CN105209032A - 使用转录因子调节剂治疗癌症和其他病症 - Google Patents

使用转录因子调节剂治疗癌症和其他病症 Download PDF

Info

Publication number
CN105209032A
CN105209032A CN201480026046.9A CN201480026046A CN105209032A CN 105209032 A CN105209032 A CN 105209032A CN 201480026046 A CN201480026046 A CN 201480026046A CN 105209032 A CN105209032 A CN 105209032A
Authority
CN
China
Prior art keywords
leukemia
cancer
group
pharmaceutically acceptable
method described
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480026046.9A
Other languages
English (en)
Inventor
陈林
陈小江
夏梦
武永庆
陈永恒
盖大海
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
C & C BIOPHARMA LLC
Original Assignee
C & C BIOPHARMA LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by C & C BIOPHARMA LLC filed Critical C & C BIOPHARMA LLC
Publication of CN105209032A publication Critical patent/CN105209032A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了新颖的方法，使用特定的化合物，以及其组合物和药物制剂，治疗可由转录因子和/或辅因子调节的癌症或其他病症。在某些实施方案中，该化合物时转录因子调节剂。血癌包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。白血病是一种血液或骨髓癌症，其特征时未成熟白细胞异常增生。白血病的确切病因尚未知晓，然而，白血病通常时由干细胞中DNA突变引起的。

Description

使用转录因子调节剂治疗癌症和其他病症
优先权声明
本申请要求2013年3月15日提交的美国专利申请序列号13/844396和2013年3月6日提交的美国临时专利申请序列号61/773798的优先权，其在此通过引用而等同于全部并入本文。
背景
血癌包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。白血病是一种血液或骨髓癌症，其特征是未成熟白细胞异常增生。白血病的确切病因尚未知晓，然而，白血病通常是由干细胞中DNA突变引起的。
白血病是儿童中最常见的恶性肿瘤。所有癌症中，白血病是儿童及20岁以下青少年中最常见和首要的致死原因(BloodCancers：Leukemia，Lymphoma，andMyeloma，http：//www.cdc.gov/features/hematologiccancers.)。虽然白血病分类方法众多，但最普遍的分类法是把白血病分为四个主要亚型：急性淋巴性白血病(ALL)，慢性淋巴性白血病(CLL)，急性粒细胞白血病(AML)和慢性粒细胞白血病(CML)(TypesofLeukemia.NationalCancerInstitute)
由于白血病不可能通过手术方法去除，标准的白血病治疗方案是化疗和放疗。在四个主要亚型中，慢性粒细胞白血病(CML)的治疗在伊马替尼(格列卫)被引入化疗方案后获得某些成功。不幸的是，慢性粒细胞白血病(CML)仅占成人白血病的15％(Faderletal，1999)。其他白血病患者则仍需要依赖传统化疗药物(如顺铂)，这类药物大多数本身具有明显毒性。
