CN108276332B - 一种双阿魏酰胺孪药类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种双阿魏酰胺孪药类化合物及其制备方法和用途，属于药物化学领域，本发明以阿魏酸为起始原料，在溶剂和缩合剂条件下，与仲胺反应，得关键中间体阿魏酰胺，阿魏酰胺在溶剂和碱性条件下进一步反应生成以不同linker连接的双阿魏酰胺孪药类化合物，可应用于治疗和/或预防神经退行性相关疾病，该化合物克服了阿魏酸缺少丁酰胆碱酯酶抑制活性且存在生物利用度低等的问题，能避免复合药物之间的相互作用及由此带来的毒副作用，可减少服药量、提高治疗效果且便于使用。

Description

一种双阿魏酰胺孪药类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一种双阿魏酰胺孪药类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)是老年人中发病率和致死率最高的疾病之一。阿尔茨海默症国际协会(Alzheimer’s disease International,ADI)发布的《2015全球阿尔茨海默症报告》指出，2015年全球已有超过4600万人患上痴呆症，据预测，到2050年，全球将有1.315亿人口受到痴呆的困扰，其中中国痴呆症患者的发病率已达到6.61％。随着人均生存年龄的延长，本病已发展为社会和医疗保健系统的主要负担，并且为社会、患者及家属带来了沉重的精神和经济压力。因而，研究开发新型老年痴呆治疗药物意义重大。从市场需求来看，阿尔茨海默症国际协会预测，到2050年老年痴呆症治疗药物的全球销售额将达6000亿美元；在我国，随着老年痴呆症发病率的迅速上升，这类药物的市场也快速膨胀。
AD是一种慢性的、以进行性记忆和认知功能损害为特征的多病因、多环节参与的复杂神经退行性疾病，其主要病理学特征为β-淀粉样肽(β-amyloid peptide,Aβ)大量沉积形成的老年斑(Senile plaque,SP)、tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结(Neurofibrillary tangle,NFT)，并伴随神经元的凋亡和神经突触的退化等。近年来，许多研究者致力于从分子和细胞水平来揭示AD的发病机理，提出了多种假说，如：胆碱能神经元损伤、淀粉样蛋白的沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症、自由基氧化、金属离子失调等，因此，针对这些发病机制来发展的新型治疗途径和手段，将有希望缓解和改善AD患者的病情。目前临床上有效治疗AD的药物主要有两类：(1)基于神经递质乙酰胆碱不足导致认知功能失调的胆碱能假说，采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来提高病人脑内乙酰胆碱水平，如：Tacrine、Donepezil、Ravastigmine、Galantamine；(2)采用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂减少谷氨酸盐对神经细胞的损伤，如：Memantine Hydrochloride。但长期临床使用表明，这些药物可短期内缓解AD的症状，但不能从根本上有效阻止或逆转病程，而且还会导致经典的胆碱能毒性，如引起幻觉、意识混沌、头晕、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等。因此，临床上迫切需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。
AD病因复杂，至今尚未完全阐明其发病机制，但研究表明，患者脑内乙酰胆碱水平降低、β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、金属离子代谢紊乱、Ca2+平衡失调、tau-蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结、谷氨酸受体活性过高、氧化应激产生大量活性氧(ROS)和自由基以及神经炎症反应等多种因素在AD的发病过程中扮演重要角色。针对上述发病因素，研究人员采用传统的“一药一靶”药物设计策略，发现了大量对某一靶点具有高活性和高选择性的药物，如：胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂等，这些药物存在作用靶点单一、临床使用毒副作用较多，对AD患者的长期疗效欠佳等问题。
