KR101079459B1 - 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증억제용 조성물 - Google Patents

신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증억제용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증 억제용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 T-타입 칼슘 채널 활성 억제효과가 우수하고, 만성 신경병증성 통증 및 염증성 통증의 억제효과가 우수하므로, 통증 억제에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증 억제용 조성물{Novel compounds, process for preparing the same, and composition comprising the same for inhibiting pain}
본 발명은 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증 억제용 조성물에 관한 것이다.
통증은 실질적 또는 잠재적인 조직손상이거나 이러한 손상에 관련하여 표현되는 감각적이고 정서적인 불유쾌한 경험으로 정의된다. 통증은 다양한 질환에서 주요 증상으로 나타나고 있으나, 그 지각은 매우 주관적이므로 효과적으로 진단 및 치료하기에 가장 어려운 병리 중의 하나이다. 통증은 기능적 능력의 심한 손상을 유도하고 환자의 업무, 사회 및 가정 생활을 위태롭게 한다.
통증은 크게 급성통증(acute pain)과 만성통증(chronic pain)으로 분류되며, 만성통증에는 신경병증성 통증(neuropathic pain) 등을 포함한다.
급성통증은 일반적으로 염증 또는 연조직 손상으로부터 야기되며, 그 원인이 되는 뉴론성 기전이 잘 알려져 있어 비스테로이드성 항염증약(NSAID)이나 아편 제제 등의 일반적인 진통제에 의한 치료가 가능하다.
만성 신경병증성 통증은 말초 감각신경의 손상에 의해 야기되며, 그 통증의 정도가 매우 심할 뿐 아니라 아편성 제제를 비롯한 통상의 진통제를 사용해도 자주 재발되므로 효과적인 치료가 어려운 실정이다.
신경병증성 통증을 유발하는 원인으로는 말초신경 외상 외에도 헤르페스 바이러스 감염, 당뇨병, 작열통, 신경총 적출(plexus avulsion), 신경종, 사지 절단, 맥관염, 만성 알콜중독, 인간 면역결핍성 바이러스 감염, 갑상선 기능 저하증, 요독증 또는 비타민 결핍증으로 인한 신경 손상 등 다양하다.
신경병증성 통증은 크게 과통증(hyperalgesia), 이질통(allodynia), 자발적 동통(spontaneous pain)의 3가지로 분류된다. 정상 수준 이상의 과도한 통증을 유발하는 경우를 "과통증"이라 하고, 정상적으로는 통증을 유발시킬 수 없을 정도의 미약한 자극에 민감하게 반응하여 통증을 유발하는 경우를 "이질통"이라 하며, 아무런 자극이 없는 경우에도 통증이 나타나는 것을 "자발적 동통"이라고 한다. 예를 들어, 이질통은 미약한 기계적 자극에 의해서도 통증을 느끼게 되거나(기계적 이질통), 정상적으로는 불쾌감을 느끼지 않는 범위의 온도 변화에도 통증을 느끼는 경우(냉각/온각 이질통) 등이 있다.
현재 이용되고 있는 진통제는 크게 두 종류로 구분된다. 첫 번째는 비스테로이드성 항염증약(NSAID) 및 이와 관련된 COX-2 억제제로 이루어지는 군, 그리고 두 번째는 모르핀과 같은 아편성 제제이다. 이들 진통제는 통상적인 반응을 억제하는데 효과적이나 신경병증성 통증과 같은 일부 유형에는 거의 효과를 나타내지 못한다. 다만 아편성 제제를 고용량으로 투여함으로써 다소 진통 효과를 얻을 수 있으 나 용량 증가로 인한 심각한 부작용 또는 중독의 가능성이 있다. 아편성 제제보다 진통효과가 낮은 NSAID는 그보다 더 높은 용량을 투여해야 효과를 얻을 수 있을 뿐만 아니라, NSAID 특유의 위장관 부작용까지 초래하는 문제가 있다.
따라서 기존에 공지된 진통제와는 다른 기전에 의해 신경병증성 통증을 억제할 수 있는 신규한 화합물 또는 그의 용도에 대한 연구가 시급한 실정이다.
이와 같은 연구의 표적물질이 될 수 있는 대표적 예로 이온 채널 차단제(ion channel blocker)가 있다. 특히 전위차 의존적 칼슘 채널(voltage-gated calcium channel)은 척수(spinal cord)의 후각(dorsal horn)에 있는 통각신경의 흥분을 조절하며 신경병증성 통증의 발생 및 지속에 깊이 관여하는 것으로 알려져 있고, 특히 N-타입과 T-타입이 잘 알려져 있다. 현재 신경병증성 통증의 치료제로 사용되고 있는 가바펜틴(gabapentin)과 프레가발린(pregabalin)도 이 계열의 물질로 알려져 있다. 카바마제핀(carbamazepine) 등의 나트륨 채널 차단제(sodium channel blocker)도 신경세포의 활동전위(action potential)의 개시(initiation) 및 전파 (propagation)를 차단하여 진통제 효과를 나타내고 있다.