细胞毒类药物作用方式是通过直接破坏细胞DNA、整合进入DNA模板以干扰DNA合成、抑制微管的组装/解体、损害核酸合成、或者扰乱蛋白质合成等方式抑制细胞增殖。不幸的是，细胞毒类药物的作用是非特异性的，会同时杀死癌细胞和正常细胞，导致对患者的严重副作用。进一步的，由于干扰了DNA合成，细胞毒类药物会诱导新的DNA突变导致新的癌变(Carewetal.，2003；Sturmetal.，2003)。
由于缺乏有效治疗方案而当前的治疗方案伴随着副作用，因此有必要开发新一代治疗白血病及其他癌症的靶向类药物，改善疗效，并且降低副作用。
概述
本公开内容的一个方面涉及施用本文中所公开的一个或多个化合物、其组合物或其药物配方治疗癌症的方法。
本公开内容的另一个方面涉及使用本文中所公开的一个或多个化合物，其组合物或药物配方，用于生产制造用于治疗癌症的药品。在某些实施方案中，癌症指乳腺癌、中枢神经系统癌、直肠癌、前列腺癌、肺癌、白血病、肾癌、卵巢癌、黑色素癌、肝癌和/或宫颈癌。在某些实施方案中，当癌症是白血病时，白血病类型包括，但不限于，急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病(伊马替尼抗药)、多发性骨髓瘤、B细胞粒单核细胞白血病、T-细胞粒单核细胞白血病、双表B细胞白血病和/或淋巴瘤。
本公开内容的另一个方面涉及施用有疗效量的本文中所公开的一个或多个化合物，其组合物或药物配方治疗由转录因子和/或转录共因子调节的疾病。
本公开内容的另一个方面涉及使用本文中所公开的一个或多个化合物，其组合物或药物配方用于生产制造用于治疗由转录因子和/或转录共因子调节的疾病的药物。
附图简述
图1.不同浓度YT30及非活性YT19下REH、HL60及Nalm-6白血病细胞株的生长抑制
图2.注射YT30或溶剂对照的荷急性淋巴细胞白血病BALB/c裸小鼠的累积生存率。
详细说明
I.化合物
在某些实施例中，本文中所公开的化合物包括式I的结构，
包括其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学上可接受的盐和药学上可接受的立体异构体，其中：
R11-R19和R110各自独立地选自由氢、烃基、烯基、炔基、烃氧基、芳基、杂芳基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、羟基、卤代烃基和卤素组成的组，可选地由两个或多个R11-R19和R110取代基组合在一起形成多达12个原子的环：
L11和L13是链接基团，各自独立地选自由氨基、烃基氨基、芳基氨基、氧杂、酮基、NHC(＝O)、NR(C＝O)、S(＝O)和S(＝O)2的组成的组；并且
L12是一个链接基团，选自由多至10个碳原子链的组合组成的组，其中最多三个原子可被一个或多个选自由氧、氮以及硫原子的杂原子组成的组所取代，并且上述一个或多个杂原子组合可以被进一步取代为一个或多个选自由烃基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、苯并基、羟基、烃氧基、芳氧基、氧杂、酮基、酰氨基、磺酰氨基和氟组成的组中的取代基。在某些此类实施方案中，化合物是转录因子调节剂。
在某些实施方案中：
R11、R15、R16和R110各自独立选自由NH2和H组成的组，R11和R15中至少一个是H，R16和R110中至少一个是H，
R12和R14各自独立选自由H、芳基(如苯基)、烃基(如甲基、乙基、异丙基)、羟基、和芳基羰基(如苯基羰基)组成的组；
R13选自由H、烃基氨基(如二甲氨基)、芳基羰基(如苯基羰基)和芳基(如苯基)组成的组；
R17和R19各自独立地选自由H、卤素(如Br，F)、杂芳基(如吡啶基)、烃氧基(如-OCH3)，和卤代烃基(如CF3)组成的组；
R18选自H和卤素(如Br)
-L11-和-L13-自独立选自-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；并且
-L11-L12-L13-是对称结构-NH-C(＝O)-L12-C(＝O)-NH-，或不对称结构-NHC(＝O)-L12-NH-C(＝O)-，或-C(＝O)-NH-L12-C(＝O)-NH-。
式I化合物的实施方案包括但不限于表I中的化合物。
表1.式I化合物示例
在某些实施方案中，本文中所公开的化合物包括式II的结构，
包括其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学上可接受的盐和药学上可接受的立体异构体，其中：