近年来，随着对AD致病机理的不断阐明，发现AD的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点，不同机制之间有相互关联相互影响，构成了AD发生和发展过程复杂的网络调控系统。基于上述结果，研究人员提出了“多靶点导向药物(Multitarget-directedLigands，MTDLs)”策略来研发抗神经退行性疾病药物。所谓“多靶点药物”是指单一化学实体同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，此类药也称为“Multifunctional”或“Multipotential”药物。多靶点药物与多药联合应用以及复方药物的主要区别在于：可减少服药量、提高治疗效果、避免药物之间的相互作用及由此带来的毒副作用，均一的药代动力学特性，便于使用等。因此，研究开发具有新型化学结构、新型作用机制，具有多靶点作用、低毒副作用的抗神经退行性疾病治疗药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。研究表明，随着AD的发展，AChE水平逐渐降低，而BuChE活性度增加到了正常水平的165％，在敲除AChE基因小鼠体内，选择性AChE抑制剂并没有影响ACh水平，而选择性BuChE抑制剂则使ACh水平增加了5倍，进一步动物实验表明，选择性BuChE抑制剂能够避免典型的胆碱能毒性，且正常情况下BuChE的缺失几乎没有健康方面的副作用，选择性BuChE抑制剂是AD有效的治疗药物。阿魏酸广泛存在于植物中，具有多重药理活性，其中抗氧化活性、抑制Aβ聚集活性和神经保护作用对AD治疗具有重要的意义，但阿魏酸缺少丁酰胆碱酯酶抑制活性，且存在生物利用度低等问题。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的一在于提供一种双阿魏酰胺孪药类化合物，目的二在于提供所述双阿魏酰胺孪药类化合物的制备方法，目的三在于提供所述双阿魏酰胺孪药类化合物或由其与酸组成的盐在治疗和/或预防神经退行性相关疾病中的应用。
一种双阿魏酰胺孪药类化合物，其化学结构通式为：
Figure BDA0001561556070000031
式中：linker为(CH2)n、[(CH2)nNH(CH2)n]m或(CH2)nCONH(CH2)nNHCO(CH2)n，其中n和m均表示1-12；
R1、R2各自独立地表示H、C1～C12烷基、C3～C8环烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，但R1和R2不同时为H；
NR1R2也表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、4-位被C1～C12烷基所取代的哌啶基、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌啶基、哌嗪基、4-位被C1～C12烷基所取代的哌嗪基、1,2,3,4-四氢异喹啉、1-位被C1～C12烷基所取代的1,2,3,4-四氢异喹啉、1-位被苯基或苄基所取代的1,2,3,4-四氢异喹啉、苯环上任意可能位置被1-4个取代基取代的1,2,3,4-四氢异喹啉、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪基；
所述取代基F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、二甲氨基、羧基、羟基或氰基；
所述取代苄基或取代苯基是指其苯环上的任意可能位置被1-4个取代基所取代。
本发明还保护一种双阿魏酰胺孪药类化合物的制备方法，即通过以下方法制备得到：
步骤A、以阿魏酸(1)为起始原料，在溶剂和缩合剂条件下，与仲胺(2)反应，得关键中间体阿魏酰胺(3)，化学反应方程式如下：
Figure BDA0001561556070000032
其中，仲胺分子中R1、R2各自独立地表示H、C1～C12烷基、C3～C8环烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，但R1和R2不同时为H；
步骤B、关键中间体阿魏酰胺(3)在溶剂和碱性条件下，与二溴化合物(4)反应，得到以(CH2)n为linker的双阿魏酰胺孪药类化合物Ia，化学反应方程式如下：
Figure BDA0001561556070000041
或，以关键中间体阿魏酰胺(3)为起始原料，在溶剂和碱性条件下，与二溴烷基胺(5)反应，得到以[(CH2)nNH(CH2)n]m为linker的产物双阿魏酰胺孪药类化合物Ib，化学反应方程式如下：
