CN101801921A - 药用的新的氨基磺酸酯化合物 - Google Patents

药用的新的氨基磺酸酯化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101801921A
CN101801921A CN200880107423A CN200880107423A CN101801921A CN 101801921 A CN101801921 A CN 101801921A CN 200880107423 A CN200880107423 A CN 200880107423A CN 200880107423 A CN200880107423 A CN 200880107423A CN 101801921 A CN101801921 A CN 101801921A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
heptan
disease
ring
diabetic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880107423A
Other languages
English (en)
Inventor
U·舍恩
H·瓦尔德克
U·赖内德尔
P-C·格雷戈里
D·赖歇
H·扎恩
M·乌里
J·安特尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Products GmbH
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals GmbH filed Critical Solvay Pharmaceuticals GmbH
Publication of CN101801921A publication Critical patent/CN101801921A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及具有碳酸酐酶抑制活性的式(I)的氨基磺酸酯，

Description

药用的新的氨基磺酸酯化合物
技术领域
本发明涉及药物和有机化学领域，并提供新的氨基磺酸酯化合物，包含这些化合物的药剂，包含这些化合物的药物组合物，和制备这些化合物的方法。本发明还涉及这种化合物和组合物的用途，特别是将它们给予患者以达到治疗作用的用途。
背景技术
多年以来氨基磺酸酯作为在药剂中的药物活性成分的用途是众所周知。EP 0 138 441公开了以下式的氨基磺酸酯衍生物，
Figure GPA00001058762000011
其中X为O或CH2，R1为氢或烷基，R2至R5为氢或烷基，且当X为CH2时，R4和R5可以结合成苯环，且当X为O时，R2与R3和/或R4与R5可以一起形成亚甲二氧基。据报道所述类型的化合物显示抗惊厥性。EP 0 138 441还描述了这些化合物在治疗疾病如癫痫和青光眼方面的用途。
Maryanoff等人，在J.Med.Chem.1998，41，1315至1343中公开了用在药物化学方面的其它氨基磺酸酯衍生物。据报道β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯显示了与苯妥英类似的抗惊厥活性。以下式的托吡酯是研究用于治疗多种医学症状例如儿童和成人中的癫痫的已知代表。
Figure GPA00001058762000021
在儿童中，托吡酯也主治Lennox-Gastaut综合征(导致癫痫发作和发育迟缓的紊乱)。托吡酯也是食品和药品管理局(FDA)批准的，且现在最常用于预防偏头疼的处方。神经科医生采用托吡酯治疗双相型障碍尽管这并非FDA批准用于的目的。该药物已经研究用于治疗肥胖特别是辅助减轻贪食，并也作为酒精中毒的可能疗法。该药物也在临床试验中用于治疗创伤后应激紊乱。一项初步研究建议托吡酯可能对婴儿痉挛有效。2006年5月美国国立卫生研究院在网址http://www.clinicaltrials.gov列举了几个由Ortho-McNeil赞助的旨在检验托吡酯在不同人群中对偏头痛、丛集性头痛和剧烈头痛的用途的研究。托吡酯的其它标示外(off-label)使用和研究的用途包括：治疗神经性贪食症、强迫性神经症、戒烟和治疗神经病理性疼痛。
Maryanoff等人在J.Med.Chem 1987，41，880至887中还公开了两种双环氨基磺酸酯。
Figure GPA00001058762000022
然而据报道它们的抗惊厥活性很低。
本发明的目的为提供非常有效的并可以以简单方式获得的用于治疗和/或预防不同医学症状的新的氨基磺酸酯。
现在令人惊讶地发现某些新的氨基磺酸酯和其生理上可接受的盐、水合物和溶剂化物适合于治疗和/或预防不同的疾病或症状，诸如肥胖症；I型糖尿病；II型糖尿病；代谢综合征；X综合征；糖尿病性神经病变；糖尿病性视网膜病变；糖尿病肾病；糖尿病性微血管病；糖尿病性大血管病；胰岛瘤；家族性高胰岛素低血糖症；男性型秃发；逼尿肌反射亢进；高血压，特别是动脉高压；血脂蛋白异常，特别是伴有出现/不出现低HDL-胆固醇的血脂蛋白异常的高甘油三酯血症；高尿酸血症；哮喘；葡萄糖代谢，特别是胰岛素抵抗；高血糖和/或葡糖耐受不良；神经保护；帕金森氏病；阿尔茨海默病；镇痛；心绞痛；心律失常；冠状动脉痉挛；外周血管疾病；脑血管痉挛；食欲调节；神经变性；疼痛，包括神经病理性疼痛和慢性疼痛；阳痿；青光眼；双相型障碍；偏头痛；酒精依赖；癌症和心血管疾病，其包括特别是心脏保护、心麻痹、冠心病、脑血管疾病和外周闭塞性动脉病和它们的并发症和/或继发疾病或症状。
发明概括
发现式I的化合物是新的并适合于治疗不同的医学症状。本发明涉及式I的化合物和其制药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，
Figure GPA00001058762000031
其中R1和R2独立地选自下组：氢、C1-C8烷基、C4-C10环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基和环烷基任选地经至少一个取代基Y取代且其中芳基和杂芳基任选地经至少一个取代基Z取代，或其中R1与R2一起形成5或6-元环并可以额外地包含1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且所述5或6-元环任选地经至少一个取代基Y取代；
R3选自下组：(1S，2S，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基；(1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基；(1S，2R，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基；(1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基；(1S，4R)-3-甲基-二环[2.2.1]庚-2-基；二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基；(4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基；(1S，2R，4S)-1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基；(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基；和(1R，2R，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基；
n为0至3；
Y选自下组：烷基、烷氧基、硫代烷基、芳基、CO-芳基、杂芳基、氨基和羧基烷基；
Z选自下组：烷基、烷氧基、硫代烷基、卤素、芳基、CO-芳基、CN、杂芳基和羧基烷基。
本发明还涉及包含式I化合物的药剂、包含式I化合物的药物组合物和制备式I化合物的方法。本发明还涉及式I的化合物和包含式I化合物的组合物的用途。特别是它们给予患者以达到治疗作用的用途。
发明内容
本发明特别是涉及式I的化合物，其中R1和R2独立地选自由氢和C1-C8烷基组成的组，其中C1-C8烷基任选地经至少一个选自下组的取代基Y所取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷基、C6-C12芳基、CO-C6-C12芳基、C6-C12杂芳基、氨基和羧基-C1-C4-烷基。
