과 관련됨).
대상체 0017-0008(정신분열증)은 24세에 정신분열증 진단을 받고 이전에 10회 정신과 입원을 했던 CX-8998 치료 그룹의 43세 백인 여성이었다. 대상체는 담배 사용이나 약물 남용 이력이 없었다. 연구 약물의 첫 번째 용량(6mg)은 2009년 9월 24일에 복용했다. 대상체는 2009년 10월 15일에 정신분열증(조사자 용어: 악화 정신분열증자)의 부작용이 있었으며 2009 년 10월 20일에 해결되었다. 연구 약물은 2009년 10월 6일에 중단했다. 조사자자는 이상 반응을 강도가 중간 정도이고 연구 약물과 관련된 것으로 분류했다. 대상체는 또한 2009년 10월 1일에 (악화) 정신분열증의 부작용을 가졌다(경증, 2009년 10월 4일 해결됨, 연구 약물 관련).
대상체 0019-00008(정신분열증)은 26세에 정신분열증 진단을 받았으며 이전에 12번 정신과 입원을 했던 CX-8998 치료 그룹의 43세 백인 남성이었다. 대상체는 현재 흡연자였지만 약물 남용 이력이 없었다. 연구 약물의 첫 번째 용량(6mg)은 2009년 9월 22일에 복용되었다. 대상체는 2009년 12월 30일에 정신분열증의 이상사례(조사자 용어: 악화 정신분열증)를 가졌고, 이는 2009년 10월 12일에 해결되었다. 대상체는 연구에서 중단시켰다. 조사자는 이상 사례를 강도가 중간 정도이고 연구 약물과 관련이 없는 것으로 분류했다. 대상체는 또한 2009년 9월 22일에 불면증의 부작용을 경험했다(경증, 2009년 10월 14일 해결, 연구 약물과 관련 없음).
대상체 0019-00009(정신분열증)는 24세에 정신분열증 진단을 받았으며 이전에 6번의 정신과 입원을 했던 CX-8998 치료 그룹의 41세 백인 여성이었다. 대상체는 담배 사용이나 약물 남용 이력이 없었다. 연구 약물의 첫 번째 용량(6mg)은 2009년 10월 1일에 복용되었다. 대상체는 2009년 10월 19일에 정신분열증(조사자 용어: 악화 정신분열증)의 이상 사례를 가졌고, 2009년 10월 31일에 해결되었다. 대상체는 연구에서 중단되었다. 조사자는 이상 사례를 중간 정도의 강도로서 연구 약물과 관련이 없는 것으로 분류하였다. 대상체는 또한 2009년 9월 25일에 불면증의 이상 사례도 가졌다(경증, 2009년 10월 25일에 해결, 연구 약물과 관련 없음).
대상체 0020-00002(정신운동 흥분성)는 19세에 정신분열증 진단을 받고 이전에 5번의 정신과 입원을 했던 CX-8998 치료 그룹의 23세 백인 남성이었다. 대상체는 현재 흡연자였지만 약물 남용 이력은 없었다. 연구 약물의 첫 번째 용량(6mg)은 2009년 10월 1일에 복용했다. 대상체는 2009년 10월 25일에 정신운동 흥분성의 이상 사례를 보였으며, 이는 2009년 12 월 24일에 해결되었다. 대상체는 연구에서 중단되었다. 조사자는 이상 사례를 중간 정도의 강도로서 연구 약물과 관련이 없는 것으로 분류했다. 이 대상체에 대해 다른 이상 사례는 보고되지 않았다.
대상체 0021-00006(정신분열증)은 22세에 정신분열증 진단을 받고 이전에 10회의 정신과 입원을 했던 CX-8998 치료 그룹의 43세 백인 남성이었다. 대상체는 담배 사용이나 약물 남용 이력이 없었다. 연구 약물의 첫 번째 용량(6mg)은 2009년 10월 27일에 복용했다. 대상체는 2009년 11월 20일에 급성 정신분열 에피소드의 이상 사례를 보였고 2009년 12월 24일에 해결되었다. 대상체는 연구에서 중단되었다. 조사자는 이상 사례를 강도가 경증이고 연구 약물과 관련된 것으로 분류했다. 이 대상체에 대해 다른 이상 사례는 보고되지 않았다.