Figure BDA0001561556070000042
或，以关键中间体阿魏酰胺(3)为起始原料，在溶剂和碱性条件下，与溴烷基酸乙酯(6)反应，然后在碱性条件下发生水解反应，调pH＝2，得阿魏酰胺-O-烷基酸衍生物(7)，阿魏酰胺-O-烷基酸衍生物(7)在缩合剂条件下与不同的烷基二胺(8)反应，得到以(CH2)nCONH(CH2)nNHCO(CH2)n为linker的产物双阿魏酰胺孪药类化合物Ic，化学反应方程式如下：
Figure BDA0001561556070000043
其中，二溴化合物、二溴烷基胺、溴烷基酸乙酯和烷基二胺分子中的n或/和m均表示1-12。
进一步的，所述溶剂为C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、二甲基亚砜和吡啶中一种或几种。
进一步的，所述碱性条件所用碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪酸碱金属盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺和四丁基氢氧化铵中一种或几种。
进一步的，所述缩合剂为EDCI、HOBT、DCC、DMAP和卡特缩合剂中的一种或几种。
进一步的，步骤A中阿魏酸：仲胺：缩合剂的摩尔比为1.0:1.0-50.0:1.0-100.0，反应温度为-20℃-130℃，反应时间为1-72h。
进一步的，步骤B中，阿魏酰胺：二溴化合物：碱的摩尔比为比1.0:1.0-50.0:1.0-100.0，反应温度为-20-130℃，反应时间为1-72h；
阿魏酰胺：二溴烷基胺：碱的摩尔比为1.0:1.0-50.0:1.0-100.0，反应温度为-20℃-130℃，反应时间为1～72h；
阿魏酰胺：溴烷基酸乙酯：碱的摩尔比为1.0:1.0-50.0:1.0-100.0，反应温度为-20℃-130℃，反应时间为1-72h；
阿魏酰胺-O-烷基酸、烷基二胺、缩合剂的摩尔比为1.0:1.0-50.0:1.0-100.0，反应温度为-20℃-130℃，反应时间为1-72h。
本发明还提供上述双阿魏酰胺孪药类化合物在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的应用。
本发明进一步请求保护一种治疗和/或预防神经退行性相关疾病的药物组合物，其包含质量分数为2％-99.5％的上述双阿魏酰胺孪药类化合物(I)或由其与酸合成的盐，其余为药学上可接受的载体。
进一步的，所述酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或者对甲苯磺酸。
本发明的有益效果：
1、本发明所述化合物对丁酰胆碱酯酶有显著抑制作用，IC50为0.05-50μM；对MAO-A和MAO-B均具有显著抑制作用，其IC50均为0.5μM～50μM；对Aβ1-42自身诱导的聚集均具有显著抑制作用，在25.0μM浓度下对Aβ1-42自身聚集的抑制率均大于30.0％；具有较强的抗氧化活性；在10-4mol/L-10-7mol/L浓度下对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤均有显著的保护作用；在10-4mol/L～10-7mol/L浓度下对Aβ1-42诱导的SH-SY5Y细胞损伤均有显著的保护作用；对东莨菪碱致小鼠获得记忆障碍具有剂量依赖性的改善作用，与模型组比较均具有统计学差异(p<0.01)。
2、本发明基于多靶点药物设计策略，以阿魏酸为先到化合物，设计并制备出同时具有选择性丁酰胆碱酯酶抑制活性、单胺氧化酶抑制活性、抗氧化应激、抑制β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积和神经保护作用的多靶点药物，可应用于治疗和/或预防神经退行性相关疾病，该化合物克服了阿魏酸缺少丁酰胆碱酯酶抑制活性且存在生物利用度低等的问题，以双阿魏酰胺孪药类化合物制备的药物能避免复合药物之间的相互作用及由此带来的毒副作用，可减少服药量、提高治疗效果且便于使用。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明做进一步的解释说明。
实施例1双阿魏酰胺孪药类化合物(Ia)的制备