이에, 본 발명자들은 칼슘 채널 차단에 의해 통증을 억제할 수 있는 화합물에 대해 연구하던 중, T-타입 칼슘 채널 활성을 효과적으로 억제하는 화합물을 제조하였으며, 상기 화합물이 만성 신경병증성 통증 및 염증성 통증의 억제효과가 우수함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 칼슘 채널 차단에 의해 통증에 대한 억제효과가 우수한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증 억제용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.
Figure 112007066809167-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소; C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; CH2-C3~C10의 시클로알킬; 또는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C4의 알콕시, 할로겐, 니트로 및 N(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,
R2는
Figure 112007066809167-pat00002
또는 NR5R6 이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 C6~C20의 아릴 또는 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴이며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소; p-톨릴옥시 또는 C1~C4의 알킬 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환된 C6~C20의 아릴; 또는 CH(C6~C20의 아릴)(할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴)이고,
n은 1 내지 5의 정수이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1에서
R1은 수소; 에틸; 이소부틸; 2-에틸부틸; CH2-시클로헥실; 또는 이소프로필, 메톡시, Cl, 니트로 및 N(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,
R2는
Figure 112007066809167-pat00003
또는 NR5R6 이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 페닐 또는 4-클로로페닐이며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, (p-톨릴옥시)-페닐, CH(페닐)(4-클로로페닐), 또는 2,6-디메틸페닐이고,
n은 3의 정수이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다:
1) 4-아미노-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부탄-1-온,
2) 4-아미노-N-(4-p-톨릴옥시)페닐)부탄아미드,
3) 4-아미노-N-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)부탄아미드,
4) 4-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)부탄아미드,
5) 1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)-4-(에틸아미노)부탄-1-온,
6) 1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)-4-(시클로헥실메틸아미노)부탄-1-온,
7) 4-(4-(디메틸아미노)벤질아미노)-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부탄-1-온,
8) 1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)-4-(이소부틸아미노)부탄-1-온,
9) 4-(2-에틸부틸아미노)-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부 탄-1-온,
10) 4-(벤질아미노)-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부탄-1-온,
11) 4-(4-메톡시벤질아미노)-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부탄-1-온,
12) 4-(4-니트로벤질아미노)-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부탄-1-온,
13) 4-(4-이소프로필벤질아미노)-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부탄-1-온, 및
14) 4-(2,6-디클로로벤질아미노)-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부탄-1-온.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물의 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 말레인산, 벤조산, 글루콘산, 글리콜산, 숙신산, 4-모폴린에탄술폰산, 캠포술폰산, 4-니트로벤젠술폰산, 히드록시-O-술폰산, 4-톨루엔술폰산, 칼룩투론산, 엠보산, 글루탐산, 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은
1) 하기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
2) 상기 1)단계에서 제조한 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 HCl-디옥산 및 클로로포름으로 반응시켜 탈보호화하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
3) 상기 2)단계에서 제조한 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 하기 화학식 6으로 표시되는 알데히드 화합물과 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 하기 반응식 1로 나타낸다.
Figure 112007066809167-pat00004
상기 반응식 1에서, R1, R2 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제조방법을 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.
상기 제조방법에 사용된 화학식 2의 아민 화합물은 벤질아민 유도체 또는 아닐린 유도체가 바람직하며, 벤질아민 유도체로는 1-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진 또는 (4-클로로페닐)(페닐)메탄아민 등을 포함하고, 아닐린 유도체로는 4-(p-톨릴옥시)벤젠아민 또는 2,6-디메틸아닐린 등을 포함한다.
상기 화학식 3의 화합물은 질소가 t-부틸옥시카보닐(BOC) 기로 보호된 아미노산이 바람직하다.
상기 화학식 6의 알데히드 화합물은 아세트알데히드, 시클로헥산카복스알데히드, 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드, 이소부티르알데히드, 2-에틸부티르알데히드, 벤즈알데히드, 4-메톡시벤즈알데히드, 4-니트로벤즈알데히드, 4-이소프로필벤즈알데히드 또는 2,6-디클로로벤즈알데히드가 바람직하다.