R21和R22各自独立地选自由芳基和杂芳基组成的组。
在某些实施方案中：
R21选自由杂芳烃氧基(例如，其中烃氧基是C1-C2烃氧基，且杂芳基是吡啶基或苯并吡咯基)、杂芳烃基(例如，其中烃基是C1-C2烃基，且杂芳基是吡啶基或苯并吡咯基)、和杂芳基(如吡啶基)组成的组；并且
R22是芳基(例如氨基苯基)。在某些此类实施方案中，化合物是转录因子调节剂。
实施方案中式II化合物包括，但不限于，表2中所列化合物。
表2.式II化合物示例
在某些实施方案中，本文中所公开的化合物包括式V的结构
包括其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学上可接受的盐和药学上可接受的立体异构体，其中：
R51和R52各自独立地选自烃基、芳基和杂芳基组成的组。在某些此类实施方案中，化合物是转录因子调节剂。
在某些实施方案中：
R51为杂芳基(例如吡啶基，可选地由取代基团，例如氨基(如NH2)或卤素(如Br)取代)；并且
R52是芳基(例如苯基，可选地由取代基团，例如氨基(如NH2)或卤素(如Br)取代)。
实施方案中式V化合物包括，但不限于，表3中所列化合物。
表3.式V化合物示例
在某些实施方案中，本文中所公开的化合物包括式VI的结构：
包括其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学上可接受的盐和药学上可接受的立体异构体，其中：
R61和R62各自独立地选自由芳基和杂芳基组成的组。在某些此类实施方案中，化合物是转录因子调节剂。
在某些实施方案中：
R61选自由杂芳基(例如苯并吡咯基，被卤素(如Br)取代的苯并吡咯基、卤代烃基(如CF3)，或芳基(如苯基)取代的苯并吡咯基，以及被芳基(例如苯基)取代的呋喃基))、杂芳烃基(例如，其中烃基是C2-烃基，并且杂芳基是苯并吡咯基)、和杂芳烃氧基(例如，其中烃氧基是C1-烃氧基，并且杂芳基是吡啶基)；并且
R62是芳基(例如氨基苯基)。
实施方案中式VI化合物包括，但不限于，表4中所列化合物。
表4.式VI化合物示例
在某些实施方案中，本文中所公开的化合物包括式VII的结构：
包括其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学上可接受的盐和药学上可接受的立体异构体，其中：
R71和R72各自独立地选自由芳基和杂芳基组成的组，并且
L71具有-L72-L73-L74-结构，其中：
-L72-和-L73-为-C(＝O)-N-；并且
L73为至多10个碳原子的烃基链，其中可选地插入：
在某些此类实施方案中，化合物是转录因子调节剂。
在某些实施方案中：
R71为杂芳基(如苯并吡咯基)；
R72为芳基(如氨基苯基)；并且
L71为：
实施方案中式VII化合物包括，但不限于，表5中所列化合物。
表5.式VII化合物示例
在另一个实施方案中，本文中所公开的化合物包括结构I的结构：
包括其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学上可接受的盐和药学上可接受的立体异构体，其中：
A环和B环各自独立选自由苯基、吡啶基和N-烃基化的吡啶基环组成的组；
R1-R5各自独立选自由氢、卤素和卤代烃基组成的组，其中R1-R5中至少1个到2个为卤索和/或卤代烃基；
X1和X2各自独立选自-NHC(＝O)-或-C(＝O)-NH-；并且
L1为-(CH2)n-，其中n为4、5、6、7或8，其中一个或多个-CH2-基团可选地由一个或多个选自由-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NR-(其中R为氢、芳基或烃基)、-C＝C-、碳-碳三键、亚苯基(例如1，4-亚苯基)和亚环己基(如1，4-亚环己基)组成的组中的取代基代替。在某些此类实施方案中，化合物是转录因子调节剂。
在某些实施方案中，L1为-(CH2)n-，其中n为4，5，6，7或8。
在某些实施方案中，-X1-L1-X2-为-NHC(＝O)-L1-C(＝O)NH-。
在某些实施方案中，-X1-L1-X2-为-C(＝O)-NH-L1-C(＝O)NH-。
在某些实施方案中，A环为苯环，B环为吡啶环或N-烃基化吡啶环。
在某些实施方案中，A环和B环均为苯环。
在某些实施方案中，A环为吡啶基环，B环是苯环或N-烃基化的吡啶环。