优选的是其中R1和R2都是氢的式I的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，优选其中n为1或2，更优选n为1的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物选自下组：[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基氨基磺酸酯、[(1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基氨基磺酸酯、[(1S，2S，5S)-6，6-二-甲基二环[3.1.1]庚-2-基]乙基氨基磺酸酯、[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基氨基磺酸酯，和(1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基-甲基氨基磺酸酯，和(4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基氨基磺酸酯。本发明最优选的化合物为[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基氨基磺酸酯。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I的化合物、或其制药学可接受的盐、水合物或溶剂化物的药剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含：
A)药理学有效量的式I化合物或其制药学可接受的盐、水合物或溶剂化物，作为活性成分；和
B)任选地，至少一种制药学可接受的载体和/或至少一种制药学可接受的辅料。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含：
A)药理学有效量的式I的化合物或其制药学可接受的盐、水合物或溶剂化物，作为活性成分；和
B)任选地，至少一种制药学可接受的载体和/或至少一种制药学可接受的辅料。
用以治疗肥胖症；I型糖尿病；II型糖尿病；代谢综合征；X综合征；糖尿病性神经病变；糖尿病性视网膜病变；糖尿病肾病；糖尿病性微血管病；糖尿病性大血管病；胰岛瘤；家族性高胰岛素低血糖症；男性型秃发；逼尿肌反射亢进；高血压，特别是动脉高压；血脂蛋白异常，特别是伴有出现/不出现低HDL-胆固醇的血脂蛋白异常的高甘油三酯血症；高尿酸血症；哮喘；葡萄糖代谢，特别是胰岛素抵抗；高血糖和/或葡糖耐受不良；神经保护；帕金森氏病；阿尔茨海默病；镇痛；心绞痛；心律失常；冠状动脉痉挛；外周血管疾病；脑血管痉挛；食欲调节；神经变性；疼痛，包括神经病理性疼痛和慢性疼痛；阳痿；青光眼；双相型障碍；偏头痛；酒精依赖；癌症和心血管疾病，其包括特别是心脏保护、心麻痹、冠心病、脑血管疾病和外周闭塞性动脉病和它们的并发症和/或继发疾病或症状。
本发明的式I的化合物，以及其制药学可接受的盐、水合物和溶剂化物，具有碳酸酐酶抑制活性。它们可用于治疗涉及碳酸酐酶或通过控制那些酶可治疗的病症。例如用于治疗和/或预防不同的疾病或症状，诸如肥胖症；I型糖尿病；II型糖尿病；代谢综合征；X综合征；糖尿病性神经病变；糖尿病性视网膜病变；糖尿病肾病；糖尿病性微血管病；糖尿病性大血管病；胰岛瘤；家族性高胰岛素低血糖症；男性型秃发；逼尿肌反射亢进；高血压，特别是动脉高压；血脂蛋白异常，特别是伴有出现/不出现低HDL-胆固醇的血脂蛋白异常的高甘油三酯血症；高尿酸血症；哮喘；葡萄糖代谢，特别是胰岛素抵抗；高血糖和/或葡糖耐受不良；神经保护；帕金森氏病；阿尔茨海默病；镇痛；心绞痛；心律失常；冠状动脉痉挛；外周血管疾病；脑血管痉挛；食欲调节；神经变性；疼痛，包括神经病理性疼痛和慢性疼痛；阳痿；青光眼；双相型障碍；偏头痛；酒精依赖；癌症和心血管疾病，其包括特别是心脏保护、心麻痹、冠心病、脑血管疾病和外周闭塞性动脉病和它们的并发症和/或继发疾病或症状。
本发明的化合物具有碳酸酐酶抑制活性。本发明的化合物的抑制活性易于证实，例如，使用一种或更多种本文所述或本技术领域已知的试验。
本文中所述的化合物的分离和纯化可以，如果需要，通过任何适合的分离或纯化方法，诸如例如过滤法、萃取法、结晶法、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备性低压或高压液相色谱法，或这些方法组合来实现。适合的分离和离析方法的具体说明可以从制备和实施例获取。然而，当然也可以使用其它等同的分离或离析方法。
本发明的化合物包含一个或更多个不对称中心并因此作为单对应异构体、非对映异构体的混合物和单个非对映异构体出现。
取决于不同的取代基的属性，分子可以具有其它不对称中心。每个这种不对称中心独立地产生两个光学异构体。这些非对映异构体的单独合成，或它们的色谱分离可以如在本技术领域中已知的那样通过其中公开的方法的适当改进实现。通过，如果必要，用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生的晶体产物或晶体中间体的X-射线晶体分析法来测定它们的绝对立体化学构型。可以通过本技术领域众所周知的方法将所述化合物的外消旋混合物分离为各个对映异构体，例如使化合物的外消旋混合物与对映异构纯的化合物偶合以便形成非对映异构体的混合物，接着通过标准方法分离各个非对映异构体，例如分步结晶法或色谱法。偶合通常包括使用对映异构纯的酸或碱形成盐。然后通过添加的手性残基的裂解使得非对映异构体衍生物可以转化为纯对映异构体。通过色谱法采用手性固定相(本技术领域众所周知的方法)也可以将化合物的外消旋混合物直接分离。可选择地，使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂通过本技术领域已知的方法通过立体选择性合成可以获得化合物的任何对映异构体。
所述化合物的一些晶型可以作为多晶型存在：这样的意向属于本发明。此外，有些化合物可以与水(即水合物)或常用有机溶剂形成溶剂化物，这种溶剂化物也包括在本发明的范围内。
同位素标记的式I的化合物或其制药学可接受的盐，包括通过PET或SPECT可测定的同位素标记的式I的化合物，也包括在本发明的范围内。这同样适用于以[13C]-、[14C]-、[3H]-、[18F]-、[125I]-或其它同位素富集的原子标记的式(I)的化合物，适合于受体结合或代谢研究。
定义
在本文公开的化合物的说明书中使用的一般性术语具有它们通常的含义。
本文使用的术语烷基是指单价饱和的支化或直链烃链。除非另外说明，这种链可以包含1至18个碳原子。这种烷基的代表为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等等。在本发明优选的实施方案中，烷基包含1至8个碳原子。相同的碳含量适用于母体术语“烷”，并适用于衍生的术语例如“烷氧基”和“硫代烷基”。
术语“芳基”包含单环或稠合二环和多环芳基，包括但是并不限于苯基、1，2，3，4-四氢-萘基、萘基和薁基。
术语“杂芳基”包括单环或稠合二环或多环芳环体系，其中一个或更多个碳原子被杂原子代替。术语“杂芳基”包括但不局限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、茚满基、茚基、苯并[b]噻吩基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并[1，2，5]噻-二唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、萘基、蝶啶基、薁基等。
“卤素”表示氯、氟、溴或碘；“杂”如在“杂烷基”“杂芳基”等等中表示包含一个或更多个N、O或S原子。
术语“经取代”表示特定的基团或部分具有一个或更多个取代基。其中任何基团都可以带有多重取代基，并提供可能的取代基的多样性，所述取代基独立选择并不必相同。术语“未取代”表示特定的基团不具有取代基。
“任选地取代”表示烷基或环烷基可以被或可以不被一个或更多个基团Y进一步取代，或芳基可以被或可以不被一个或更多个基团Z进一步取代。
“晶型”是指相同化合物的不同固体形式，例如多晶型体、溶剂化物和无定型形式。“多晶型”是其中化合物可以以不同的晶胞堆积排列结晶的晶体结构，其中它们都具有相同的元素组成。多晶型现象是由不同的结晶条件如温度、过饱和度水平、杂质的存在、溶剂的极性、冷却速率的影响而经常发生的现象。不同的多晶型通常具有不同的X-射线衍射图谱、固体NMR光谱、红外或拉曼光谱、熔点、密度、硬度、晶体形态、光学和电学性能、稳定性和溶解性。重结晶溶液、结晶速率、储存温度和其它因素可以导致一种晶型占优势。“溶剂化物”通常为包含化学计量量或非化学计量量的溶剂的晶型。通常，在结晶过程期间，有些化合物具有将固定摩尔比的溶剂分子截留在结晶固体中的倾向，因此形成溶剂化物。当溶剂为水时，可以形成“水合物”。式I的化合物和其制药学可接受的盐可以以水合物或溶剂化物的形式存在，且这种水合物和溶剂化物也包括在本发明中。其实例包括1/10水合物、1/4水合物、1/2水合物、单水合物、二盐酸化物1/2水合物、二盐酸化物二水合物、二盐酸化物3/2水合物等等。“无定型”形式是非长程有序的非晶体物质，并通常不提供明确的粉末X-射线衍射图谱。晶型概述已经由Byrn(1995)和Martin(1995)描述了。