상기 1)단계에서, 축합반응 조건은 본 발명의 분야에서 잘 알려진 통상의 펩타이드 결합 반응 조건에서 수행될 수 있다. 상기 반응에 사용되는 반응용매로는 에틸 에테르(ethyl ether), THF(tetrahydrofuran), 디클로로메탄, 클로로포름, DMSO(dimethyl sulfonyloxide), DMF(dimethylformamide) 등이 있으며, 이 중 DMF가 바람직하다. 반응을 촉진시키기 위하여 TEA(triethylamine), DIEA(N,N- diisopropylethylamine) 또는 NMM(N-methyl morpholine)과 같은 염기의 존재 하에 또는 부존재 하에, 당업자라면 누구나 알 수 있는 펩타이드 결합 반응의 커플링제 (coupling agent)를 촉매로 사용할 수 있다. 상기 커플링제의 예로는 DIC (diisopropyl carbodiimide), EDC(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide), TBTU(2-(1-H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluromium tetrafluoro borate), DCC(dicyclohexyl carbodiimide), HATU (dimethylamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)-methylene)-dimethyl-ammonium hexafluorophosphate), PyBOP(benzotriazole-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate) 등이 있다. 본 발명에서는 DIEA 존재 하에 PyBOP를 반응 촉매로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 2)단계는, 화학식 4로 표시되는 화합물을 HCl-디옥산 및 클로로포름으로 반응시켜 질소에 보호된 t-부틸옥시카보닐(BOC) 기를 탈보호화시키는 단계이다.
상기 3)단계는 환원성 아미노화 반응으로서, 환원제 존재 하에 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기에서 사용되는 환원제는 특별히 한정되지는 않으나, 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4), 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3) 중에서 선택하는 것이 바람직하며, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드가 가장 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 통증 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 T-타입 칼슘 채널 활성 억제효과가 우수하고, 만성 신경병증성 통증 및 염증성 통증의 억제효과가 우수하므로, 통증 억제에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 화학식 1의 화합물과 함께 통증 억제효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중 증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 화학식 1의 화합물의 일일 투여량은 약 5~250 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 8~60 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 통증 억제를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
A. t- 부틸이 치환된 카바메이트의 제조
제조예 1 : t-부틸 4-(4-((4- 클로로페닐 )( 페닐 ) 메틸 )피페라진-1-일)-4- 옥소 부틸카바메이트의 제조
디메틸포름아미드(DMF) 20 mL 중에 2.46 mmol의 4-(Boc-아미노)부탄산, 2.71 mmol의 1-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진, 2.71 mmol의 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP)를 가하여 녹이고, 여기에 4.92 mmol의 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA)을 가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% HCl 20 mL를 넣고 에틸아세테이트 (EtOAc) 30mL로 추출하였다. 유기층을 10% HCl 20 mL로 세척 후 NaHCO3 포화용액 20 mL로 2회 씻어주고 NaCl 포화용액 20 mL로 2회 씻어주었다. 유기층을 모아 무수 MgSO4로 건조하여 감압 여과 후 여액의 유기용매를 감압 하에서 제거하고 목적 화합물을 얻었다(수율 : 80%).
1H NMR (Acd6) δ 7.42-7.5 (m, 4H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.2-7.22 (m, 1H), 6.0 (brs, 1H), 4.4 (s, 1H), 3.5-3.6 (m, 4H), 3.1 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.3-2.4 (m, 6H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.4 (s, 9H)
제조예 2 : t-부틸 3-(4-(p- 톨릴옥시 ) 페닐카바모일 ) 프로필카바메이트의 제조
상기 제조예 1에서 1-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진 대신 4-(p-톨릴옥시)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 하여 목적 화합물을 얻었다(수율 : 42%).
1H NMR (Acd6) δ 9.4 (brs, 1H), 7.7 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.2 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.9 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.0 (brs, 1H), 3.15 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.4 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.8-1.84 (m, 2H), 1.4 (s, 9H)
제조예 3 : t-부틸 3-((4- 클로로페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 카바모일 ) 프로필카바메이트 의 제조
상기 제조예 1에서 1-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진 대신 (4-클로로페 닐)(페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 하여 목적 화합물을 얻었다(수율 : 51%).
1H NMR (Acd6) δ 8.0 (brs, 1H), 7.24-7.38 (m, 9H), 6.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.0 (brs, 1H), 3.1 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.32 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.4 (s, 9H)
제조예 4 : t-부틸 3-(2,6- 디메틸페닐카바모일 ) 프로필카바메이트의 제조
상기 제조예 1에서 1-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진 대신 2,6-디메틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 하여 목적 화합물을 얻었다(수율 : 72%).