在某些实施方案中，A环和B环均为吡啶环。
在某些实施方案中，A环是N-烃基化的吡啶基环，并且B环是苯环或吡啶环。
在某些实施方案中，A和B环均为N-烃基化的吡啶环。
在某些实施方案中，R4和/或R5为卤代烃基(例如三氟甲基)。
在某些实施方案中，R4和/或R5为卤素(例如Br)。
在某些实施方案中，R4和R5之一为卤代烃基(例如三氟甲基)，而另一个为卤素(例如Br)。
在某些实施方案中，R3和/或R4为卤代烃基(例如三氟甲基)。
在某些实施方案中，R3和/或R4为卤素(例如Br)。
在某些实施方案中，R3和R4之一为卤代烃基(例如三氟甲基)，而另一个为卤素(例如Br)。
在另一个实施方案中，本文中所公开的化合物包括结构II中的结构：
包括其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学上可接受的盐和药学上可接受的立体异构体，其中R1-R5、X1、X2、及L1的定义与上文相同。在某些此类实施方案中，化合物是转录因子调节剂。
在某些实施方案中，R4和/或R5为卤代烃基(例如三氟甲基)。
在某些实施方案中，R4和/或R5为卤素(例如Br)。
在某些实施方案中，R3和/或R4为卤代烃基(例如三氟甲基)。
在某些实施方案中，R3和/或R4为卤素(例如Br)。
在某些实施方案中，L1为-(CH2)n-，其中n为4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，-X1-L1-X2-为-NHC(＝O)-L1-C(＝O)NH-。
在某些实施方案中，-X1-L1-X2-为-C(＝O)-NH-L1-C(＝O)NH-。
在另一个实施方案中，本文中所公开的化合物包括选自由结构IIIA-IIIC组成的组中的结构：
包括其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学上可接受的盐和药学上可接受的立体异构体，其中
A环、R1-R5、X1、X2、及L1的定义与上文相同；并且
R7为具有1-3个碳原子(如甲基)烃基。在某些此类实施方案中，化合物是转录因子调节剂。
在某些实施方案中，结构IIIA-IIIC中的N-烃基化吡啶环可以带正电荷并且与一种或多种合适的反离子(例如，但不限于，从本文所述的药学上可接受的酸，例如乙酸、氟代乙酸或其它羧酸衍生的阴离子)成盐。
在某些实施方案中，R4和/或R5为卤代烃基(例如三氟甲基)。
在某些实施方案中，R4和/或R5为卤素(例如Br)。
在某些实施方案中，R4和R5之一为卤代烃基(例如三氟甲基)，而另一个为卤素(例如Br)。
在某些实施方案中，R3和/或R4为卤代烃基(例如三氟甲基)。
在某些实施方案中，R3和/或R4为卤素(例如Br)。
在某些实施方案中，R3和R4之一为卤代烃基(例如三氟甲基)，而另一个为卤素(例如Br)。
在某些实施方案中，A环是苯环。
在某些实施方案中，A环为吡啶环。
在某些实施方案中，A环是N-烃基化的吡啶基环。
在某些实施方案中，L1为-(CH2)n-，其中n为4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，-X1-L1-X2-为-NHC(＝O)-L1-C(＝O)NH-。
在某些实施方案中，-X1-L1-X2-为-C(＝O)-NH-L1-C(＝O)NH-。
在另一个实施方案中，本文中所公开的一个或多个化合物包括选自由结构IVA-IVD组成的组中的结构：
包括其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学上可接受的盐和药学上可接受的立体异构体，其中
B环、R1-R5、X1、X2、及L1的定义与上文相同。
R6为具有1-3个碳原子(如甲基)烃基。在某些此类实施方案中，化合物是转录因子调节剂。
在某些实施方案中，结构IVA-IVD中的N-烃基化吡啶环可以带正电荷并且与一种或多种合适的反离子(例如，但不限于，从本文所述的药学上可接受的酸，例如乙酸、氟代乙酸或其它羧酸衍生的阴离子)成盐。
在某些实施方案中，R4和/或R5为卤代烃基(例如三氟甲基)。
在某些实施方案中，R4和/或R5为卤素(例如Br)。
在某些实施方案中，R4和R5之一为卤代烃基(例如三氟甲基)，而另一个为卤素(例如Br)。
在某些实施方案中，R3和/或R4为卤代烃基(例如三氟甲基)。
