CN106748969A - 一种n‑(4‑苄基哌啶基)‑阿魏酰胺化合物、制备方法及其用途 - Google Patents

一种n‑(4‑苄基哌啶基)‑阿魏酰胺化合物、制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑(4‑苄基哌啶基)‑阿魏酰胺化合物、制备方法及其用途,该化合物对丁酰胆碱酯酶、Aβ1‑42自身聚集具有显著的抑制活性,还有很强的抗氧化活性,并对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤具有明显的神经保护功能,表明该化合物(I)是个多靶点抑制剂,进一步在体内实验中展现出较好的治疗阿尔茨海默病的作用,且毒性较低,具备很好的临床应用前景。

Description

一种N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及医药领域,尤其是涉及一种N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物、制备方法及其用途,尤其是在制备治疗阿尔茨海默症药物中的用途。
背景技术
阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease,AD,老年痴呆症)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病,随着全球人口的急速老龄化,老年人群的健康问题已经成为当前迫切需要解决的社会重大问题。阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease,AD)是老年人中发病率和致死率最高的疾病之一。阿尔茨海默症国际协会(Alzheimer’s disease International,ADI)发布的《2015全球阿尔茨海默症报告》指出,2015年全球已有超过4600万人患上痴呆症,据预测,到2050年,全球将有1.315亿人口受到痴呆的困扰,其中中国痴呆症患者的发病率已达到6.61%。随着人均生存年龄的延长,本病已发展为社会和医疗保健系统的主要负担,并且为社会、患者及家属带来了沉重的精神和经济压力。
目前已批准用于治疗轻/中度AD的药物有乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,以及用于重度AD治疗的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。中国专利公开号CN 101053567 A公开了一种乙酰胆碱酷酶抑制剂、其制备方法和其应用,该发明提供一种以化合物茴香醛-石杉碱甲缩醛亚胺或香兰素-石杉碱甲缩醛亚胺或肉桂醛-石杉碱甲缩醛亚胺为活性化合物的乙酞胆碱酷酶抑制剂,它们的制备方法,以及它们在制备抗乙酞胆碱酷酶抑制剂药物中、在制备治疗早老性疾呆症药物中、和制备抗中老年记忆和认知能力减退疾病药物中的应用。中国专利公开号CN 1273135 C公开了一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的稳定药物组合物,该药物组合物的制备方法以及该药物组合物的用途,用于治疗中风,脊髓损伤,脑外伤,多发性梗塞性痴呆,CNS退行性疾病,如阿尔茨海默氏疾病等。但临床使用表明,这些药物可通过提高患者体内乙酰胆碱水平或者抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性来缓解AD症状,但不能有效阻止或逆转病程,而且还会引起幻觉、意识混沌、头晕、头痛、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等严重毒副作用,因而长期疗效不甚理想。因此,临床上迫切需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。
近年来,随着对AD致病机理的不断阐明,发现AD的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点,不同机制之间又相互关联相互影响,构成了AD发生和发展过程中复杂的网络调控系统。基于上述结果,针对单一确切靶点的药物产生的临床疗效并不适合与AD的复杂本质,研究人员提出“多靶点导向药物”(Multitarget-directed Ligands,MTDLs)策略被认为是研发抗神经退行性疾病药物的一种有效方法。该“多靶点导向药物”是指单一化学实体同时作用于疾病网络中的多个靶点,对各靶点的作用可产生协同效应,使总效应大于各单效应之和,此类药也称为“Multifunctional”或“Multipotential”药物。到目前为止,尽管多靶点的优势是清晰的,但多个靶点功能如何在同一个分子中组合,及最合适治疗靶点的选择仍然是一个关键点。
随着AD的进程的发展,乙酰胆碱酯酶(AChE)水平逐渐减低,而丁酰胆碱酯酶(BuChE)活性增加到了正常值的165%。在AD的中重度阶段,BuChE取代AChE来水解乙酰胆碱(ACh),BuChE的抑制可能在AD治疗中是更有效的。另外,根据β-淀粉样蛋白级联假说,脑内低聚物Aβ的产生和聚集引发了致病的发生,最终导致了神经元丢失和痴呆,Aβ能够进入线粒体诱导氧化应激,同时氧化应激存在于AD患者脑内,并通过自由基的产生促进Aβ毒性,进一步恶化AD进程。因此,发现具有抑制丁酰胆碱酯酶、Aβ聚集和具有抗氧化活性的神经保护剂可能为AD,尤其是中重度AD带来曙光。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的是针对现有技术的不足,提供一种N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物、制备方法及其用途,该化合物对丁酰胆碱酯酶、Aβ1-42自身聚集具有显著的抑制活性,还有很强的抗氧化活性,并对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤具有明显的神经保护功能,体内实验中展现出较好的治疗阿尔茨海默病的作用,且毒性较低。