在反应瓶中加入2.0mmol的阿魏酸(1)、2.0mmol的仲胺(2)、5.0mmol的EDCI、5.0mmol HOBT和20mL四氢呋喃，搅拌均匀后，室温反应24小时，反应结束后，减压蒸干溶剂，加入50ml去离子水，用150mL二氯甲烷分三次萃取，有机层合并后用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥过滤，减压阿魏酰胺(3)蒸干溶剂，残余物经柱层析纯化(二氯甲烷：丙酮＝100:1v/v)，得相应的阿魏酰胺(3)。阿魏酰胺(3)2.0mmol、10mmol相应的二溴化合物(4)、3mmol无水碳酸钾和20ml乙腈加入反应瓶中，搅拌均匀后，升温回流搅拌反应2.0～72小时(反应进程用TLC跟踪)；反应结束后，减压蒸干溶剂，加入80ml去离子水，用200mL二氯甲烷分三次萃取，有机层合并后用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥过滤，减压双阿魏酰胺孪药类化合物(Ia)蒸干溶剂，残余物经柱层析纯化(石油醚：丙酮＝100:1v/v)，得相应的双阿魏酰胺孪药类化合物(Ia)，收率15％-65％,其化学结构均经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证：所得目标物的纯度经HPLC测定均大于97％。采用上述通法制备得到的目标物结构如下：
Figure BDA0001561556070000061
在该双阿魏酰胺孪药类化合物(Ia)分子结构中，取不同的R和不同值的n进行试验，所得化合物的分子结构经ESI-MS，如表1所示。
表1：不同取代基和n、m值试验
Figure BDA0001561556070000062
Figure BDA0001561556070000071
Figure BDA0001561556070000081
实施例2双阿魏酰胺孪药类化合物(Ib)的制备通法
在反应瓶中加入阿魏酰胺(3)2.0mmol、10mmol相应的二溴烷基胺化合物(5)、5mmol无水碳酸钾和20ml乙腈，搅拌均匀后，升温回流搅拌反应2.0～72小时(反应进程用TLC跟踪)；反应结束后，减压蒸干溶剂，加入80ml去离子水，用200mL二氯甲烷分三次萃取，有机层合并后用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥过滤，减压双阿魏酰胺孪药类化合物(Ib)蒸干溶剂，残余物经柱层析纯化(石油醚：丙酮＝100:1v/v)，得相应的双阿魏酰胺孪药类化合物(Ib)，收率10％-55％,其化学结构均经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证：所得目标物的纯度经HPLC测定均大于97％。采用上述通法制备得到的目标物结构如下：
Figure BDA0001561556070000082
在该双阿魏酰胺孪药类化合物(Ib)分子结构中，取不同的R和不同值的n进行试验，所得化合物的分子结构经ESI-MS，如表2所示。
表2：不同取代基和n、m值试验
Figure BDA0001561556070000083
Figure BDA0001561556070000091
实施例3双阿魏酰胺孪药类化合物(Ic)的制备通法
在反应瓶中加入阿魏酰胺(3)2.0mmol、10mmol相应的溴烷基酸乙酯(6)、5mmol无水碳酸钾和20ml乙腈，搅拌均匀后，升温回流搅拌反应2.0～72小时(反应进程用TLC跟踪)；反应结束后，减压蒸干溶剂，加入80ml去离子水，用200mL二氯甲烷分三次萃取，有机层合并后用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥过滤，减压阿魏酰胺-O-烷基酸乙酯蒸干溶剂，残余物经柱层析纯化(石油醚：丙酮＝100:1v/v)，得相应的阿魏酰胺-O-烷基酸乙酯，然后加入20mL甲醇和10mmol30％LiOH溶液，TLC检测反应完毕后，用10％HCl调pH＝2，浅黄色固体析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，即得关键中间体阿魏酰胺-O-烷基酸(7)，最后，中间体2.0mmol 7、二胺衍生物2.0mmol 8、3.0mmol EDCI、3.0mmol HOBT和10mL四氢呋喃加入反应瓶中，室温搅拌反应24小时(反应进程用TLC跟踪)；反应结束后，减压蒸干溶剂，加入80ml去离子水，用200mL二氯甲烷分三次萃取，有机层合并后用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥过滤，减压双阿魏酰胺孪药类化合物(Ic)蒸干溶剂，残余物经柱层析纯化(石油醚：丙酮＝100:1v/v)，得相应的双阿魏酰胺孪药类化合物(Ic)，收率30％-75％,其化学结构均经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证：所得目标物的纯度经HPLC测定均大于97％。采用上述通法制备得到的目标物结构如下：