在某些实施方案中，R3和/或R4为卤素(例如Br)。
在某些实施方案中，R3和R4之一为卤代烃基(例如三氟甲基)，而另一个为卤素(例如Br)。
在某些实施方案中，B环是苯环。
在某些实施方案中，B环为吡啶环。
在某些实施方案中，B环是N-烃基化的吡啶基环。
在某些实施方案中，L1为-(CH2)n-，其中n为4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，-X1-L1-X2-为-NHC(＝O)-L1-C(＝O)NH-。
在某些实施方案中，-X1-L1-X2-为-C(＝O)-NH-L1-C(＝O)NH-。
在另一个实施方案中，本文中所公开的化合物包括选自由结构VA-VE组成的组中的结构：
包括其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学上可接受的盐和药学上可接受的立体异构体，其中A环、B环、R1-R7、X1、X2及L1的定义与上文所述相同。在某些此类实施方案中，化合物是转录因子调节剂。
在某些实施方案中，结构VA-VE中的N-烃基化吡啶环可以带正电荷并且与一种或多种合适的反离子(例如，但不限于，从本文所述的药学上可接受的酸，例如乙酸、氟代乙酸或其它羧酸衍生的阴离子)成盐。
在某些实施方案中，L1为-(CH2)n-，其中n为4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，-X1-L1-X2-为-NHC(＝O)-L1-C(＝O)NH-。
在某些实施方案中，-X1-L1-X2-为-C(＝O)-NH-L1-C(＝O)NH-。
在另一个实施方案中，本文中所公开的化合物包括结构VI中的结构：
包括其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学上可接受的盐和药学上可接受的立体异构体，其中n、X1、及X2定义与上文相同。
在某些实施方案中，n为4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，-X1-(CH2)n-X2-为-NHC(＝O)-(CH2)n-C(＝O)NH-。
在某些实施方案中，-X1-(CH2)n-X2-为-C(＝O)-NH-(CH2)n-C(＝O)NH-。
在另一个实施方案中，本文中所公开的化合物包括选自由结构VIIA-VIIE组成的组中的结构：
包括其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学上可接受的盐和药学上可接受的立体异构体，其中A环、B环、R1-R7、X1、X2及L1的定义与上文相同。在某些此类实施方案中，化合物是转录因子调节剂。
在某些实施方案中，结构VIIA-VIIE中的N-烃基化吡啶环可以带正电荷并且与一种或多种合适的反离子(例如，但不限于，从本文所述的药学上可接受的酸，例如乙酸、氟代乙酸或其它羧酸衍生的阴离子)成盐。
在某些实施方案中，L1为-(CH2)n-，其中n为4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，-X1-L1-X2-为-NHC(＝O)-L1-C(＝O)NH-。
在某些实施方案中，-X1-L1-X2-为-C(＝O)-NH-L1-C(＝O)NH-。
在另一个实施方案中，本文中所公开的化合物包括结构VIII的结构：
包括其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学上可接受的盐和药学上可接受的立体异构体，其中n、X1及X2定义与上文相同。在某些此类实施方案中，化合物是转录因子调节剂。
在某些实施方案中，n为4，5，6，7，或8。
在某些实施方案中，-X1-(CH2)n-X2-为-NHC(＝O)-(CH2)n-C(＝O)NH-。
在某些实施方案中，-X1-(CH2)n-X2-为-C(＝O)-NH-(CH2)n-C(＝O)NH-。
如本文中所使用的术语“烃基”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的直链或支链烃。可选地，烃基可含有一个或多个不饱和键(如-C＝C-和碳-碳三键)。