关于取代基，术语“独立地”意指当可能存在多于一个这种取代基时，它们可以彼此相同或不同。
为了提供更简明的描述，本文中提供的一些定量的表达不使用术语“约”来限定。应该理解为无论是否明确使用术语“约”，本文提供的每个定量都意指实际给定的值，且其还意指基于本领域的普通技术可合理推断出的这种给定值的近似值，包括由于对于这些给定值的实验和/或测量条件而造成的近似值。
贯穿本书面说明的说明书和权利要求中的词语“包含”和该词语的变体，例如“含有”、“包括”不旨在排除其它添加剂、组分、整数或步骤。
针对式I的化合物可能可以作为原化学品给药，然而优选它们作为“药物组合物”提供。根据另一方面，本发明提供药物组合物，其包含式I的化合物、或其制药学可接受的盐、其水合物或溶剂化物、任选地与一种或更多种制药学可接受的载体和/或至少一种制药学可接受的辅料一起。载体和辅料必须在可以与制剂的其它成分相容和对其受药者无害的意义上是“可接受的”。
本文中使用的术语“组合物”涵盖了包含预定量或百分比的特定成分的产物，以及以特定用量组合特定成分所直接或间接得到的任何产物。关于药物组合物，该术语涵盖了包含一种或更多种活性成分，和包含惰性成分的任选的载体和/或辅料的产物，以及由任何两种或更多种成分的组合、络合作用或聚集作用、或由一种或更多种成分的离解、或由一种或更多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接得到的任何产物。通常，药物组合物通过使活性成分均匀并密切地与液体载体或细散固体载体或这二者结合来制备，且然后，如果必要，将产物加工成需要的制剂。药物组合物包括对疾病的进程或症状产生需要的效应的足够的活性目标化合物。据此，本发明的药物组合物涵盖了通过将本发明的化合物与任选制药学可接受的载体和/或辅料混合而制备的任何组合物。“制药学可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并对其受药者无害。
本发明的化合物作为碳酸酐酶抑制剂的亲和力按照如下所述那样测定。从对于给定的式I的化合物测得的效能，可以评估理论上的最低有效剂量。在化合物的浓度等于测量的抑制常数的两倍的情况下，可能接近100％的碳酸酐酶被所述化合物占据。通过将浓度转化为mg化合物/kg患者，获得理论上的最低有效剂量，假设理想的生物利用度。药动学、药效学和其它条件可能使实际给予的剂量变为较高或较低的值。活性成分的典型的每日剂量在广泛的范围内变化并取决于不同的因素如相关的适应症，给药途径，患者的年龄、体重和性别，并可以由医生决定。通常，以单次剂量或单剂量给予患者的总每日剂量可以为，例如，每日0.001至10mg/kg体重的量的全部式I的活性成分。这些剂量每日分一次至三次，或根据效力需要的频率，并至少两个月的周期，或典型地至少六个月或长期地给予需要治疗的患者。
在本文中使用的术语“治疗有效量”是指通过给予本发明的组合物来治疗可治疗的症状的治疗药剂的用量。所述用量是足以在组织系统、动物体或人体中显示可检测到的治疗或改善反应的用量。该效应可以包括，例如治疗本文中列举的症状。对于受治疗者的精确有效量取决于受治疗者的体重和健康状况、治疗的症状的本质和程度、治疗医生(研究者、兽医、药师或其它临床医师)的建议、针对给药途径选择的疗法或联合疗法。因此，预先规定精确的有效量是没用的。
术语“制药学可接受的盐”是指在安全药物评价的范围内，适合与人体和低等动物的组织无不适当的毒性、刺激、变态反应等等地接触使用，并符合合理的利/害比。制药学可接受的盐是本技术领域众所周知的。它们可以在最后离析和纯化本发明的化合物时原位制备或通过将它们与制药学可接受的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸反应分开制备(Berge，1977)。“游离碱”形式可以通过盐与碱或酸接触而再生，并以常用的方法分离出母体化合物。所述化合物的母体形式在某些物理特性，如在极性溶剂中的溶解性方面，与各种盐形式不同，但是另外，对于本发明的目的所述的盐等同于化合物的母体形式。
本文中使用的术语“治疗”是指哺乳动物，例如人类的症状或疾病的任何治疗方法，并包括：(1)抑制疾病或症状，即抑制其发展，(2)减轻疾病或症状，即导致症状衰退，或(3)终止疾病的症状。
术语“抑制”包括其普遍接受的含义包括阻止、预防、抑制、减轻、改善和延缓、终止或逆转进程、严重程度或导致的症状。因此，适合地话，本发明的方法包括药物治疗和/或预防性给药。
如在本文中使用的那样，术语“药物治疗”旨在包括对人体或其它哺乳动物体内或体外实施预防、诊断和治疗的方式。
“哺乳动物”包括经济上重要的动物如牛、绵羊和猪，特别是那些产肉的动物，以及家养动物、运动用动物、动物园动物和人类，优选后者。
本文中使用的“受治疗者”是指作为治疗、观察或试验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
在本文中使用的“肥胖症”是指其中人具有至少为30的身高体重指数(BMI)，以重量/身高的平方(kg/m2)计的状况。通常认为具有至少25.9至少于30的BMI的这些人超重。通常具有正常体重的那些人具有19.9至少于25.9的BMI。本文中肥胖症可能由于任何原因，无论遗传或环境的原因。可能引起肥胖症的疾病或是肥胖症的原因的病症的实例包括暴食和贪食、多囊卵巢疾病、颅咽管瘤、Prader-Willi综合征、垂体综合征、II-型糖尿病、生长激素缺乏、正常变异身材矮小症、Turners综合征和显示代谢活性降低或作为总去脂体重的百分比的静息能量消耗减少的其它病理状况，例如患有急性淋巴细胞性白血病的儿童。
实施例
分析方法
除非另外说明，使用Bruker Avance 500(1H：500MHz，13C：125MHz)于300K下在指示溶液中测定核磁共振波谱(1H NMR和13C NMR，APT)。在获自Cambridge Isotope Laboratories Ltd.的氘化二甲基亚砜中测定波谱。以ppm提供来自四甲基硅烷(1H，13C)低磁场的化学位移(δ)。以Hz提供偶合常数J。NMR波谱中的峰形以符号“q”(四重峰)、“dq”(双四重峰)、“t”(三重峰)、“dt”(双三重峰)、“d”(二重峰)、“dd”(双二重峰)、“s”(单峰)、“bs”(宽单峰)和“m”(多重峰)说明。
在Büchi B-545熔点仪上记录熔点。
在具有MassLynx软件的Micromass QTOF-2仪上记录质谱以获得并重组数据。精确质量测量为准分子离子[M+H]+。
涉及湿气敏感性化合物或条件的全部反应都在无水氮气气氛中进行。
使用薄层色谱法(TLC)在二氧化硅涂布的塑料片上(Merck预涂硅胶60F254)使用指示洗脱液监测反应。通过UV光(254nm)或I2目测检验色谱斑。
所有的溶剂都在使用前新蒸馏过。所有其它购得的化学品都未经进一步纯化使用。
合成概述
其合成方法在以下描述的特定化合物旨在进一步更详细地说明本发明并不意味着以任何方式限制本发明。鉴于本文公开的本发明的书面说明和实验，本发明的其它实施方案对于本领域的技术人员显而易见。所述书面说明和实施例必须认为只是举例说明。
图1概括了式I化合物的一种合成法：
Figure GPA00001058762000121
图1
在优选的实施方案中，使用式II的化合物实施图1的方法，其中R1和R2都为氢和其中Hal为氯。
在另一个优选实施方案中，使用式III的化合物实施图I的方法，其选自：[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲醇；[(1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]-庚-2-基]甲醇；[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]乙醇、[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲醇、(1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基-甲醇和(4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2基甲醇，优选[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲醇。
具体合成方法的选择取决于本领域技术人员已知的因素如官能团与使用的试剂的相容性、使用保护基、催化剂、活化剂和偶合剂的可能性和在制备的最终的化合物中存在的最终结构特性。
使用本技术领域众所周知的方法可以获得制药学可接受的盐，例如通过将本发明的化合物与适合的酸如无机酸或有机酸混合。
实施例1：合成[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基-氨基磺酸酯--化合物1