5.4.1.1.3.2 기타 안전성 평가
활력 징후, 안전성 실험실 또는 ECG 파라미터에서 임상적으로 중요한 동향은 관찰되지 않았다.
5.4.1.1.4 결론
CX-8998은 적정 투약 요법(7일 동안 6mg BID, 21일 동안 8mg BID로 증가)에 따라 8mg BID 용량으로 투여되었을 때, 이 연구에 참여한 정신분열증이 있는 급성 정신병 환자에게 내약성이 좋았다. 정신과 및 신경계 관련 사례는 가장 흔하게 보고되었지만, CX-8998 치료 대상자의 ≥5%에서는 불면증만 보고되었다. 연구 결과는 CX-8998이 4주차 PANSS 총 점수 변화의 1차 평가변수 또는 임의의 2차 효능 평가변수에 의해 측정되는 바와 같이, 정신 분열증의 개선을 제공함을 암시하는 증거를 제공하지 않았다.
5.4.2 진행중인 연구
5.4.2.1 연구 CX-8998-CLN2-001(T-CALM; 본태성 진전이 있는 환자)
CX-8998-CLN2-001 연구는 본태성 진전과 관련된 진전의 중증도(본태성 진전 등급 평가 척도[TETRAS] 및 Kinesia ONE 가속도계에 의해 평가됨)를 감소시키기 위해 10mg BID 이하 용량에서 CX-8998의 효능 및 안전성을 평가하는 2상, 다기관, 무작위배정, 이중 맹검, 위약-대조, 용량 적정 연구이다. 이 연구는 4주 이하의 선별 기간; 4주, 이중맹검, 용량 적정, 치료 기간; 연구 약물의 최종 용량 후 1주 추적조사 기간; 및 1주 후 후속 전화 상담을 포함하였다. CX-8998에 무작위배정된 대상체는 1주차에 4mg의 CX-8998 BID(8mg/일), 2주차에 8mg의 CX-8998 BID(16mg/일), 및 3주 및 4주차에 10mg의 CX-8998 BID(20mg/일)을 투여받았고; 위약에 무작위배정된 대상체는 상응하는 수의 위약 캡슐을 투여받았다. 안전성 평가는 이상 사례, 실험실 평가, 활력 징후, ECG, C-SSRS, 및 웹워스 졸음 척도를 포함했다. 이 문서 작성일(2018년 6월 27일) 현재, 본 연구는 무작위배정된 95명의 대상체에 대해 클리닉에서 완료되었다.
5.4.2.2 연구 CX-8998-CLN2-002(T-WAVE; 실신 발작이 있는 전신 간질 증후군 환자)
연구 CX-8998-CLN2-002는 실신 발작이 있는 전신 간질 증후군을 갖는 청소년 및 청년(16세 내지 55세)에서 최대 10mg BID 용량의 CX-8998의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위한 진행중인 2A상, 다기관, 공개 표지, 용량 적정 연구이다. 이 연구는 4주 이하의 선별 기간; 4주, 이중맹검, 용량 적정, 치료 기간; 및 연구 약물의 최종 용량 후 1주 추적조사 기간을 포함한다. 15명 이하의 대상체가 등록될 것이다. 대상체는 1일 및 2일차에 2mg의 CX-8998 BID, 3일 내지 8일차에 4mg의 CX-8998 BID, 9일 내지 14일차에 6mg의 CX-8998 BID, 15일 내지 20일차에 8mg의 CX-8998 BID, 21일 내지 26일차에 10mg의 CX-8998 BID, 및 그 다음 27일차 아침에 10mg의 CX-8998을 투여받을 것이다. 안전성 평가는 이상 사례, 실험실 평가, 활력 징후, 및 ECG를 포함한다.