如本文中所使用的术语“环烃基”指3-7个碳原子的非芳族环状烃环，并可选地包括烃基链接，通过该烃基链接进行连接，优选为如上文所定义C1-C6烃基连接基。这样的环可以可选地稠合到一个或多个环烃基环、芳环和/或杂芳基环。示例性的“环烃基”基团包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如本文中所使用的术语“杂环”或术语“杂环基”指的是含有的3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元环的烃基环，其中包括一个或多个选自S、O或N的取代杂原子。这样的环可以可选地稠合到一个或多个环烃基环、杂环、芳环和/或杂芳环。“杂环”基团的示例包括，但不限于，四氢呋喃、吡喃、1，4-二恶烷、1，3-二恶烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、四氢噻喃、四氢噻吩、哌嗪等等。
如本文中所使用的术语“芳基”指芳香环烃环(如苯环)，并可选地包括烃基链接，通过该烃基链接进行连接，优选为如上文定义C1-C6烃基连接基的芳香环烃环。这样的环可以可选地稠合到一个或多个其它芳环。“芳基”基团的示例包括，但不限于，苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基、咪唑基以及取代的衍生物。
如本文中所使用的术语“杂芳基”指环中含有一个或多个选自S、O或N的杂原子取代的芳族环状烃环，并可选地包括烃基链接，通过该烃基链接进行连接，优选为如上文所定义C1-C6烃基连接基的芳族环状烃环。这样的环可以可选地稠合到一个或多个其它芳环和/或杂芳基环。在此所用的“杂芳基”基团的示例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、氧代吡啶基、噻二唑基、异噻唑、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡咯、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基和它们的取代的衍生物。
如本文中所使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)。
如本文中所使用的术语“烃氧基”是一个或多个氢和/或碳原子被氧或羟基取代的烃基。
如本文中所使用的术语“芳氧基”指其中一个或多个氢原子被氧或羟基取代的芳基。
如本文中所使用的术语“烃基氨基”是指一个或多个氢和/或碳原子被氮或氨基所取代的烃基。
如本文中所使用的术语“芳基氨基”是指在氮上至少有一个芳基或杂芳基取代的氨基。在某些实施方案中，氮进一步被一个或多个选自由烃基、环烃基、杂环基、芳基、和杂芳基组成的组中的取代基取代。
如本文中所使用的术语“卤代烃基”指其中一个或多个氢和/或碳原子被卤原子取代的烃基。
如本文中所使用的术语“烃基羰基”指R′-C(＝O)-，其中R′是可选地取代的烃基。
如本文中所使用的术语“芳基羰基”指RC(＝O)-，其中R是可选地取代的芳基。
如本文中所使用的术语“取代”指在上一个或多个原子上的取代，其中每个原子可被上述的一个或多个取代基取代。取代的进一步示例包括，但不限于，卤素、烃基、烃氧基、烃基氨基、卤代烃基、-CN、和烃基羰基。
除非另有说明，所有取代基意味着包括可选地取代的取代基，即，无论是否有进一步取代的。例如，烃基可以是未取代的烃基或如上述定义取代的烃基。
如本文中所使用的，一个化合物或一个组合物的“药学上可接受”的指适用于生物对象的组织或器官而无过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，具有相称而合理的利益/风险比。如果所述化合物或组合物是能与其它成分共同使用，所述化合物或组合物与所述其他成分也具有兼容性。
如本文中所使用的，术语“溶剂化物”是指由可变化学计量的溶质(例如，本文中所公开的的化合物)和溶剂形成的复合物。这些溶剂在本发明的目的中可以不干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括，但不限于，水、水溶液(例如缓冲液)、甲醇、乙醇和乙酸。优选溶剂是药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的实例包括，但不限于，水、水溶液(例如缓冲液)、乙醇和乙酸。最优选，所使用的溶剂是水或水溶液(例如缓冲液)。合适的溶剂化物的实例有本发明中化合物的单水或二水合物或醇化物。