Figure GPA00001058762000131
将氨磺酰氯(1.67g，14.45mmol)以一次性添加到于0℃下搅拌着的[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲醇[(-)-反式-桃金娘烷醇](1.115g，7.23mmol)在无水DMA(12ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h且然后倒入50ml的冷饱和氯化钠水溶液(盐水)中。将得到的溶液使用乙酸乙酯萃取(3×25ml)，将合并的有机层使用冷的饱和氯化钠水溶液洗涤(盐水，2×25ml)并用MgSO4干燥。在减压下浓缩后，将粗产物通过急骤层析在硅胶(约45g，洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)上提纯，提供1.558g(6.68mmol)呈白色固体的纯氨基磺酸酯；mp 67-68℃；产率92％。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：0.82(s，3H，CH3)，1.20(s，3H，CH3)，1.20-1.38(m，2H)，1.53-1.63(m，1H)，1.69-1.79(m，2H)，1.81-1.87(m，2H)，2.01-2.08(m，1H)，2.23-2.33(m，1H)，3.80(d，J＝7.8Hz，2H，CHCH2OSO2)，7.38(s，2H，SO2NH2)。
13C NMR(DMSO-d6)，δ：17.23，19.97，22.88，23.51，26.44，34.03，38.74，40.18，41.51，71.87。
HR-MS(ESI，负离子)：测得232.1011；针对C10H18NO3S(M-H)-计算为232.1007。
[α]D 20-12，4°(在甲醇中c＝0.525mol/L)。
实施例2：合成[(1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基-氨基磺酸酯--化合物2
Figure GPA00001058762000141
将氨磺酰氯(1.67g，14.45mmol)以一次性添加到于0℃下搅拌着的[(1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲醇[(+)-反式-桃金娘烷醇](1.115g，7.23mmol)在无水DMA(12ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h且然后倒入50ml的冷饱和氯化钠水溶液(盐水)中。将得到的溶液使用乙酸乙酯萃取(3×25ml)，将合并的有机层使用冷的饱和氯化钠水溶液洗涤(盐水，2×25ml)并用MgSO4干燥。在减压下浓缩后，将粗产物通过急骤层析在硅胶(约45g，洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)上提纯，提供1.507g(6.46mmol)呈白色固体的纯氨基磺酸酯；mp 67-68℃；产率89％。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：0.82(s，3H，CH3)，1.20(s，3H，CH3)，1.20-1.29(m，1H)，1.33(d，J＝9.9Hz，1H)，1.53-1.63(m，1H)，1.69-1.78(m，2H)，1.81-1.87(m，2H)，2.00-2.07(m，2H)，2.21-2.33(m，1H)，3.80(d，J＝6.5Hz，2H，CHCH2OSO2)，7.38(s，2H，SO2NH2)。
13C NMR(DMSO-d6)，δ：17.22，19.96，22.87，23.50，26.43，34.02，38.74，40.17，41.50，71.86。
HR-MS(ESI，负离子)：测得232.1012；针对C10H18NO3S(M-H)-计算为232.1007。
[α]D 20+12,8°(在甲醇中c＝0,93mol/L)。
实施例3：合成[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]乙基-氨基磺酸酯--化合物3
Figure GPA00001058762000151
将氨磺酰氯(0.1156g，1mmol)添加到于0℃下搅拌着的[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]乙醇(0.084g，0.5mmol)在无水DMA(0.75ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h且然后倒入10ml的冷饱和氯化钠水溶液中(盐水)。将得到的溶液使用乙酸乙酯萃取(3×10ml)，将合并的有机层使用冷饱和氯化钠水溶液洗涤(盐水，10ml)并用MgSO4干燥。在减压下浓缩后，将粗产物通过急骤层析在硅胶(约3g，洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)上提纯，提供0.221g(0.445mmol)呈白色固体的纯氨基磺酸酯；mp49.5-51.5℃；产率89％。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：0.80-0.92(m，1H)，0.99(s，3H，CH3)，1.17(s，3H，CH3)，1.40-1.53(m，1H)，1.63-2.13(m，8H)，2.23-2.40(m，1H)，4.01(t，J＝6.6Hz，2H，CH2CH2OSO2)，7.36(s，2H，SO2NH2)。
13C NMR(DMSO-d6)，δ：21.30，22.96，25.90，27.90，32.95，35.98，36.60，38.23，40.74，45.44，67.72。
HR-MS(ESI，负离子)：测得246.1173；针对C11H20NO3S(M-H)-计算为246.1164。
[α]D 20-19.3°(c＝1.1，DCM)。
实施例4至6：合成[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基氨基磺酸酯(化合物4)，(1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基-甲基氨基磺酸酯(化合物5)和(4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2基甲基氨基磺酸酯(化合物6)
可以以相似的方式通过分别由用于合成化合物4的[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲醇，用于合成化合物5的(1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基-甲醇，用于合成化合物6的(4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2基-甲醇中任一种代替作为起始原料的醇来制备化合物4至6。
实施例7：化合物1的制剂用于动物研究
对于口服(p.o.)给药，将化合物作为在包含1％的甲基羟基乙基纤维素(m/m)和0.1％的润湿剂泊洛沙姆188(非离子聚氧亚乙基-聚氧亚丙基共聚物)的赋形剂在水中的悬浮液的形式提供。所述制备在带有研杵的研钵中完成并将pH调整至中性条件。
对于腹腔内(i.p.)给药：向在玻璃管中的需要量的固体化合物1中加入一些玻璃珠并将固体通过涡流研磨2分钟。在添加1ml 1％的甲基纤维素和5％的甘露醇在水中的溶液后，将所述化合物通过涡流悬浮10分钟。最后将pH调整至7。
对于静脉内(i.v.)给药：将所述化合物溶解于生理盐水(0.9％NaCl)中并将pH调整至7。
7.1药理试验方法
在药理试验方法中引用的实施例号涉及以下所述的制备实施例。
7.2人碳酸酐同工酶的体外抑制
通过使用自动移液器
Figure GPA00001058762000161
将通式I的测试化合物在96孔的微孔板上使用重蒸馏水稀释。从不同的稀释板上将20μl的等分试样使用移液操作台(Tecan)转移到96孔的黑分析板上。在第二步中，添加148μl磷酸钾缓冲液(20mM，pH7.4)，和作为第三步，将20μl酶溶液(1μm来自红细胞的人碳酸酐同工酶I(Sigma-Aldrich)或来自红细胞的人碳酸酐酶II(Sigma Aldrich)，或重组人碳酸酐同工酶VB(R&DSystems)，溶解在碳酸钾缓冲液中)在室温下温育60min并在预温育期末(FLU-1)读取荧光信号(Tecan
Figure GPA00001058762000163