为达到上述目的,本发明采用以下技术方案:
一种N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物,其结构如式I所示:
一种N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物的制备方法,由以下步骤制备:
以阿魏酸和4-苄基哌啶为原料,在溶剂和缩合剂的作用下制备得N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物。
具体的反应方程式为:
进一步的,所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。
进一步的,所述缩合剂为EDCI和HOBT、DCC和DMAP或卡特试剂。
一种N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途。
进一步的,所述神经退行性疾病为阿尔茨海默症。
一种N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物的衍生物,为N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物中的羟基被氨基甲酸酯所取代形成的物质。这些衍生物,他们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性,但是在给药后,在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
一种N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物的药学上可接受的水合物。如二水合化合物或一水化合物。
一种药物组合物,由N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物添加药学上可接受的辅助性成分制备而成。
进一步的,所述药物组合物的剂型为口腔速崩片、口腔复方制剂、口服缓释制剂、储库型长效注射剂或透皮释药系统。
本发明的有益效果是:
1、本发明公开的N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物对丁酰胆碱酯酶、Aβ1-42自身聚集具有显著的抑制活性,还有很强的抗氧化活性,并对H2O2诱导的PC12细胞损伤具有明显的神经保护功能,体内实验中展现出较好的治疗阿尔茨海默病的作用,且毒性较低。
2、本发明还提供了N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物的制备方法,方法简单,成本低廉。
附图说明
图1为本发明N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物(I)对H2O2诱导的PC12细胞损伤的神经保护作用结果图。
图2为本发明N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物(I)对东莨菪碱所致小鼠记忆再现功能障碍评价。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
一种N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物,其结构如式I所示:
该化合物的制备的化学反应方程式为:
将阿魏酸1(150mg,0.772mmol)、EDCI(3.54g,0.926mmol)、HOBT(178mg,0.926mmol)和二氯甲烷加入反应瓶中,搅拌均匀后加入4-苄基哌啶2(0.926mmol),加毕,室温搅拌过夜,TLC监测;反应结束后,减压蒸除溶剂,残余物中加入水(40mL),用二氯甲烷(40mL×2)萃取,有机层合并后用饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,残余物以硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/丙酮=20/1),得目标产物N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物(I)。
目标产物N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物为白色固体,熔点为143.4-145.2℃,收率为58.5%.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=15.2Hz,1H,C=CH),7.29(t,J=6.8Hz,2H,2×Ar-H),7.21(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H),7.14(dd,J1=5.8Hz,J2=1.2Hz,2H,2×Ar-H),7.09(dd,J1=6.4Hz,J2=1.6Hz,1H,Ar-H),6.98(d,J=1.6Hz,1H,Ar-H),6.91(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),6.73(d,J=15.2Hz,1H,C=CH),6.16(s,1H,OH),4.71(d,J=11.2Hz,1H,1/2phCH2),4.00(d,J=11.6Hz,1H,1/2phCH2),3.91(s,3H,OCH3),3.04(d,J=12.0Hz,1H,1/2NCH2),2.61(d,J=12.0Hz,1H,1/2NCH2),2.58-2.53(m,2H,NCH2),1.84-1.77(m,1H,CH),1.76-1.71(d,J=13.2Hz,2H,CH2),1.22(d,J=13.2Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)165.85,147.57,146.96,143.13,139.97,129.14(2C),128.33(2C),127.47,126.08,121.90,115.10,114.33,110.10,55.95,46.26,42.97,42.83,38.34,32.82,31.86.MS(ESI)m/z:352.2[M+H]+