如本文中所使用的，化合物的药学上可接受的盐指任意药学上可接受的酸和/或碱与化合物(例如，本文中所公开的的化合物)所成的盐。合适的酸包括有机酸和无机酸。合适的碱包括有机和无机碱。合适的无机酸实例包括，但不限于：盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和硼酸。合适的有机酸实例包括但不限于：乙酸、三氟乙酸、甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲酸、乙醇酸、乳酸、柠檬酸和扁桃酸。合适的无机碱实例包括，但不限于：氨、羟乙胺和肼。合适的有机碱的例子包括，但不限于甲胺、乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羟基乙胺、吗啉、哌嗪和胍。本发明进一步适用于在此所述的所有化合物的水合物和多晶型物。
II.成分
本文中所公开的化合物可含有一个或多个手性原子，或者可能以两种或两种以上立体异构体的形式存在，立体异构提通常指对映体和/或非对映体。相应的，本文公开的化合物组成的组合物可包括立体异构体混合物或对映体混合物，也包括纯化的立体异构体，纯化的对映异构体，立体异构富集的混合物，或对映体富集的混合物。在此提供的组合物也包括上文所述结构代表的化合物的单独异构体或其处于完全或部分平衡的混合物。本文中所公开的的组合物还涵盖上文所述结构代表的化合物由于一个或多个手性中心反转形成的异构体的混合物。上文所述的结构的互变异构体，和互变异构体混合物也应该被理解为包括在与其对应的结构和优选范围之内。
所获外消旋物可以通过共知的机械或化学方法拆分成异构体。非对映体可优选通过外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成。合适的拆分剂的实例包括光学活性酸，诸如D型和L型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性的樟脑磺酸，如樟脑磺酸。对映体分离也可以利用填充有光学活性拆分剂的柱帮助下实现。非对映体分离也可通过标准纯化过程，如，层析或分步结晶，实现。
通过使用光学活性的起始原料，也可能利用上文所述方法获得本文中所公开的的包括转录因子调节剂结构的化合物。
III.药物制剂
如本文中所使用的，药物制剂包含有效治疗剂量的本文公开的一种或多种化合物或其组合物。在某些实施方案中，药物制剂还进一步包含药学上可接受的载体。
如本文中所使用的，“治疗有效量”，“治疗有效浓度”或“治疗有效剂量”指某个剂量，与相应的未接受该剂量治疗的对象相比，该剂量可改善疾病的治疗、治愈、预防、和改进疾病，病症或副作用的症状，或减缓疾病或病症的发展进程。
该剂量因多种因素而变化，这些因素包括但不限于化合物、其组合物、或药物制剂的特性(包括活性、药动学、药效学、和生物利用度)，所治疗的对象生理状态(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般健康状况、对给定的剂量的响应，和用药的类型)或细胞的生理状态，制剂中可药用的载体的特性，和给药途径。进一步的，所述化合物、其组合物或药物制剂是单独使用还是与其它药物、其他疗法/治疗、其他模式/方式联合施用，也会使治疗有效量有所变化。临床和药理领域的技术人员将能够通过常规实验确定有效量或治疗有效量，即通过监测细胞或对象对一个或多个化合物、其组合物、或药物制剂的施用响应，调整其相应的用量。依赖于上述因素，典型的剂量范围可为约0.1毫克/公斤至约100毫克/公斤或更多。在其他实施方案中，剂量范围可以从约0.1毫克/公斤至约100毫克/公斤；或约1毫克/公斤至约100毫克/公斤；或约5毫克/公斤至约100毫克/公斤。更多有关指导，请参见Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，21stEdition，Univ.ofSciencesinPhiladelphia(USIP)，LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphia，PA，2005，(雷明顿：药学科学和实践，第21版，费城科技大学(USIP)，LippincottWilliams&Wilkins，宾西法尼亚州，费城，2005)，其在此用于为确定治疗有效量提供额外的指导通过引用而等同于全部并入本文。