5.4.3 계획된 연구
5.4.3.1 연구 CX-8998-CLN2-001, 공개 표지 디지털 하위연구 #2
CX-8998-CLN2-001 연구, 공개 표지 디지털 하위연구 #2는 1차 T-CALM 본태성 진전 연구(CX-8998-CLN2-001, 섹션 5.4.2.1)의 구성요소이다. 이 연구는 1차 T-CALM 본태성 진전 연구에 사용된 것과 같은 평가 일정을 사용하여 PDT의 객관적인 측정에 디지털 평가 기구의 유용성을 평가하기 위해 설계되었다. 3가지 디지털 기구가 평가될 것이다: 1) 통합 파킨슨병 등급화 척도의 운동 장애 협회 지원의 개정(MDS-UPRDS), 2) iMotor 애플리케이션, 및 3) 연속 착용가능한 진전 모니터링 장치(장치의 이용가능성에 기반한 선택적 평가). 이 연구의 목적은 연구 CX-8998-CLN2-003(섹션 5.4.3.2)의 개시 전에 가장 적절한 PDT-특이적 디지털 모니터링 바이오마커(들)를 확인하는 것이다. 구체적으로, 이 연구는 다음을 탐색하여 디지털 약물 개발 기구(dDDT) 평가의 과정을 개시할 것이다:
· 임상 측정과 생체측정 모니터링 기구 파라미터 간의 상관관계,
· 생체측정 모니터링 기구 변수 간의 상관관계, 및
· 치료 효과를 감지하는 다양한 생체측정 모니터링 기구의 능력.
디지털 하위연구를 위해 PDT를 가진 약 12명의 대상체가 모집될 것이다. 대상체는 1주차에 4mg의 CX-8998 BID(8mg/일), 2주차에 8mg의 CX-8998 BID(16mg/일), 및 3주 및 4주차에 10mg의 CX-8998 BID(20mg/일)를 투여받을 것이다.
5.4.3.2 연구 CX-8998-CLN2-003(T-CALM-PDT; 파킨슨병 진전 환자)
CX-8998-CLN2-003 연구는 PDT의 중증도(MDS-UPRDS, TETRAS, 및 Kinesia ONE 가속도계로 평가된 것)를 감소시키기 위해 10mg BID 이하 용량의 CX-8998의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 계획된 2상, 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 용량 적정 연구이다. 이 연구는 4주 이하의 선별 기간; 4주, 이중맹검, 용량 적정, 치료 기간; 연구 약물의 최종 용량 후 1주 추적조사 기간; 및 3주 후 후속 전화 상담을 포함한다. CX-8998에 무작위배정된 대상체는 1주차에 4mg의 CX-8998 BID(8mg/일), 2주차에 8mg의 CX-8998 BID(16mg/일), 및 3주 및 4주차에 10mg의 CX-8998 BID(20mg/일)을 투여받을 것이다; 위약에 무작위배정된 대상체는 상응하는 수의 위약 캡슐을 투여받을 것이다. 안전성 평가는 이상 사례, 실험실 평가, 활력 징후, ECG, C-SSRS, 및 웹워스 졸음 척도를 포함한다.

Claims (50)

  1. Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태로서,
    상기 투여 형태는 상기 Cav3 길항제를 포함하는 제어 방출 성분을 포함하고, 상기 투여 형태는 상기 Cav3 길항제를 포함하는 즉시 방출 성분을 선택적으로 포함하며;
    상기 경구 투여 형태는 약 35세 이상의 인간에게 투여되는 경우,
    24시간에 걸쳐 평균 혈장 농도의 2배 이하인, 정상 상태에서의 상기 Cav3 길항제의 최대 혈장 농도(Cmax); 및
    적어도 18시간 동안 약 400nM 내지 약 1000nM인, 정상 상태에서의 상기 Cav3 길항제의 혈장 농도를 제공하는데 효과적인, 경구 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 상기 인간에게 투여되는 경우에 24시간에 걸쳐 평균 혈장 농도의 1배 내지 2배인, 정상 상태에서의 상기 Cav3 길항제의 상기 Cmax를 유지하는데 효과적인, 경구 투여 형태.