N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物的生物活性实验
1、乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性
向96孔板中依次加入1.0mmol/L碘化硫代乙酰胆碱或硫代丁酰胆碱(均购自Sigma公司)30μL,pH=8.0的PBS缓冲液40μL,待测化合物溶液20μL(DMSO含量小于1%)和10μL乙酰胆碱酯酶(EeAChE)或丁酰胆碱酯酶(equine serum BuChE,eqBuChE)(0.045U,均购自Sigma公司),加毕混匀后,37℃孵育15min,向各孔中加入质量分数为0.2%的5,5'-二硫代-双(2-硝基)苯甲酸(DTNB,购自Sigma公司)溶液30μL显色,用酶标仪测定405nm处各孔的光密度(OD值),与不加待测样品的空白孔比较,计算化合物对酶的抑制率[酶抑制率=(1-样品组OD值/空白组OD值)×100%];选择化合物的五至六个浓度,测定其酶抑制率,并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶的抑制率线性回归,求得50%抑制率时的摩尔浓度即为该化合物的IC50,实验结果详见表1。
由表1可知,表明化合物N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺具有较强的选择性丁酰胆碱酯酶抑制活性。
表1N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺的胆碱酯酶抑制活性
2、N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺对Aβ1-42自身聚集的抑制活性
参照文献(Sang,Z.P.et al.Eur.J.Med.Chem.2015,94,348-366)所报道的方法进行测定,即:预处理后的Aβ1-42用DMSO配成储备液,使用前用pH7.4的PBS缓冲液稀释至50μM;待测化合物用DMSO配成2.5mM储备液,使用前用pH7.4的PBS缓冲液稀释至相应浓度,取20μL的Aβ1-42溶液+20μL的待测化合物溶液、20μL Aβ1-42溶液+20μL PBS缓冲液(含2%DMSO)、20μLPBS缓冲液(含2%DMSO)+20μL PBS缓冲液(含25%DMSO)于黑色96孔板中,化合物和Aβ1-42的最终浓度均为25μM。37℃孵育24h,然后加入160μL含有5μM硫黄素T的50mM的甘氨酸-NaOH缓冲液(pH=8.5),振摇5s后立即用Varioskan Flash Multimode Reader多功能酶标仪在446nm激发波长和490nm发射波长下测定荧光值;Aβ1-42+待测化合物的荧光值记录为IFi,Aβ1-42+PBS缓冲液的荧光值记录为IFc,只含有PBS缓冲液的荧光值记录为IF0,由化合物抑制Aβ1-42自身聚集的抑制率计算公式为:100-(IFi-IF0)/(IFc-IF0)×100;每个化合物每个浓度测定两个复孔;以姜黄素为阳性对照,实验结果详见表2。
由表2可知,化合物N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺具有较好的抑制Aβ1-42聚集活性。
表2N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺对Aβ1-42自身聚集的抑制活性测试
aInhibition was determined at 25μM inhibitor concentration,and themean±SD of the 3independent experiments
3、抗氧化活性测定(ORAC-FL法)
试剂与仪器
6-羟基-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羧酸(trolox,购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)用75mM的PBS缓冲液(pH7.4)配成10-80μmol/L的溶液;荧光素(fluorescein,购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)用75mM的PBS缓冲液(pH7.4)配成250nmol/L的溶液;2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AAPH,购自韶远化学科技(上海)有限公司)在使用前用75mM的PBS缓冲液(pH7.4)配成40mmol/L的溶液;酶标仪为Varioskan Flash MultimodeReader(Thermo Scientific)。
测定实验方法