Figure BDA0001561556070000101
在该双阿魏酰胺孪药类化合物(Ic)分子结构中，取不同的R和不同值的n进行试验，所得化合物的分子结构经ESI-MS，如表3所示。
表3：不同取代基和n、m值试验
Figure BDA0001561556070000102
Figure BDA0001561556070000111
Figure BDA0001561556070000121
利用实施例1-3制备的双阿魏酰胺孪药类化合物(I)分子中含有氨基，该氨基显碱性，可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药学上可接受的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或者对甲苯磺酸。
本发明所公开的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种双阿魏酰胺孪药类化合物(I)或其药学上可接受的盐，该药物组合物可进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。所述“治疗有效量”是指引起研究者或医生所针对的组织、系统或动物的生物或医药反应的药物或药剂的量；所述“组合物”是指通过一种以上物质或组分混合而成的产品；所述“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的物质、组合物或载体，如：液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊物质，它们携带或转运某种化学物质。本发明所提供的药物组合物其理想的比例是，双阿魏酰胺孪药类化合物(I)或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比的2％～99.5％
对本发明所公开的双阿魏酰胺孪药类化合物(I)或其药学上可接受的盐进行了如下生物活性筛选。
(1)双阿魏酰胺孪药类化合物(I)对丁酰胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶的抑制活性
向96孔板中依次加入1.0mmol/L碘化硫代乙酰胆碱或硫代丁酰胆碱(均购自Sigma公司)30μL，pH8.0的PBS缓冲液40μL，待测化合物溶液20μL(DMSO含量小于1％)和10μL电鳗乙酰胆碱酯酶(EeAChE)或马血清丁酰胆碱酯酶(eqBuChE)，加毕混匀后，37℃孵育15min，向各孔中加入质量分数为0.2％的5,5'-二硫代-双(2-硝基)苯甲酸(DTNB，购自Sigma公司)溶液30μL显色，用酶标仪测定412nm处各孔的光密度(OD值)，与不加待测样品的空白孔比较，计算化合物对酶的抑制率[酶抑制率＝(1－样品组OD值/空白组OD值)×100％]；选择化合物的五至六个浓度，测定其酶抑制率，并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶的抑制率线性回归，求得50％抑制率时的摩尔浓度即为该化合物的IC50。
测定结果表明，本发明实施例中所公开的化合物是选择性的丁酰胆碱酯酶抑制剂，其对丁酰胆碱酯酶具有显著抑制作用，IC50分别为0.05μM～50μM，而对乙酰胆碱酯酶几乎没有抑制剂活性，IC50>500μM；而阳性对照药物——Rivastigmine对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制的IC50为5.6μM和1.4μM。
(2)双阿魏酰胺孪药类化合物(I)对单胺氧化酶-A(MAO-A)和单胺氧化酶-B(MAO-B)的抑制活性
对MAO-A的抑制活性测试：取225μM犬尿胺溶液100μL，加入不同浓度的待测化合物溶液100μL，25μg/mL的MAO-A溶液300μL，使反应体系总体积为500μL，混匀，37℃孵育20min.加入2mol/L的NaOH溶液400μL和水1000μL中止反应，16000g离心10min，取上清液，在激发波长310nm，发射波长400nm处测定荧光强度；将4-羟基喹啉溶于500μL磷酸钾缓冲液，加入2mol/L的NaOH溶液400μL和水1000μL，在同样条件下建立标准曲线.通过GraphPad Prism以犬尿胺被氧化的初速度对抑制剂的浓度的对数作图，绘制剂量相关的S曲线，计算出化合物抑制单胺氧化酶的IC50.绘制S曲线至少选择三个不同数量级的六个抑制剂的浓度，每组实验独立重复三次.