  3. Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태로서,
    상기 투여 형태는 상기 Cav3 길항제를 포함하는 제어 방출 성분을 포함하고, 상기 투여 형태는 상기 Cav3 길항제를 포함하는 즉시 방출 성분을 선택적으로 포함하며;
    상기 경구 투여 형태는, 약 35세 미만의 인간에게 투여되는 경우,
    24시간에 걸쳐 평균 혈장 농도의 2.5배 이하인 정상 상태에서의 상기 Cav3 길항제의 최대 혈장 농도(Cmax); 및
    적어도 15시간 동안 약 400nM 내지 약 1000nM인 정상 상태에서의 상기 Cav3 길항제의 혈장 농도를 제공하는데 효과적인, 경구 투여 형태.
  4. 제3항에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 상기 인간에게 투여되는 경우에 24시간에 걸쳐 평균 혈장 농도의 1 내지 2.5배인 정상 상태에서의 상기 Cav3 길항제의 상기 Cmax를 유지하는데 효과적인, 경구 투여 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 상기 인간에게 1일 1회 투여되는, 경구 투여 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Cav3 길항제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖는, 경구 투여 형태:
    Figure pct00140
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Cav3 길항제가 염산염을 포함하는, 경구 투여 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 캡슐, 알약, 정제 및 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경구 투여 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 방출 성분이 입자, 정제, 소형 정제, 용액, 현탁액, 캡슐 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 경구 투여 형태.
  10. 제9항에 있어서, 상기 입자가 과립, 펠릿, 비드, 마이크로입자 또는 나노입자, 또는 이들의 혼합물인, 경구 투여 형태.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 캡슐을 포함하는, 경구 투여 형태.
  12. 제11항에 있어서, 상기 캡슐이 젤라틴 캡슐 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 캡슐인, 경구 투여 형태.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 방출 성분에 상기 Cav3 길항제를 포함하는 복수의 입자 중 적어도 하나의 입자가 pH-민감성 장용 중합체를 포함하는 코팅을 포함하는, 경구 투여 형태.
  14. 제13항에 있어서, 상기 pH-민감성 장용 중합체 코팅의 적어도 일부는 약 6의 pH에서 용해될 수 있는, 경구 투여 형태.
  15. 제14항에 있어서, 상기 pH-민감성 장용 중합체는 중량 기준으로 약 6.25%의 메타크릴산 공중합체 L, 약 6.25%의 메타크릴산 공중합체 S, 약 1.25%의 트리에틸 시트레이트 및 약 6.25%의 활석을 포함하는, 경구 투여 형태.
  16. 제13항에 있어서, 상기 pH-민감성 장용 중합체 코팅의 적어도 일부는 약 7의 pH에서 용해될 수 있는, 경구 투여 형태.
  17. 제16항에 있어서, 상기 pH-민감성 장용 중합체는 중량 기준으로 약 17.4%의 EUDRAGIT® FS 30 D 및 약 2.6%의 PlasACRYL® T20을 포함하는, 경구 투여 형태.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 방출 성분이 중량 기준으로 약 5.0%의 상기 Cav3 길항제, 약 57.7%의 락토스 일수화물, 약 25.0%의 크로스포비돈, 약 8.0%의 무수 시트르산, 약 2.0%의 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 약 2.0%의 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 약 0.3%의 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 및 약 0.1%의 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 포함하는, 경구 투여 형태.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 즉시 방출 성분을 추가로 포함하고, 상기 즉시 방출 성분이 상기 Cav3 길항제를 포함하는 복수의 입자를 포함하는, 경구 투여 형태.
  20. 제19항에 있어서, 상기 즉시 방출 성분 중 하나 이상의 상기 입자가 중량 기준으로 약 5.0%의 상기 Cav3 길항제, 약 57.7%의 락토스 일수화물, 약 25.0%의 크로스포비돈, 약 8.0%의 무수 시트르산, 약 2.0%의 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 약 2.0%의 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 약 0.3%의 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 및 약 0.1%의 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 포함하는, 경구 투여 형태.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 인간에게 투여되는 경우, 상기 즉시 방출 성분 중 하나 이상의 상기 입자는, 투여 45분 이내에 상기 즉시 방출 성분에 존재하는 상기 Cav3 길항제의 적어도 80%를 방출시키는, 경구 투여 형태.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 상기 즉시 방출 성분에 약 30%의 상기 Cav3 길항제 및 상기 제어 방출 성분에 약 70%의 상기 Cav3 길항제를 포함하는, 경구 투여 형태.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 30분 내에 상기 Cav3 길항제의 최대 농도(Cmax)의 적어도 25%에 도달하는데 효과적인, 경구 투여 형태.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Cav3 길항제가 T형 칼슘 채널의 활성을 감소시키는, 경구 투여 형태.