荧光读数器；激发波长：280nm；发射波长：465nm)。在预温育时间后，添加20μl含水丹磺酰胺溶液(1mM丹磺酰胺(Sigma-Aldrich)，溶解于盐酸中)在60分钟内于37℃每隔10分钟读取荧光信号。使用时间点60min(FLU-2)的荧光数据来计算。分析用混合物的总体积总计208μl。碳酸酐酶I的最终浓度为10-7M/L，碳酸酐酶II的最终浓度为10-7M/L，碳酸酐酶VB的最终浓度为5×10-6M/L，丹磺酰胺的最终浓度分别为10-7或2.5×10-6或5×10-6，且化合物的最终浓度为10-7M/L和10-6M/L。作为化合物溶剂的DMSO的最终浓度为0.1％。每个微孔板还包括不含化合物和酶的空白组，不含化合物的且依索唑胺(最终浓度5×10-8M/L)作为校验标准化合物的对照组。所有数据反映的都是单次测量结果。在由下式计算后，数据表达为％抑制：
％抑制＝100((1-(FLU-2化合物组-FLU-2空白组-FLU-1化合物组+FLU-1空白组)/(FLU-2对照组-FLU-2空白组-FLU-1对照组-FLU-1空白组))
可以使用每种化合物的％抑制数据和各自的最终浓度通过使用Prism 4软件来计算IC50。通过将Prism算法应用于非线性回归(曲线拟合)计算浓度作用数值：具有可变斜率的S形剂量效应和限制因素：顶端：100和底部0来得出浓度效应图。
在该试验模型中，在以下的表1中列出的通式I的测试物质显示以下提供的％抑制数据。
表1：测试物质的体外抑制hCA II效应
  化合物序号   酶   化合物的最终浓度   ％抑制
  1   碳酸酐酶I   0.1μM   85
  1   碳酸酐酶II   0.1μM   56
  1   碳酸酐酶VB   10μM   70
  2   碳酸酐酶I   0.1μM   70
  2   碳酸酐酶II   0.1μM   33
  2   碳酸酐酶VB   10μM   75
  3   碳酸酐酶I   0.1μM   28
  化合物序号   酶   化合物的最终浓度   ％抑制
  3   碳酸酐酶II   0.1μM   15
  3   碳酸酐酶VB   10μM   55
  4   碳酸酐酶I   1μM   80
  4   碳酸酐酶II   1μM   72
  4   碳酸酐酶VB   10μM   53
  5   碳酸酐酶I   1μM   91
  5   碳酸酐酶II   1μM   77
  5   碳酸酐酶VB   10μM   41
  6   碳酸酐酶I   1μM   94
  6   碳酸酐酶II   1μM   76
  6   碳酸酐酶VB   10μM   40
7.3小鼠中的短期体内摄食试验
该研究在雄C57B1/6小鼠(n＝每组12只)中展开。将小鼠置于昼夜颠倒的12/12h明/暗循环中(22:00照明)。随意给予它们食物(高热量饮食)和水。每日测量摄食量和耗水量。将通式I的测试化合物悬浮于在水中的1％甲基羟基乙基纤维素和0.1％(v/v)的泊洛沙姆188中并通过口服管饲法以50mg/kg/日的剂量每日二次给药3天。一半剂量于8.00-10.00h给予；剩下的一半剂量在14.00-15.00h之间给予。
在上述的试验模型中，当与对照组相比时测试物质导致动物72h摄食减少，如以下表2中提供的那样。
表2：测试物质对摄食的影响
  化合物序号   摄食[对照组的％]
  1   69.4％(3天)
7.4对海马神经元的轴突外生的影响
轴突外生是评价化合物的神经营养性效能的重要参数。在胚胎海马神经元的培养物中测试化合物1提高轴突外生的能力。将来自孕期Wistar雌大鼠的海马神经元在DNAse I(Roche，Meylan)的存在下于37℃下经胰酶消化(胰蛋白酶-EDTA，Gibco)30min离解。通过添加由含有10％的胎牛血清(Gibco)的Dulbecco(DMEM；Gibco)改性的Eagle介质终止反应。将悬浮体使用10-ml的移液管和使用21G型针头注射器捣碎(triturate)并在室温下于350×g离心10分钟。将得到的小丸重新悬浮于含有2％的B27添加物(Gibco)和2mM谷氨酰胺(Gibco)的Neurobasal介质(Gibco)的培养介质中。在Neubauer血细胞计数器上使用苔盼蓝排斥试验(trypan blue exclusion test)(Sigma)计数活细胞并将其接种在30000个细胞每个使用聚-L-赖氨酸(Sigma)预涂的陪替氏培养皿(Nunc)的基底上。使细胞粘附2h并在湿润的培养箱中于37℃下在5％CO2-95％空气气氛中保存。
在粘附后，将赋形剂和不同浓度(1μM、3μM、10μM和30μM)的测试化合物添加到介质中。包括BDNF(50ng/ml，3.7nM)作为轴突生长的阳性对照。将测试化合物以与对照组和BNDF培养物平行的两个独立的培养物测试。
在将神经元于测试化合物中暴露3天后，将培养物在磷酸盐缓冲盐水(PBS，Gibco)中洗涤并使用在PBS中的2.5％的戊二醛固定化。使用固定在显微镜(Nikon，objective 40×)上的数码相机(Coolpix 995；Nikon)每种条件下拍摄几张具有不含任何分支的轴突的细胞的照片(～80)。使用自动计算长度的成像软件(Image-Pro Plus，法国)将轴突绘制在电脑屏幕上。
正如所料，50ng/ml BDNF治疗与从海马神经元上长出轴突有关。在第一个培养物中BNDF刺激轴突的长度从105.7±3.2μm(平均值±SEM；n＝83)长到131.6±3.1μm(n＝79)平均增长24.5μM；在第二个培养物中，BNDF刺激轴突长度从109.3±3.1μm(平均值±SEM；n＝86)长到118.7±2.8μm(n＝82)平均增长8.6μm。当将这两个培养物由相应的平均对照轴突长度标准化时，存在16.4％的BNDF诱导增长。
化合物1的效能
如在表3中所示的那样，化合物1的全部试验浓度都与轴突长度的显著提高有关。与对照水平相比，对于全部试验浓度而言轴突外生的效果相当，提高了9％至15％。最有效的浓度是30μM，这可以与BDNF的效应相比。
表3与对照条件相比化合物1对轴突外生的作用
Figure GPA00001058762000191
总之，该研究说明化合物1对促进海马神经元中的轴突外生有效。
7.5小鼠中的电休克阈值试验(ECSTT)来测定测试化合物的抗惊厥性
测定诱导惊厥或抗惊厥活性的方法按照Swinyard等人所述(J.Pharmacol.Exp.Ther.1952，106，319-330)。通过连接于恒定电流休克发生器(Ugo Basile：Type 7801)上的角膜电极给予小鼠ECS(直流电，0.4s，50Hz)。
在ECS之前60分钟以10、30和100mg/kg的剂量p.o.给药来测试化合物1。其中在ECS之前60分钟口服给予赋形剂的一组作为对照组。在相同的实验条件下给予安定(8mg/kg p.o.)作为阳性抗惊厥参考物质。
将23只小鼠的治疗组如下暴露于ECS中：将动物n°1暴露于30mA的ECS中。如果动物n°1在最多5秒钟内不惊厥(强直惊厥)，将动物n°2暴露于40mA的更高的电流中。如果动物n°2还没有惊厥，那么对于下一只动物将电流进一步提高(提高10mA)直至观察到首次强直惊厥。一旦观察到首次强直惊厥，对于下一只动物将ECS的强度降低5mA且然后取决于前一只动物惊厥与否将动物与动物之间的电流强度减少或提高5mA。提供的最低强度为25mA和提供的最高强度为95mA。电惊厥休克的阈值测定为在最后的20只小鼠中给予的平均电流。
结果以与对照组的百分比变化来代表。在动物惊厥试验后约30分钟还要记录死亡数。试验盲法进行。正百分比变化表明抗惊厥效应。负百分比变化表明促惊厥效应。
通过将治疗组与赋形剂对照组比较使用不成对Student′st检验分析定量数据。通过治疗组与赋形剂对照组比较使用Fisher′s确切概率检验来分析数量数据(quantal data)。
表4：化合物1和安定在小鼠电惊厥休克(ECS)阈值试验中的效果(每组20只小鼠)
Figure GPA00001058762000211
Student′st检验：NS＝不显著；*＝p＜0.05；***＝p＜0.001。
Fisher′s确切检验(死亡数)：未说明＝不明显。
(#)：最小值＝30mA；最大值＝95mA。
在试验前60分钟p.o.给予的化合物1(10、30和100mg/kg)在全部三种剂量下都剂量依赖地并显著地提高诱发强直惊厥的电流阈值(分别为+10％，p＜0.05；+19％，p＜0.001和+141％，p＜0.001)。在100mg/kg po时获得的最大效应与抗惊厥参考化合物安定的效应相近。这些数据表明化合物1具有抗癫痫性。
7.6糖尿病引起的神经病理性疼痛试验
在雄性Sprague Dawley大鼠(～200g)中，通过以55mg/kg的剂量静脉(尾静脉)注射链脲霉素(STZ；Sigma，L′Isle d′Abeau Chesnes，France)的缓冲后溶液诱发糖尿病。STZ在pH4.5的0.1mol/l的柠檬酸盐缓冲溶液中制备。对照组接受相同体积的柠檬酸缓冲液。STZ注射日被认作0日。一周后，使用尾部切口和血糖仪(G1ucotrend，RocheDiagnostic GmbH，德国)监测血糖水平。血糖≥260mg/dl的大鼠被认为患了糖尿病。