1H NMR (Acd6) δ 8.5 (brs, 1H), 7.0 (s, 3H), 6.0 (brs, 1H), 3.2 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.4 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.2 (s, 6H), 1.8-1.85 (m, 2H), 1.4 (s, 9H)
B. 4-아미노-N-치환된 부탄아미드의 제조
제조예 5 : 4-아미노-1-(4-((4- 클로로페닐 )( 페닐 ) 메틸 )피페라진-1-일)부탄-1-온의 제조
Figure 112007066809167-pat00005
0.76 mmol의 상기 제조예 1에서 제조한 t-부틸 4-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)-4-옥소부틸카바메이트를 클로로포름 (5 mL) 및 4 M HCl-디옥산 (5 mL)에 가한 다음, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 목적 화합물을 얻었다(수율 : 100%).
1H NMR (D2O) δ 7.56-7.62 (m, 4H), 7.4-7.54 (m, 5H), 3.72-3.8 (m, 5H), 2.7-3.16 (m, 6H), 2.58 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H);
HR-FABMS Calcd for C21H27ON3Cl: (M++1): 372.1843, Found: 372.1838
제조예 6 : 4-아미노-N-(4-p- 톨릴옥시 ) 페닐 ) 부탄아미드의 제조
Figure 112007066809167-pat00006
상기 제조예 5에서 t-부틸 4-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)-4-옥소부틸카바메이트 대신 상기 제조예 2에서 제조한 t-부틸 3-(4-(p-톨릴옥시)페닐카바모일)프로필카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 5와 동일한 방법으로 하여 목적 화합물을 얻었다(수율 : 91%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.7 (brs, 3H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.9 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.4 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.8-1.88 (m, 2H)
제조예 7 : 4-아미노-N-((4- 클로로페닐 )( 페닐 ) 메틸 ) 부탄아미드의 제조
Figure 112007066809167-pat00007
상기 제조예 5에서 t-부틸 4-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)-4-옥소부틸카바메이트 대신 상기 제조예 3에서 제조한 t-부틸 3-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)카바모일)프로필카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 5와 동일한 방법으로 하여 목적 화합물을 얻었다(수율 : 96%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.7 (brs, 3H), 7.2-7.4 (m, 9H), 6.1(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.76 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.32 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H)
제조예 8 : 4-아미노-N-(2,6- 디메틸페닐 ) 부탄아미드의 제조
Figure 112007066809167-pat00008
상기 제조예 5에서 t-부틸 4-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)-4-옥소부틸카바메이트 대신 상기 제조예 4에서 제조한 t-부틸 3-(2,6-디메틸페닐카바모일)프로필카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 5와 동일한 방법 으로 하여 목적 화합물을 얻었다(수율 : 100%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.8 (brs, 3H), 7.0 (s, 3H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.1 (s, 6H), 1.84-1.9 (m, 2H)
C. 4-치환된-1-(4-((4- 클로로페닐 )( 페닐 ) 메틸 )피페라진-1-일)부탄-1-온의 제조
실시예 1 : 1-(4-((4- 클로로페닐 )( 페닐 ) 메틸 )피페라진-1-일)-4-( 에틸아미노 )부탄-1-온의 제조
Figure 112007066809167-pat00009
0.5 mmol의 상기 제조예 5에서 제조한 4-아미노-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부탄-1-온 및 아세트알데히드를 1,2-디클로로에탄 (9 mL)에 녹이고, 여기에 0.7 mmol의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)3) 및 0.5 mmol의 트리에틸아민을 가하였다. 상온에서 질소 하에서 밤새도록 반응시킨 뒤 NaHCO3 포화용액으로 반응을 종료하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (EtOAc)로 추출한 뒤 MgSO4로 건조하여 감압여과하였다. 여액의 유기용매를 감압 하에서 제거하고 목적 화합물을 얻었다(수율 : 79%).
1H NMR (CDCl3) δ 7.34-7.38 (m, 4H), 7.2-7.3 (m, 5H), 4.2 (s, 1H), 3.58-3.63 (m, 2H), 3.44-3.48 (m, 2H), 2.65 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.44-2.56 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 6H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.0-1.1 (m, 3H)
실시예 2 : 1-(4-((4- 클로로페닐 )( 페닐 ) 메틸 )피페라진-1-일)-4-( 시클로헥실 메틸아미노)부탄-1-온의 제조
Figure 112007066809167-pat00010
상기 실시예 1에서 아세트알데히드 대신 시클로헥산카복스알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 목적 화합물을 얻었다(수율 : 20%).
1H NMR (CDCl3) δ 7.34-7.38 (m, 4H), 7.2-7.3 (m, 5H), 4.2 (s, 1H), 3.58-3.62 (m, 2H), 3.44-3.48 (m, 2H), 2.74-2.8 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.5-2.54 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.42 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.3-2.4 (m, 4H), 1.84-1.9 (m, 2H), 1.62-1.8 (m, 4H), 1.1-1.3(m, 4H), 0.84-0.96 (m, 3H);
HR-FABMS Calcd for C28H37ON3Cl: (M++1): 468.2782, Found: 468.2778.