化合物对MAO-B抑制活性测试：方法同MAO-A，但加入犬尿胺的浓度为150μM，步骤和操作过程不变。
测定结果表明，本发明实施例中所公开的双阿魏酰胺孪药类化合物(I)对MAO-A和MAO-B均具有显著抑制作用，其IC50分别为0.5μM～50μM，而阳性对照药物——Rasagiline对MAO-B和MAO-A抑制的IC50为0.028μM和0.58μM。
(3)双阿魏酰胺孪药类化合物(I)抑制Aβ聚集活性测定
取20μL的Aβ1-42溶液+20μL的待测化合物溶液、20μL的Aβ1-42溶液+20μL PBS缓冲液(含2％DMSO)、20μL PBS缓冲液(含2％DMSO)+20μL PBS缓冲液(含25％DMSO)于黑色96孔板中，化合物和Aβ1-42的最终浓度均为25μM。37℃孵育24h，然后加入160μL含有5μM硫黄素T的50mM的甘氨酸-NaOH缓冲液(pH＝8.5)，振摇5s后立即用Varioskan Flash MultimodeReader(Thermo Scientific)多功能酶标仪在446nm激发波长和490nm发射波长下测定荧光值；Aβ1-42+待测化合物的荧光值记录为IFi，Aβ1-42+PBS缓冲液的荧光值记录为IFc，只含有PBS缓冲液的荧光值记录为IF0，由化合物抑制Aβ1-42自身聚集的抑制率计算公式为：100-(IFi-IF0)/(IFc-IF0)*100。每个化合物每个浓度测定两个复孔。
测定结果表明，本发明实施例中所公开的化合物对Aβ1-42自身诱导的聚集均具有显著抑制作用，在25.0μM浓度下对Aβ1-42自身聚集的抑制率均大于30.0％；而姜黄素在相同浓度下的抑制率为43.1％。
(4)双阿魏酰胺孪药类化合物(I)的抗氧化活性(ORAC-FL方法)
6-羟基-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羧酸(Trolox)用pH7.4的PBS缓冲液配成10-80μmol/L的溶液，荧光素(flrorescein)用pH7.4的PBS缓冲液配成250nmol/L的溶液，2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AAPH)使用前用pH7.4的PBS缓冲液配成40mmol/L的溶液。向96孔板中加入50-10μmol/L的化合物溶液和荧光素溶液，混匀，37℃孵育15min，加入AAPH溶液，使每孔总体积为200μL，混匀，立即置于Varioskan Flash Multimode Reader仪中，在485nm激发波长和535nm发射波长下连续测定90min。计算出荧光衰减曲线下面积AUC，其中以1-8μmol/L的Trolox作为标准，以不加待测样品为空白，化合物的抗氧化活性结果表达为Trolox的当量，其计算公式为[(AUC Sample-AUC blank)/(AUC Trolox-AUC blank)]/[(concentration of Trolox/concentration of sample)],每个化合物每次测定3个复孔，每组实验独立重复三次。
测定结果表明，本发明实施例中所公开的的抗氧化活性为Trolox的0.5-5.0倍，说明该类化合物具有抗氧化活性。
(5)本发明制备的双阿魏酰胺孪药类化合物(I)对H2O2诱导的PC12细胞损伤的保护作用筛选
PC12细胞用含10％小牛血清的DMEM培养液，以1×105个/mL密度接种于96孔培养板上，接种体积为100mL/孔，随后放入含5％CO2的37℃恒温培养箱内培养。培养24小时后，给药组中加相应浓度的化合物(终浓度为10-5mol/L，10-6mol/L)10mL/孔，预孵育2小时(对照组与损伤组分别加10μL/孔PBS，使其体积保持相等)。PC12细胞孵育2小时后，在给药组与损伤组中分别加入100μΜH2O2损伤剂10μL/孔(对照组加10μL/孔PBS)，30分钟后，将各组的培养液均换成无小牛血清的RPMI1640培养液继续放入恒温培养箱内培养24小时，培养液体积认为100μL/孔。继续培养24小时后，各组加入5mg/mL，MTT 100μL/孔，进行活细胞染色。待3小时后，各组中加入100％DMSO终止液100μL/孔，充分溶解混匀。在490nm的波长下测定各组的OD值，测试结果重复3次，用Duncan’s test方法统计，各组数值表示为均数±S.E.M.，以对照组为100％，给药组及损伤组值以对照组的百分比表示。
测定结果表明，本发明实施例中所公开化合物在10-4mol/L～10-7mol/L浓度下对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤均有显著的保护作用。