以在糖尿病组之间血糖水平可比的方式将STZ-大鼠分为6组(n＝每组10只动物)。所述组为：
1.)使用赋形剂治疗的非糖尿病对照组，
2.)使用赋形剂治疗的STZ处理的糖尿病组，
3.)-5.)使用10、30或50mg/kg p.o.化合物1治疗的STZ处理的糖尿病组。
6.)使用阳性参考化合物吗啡(3mg/kg sc)治疗的STZ处理的糖尿病组。
在行为试验之前1h p.o.给予化合物1和赋形剂(1％的甲基纤维素悬浮液)。在行为试验0.75h前，皮下注射吗啡。
在第10天进行两个行为疼痛试验。
第10天的冷浴试验：将每只动物都置于冷平台(1-4℃)上。记录在第一次反应(舔舐、动爪子、轻跳)之前在最多30s的条件下的等待时间。与在第一次反应之前STZ-大鼠显示缩短的时间(～10s)相比，在第一次反应之前对照组的动物可以提供20-30s的时间。该试验用于测量冷性痛觉超敏。
第10天的温板(38℃)试验：通常在冷浴试验后约2-3min对动物进行试验。将每个动物置于在调整到38℃的温板上(Slide warmerMH6616；Euromedex；法国)的玻璃圆筒中。记录第一次反应(舔舐、动爪子、轻跳或跳开躲避加热)的等待时间。截止时间设定为30s。该试验用于测量温诱痛觉超敏。
对来自每个参数的数据进行方差分析(ANOVA)。使用F检验保护下的最小显著差数法来配对比较：认为p-值≤0.05的为显著。通过将相应的赋形剂/对照组的反应设为100％和STZ/赋形剂组设为0％抑制来计算药物导致的抑制STZ-糖尿病引起的痛觉超敏和痛觉过敏。
Figure GPA00001058762000221
*与STZ/赋形剂组相比的显著偏差(p＜0.05)
在试验前1小时p.o.给予的化合物1(10、30和50mg/kg)剂量依赖地并显著地抑制在第10天的冷浴试验中STZ-糖尿病引起的冷性痛觉超敏。在试验前1小时p.o.给予的化合物1(30和50mg/kg)剂量依赖地并显著地抑制在第10天的温板试验中STZ-糖尿病引起的热性痛觉超敏。这些数据表明化合物1在神经病理性疼痛，特别是糖尿病性神经病理性疼痛方面具有潜力。
实施例8：药物制剂
对于临床使用，将式I的化合物配制药物组合物，因为包含本文中公开的化合物，更具体的是特定化合物，它们是本发明的重要和新的实施方案。可以使用的药物组合物的类型包括，但是不局限于片剂、丸剂、锭剂、糖衣丸、糖锭、硬或软胶囊、粉剂、扁囊剂、颗粒剂、栓剂、溶液、含水或油悬浮液、乳剂、洗剂、糖浆、软膏、凝胶、糊剂、乳霜、泡沫、吸入剂、喷雾剂、气雾剂或透皮贴剂和本文中公开的或对于本领域的技术人员从本书面说明和本技术领域的常识中明显的其它类型。活性成分，例如，也可以在环糊精、它们的醚或它们的酯中以包合复合物的形式存在。所述组合物可以用于口服、静脉内、皮下、气管、支气管、鼻内、肺部、透皮、口腔、直肠、胃肠外或其它途径给药。药物制剂包含至少一种式I的化合物与制药学可接受的辅料、稀释剂和/或载体的混合物。活性成分的总量适合地在制剂的约0.1％(w/w)至约100％(w/w)，适合地从0.5％至50％(w/w)，优选地从1％至25％(w/w)的范围内。
借助通常的方法使用辅料例如液体或固体、粉末状成分、例如制药学常用的液体或固体填料和膨胀剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、调味剂、着色剂和/或缓冲物质可以将本发明的化合物制备成适合的给药形式。常用的辅料包括碳酸镁、二氧化钛、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇和其它糖类或糖醇、滑石粉、乳蛋白质、明胶、淀粉、支链淀粉、纤维素和其衍生物、动物油和植物油例如鱼肝油、向日葵油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂诸如例如无菌水和一元或多元醇例如甘油，以及与崩解剂和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基延胡索酸钠和聚乙二醇蜡。然后可以将混合物加工为颗粒或压制成片。使用以下的成分制备片剂。
Figure GPA00001058762000241
将组分混合并压制成每个重230mg的片剂。
在混合以形成制剂之前，将活性成分分别与其它非活性成分预混合。在与非活性成分混合以形成制剂之前也可以将活性成分彼此混合。
可以使用包含本发明的活性成分、植物油、脂肪或其它适合于软明胶胶囊的赋形剂的混合物的胶囊来制备软明胶胶囊。硬明胶胶囊可以包含活性成分的颗粒。硬明胶胶囊也可以包含活性成分连同固体粉末状成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、土豆淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。硬明胶胶囊可以使用以下成分制备。
将以上成分混合并填充到定量120mg的硬明胶胶囊中。
用于直肠给药的剂量单位可以(i)以包含活性物质与中性脂基(fat base)混合的栓剂的形式；(ii)以明胶直肠胶囊的形式，其包含活性物质与植物油、石蜡油或其它适合于明胶直肠胶囊的赋形剂的混合物；(iii)以制备好的微型灌肠剂的形式；或(iv)以干燥的微型灌肠剂制剂的形式，以在给药前在适合的溶剂中即时重新配制。可以如下制备每个包含1mg活性成分的栓剂。
Figure GPA00001058762000251
使活性成分通过筛孔尺寸接近的网筛并悬浮在提前使用最少的必需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入通常2g容量的栓剂模中并使其冷却。
液体制剂可以以糖浆、酏剂、浓缩滴剂或悬浮液，例如包含活性成分和其余部分包含，例如，糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇与聚丙二醇的混合物的溶液或悬浮液形式制备。可以按照如下制备静脉内制剂。
Figure GPA00001058762000252
将所述化合物溶于Arlatone GTM、EtOH和水中并随后使用额外的水缓慢稀释。
如果需要，这种液体制剂可以包含着色剂、调味剂、防腐剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。液体制剂也可以以干粉剂的形式制备，其在使用前用适合的溶剂重构配制。用于肠胃外给药的溶液可以制备为本发明的配制剂在制药学可接受的溶剂中的溶液。这些溶液也可以包含稳定成分、防腐剂和/或缓冲成分。用于肠胃外给药的溶液也可以制备为干燥制剂，其在使用前与适合的溶剂重新配制。
以实施例和不受限制的方式，提供包含优选的化合物用于全身使用或局部施用的多种药物组合物。可以使用本发明的其它化合物或其组合代替(或添加)所述化合物。所述活性成分的浓度可以如本文讨论的那样在广泛的范围内变化。可能包含的成分的含量和类型是本技术领域众所周知的。
参考文献
Maryanoff等人，J.Med.Chem.1998，41，1315至1343。
Maryanoff等人，J.Med.Chem 1987，41，880至887。
Berge，S.M.：“Pharmaceutical salts”，J.PharmaceuticalScience，66，1-19(1977)。
Byrn等人，Pharmaceutical Research，12(7)，945-954，1995。
Martin，E.W.(Editor)，“Remington：The Science andPractice of Pharmacy”，Mack Publishing Company，19th Edition，Easton，Pa，Vol 2，Chapter 83，1447-1462，1995。
引用的专利和专利申请
EP 0 138 441

Claims (16)

1.式I的化合物，
Figure FPA00001058761900011
其中
R1和R2独立地选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基和环烷基任选地经至少一个取代基Y取代且其中芳基和杂芳基任选地经至少一个取代基Z取代，或其中R1和R2一起形成5或6-元环并可以额外地包含1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且所述5或6-元环任选地经至少一个取代基Y取代；