실시예 3 : 4-(4-(디메틸아미노) 벤질아미노 )-1-(4-((4- 클로로페닐 )( 페닐 ) 메 틸)피페라진-1-일)부탄-1-온의 제조
Figure 112007066809167-pat00011
상기 실시예 1에서 아세트알데히드 대신 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 목적 화합물을 얻었다(수율 : 33%).
1H NMR (Acd6) δ 7.45-7.7 (m, 5H), 7.15-7.35 (m, 5H), 6.7-6.8 (m, 3H), 4.3 (s, 1H), 3.5-3.58 (m, 6H), 3.0 (s, 6H), 2.88-2.9 (m, 2H), 2.38 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.3-2.36 (m, 4H), 1.86-1.93 (m, 2H)
실시예 4 : 1-(4-((4- 클로로페닐 )( 페닐 ) 메틸 )피페라진-1-일)-4-( 이소부틸아 미노)부탄-1-온의 제조
Figure 112007066809167-pat00012
상기 실시예 1에서 아세트알데히드 대신 이소부티르알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 목적 화합물을 얻었다(수율 : 43%).
1H NMR (CDCl3) δ 7.34-7.38 (m, 4H), 7.2-7.3 (m, 5H), 4.2 (s, 1H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.44-3.48 (m, 2H), 2.62-2.66 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.3-2.42 (m, 6H), 1.7-1.84 (m, 4H), 1.24-1.28 (t, J=7.2 Hz, 1H), 0.88-0.92 (d, J=6.8 Hz, 6H)
실시예 5 : 4-(2- 에틸부틸아미노 )-1-(4-((4- 클로로페닐 )( 페닐 ) 메틸 )피페라진-1-일)부탄-1-온의 제조
Figure 112007066809167-pat00013
상기 실시예 1에서 아세트알데히드 대신 2-에틸부티르알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 목적 화합물을 얻었다(수율 : 25%).
1H NMR (CDCl3) δ 7.34-7.4 (m, 4H), 7.2-7.3 (m, 5H), 4.2 (m, 1H), 3.4-3.66 (m, 6H), 2.3-2.4 (m, 6H), 1.88-2.0 (m, 2H), 1.8-1.82 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 4H), 1.4-1.5 (m, 2H), 0.78-0.96 (m, 6H)
실시예 6 : 4-( 벤질아미노 )-1-(4-((4- 클로로페닐 )( 페닐 ) 메틸 )피페라진-1-일)부탄-1-온의 제조
Figure 112007066809167-pat00014
상기 실시예 1에서 아세트알데히드 대신 벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 목적 화합물을 얻었다(수율 : 3%).
1H NMR (CDCl3) δ 7.2-7.4 (m, 14H), 4.2 (s, 1H), 3.9 (s, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 2H), 2.8 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.4 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.3-2.38 (m, 4H), 1.88-1.94 (m, 2H)
실시예 7 : 4-(4- 메톡시벤질아미노 )-1-(4-((4- 클로로페닐 )( 페닐 ) 메틸 )피페라진-1-일)부탄-1-온의 제조
Figure 112007066809167-pat00015
상기 실시예 1에서 아세트알데히드 대신 4-메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 목적 화합물을 얻었다(수율 : 19%).
1H NMR (CDCl3) δ 7.2-7.38 (m, 11H), 6.84-6.9 (m, 2H), 4.2 (s, 1H), 3.9 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.55-3.6 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 6H), 1.9-2.0 (m, 2H)
실시예 8 : 4-(4- 니트로벤질아미노 )-1-(4-((4- 클로로페닐 )( 페닐 ) 메틸 )피페라진-1-일)부탄-1-온의 제조
Figure 112007066809167-pat00016
상기 실시예 1에서 아세트알데히드 대신 4-니트로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 목적 화합물을 얻었다(수율 : 76%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 9H), 4.2 (s, 1H), 3.9 (s, 2H), 3.6-3.65 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.6 (t, J=6.8 Hz, 2H) 2.3-2.4 (m, 6H), 1.8-1.88 (m, 2H)
실시예 9 : 4-(4- 이소프로필벤질아미노 )-1-(4-((4- 클로로페닐 )( 페닐 ) 메틸 )피페라진-1-일)부탄-1-온의 제조
Figure 112007066809167-pat00017
상기 실시예 1에서 아세트알데히드 대신 4-이소프로필벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 목적 화합물을 얻었다(수율 : 7%).
1H NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 11H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H) 4.2 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.44-3.48 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 1H), 2.68 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.3-2.4 (m, 6H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.2-1.3 (m, 6H)
실시예 10 : 4-(2,6- 디클로로벤질아미노 )-1-(4-((4- 클로로페닐 )( 페닐 ) 메틸 )피페라진-1-일)부탄-1-온의 제조
Figure 112007066809167-pat00018
상기 실시예 1에서 아세트알데히드 대신 2,6-디클로로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 목적 화합물을 얻었다(수율 : 25%).