  25. Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태로서,
    상기 투여 형태는
    a) 상기 Cav 길항제를 포함하는 하나 이상의 과립을 포함하는 즉시 방출 성분, 및
    b) 상기 Cav3 길항제를 포함하는 하나 이상의 과립을 포함하는 제어 방출 성분을 포함하는 캡슐을 포함하고;
    상기 경구 투여 형태는, 인간에게 투여되는 경우, 적어도 12시간 동안 약 400nM 내지 약 1000nM인 상기 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 유지하는데 효과적인, 경구 투여 형태.
  26. Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태로서,
    상기 투여 형태는
    a) 상기 Cav 길항제를 포함하는 하나 이상의 과립을 포함하는 즉시 방출 성분, 및
    b) 상기 Cav3 길항제를 포함하는 하나 이상의 과립을 포함하는 제어 방출 성분을 포함하는 정제를 포함하고;
    상기 경구 투여 형태는, 인간에게 투여되는 경우, 적어도 12시간 동안 약 400nM 내지 약 1000nM인 상기 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 유지하는데 효과적인, 경구 투여 형태.
  27. Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태로서,
    상기 투여 형태가
    a) 상기 Cav 길항제를 포함하는 즉시 방출 성분, 및
    b) 상기 Cav3 길항제를 포함하는 하나 이상의 정제를 포함하는 제어 방출 성분을 포함하는 캡슐을 포함하고;
    상기 경구 투여 형태는, 인간에게 투여되는 경우, 적어도 12시간 동안 약 400nM 내지 약 1000nM의 상기 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 유지하는데 효과적인, 경구 투여 형태.
  28. 제27항에 있어서, 상기 즉시 방출 성분이 복수의 과립을 포함하는, 경구 투여 캡슐.
  29. 제27항에 있어서, 상기 즉시 방출 성분이 복수의 비드 및/또는 펠릿을 포함하는, 경구 투여 캡슐.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 정제가 하나 이상의 소형 정제를 포함하는, 경구 투여 캡슐.
  31. Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태로서,
    상기 투여 형태는
    a) 상기 Cav3 길항제를 포함하고 액체인 즉시 방출 성분, 및
    b) 상기 Cav3 길항제를 포함하고, 과립, 비드, 펠릿 및 소형 정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고체 성분을 포함하는 제어 방출 성분을 함유하는 캡슐을 포함하고;
    상기 경구 투여 형태는, 인간에게 투여되는 경우, 적어도 12시간 동안 약 400nM 내지 약 1000nM의 상기 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 유지하는데 효과적인, 경구 투여 형태.
  32. Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태로서,
    상기 투여 형태는 내부 캡슐을 함유하는 캡슐을 포함하고, 상기 내부 캡슐은 상기 경구 투여 캡슐 내에 끼워져 있어, 상기 내부 캡슐의 외측 표면과 상기 경구 투여 캡슐의 내측 표면 사이에 공간이 존재하며;
    상기 내부 캡슐의 상기 외측 표면과 상기 경구 투여 캡슐의 상기 내측 표면 사이에 존재하는 상기 공간은 상기 Cav3 길항제를 포함하는 즉시 방출 성분을 함유하고, 상기 즉시 방출 성분은 액체이며;
    상기 내부 캡슐은 상기 Cav3 길항제를 포함하는 제어 방출 성분을 함유하고;
    상기 경구 투여 형태는, 인간에게 투여되는 경우, 적어도 12시간 동안 약 400nM 내지 약 1000nM의 상기 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 유지하는데 효과적인, 경구 투여 형태.
  33. Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태로서, 상기 투여 형태는
    a) 상기 Cav3 길항제를 포함하고 액체인 즉시 방출 성분, 및
    b) 상기 Cav3 길항제를 포함하고 과립, 비드, 펠릿, 및 소형 정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고체 성분을 포함하는 제어 방출 성분을 포함하는 현탁액을 포함하며;
    상기 하나 이상의 고체 성분은 상기 액체 내에 현탁되고;
    상기 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 적어도 12시간 동안 약 400nM 내지 약 1000nM의 상기 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 유지하는데 효과적인, 경구 투여 형태.