R3选自下组：(1S，2S，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基；(1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基；(1S，2R，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基；(1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基；(1S，4R)-3-甲基-二环[2.2.1]庚-2-基；二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基；(4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基；(1S，2R，4S)-1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基；(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基；和(1R，2R，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基；
n为0至3；
Y选自下组：烷基、烷氧基、硫代烷基、芳基、CO-芳基、杂芳基、氨基和羧基烷基；
Z选自下组：烷基、烷氧基、硫代烷基、卤素、芳基、CO-芳基、CN、杂芳基和羧基烷基；
和其制药学可接受的盐、水合物和溶剂化物。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地选自由氢和C1-C8烷基组成的组，其中C1-C8烷基任选地经至少一个选自下组的取代基Y取代：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8硫代烷基、C6-C12芳基、CO-C6-C12芳基、C6-C12杂芳基、氨基和羧基-C1-C8-烷基。
3.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中R1和R2都是氢。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中n是1或2，优选地n是1。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中所述化合物选自下组：[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基氨基磺酸酯、[(1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基氨基磺酸酯、[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]乙基氨基磺酸酯、[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基氨基磺酸酯和(1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基-甲基氨基磺酸酯和(4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基氨基磺酸酯，优选[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基氨基磺酸酯。
6.药剂，其包含根据权利要求1至5中任一项的化合物，或其制药学可接受的盐、水合物或溶剂化物。
7.药物组合物，其包含
A)药理学有效量的根据权利要求1至5中任一项的式I的化合物或其制药学可接受的盐、水合物或溶剂化物，作为活性成分；和
B)任选地，至少一种制药学可接受的载体和/或至少一种制药学可接受的辅料。
8.权利要求7的组合物，其中所述的组合物以片剂、丸剂、锭剂、糖衣丸、糖锭、硬或软胶囊、粉剂、扁囊剂、颗粒剂、栓剂、溶液、水或油悬浮液、乳剂、洗剂、糖浆、软膏、凝胶、糊剂、乳霜、泡沫、吸入剂、喷雾剂、气雾剂或透皮贴剂的形式。
9.权利要求7所要求的组合物，用来治疗肥胖症；I+II型糖尿病；代谢综合征；X综合征；糖尿病性神经病变；糖尿病性视网膜病变；糖尿病肾病；糖尿病性微血管病；糖尿病性大血管病；胰岛瘤；家族性高胰岛素低血糖症；男性型秃发；逼尿肌反射亢进；高血压，特别是动脉高压；血脂蛋白异常，特别是伴有出现/不出现低HDL-胆固醇的血脂蛋白异常的高甘油三酯血症；高尿酸血症；哮喘；葡萄糖代谢，特别是胰岛素抵抗；高血糖和/或葡糖耐受不良；神经保护；帕金森氏病；阿尔茨海默病；镇痛；心绞痛；心律失常；冠状动脉痉挛；外周血管疾病；脑血管痉挛；食欲调节；神经变性；疼痛，包括神经病理性疼痛和慢性疼痛；阳痿；青光眼；双相型障碍；偏头痛；酒精依赖；癌症和心血管疾病，其包括特别是心脏保护、心麻痹、冠心病、脑血管疾病和外周闭塞性动脉病和它们的并发症和/或继发疾病或症状。
10.制备根据权利要求1至5中任一项的式I的化合物的方法，其特征在于，将式II的化合物
Figure FPA00001058761900031
其中Hal代表卤素，选自氯和溴，优选氯，与式III的醇反应
Figure FPA00001058761900032
提供式I的化合物。
11.根据权利要求10的方法，其中R1和R2都是氢且其中Hal为氯。
12.根据权利要求10和11中任一项的方法，其中式III的化合物选自下组：[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲醇；[(1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]-庚-2-基]甲醇；[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]乙醇；[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲醇；(1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基-甲醇和(4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2基甲醇，优选[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲醇。
13.根据权利要求1至5中任一项的化合物或其制药学可接受的盐或溶剂化物用于制备药剂的用途，所述药剂用于治疗和/或预防肥胖症；I型糖尿病；II型糖尿病；代谢综合征；X综合征；糖尿病性神经病变；糖尿病性视网膜病变；糖尿病肾病；糖尿病性微血管病；糖尿病性大血管病；胰岛瘤；家族性高胰岛素低血糖症；男性型秃发；逼尿肌反射亢进；高血压，特别是动脉高压；血脂蛋白异常，特别是伴有出现/不出现低HDL-胆固醇的血脂蛋白异常的高甘油三酯血症；高尿酸血症；哮喘；葡萄糖代谢，特别是胰岛素抵抗；高血糖和/或葡糖耐受不良；神经保护；帕金森氏病；阿尔茨海默病；镇痛；心绞痛；心律失常；冠状动脉痉挛；外周血管疾病；脑血管痉挛；食欲调节；神经变性；疼痛，包括神经病理性疼痛和慢性疼痛；阳痿；青光眼；双相型障碍；偏头痛；酒精依赖；癌症和心血管疾病，其包括特别是心脏保护、心麻痹、冠心病、脑血管疾病和外周闭塞性动脉病和它们的并发症和/或继发疾病或症状。
14.根据权利要求1至5中任一项的化合物或其制药学可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于治疗肥胖症；I型糖尿病；II型糖尿病；代谢综合征；X综合征；糖尿病性神经病变；糖尿病性视网膜病变；糖尿病肾病；糖尿病性微血管病；糖尿病性大血管病；胰岛瘤；家族性高胰岛素低血糖症；男性型秃发；逼尿肌反射亢进；高血压，特别是动脉高压；血脂蛋白异常，特别是伴有出现/不出现低HDL-胆固醇的血脂蛋白异常的高甘油三酯血症；高尿酸血症；哮喘；葡萄糖代谢，特别是胰岛素抵抗；高血糖和/或葡糖耐受不良；神经保护；帕金森氏病；阿尔茨海默病；镇痛；心绞痛；心律失常；冠状动脉痉挛；外周血管疾病；脑血管痉挛；食欲调节；神经变性；疼痛，包括神经病理性疼痛和慢性疼痛；阳痿；青光眼；双相型障碍；偏头痛；酒精依赖；癌症和心血管疾病，其包括特别是心脏保护、心麻痹、冠心病、脑血管疾病和外周闭塞性动脉病和它们的并发症和/或继发疾病或症状。
15.治疗或预防哺乳动物或人类中的肥胖症；I型糖尿病；II型糖尿病；代谢综合征；X综合征；糖尿病性神经病变；糖尿病性视网膜病变；糖尿病肾病；糖尿病性微血管病；糖尿病性大血管病；胰岛瘤；家族性高胰岛素低血糖症；男性型秃发；逼尿肌反射亢进；高血压，特别是动脉高压；血脂蛋白异常，特别是伴有出现/不出现低HDL-胆固醇的血脂蛋白异常的高甘油三酯血症；高尿酸血症；哮喘；葡萄糖代谢，特别是胰岛素抵抗；高血糖和/或葡糖耐受不良；神经保护；帕金森氏病；阿尔茨海默病；镇痛；心绞痛；心律失常；冠状动脉痉挛；外周血管疾病；脑血管痉挛；食欲调节；神经变性；疼痛，包括神经病理性疼痛和慢性疼痛；阳痿；青光眼；双相型障碍；偏头痛；酒精依赖；癌症和心血管疾病，其包括特别是心脏保护、心麻痹、冠心病、脑血管疾病和外周闭塞性动脉病和它们的并发症和/或继发疾病或症状的方法，包括将治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项的式I的化合物给予有需要的受治疗者，任选连同制药学可接受的辅料和/或载体。