1H NMR (CDCl3) δ 7.2-7.38 (m, 12H), 4.2 (s, 1H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.44-3.5 (m, 2H), 2.44 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.3-2.4 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.8-1.84 (m, 2H)
실험예 1 : 본 발명의 화합물의 전세포 패치 클램프법( whole - cell patch -clamp)을 이용한 T-타입 칼슘 채널 활성 측정
배양용액은 DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium)에 10% 소태아 혈청 (FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신 (v/v)을 넣어 만들어 사용하였다. 세포는 95% O2/ 5% CO2의 습한 조건의 배양기에서 온도 36.5℃에서 배양하였다.　배양용액은 3~4일에 한번씩 바꾸어주고, 세포는 일주일마다 분주(sub-culture)해주며 G-418 (0.5 ㎎/㎖) 용액을 사용하여 α1G T-타입 칼슘 채널을 발현시킨 HEK293 세포만을 자라게 하였다. T-타입 칼슘채널 활성 측정법에 사용된 세포들은 매번 분주할 때 폴리-L-리신 (0.5 ㎎/㎖)으로 코팅 처리한 커버 슬립에 배양한 후 2~4일 후에 기록하였다. 단일세포 수준에서 T-타입 칼슘 채널의 전류 측정을 위해 EPC-9 증폭기 (HEKA, German)를 사용하여 전기생리학적 전세포 패치 클램프 방법으로 측정하였다. T-타입 칼슘채널 활성 측정의 용액 조성으로는 세포 외부용액으로 140 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 10 mM HEPES (pH 7.4)를 사용하였고, 세포 내부용액으로는 KCl 130 mM, HEPES 10 mM, EGTA 11 mM, MgATP 5 mM (pH 7.4)을 사용하였다. 낮은 전압에서 활성화되는 T-타입 칼슘 채널 활성 프로토콜로는 위에서 만든 세포 내부용액을 넣은 3~4 MΩ 저항의 미세유리 전극을 단일세포에 찔러 전세포 기록 (whole-cell recording) 모드가 되게 한 후, 세포막 전위를 -100 mV로 고정한 후 매 15초 마다 -30 mV (50 ms 지속기간)로 저분극시켰을 때의 T-타입 칼슘 채널 활성으로 인한 내향전류의 피크크기에 대한 약물효과를 측정하였다.
결과는 표 1에 나타내었다.
화합물 IC50 (μM)
제조예 5 3.71±0.67
실시예 1 0.42±0.04
실시예 2 0.19±0.01
실시예 3 2.32±0.04
실시예 4 0.36±0.01
실시예 5 1.54±0.16
실시예 6 1.67±0.13
실시예 7 16.10±0.41
실시예 8 0.60±0.08
실시예 9 0.28±0.03
실시예 10 1.02±0.16
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 T-타입 칼슘 채널 활성을 효과적으로 억제함을 알 수 있다.
실험예 2 : 본 발명의 화합물의 만성 신경병증성 통증의 억제효과
본 발명의 화합물의 만성 신경병증성 통증의 억제효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1. 만성 신경병증성 통증의 유발 - 꼬리 신경 손상 모델의 제조
생후 8주된 스프래그-돌리 랫트(Sprague-Dawley rat)를 12시간 간격의 일조 주기(light-dark cycle, 빛은 오전 7시부터)를 두고 섭씨 22~25℃를 유지하면서 음식과 물을 자유롭게 공급하여 사육하였다.
만성 신경병증성 통증을 유발시키기 위해, 랫트를 0.5~2% 엔플루란 (enflurane)으로 마취시킨 후, 랫트 꼬리에 분포하는 아래/위꼬리줄기 (inferior/superior caudal trunks)를 S1과 S2 척수신경 사이에서 절단하였다. 잘린 줄기의 근위부와 원위부 말단끼리 다시 연결되는 것을 막기 위해, 근위부를 1㎜ 더 잘랐다. 이렇게 하여 제조된 모델은 꼬리 부위의 신경을 지배하는 S1 척수 신경이 손상되어, 만성 신경병증성 통증을 느끼게 된다.
2. 만성 신경병증성 통증의 억제효과 측정 - 기계적, 냉각 및 온각 이질통증 검사
실험동물의 꼬리에서 만성 신경병증성 통증 검사(기계적, 냉각 및 온각 이질통증 검사)를 하기 위해, 수술 1일 전과 수술 1, 7, 14일 후에 행동 검사를 실시하였다. 꼬리에 기계적, 냉자극 및 온자극을 주기 위해, 실험동물을 투명한 플라스틱 튜브(4.5×12, 5.5×5, 6.5×18 ㎝; 지름×길이)에 넣어 제압하였다. 행동 검사 전에 실험동물을 1시간 동안 실험 환경에 적응시켰다.