(6)本发明制备的双阿魏酰胺孪药类化合物(I)对Aβ1-42诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用筛选
SH-SY5Y细胞用含10％胎牛血清、100U.mL-1青霉素、100mg.L-1链霉素的DMEM完全培养基在37℃，5％CO2的恒温培养箱内培养。2d进行一次传代，取对数生长期细胞进行试验。Aβ1-42溶于缓冲液中，4℃孵育48h老化。SH-SY5Y以1×105个/mL密度接种于96孔培养板上，37℃孵育12h后，空白对照组细胞培养液换为无血清DMEM培养液，模型组和待测化合物组用含5μmol.L-1的无血清DMEM培养液后，继续孵育48h后，各组加入5mg/mL，MTT溶液，37℃孵育4h，弃培养基，每孔加入150μLDMSO，充分溶解混匀。在490nm的波长下测定各组的OD值，测试结果重复3次，用Duncan’s test方法统计，各组数值表示为均数±S.E.M.，以对照组为100％，给药组及损伤组值以对照组的百分比表示。
测定结果表明，本发明实施例中所公开化合物在10-4mol/L～10-7mol/L浓度下对Aβ1-42诱导的SH-SY5Y细胞损伤均有显著的保护作用。
(7)双阿魏酰胺孪药类化合物(I)对Aβ致大鼠痴呆模型中认知功能障碍的影响。
Wistar大鼠(10周龄)体重280左右，随机分为：对照组和痴呆造型组，痴呆造型组动物用戊巴比妥钠麻醉(40mg/kg，i.p.)后固定于I-C型大鼠立体定位仪上，常规消毒后切开皮肤，暴露前囟，用微量注射器向大鼠左侧海马区缓慢注入聚集态Aβ1-425.0μL，留针5分钟以使Aβ充分弥散，然后缓慢撤针缝合伤口。对照组给予等体积生理盐水。在注射Aβ次日，将痴呆造型组大鼠随机分为5组：模型组、受试药高(8mg/kg)、中(4mg/kg)、低(2mg/kg)、剂量组和阳性对照组多奈哌齐(5mg/kg)，每组8只，灌胃给药(对照组和模型组给予等体积溶媒)，1天1次，连续4周；在给药第3周用Morris水迷宫法测定大鼠的学习记忆能力。测定结果表明，与对照组相比，痴呆模型组Morris水迷宫测试的潜伏期明显延长(P<0.01)；药物高、中剂量组的潜伏期较痴呆模型组显著缩短(P<0.01)，而药物低剂量组和多奈哌齐组与痴呆模型组相比潜伏期有一定缩短趋势但无显著性差异(P<0.05)。
(8)双阿魏酰胺孪药类化合物(I)对东莨菪碱所致小鼠记忆获得障碍的影响
SPF级ICR雄性小鼠，25-30g，随机分为：正常组、模型组、受试药高、低剂量组(5.0、2.5mg/kg)，每组10只动物。一次性灌胃给予受试药物，空白组和模型组给予溶媒0.5％CMC-Na，给药体积均为0.1ml/10g；药后45min，正常组小鼠腹腔注射生理盐水，其余各组动物均注射东莨菪碱(5mg/kg)，给药体积均为0.1ml/10g；造模30min后，将小鼠放入非电刺激Y迷宫进行行为学测试。测试时将小鼠放于一臂末端，让其在迷宫内自由穿行8min，记录其进入各臂的次数和交替次数，按照以下公式计算交替率：交替率％＝[交替次数/(总进入次数-2)]×100，结果以均数±标准差表示，组间差异采用单因素方差分析。
测定结果表明，在该实验条件下，本发明所公开的化合物对东莨菪碱致小鼠获得记忆障碍具有剂量依赖性的改善作用，与模型组比较均具有统计学差异(p<0.01)。
基于以上所述，可将本发明所述双阿魏酰胺孪药类化合物应用于制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物。所述神经退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等。
需要说明的是，上述实施例为发明性的，并不以此限制本发明的保护范围。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰，这种变化和修饰均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种双阿魏酰胺孪药类化合物，其特征在于，其化学结构通式为：
Figure FDA0002957691560000011
式中：linker为(CH2)n、[(CH2)nNH(CH2)n]m或(CH2)nCONH(CH2)nNHCO(CH2)n，其中n和m均表示1-12；
R1、R2各自独立地表示H、C1～C12烷基、C3～C8环烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，但R1和R2不同时为H；