16.根据权利要求1至5中任一项的化合物或其生理上可接受的盐、水合物和溶剂化物用于治疗和/或预防哺乳动物优选人的肥胖症；I型糖尿病；II型糖尿病；代谢综合征；X综合征；糖尿病性神经病变；糖尿病性视网膜病变；糖尿病肾病；糖尿病性微血管病；糖尿病性大血管病；胰岛瘤；家族性高胰岛素低血糖症；男性型秃发；逼尿肌反射亢进；高血压，特别是动脉高压；血脂蛋白异常，特别是伴有出现/不出现低HDL-胆固醇的血脂蛋白异常的高甘油三酯血症；高尿酸血症；哮喘；葡萄糖代谢，特别是胰岛素抵抗；高血糖和/或葡糖耐受不良；神经保护；帕金森氏病；阿尔茨海默病；镇痛；心绞痛；心律失常；冠状动脉痉挛；外周血管疾病；脑血管痉挛；食欲调节；神经变性；疼痛，包括神经病理性疼痛和慢性疼痛；阳痿；青光眼；双相型障碍；偏头痛；酒精依赖；癌症和心血管疾病，其包括特别是心脏保护、心麻痹、冠心病、脑血管疾病和外周闭塞性动脉病和它们的并发症和/或继发疾病或症状的用途。
CN200880107423A 2007-10-19 2008-10-17 药用的新的氨基磺酸酯化合物 Pending CN101801921A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07118932 2007-10-19
EP07118932.8 2007-10-19
PCT/EP2008/064007 WO2009050252A1 (en) 2007-10-19 2008-10-17 Novel sulfamate compounds for medical use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101801921A true CN101801921A (zh) 2010-08-11

Family

ID=39495891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880107423A Pending CN101801921A (zh) 2007-10-19 2008-10-17 药用的新的氨基磺酸酯化合物

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP2207766A1 (zh)
JP (1) JP2011500641A (zh)
CN (1) CN101801921A (zh)
AR (1) AR070949A1 (zh)
AU (1) AU2008313663A1 (zh)
CA (1) CA2700568A1 (zh)
MX (1) MX2010002869A (zh)
RU (1) RU2010119646A (zh)
TW (1) TW200927090A (zh)
WO (1) WO2009050252A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102574782B (zh) * 2009-10-21 2014-10-08 拜耳知识产权有限责任公司 取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
BR112014031565B1 (pt) * 2012-06-21 2022-04-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Derivado de indanossulfamida inovador
EP3769759B1 (en) 2018-03-20 2023-11-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of an indanesulfamide derivative with perampanel for use in the treatment of epilepsy

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010002869A (es) 2010-03-31
AR070949A1 (es) 2010-05-19
JP2011500641A (ja) 2011-01-06
AU2008313663A1 (en) 2009-04-23
RU2010119646A (ru) 2011-11-27
CA2700568A1 (en) 2009-04-23
WO2009050252A1 (en) 2009-04-23
EP2207766A1 (en) 2010-07-21
TW200927090A (en) 2009-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2723233C (en) Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors
CN101484156B (zh) 组蛋白脱乙酰基酶和微管蛋白脱乙酰基酶抑制剂
CN105481706A (zh) 一类2-羟基查尔酮类化合物、其制备方法和用途
CN106456653A (zh) 高胰岛素血症相关病症的治疗
CN105439876A (zh) 2-羟基查尔酮胺类化合物、其制备方法和用途
CN111559991A (zh) 一种萘胺类化合物及其盐的制备方法和应用
JP2021520418A (ja) 高活性ｃｓｆ１ｒ阻害薬化合物
CN101801921A (zh) 药用的新的氨基磺酸酯化合物
CN103517902B (zh) 治疗β-地中海型贫血及镰刀型贫血症的方法及组合物
CN100522959C (zh) 一类6-芳基-3-环氨基甲基吡喃酮类衍生物的制备及用途
CN106699771A (zh) 隐丹参酮类化合物、制备方法和用途
JP2021073171A (ja) （ｒ）−ジミラセタム（１）と（ｓ）−ジミラセタム（２）を非ラセミ比で含む相乗的組成物
CN1341099A (zh) 含有稠合环取代基的2－氨基吡啶
CN105209032A (zh) 使用转录因子调节剂治疗癌症和其他病症
CN115232126A (zh) 一种β-卡波林-1,2,3-三唑化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用
US20030120073A1 (en) Alpha-ketocarboxylic acid based inhibitors of phosphoryl tyrosine phosphatases
CA2405025A1 (en) (2-aminoethyl) oxime derivatives for the treatment of depression
EA022158B1 (ru) Модуляторы активности гидролазы амидов жирных кислот
JP4604147B2 (ja) クマリン誘導体
US11964975B1 (en) 5-substituted aminopyrimido[6′,1′:2,3]imidazo[4,5-c][2,6]naphthyridine compounds as CK2 inhibitors
US11905289B1 (en) Pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[3,2-C]naphthyridine compounds as CK2 inhibitors
US11891395B1 (en) 5-substituted aminopyrazino[2′,1′:2,3]imidazo[4,5-C][2,7]naphthyridine compounds as CK2 inhibitors
CN101848907A (zh) 具有大麻素-cb1拮抗作用和乙酰胆碱酯酶抑制作用的组合的化合物
US11970499B1 (en) Pyrazolo[1,5-c]pyrimidine compounds as CK2 inhibitors
CN110305087B (zh) 一种5,6-二甲氧基茚酮化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1141787

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20100811

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1141787

Country of ref document: HK