상기 1에서 제조한 실험동물 모델의 이질통이 최고조에 달할 시기인 신경손상 14일 후에 상기 제조예 5 및 실시예 2에서 제조한 화합물을 각각 60 ㎎/㎏씩 실험동물의 복강 내에 주입하였다. 상기 화합물을 주입하고 1, 3, 5시간 경과 후, 행동검사를 시행하여 본 발명의 화합물의 항-이질통 효과를 측정하였다. 이때 대조군으로는 용매대조군(vehicle)을 사용하였다.
1) 기계적 이질통증 검사
실험동물의 꼬리에서 기계적 민감도를 평가하기 위하여, 상하법(up-down method)을 이용하여 회피 역치(withdrawal threshold)를 측정하였다. 8가지의 폰 프레이 필라멘트(von Frey filaments, 0.4, 0.6, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 15.0 g, Stoelting, Wood Dale, IL, USA)를 이용하여, 필라멘트로 찔렀을 때 꼬리를 확 휘두르는 경우를 회피 반응으로 평가하였다. 첫번째 자극을 2.0 g으로 하고 회피 반응이 나타나면 다음번에는 약한 필라멘트를 사용하였으며, 아무 반응이 나타나지 않으면 좀 더 강한 필라멘트를 사용하였다. Dixon 법에 따라 50% 역치를 내삽 (interpolation)하였다.
2) 냉각 및 온각 이질통증 검사
실험동물의 꼬리에서 냉각 및 온각에 대한 민감도를 평가하기 위하여, 회피 잠복기(withdrawal latency)를 측정하였다. 각각 4℃(냉) 및 40℃(온)의 수욕에 실험동물의 꼬리를 담근 후 회피 반응을 보일 때까지의 시간을 측정하였으며, 15초까지 반응을 보이지 않을 경우는 15초를 측정결과로 하였다. 이를 5분 간격으로 각각 5회씩 시행하여 이들 값의 평균치를 계산하였으며, 반응시간이 짧을수록 냉각 및 온각 이질통이 심한 것으로 판정하였다.
본 발명의 제조예 5 및 실시예 2의 화합물의 만성 신경병증성 통증의 억제 효과는 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다(A:기계적 이질통증, B:냉각 이질통증, C: 온각 이질통증). 도 1 및 도 2에서 약물을 주입한 시기는 수직점선으로 나타내었으며, n값은 실험에 사용된 쥐의 마리수를 의미한다.
도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 용매대조군을 처리한 실험군에 비해 만성 신경병증성 통증 억제효과가 우수함을 알 수 있다. 기계적 이질통증, 냉각 이질통증, 및 온각 이질통증을 유발하는 자극에 대해 본 발명의 화합물은 주사 후 1시간에서 통계적으로 유의한 진통효과를 나타내었다(P<0.05).
실험예 3 : 본 발명의 화합물의 염증성 통증의 억제 효과
본 발명의 화합물의 염증성 통증의 억제효과를 확인하기 위하여, 염증 유발 물질인 포르말린(formalin)을 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
랫트의 한쪽 뒷발에 5% 포르말린 50 ㎕와 상기 제조예 5, 및 실시예 1 내지 3에서 제조한 화합물을 각각 60 ㎍/㎏씩 실험동물에 피하 주사하였다. 랫트의 한쪽 뒷발에 5% 포르말린 50 ㎕만을 피하주사한 것을 대조군으로 하였다. 이 후 관찰용 챔버(가로, 세로 16 ㎝ × 14 ㎝)에 넣어 5분 단위로 60분간 쥐가 발을 핥거나 무는 시간을 측정하였다. 포르말린을 주입한 후 10분까지는 1차 시기(phase I), 10분에서 60분까지는 2차 시기(phase Ⅱ)로 구분하여 결과를 분석하였다.
본 발명의 제조예 5, 및 실시예 1 내지 3의 화합물의 염증성 통증의 억제효과는 각각 도 3 내지 도 6에 나타내었다.
도 3 내지 도 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 대조군에 비하여 1차 시기 및 2차 시기에서 염증성 통증에 대해 우수한 진통효과를 나타내었다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1 : 주사액제의 제조
유효성분 10㎎을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 1 g
염화나트륨 0.6 g
아스코르브산 0.1 g
증류수 정량
제제예 2 : 시럽제의 제조
화학식 1의 화합물을 유효성분 2%(중량/부피)로 함유하는 시럽은 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물, 사카린, 당을 온수 80g에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 에탄올, 소르브산 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 혼합하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100㎖가 되게 하였다.