NR1R2表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、4-位被C1～C12烷基所取代的哌啶基、哌嗪基、4-位被C1～C12烷基所取代的哌嗪基、1-位被C1～C12烷基所取代的1,2,3,4-四氢异喹啉、1-位被苯基或苄基所取代的1,2,3,4-四氢异喹啉、苯环上任意可能位置被1-4个取代基取代的1,2,3,4-四氢异喹啉、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪基；
所述取代苄基或取代苯基是指其苯环上的任意可能位置被1-4个取代基所取代；
所述取代基是F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、二甲氨基、羧基、羟基或氰基；
所述双阿魏酰胺孪药类化合物，通过以下方法制备得到：
步骤A、以阿魏酸(1)为起始原料，在溶剂和缩合剂条件下，与不同仲胺(2)反应，得关键中间体阿魏酰胺(3)，化学反应方程式如下：
Figure FDA0002957691560000012
其中，仲胺分子中R1、R2各自独立地表示H、C1～C12烷基、C3～C8环烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，但R1和R2不同时为H；
步骤B、关键中间体阿魏酰胺(3)在溶剂和碱性条件下，与二溴化合物(4)反应，得到以(CH2)n为linker的双阿魏酰胺孪药类化合物Ia，化学反应方程式如下：
Figure FDA0002957691560000021
或，以关键中间体阿魏酰胺(3)为起始原料，在溶剂以及碱性条件下，与二溴烷基胺(5)反应，得到以[(CH2)nNH(CH2)n]m为linker的产物双阿魏酰胺孪药类化合物Ib，化学反应方程式如下：
Figure FDA0002957691560000022
或，以关键中间体阿魏酰胺(3)为起始原料，在合适溶剂和碱性条件下，与溴烷基酸乙酯(6)反应，然后在碱性条件下发生水解反应，调pH＝2，得阿魏酰胺-O-烷基酸衍生物(7)，阿魏酰胺-O-烷基酸衍生物(7)在缩合剂条件下与不同的烷基二胺(8)反应，得到以(CH2)nCONH(CH2)nNHCO(CH2)n为linker的产物双阿魏酰胺孪药类化合物Ic，化学反应方程式如下：
Figure FDA0002957691560000023
其中，二溴化合物、二溴烷基胺、溴烷基酸乙酯和烷基二胺分子中的n或/和m均表示1-12。
2.如权利要求1所述的一种双阿魏酰胺孪药类化合物，其特征在于：所述溶剂为C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、二甲基亚砜和吡啶中一种或几种。
3.如权利要求1所述的一种双阿魏酰胺孪药类化合物，其特征在于：所述碱性条件所用碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪酸碱金属盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺和四丁基氢氧化铵中一种或几种。
4.如权利要求1所述的一种双阿魏酰胺孪药类化合物，其特征在于：所述缩合剂为EDCI、HOBT、DCC、DMAP和卡特缩合剂中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的一种双阿魏酰胺孪药类化合物，其特征在于：步骤A中阿魏酸：仲胺：缩合剂的摩尔比为1.0:1.0-50.0:1.0-100.0，反应温度为-20℃-130℃，反应时间为1-72h。
6.如权利要求1所述的一种双阿魏酰胺孪药类化合物，其特征在于：步骤B中，阿魏酰胺：二溴化合物：碱的摩尔比为比1.0:1.0-50.0:1.0-100.0，反应温度为-20-130℃，反应时间为1-72h；
阿魏酰胺：二溴烷基胺：碱的摩尔比为1.0:1.0-50.0:1.0-100.0，反应温度为-20℃-130℃，反应时间为1～72h；
阿魏酰胺：溴烷基酸乙酯：碱的摩尔比为1.0:1.0-50.0:1.0-100.0，反应温度为-20℃-130℃，反应时间为1-72h；
阿魏酰胺-O-烷基酸衍生物、烷基二胺、缩合剂的摩尔比为1.0:1.0-50.0:1.0-100.0，反应温度为-20℃-130℃，反应时间为1-72h。
7.如权利要求1所述的双阿魏酰胺孪药类化合物在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的应用。
8.一种治疗和/或预防神经退行性相关疾病的药物组合物，其特征在于：包含质量分数为2％-99.5％的如权利要求1所述的双阿魏酰胺孪药类化合物(I)或由其与酸合成的盐，其余为药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或者对甲苯磺酸。
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