  34. Cav3 길항제 또는 이의 약제학적 허용성 염을 포함하는 경구 투여 형태로서,
    상기 투여 형태는
    a) 액체 상,
    b) 상기 Cav3 길항제를 포함하는 즉시 방출 성분으로, 상기 즉시 방출 성분은 과립, 비드, 펠릿, 및 소형 정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고체 성분을 포함하며, 상기 하나 이상의 고체 성분은 상기 액체 내에 현탁되는 것인 상기 즉시 방출 성분, 및
    c) 상기 Cav3 길항제를 포함하는 제어 방출 성분으로, 상기 제어 방출 성분은 과립, 비드, 펠릿, 및 소형 정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고체 성분을 포함하고, 상기 하나 이상의 고체 성분은 상기 액체 내에 현탁되는 것인 제어 방출 성분을 포함하는 현탁액을 포함하고;
    상기 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 적어도 12시간 동안 약 400nM 내지 약 1000nM의 상기 Cav3 길항제의 평균 혈장 농도를 유지하는데 효과적인, 경구 투여 형태.
  35. 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투여 형태는, 인간에게 투여되는 경우, 적어도 18시간 동안 약 400nM 내지 약 1000nM의 상기 Cav3 길항제의 상기 평균 혈장 농도를 유지하는데 효과적인, 경구 투여 형태.
  36. 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 인간에게 투여되는 경우, 약 12시간 내지 약 24시간 동안 약 400nM 내지 약 1000nM의 상기 Cav3 길항제의 상기 평균 혈장 농도를 유지하는데 효과적인, 경구 투여 형태.
  37. 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Cav3 길항제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖는 경구 투여 형태:
    Figure pct00141
  38. 제25항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Cav3 길항제가 염산염을 포함하는, 경구 투여 형태.
  39. 제25항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Cav3 길항제가 T형 칼슘 채널의 활성을 감소시키는, 경구 투여 형태.
  40. 운동 장애가 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 경구 투여 형태를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 환자가 35세 이상의 인간 성인인, 방법.
  42. 제40항에 있어서, 상기 환자가 약 35세 미만의 인간 성인인, 방법.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동 장애가 본태성 진전, 실신 발작을 동반한 특발성 전신 간질, 및 파킨슨병과 관련된 진전으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 오전 6시와 정오(noon) 사이에 환자에게 투여되는, 방법.
  45. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 깨어난 후 4시간 이내에 환자에게 투여되는, 방법.
  46. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 방출 성분이 상기 Cav3 길항제를 포함하는 복수의 입자를 포함하고, 상기 제어 방출 성분에 상기 Cav3 길항제를 포함하는 상기 복수의 입자 중 적어도 하나의 입자가 pH 민감성 장용 중합체를 포함하는 코팅을 포함하고, 상기 pH 민감성 장용 중합체 코팅의 적어도 일부는 장의 pH에서 용해되는, 방법.
  47. 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 경구 투여 형태가 투여되기 전에 적어도 4시간 동안 금식한 환자인, 방법.
  48. 제40항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Cav3 길항제가 운동 장애와 관련된 진전을 감소시키거나 제거하는데 효과적인, 방법.
  49. 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 Cav3 길항제의 즉시 방출 성분만이 투여된 인간에 비해, 이상 사례의 감소를 경험하는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 이상 사례는 현기증, 두통, 도취감, 주의력 장애, 감각 이상, 환각, 불면증, 구강 건조증, 미각장애, 감각저하, 졸림, 무기력, 수면 장애, 구역질, 구토, 정좌 불능, 의식 저하, 실신, 기억 장애, 불안, 안절부절못함, 피로, 과민성, 변비, 이명, 식욕 부진, 정서적 장애, 성적 발기부전, 복시, 안진증, 졸음, 홍역상 피부 발진, 과립구감소증, 무과립구증, 적혈구 형성부전, 및 무형성증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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