상기 시럽제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 2 g
사카린 0.8 g
당 25.4 g
글리세린 8.0 g
향미료 0.04 g
에탄올 4.0 g
소르브산 0.4 g
증류수 정량
제제예 3 : 정제의 제조
유효성분 15㎎이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물 250g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 250 g
락토오스 175.9 g
감자전분 180 g
콜로이드성 규산 32 g
10% 젤라틴 용액
감자전분 160 g
활석 50 g
스테아린산 마그네슘 5 g
본 발명의 화합물은 T-타입 칼슘 채널 활성 억제효과가 우수하고, 만성 신경병증성 통증 및 염증성 통증의 억제효과가 우수하므로, 통증 억제에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물(제조예 5)의 만성 신경병증성 통증의 억제 효과를 나타낸 도이다(A:기계적 이질통증, B:냉각 이질통증, C: 온각 이질통증).
도 2는 본 발명의 화합물(실시예 2)의 만성 신경병증성 통증의 억제 효과를 나타낸 도이다(A:기계적 이질통증, B:냉각 이질통증, C: 온각 이질통증).
도 3은 본 발명의 화합물(제조예 5)의 염증성 통증의 억제효과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 화합물(실시예 1)의 염증성 통증의 억제효과를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 화합물(실시예 2)의 염증성 통증의 억제효과를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 화합물(실시예 3)의 염증성 통증의 억제효과를 나타낸 도이다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
    <화학식 1>
    Figure 112007066809167-pat00019
    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소; C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; CH2-C3~C10의 시클로알킬; 또는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C4의 알콕시, 할로겐, 니트로 및 N(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,
    R2는
    Figure 112007066809167-pat00020
    또는 NR5R6 이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 C6~C20의 아릴 또는 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴이며,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소; p-톨릴옥시 또는 C1~C4의 알킬 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환된 C6~C20의 아릴; 또는 CH(C6~C20의 아릴)(할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴)이고,
    n은 1 내지 5의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소; 에틸; 이소부틸; 2-에틸부틸; CH2-시클로헥실; 또는 이소프로필, 메톡시, Cl, 니트로 및 N(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,
    R2는
    Figure 112011047227266-pat00021
    또는 NR5R6 이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 페닐 또는 4-클로로페닐이며,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, (p-톨릴옥시)-페닐, CH(페닐)(4-클로로페닐), 또는 2,6-디메틸페닐이고,
    n은 3의 정수인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    1) 4-아미노-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부탄-1-온,
    2) 4-아미노-N-(4-p-톨릴옥시)페닐)부탄아미드,
    3) 4-아미노-N-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)부탄아미드,
    4) 4-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)부탄아미드,
    5) 1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)-4-(에틸아미노)부탄-1-온,
    6) 1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)-4-(시클로헥실메틸아미노)부탄-1-온,
    7) 4-(4-(디메틸아미노)벤질아미노)-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부탄-1-온,
    8) 1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)-4-(이소부틸아미노)부탄-1-온,
    9) 4-(2-에틸부틸아미노)-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부탄-1-온,
    10) 4-(벤질아미노)-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부탄-1-온,
    11) 4-(4-메톡시벤질아미노)-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부탄-1-온,
    12) 4-(4-니트로벤질아미노)-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부탄-1-온,
    13) 4-(4-이소프로필벤질아미노)-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부탄-1-온, 및
    14) 4-(2,6-디클로로벤질아미노)-1-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)부탄-1-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 1) 하기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화 합물을 축합반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    2) 상기 1)단계에서 제조한 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 HCl-디옥산 및 클로로포름으로 반응시켜 탈보호화하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    3) 상기 2)단계에서 제조한 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 하기 화학식 6으로 표시되는 알데히드 화합물과 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 이루어지며, 하기 반응식 1로 표시되는 청구항 1의 화합물의 제조방법.
    <반응식 1>
    Figure 112007066809167-pat00022
    상기 반응식 1에서,
    R1은 수소; C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; CH2-C3~C10의 시클로알킬; 또는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C4의 알콕시, 할로겐, 니트로 및 N(CH3)2 로 이루 어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,
    R2는
    Figure 112007066809167-pat00023
    또는 NR5R6 이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 C6~C20의 아릴 또는 할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴이며,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소; p-톨릴옥시 또는 C1~C4의 알킬 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환된 C6~C20의 아릴; 또는 CH(C6~C20의 아릴)(할로겐으로 치환된 C6~C20의 아릴)이고,
    n은 1 내지 5의 정수이다.
  5. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 통증 억제용 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 통증은 만성 신경병증성 통증 또는 염증성 통증인 것을 특징으로 하는 통증 억제용 조성물.
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