向黑色96孔板中加入50或10μmol/L的化合物溶液20μL和荧光素溶液120μL,混匀,37℃孵育15min,加入AAPH溶液60μL,使每孔总体积为200μL,混匀,立即置于VarioskanFlash Multimode Reader仪器中,在485nm激发波长和535nm发射波长下每分钟测定一次荧光值,连续测定90min,通过仪器自动计算出荧光衰减曲线下面积AUC。其中以1-8μmol/L的trolox作为标准,以不加待测样品为空白。化合物的抗氧化活性结果表达为trolox的当量,计算公式为:[(AUC Sample-AUC blank)/(AUC Trolox-AUC blank)]×[(concentrationof Trolox/concentration of sample)]。每个化合物每次测定3个复孔,每组实验独立重复三次,实验结果详见表3。
由表3可知,化合物N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺(I)具有较好的抗氧化活性。
表3N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺(I)的抗氧化活性测定
4、对H2O2诱导的PC12细胞损伤的保护作用筛选
PC12细胞用含10%小牛血清的DMEM培养液,以1×105个/mL密度接种于96孔培养板上,接种体积为100mL/孔,随后放入含5%CO2的37℃恒温培养箱内培养。培养24小时后,给药组中加相应浓度的化合物(终浓度为10-5mol/L,10-6mol/L)10mL/孔,预孵育2小时(对照组与损伤组分别加10μL/孔PBS,使其体积保持相等)。PC12细胞孵育2小时后,在给药组与损伤组中分别加入100μΜH2O2损伤剂10μL/孔(对照组加10μL/孔PBS),30分钟后,将各组的培养液均换成无小牛血清的培养液继续放入恒温培养箱内培养24小时,培养液体积认为100μL/孔。继续培养24小时后,各组加入5mg/mL,MTT 100μL/孔,进行活细胞染色。待3小时后,各组中加入100%DMSO终止液100μL/孔,充分溶解混匀。在490nm的波长下测定各组的OD值,测试结果重复3次,用Duncan’s test方法统计,各组数值表示为均数±S.E.M.,以对照组为100%,给药组及损伤组值以对照组的百分比表示,测定结果详见图1。
由图1可知,化合物N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺(I)对H2O2诱导的PC12细胞损伤具有显著的神经保护作用。
5、化合物N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺(I)的急性毒性试验
试验材料:实验动物为SPF级昆明种小鼠,由四川省中医药科学院提供,生产合格证号SCXK(川)2008-19。动物饲养于四川省中医药科学院药理毒理研究所SPF屏障系统中。室内温度20~22℃,相对湿度40%-70%左右,照明12小时明亮,12小时黑暗,自由饮水。全营养颗粒饲料由四川省中医药科学院实验动物中心提供。
实验方法:动物随机分组:取SPF级18~22g的小鼠40只,雌雄各半,适应性喂养两天后,按体重随机分为4组。禁食不禁水15h后,分别灌胃化合物(I)1000mg/kg、500mg/kg、250mg/kg、100mg/kg四个剂量组,取给药体积为0.4mL/10g,各组给药一次,连续14天观察并记录各动物的死亡情况,采用Bliss统计软件进行分析。发现各组小鼠未出现毛竖起、行动迟缓、闭眼和呼吸加速以及死亡现象。测定结果表明SPF级昆明种小鼠经N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺(I)处理后,未出现急毒和死亡率,也未出现毛竖起、行动迟缓、闭眼和呼吸加速等现象,表明了化合物是无毒的,且最大耐受量为1000mg/kg。
6、动物实验-跳台被动回避实验
试剂与仪器:多奈哌齐购自Eisai China Inc.;东莨菪碱购自J&K Scientific;18-22g的昆明鼠购自四川中医药科学院实验动物中心(合格证号:SCXK-Sichuan 2008-19);动物饲养于四川省中医药科学院药理毒理研究所SPF屏障系统中。饲养环境12h光照/12h黑暗交替,环境温度控制于20-22℃,湿度控制于50-60%。全营养颗粒饲料由四川省中医药科学院实验动物中心提供。小鼠跳台仪(型号ZXC-5Q)由山东省医学科学院设备维修供应站生产。
实验方法:60只小鼠,18~22g,雌雄各半,按体重随机分为6个组,即空白对照组、模型对照组、多奈哌齐组(5mg·kg-1)、化合物(I)高剂量组(10.0mg·kg-1)、化合物(I)中剂量组(5.0mg·kg-1)、化合物(I)低剂量组(2.5mg·kg-1)。每组小鼠按给药剂量分上下午给药,连续给药3次,末次给药后50min进行造模,除空白对照组以外其他各组腹腔注射东莨菪碱3mg·kg-1,连续给药24天。造模后20min进行跳台法训练,将动物放入反应箱内适应3min,然后立即通以36V交流电,训练5min,并记录每次小鼠受到电击的次数(错误次数),并由此作为学习成绩。24h后进行测试,每只小鼠测定5min,记录受到电击的动物数及第一次跳下平台的潜伏期以及5min内的错误次数,结果进行统计学分析,所有数据均用均值±标准误差(Stand error,S.E.)表示。采用SPSS11.5软件分析,方差齐的选择单因素方差分析(One-wayANOVA)。计量资料比较采用单因素方差分析,各组均数的比较采用t检验。实验结果见图2。
实验结果表明:本发明N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺(I)对东莨菪碱所致小鼠记忆再现功能障碍具有明显改善作用。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换,只要不脱离本发明技术方案的精神和范围,均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物,其特征在于:其结构如式I所示:
2.一种N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物的制备方法,其特征在于:由以下步骤制备:
以阿魏酸和4-苄基哌啶为原料,在溶剂和缩合剂的作用下制备得N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物。
3.根据权利要求2所述的N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物的制备方法,其特征在于:所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。
4.根据权利要求2所述的N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物的制备方法,其特征在于:所述缩合剂为EDCI和HOBT、DCC和DMAP或卡特试剂。
5.一种权利要求1所述的N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途,所述神经退行性疾病为阿尔茨海默症。
7.一种权利要求1所述的N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物的衍生物,其特征在于:为N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物中的羟基被氨基甲酸酯所取代形成的物质。
8.一种权利要求1所述的N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物的药学上可接受的水合物。
9.一种药物组合物,其特征在于:由权利要求1所述的N-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物添加药学上可接受的辅助性成分制备而成。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物的剂型为口腔速崩片、口腔复方制剂、口服缓释制剂、储库型长效注射剂或透皮释药系统。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108276332A (zh) * 2018-01-29 2018-07-13 南阳师范学院 一种双阿魏酰胺孪药类化合物及其制备方法和用途
CN114181171A (zh) * 2021-12-22 2022-03-15 青岛科技大学 一种可用于阿尔兹海默症早期诊断的荧光探针

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080269271A1 (en) * 2005-05-19 2008-10-30 Gruenenthal Gmbh Substituted Spiro Compounds and Their Use for Producing Pain-Relief Medicaments
WO2012080729A2 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 Electrophoretics Limited CASEIN KINASE 1δ (CK1δ) INHIBITORS
CN105646289A (zh) * 2016-04-01 2016-06-08 南阳师范学院 一种4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN105777614A (zh) * 2016-04-01 2016-07-20 南阳师范学院 一种阿魏酸环胺烷基酰胺类化合物及其制备方法和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080269271A1 (en) * 2005-05-19 2008-10-30 Gruenenthal Gmbh Substituted Spiro Compounds and Their Use for Producing Pain-Relief Medicaments
WO2012080729A2 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 Electrophoretics Limited CASEIN KINASE 1δ (CK1δ) INHIBITORS
CN105646289A (zh) * 2016-04-01 2016-06-08 南阳师范学院 一种4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN105777614A (zh) * 2016-04-01 2016-07-20 南阳师范学院 一种阿魏酸环胺烷基酰胺类化合物及其制备方法和用途

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108276332A (zh) * 2018-01-29 2018-07-13 南阳师范学院 一种双阿魏酰胺孪药类化合物及其制备方法和用途
CN108276332B (zh) * 2018-01-29 2021-04-23 南阳师范学院 一种双阿魏酰胺孪药类化合物及其制备方法和用途
CN114181171A (zh) * 2021-12-22 2022-03-15 青岛科技大学 一种可用于阿尔兹海默症早期诊断的荧光探针

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