如本文中所使用的术语“大约”是指“大约”之后的数值的±10％、±5％、或±1％。
“药学上可接受的载体”指在药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其参与将活性成分从一个位置、体液、组织、器官(内部或外部)或身体部分，携带或运输到另一个位置、体液、组织、器官、或身体部分的。每种载体是“药学上可接受的”的，意味着其与药物制剂中其他成分，例如本文中所述的转录因子调节剂或其它成分，相容，并且适合与生物对象的组织或器官接触而不引发过度的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性、或其他问题或并发症、具有相称而合理的利益/风险比。
药学上可接受的载体是本领域所熟知的，包括，但不限于，(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)醇，例如乙醇和丙烷醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)在药物制剂中所使用的其他非毒性相容物质。
本文中所公开的药物制剂可包含接近生理状态所需的药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂及类似物质，例如，乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠和类似物。
本文中所公开的一种或多种化合物在药物制剂中的浓度可广泛变化，并且主要依据体液体积、粘度、体重以及类似因素，根据给药所选的特定给药模式和生物对象的需求相应地选择浓度。例如，本文所公开的化合物的浓度可为重量百分比约0.0001％至约100％、约0.001％至约50％、约0.01％至约30％、约0.1％至约20％、约1％至约10％。
合适的药学可接受的载体可考虑给药模式、以及化合物的物理和化学性质进行选择。
所属领域的技术人员将认识到，含有本文所公开的一种或多种化合物或其组合物的药物制剂可以通过各种不同途径给药，包括，但不限于，口服或肠胃外，如静脉注射。该组合物也可以通过皮下注射、皮下包埋、胃内、外敷和/或阴道给药方式给药。该组合物也可以通过注射或插管给药。
在一个实施方案中，药物载体可以是液体并且药物制剂将是溶液的形式。在另一个实施方案中，药学上可接受的载体是固体并且药物制剂形式是粉末、片剂、丸剂、或胶囊。在另一个实施方案中，药物载体是凝胶并且药物制剂是栓剂或乳膏等形式。
固体载体可以包括一种或多种物质，其可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或表崩解剂，也可以是包封材料。在粉剂中，载体是细碎的固体，用于与细碎的活性成分混合。在片剂中，活性成分与适当比例的具有适合压缩特性的载体混合，并且压制成所需的大小和形状。粉剂和片剂可优选含有高至约99％的本文中所公开的一种或多种转录因子调节剂。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，低熔点石蜡和离子交换树脂。
除了含有有效量的本文中所述的一种或多种化合物或其组合物外，本文中所提供的药物制剂还可以包括合适的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或载体。
该药物制剂可以作为含有其它溶质或助悬剂(例如，可以使溶液等渗的足量的盐水或葡萄糖、胆汁盐、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯80(油酸酯的山梨糖醇和其酐共聚的环氧乙烷)以及类似物)的无菌溶液或悬浮液形式给药。
额外的药物制剂对于所属领域的技术人员是显而易见的，包括涉及结合剂分子的缓释或控释制剂。用于配制多种其他缓释或控释手段的技术，如脂质体载体、生物可侵蚀的微粒或多孔珠、和长效注射技术，也为所属领域的技术人员所熟知。参见，例如，PCT/US93/0082948，其在此作为受控的多孔聚合微粒的发布的药物制剂递送的技术参考通过引用而等同于全部并入本文。缓释制剂的其它实例包括成型颗粒形式的半透性聚合物基质，如薄膜或微胶囊。缓释基质可以包括聚酯、水凝胶、聚交酯、左旋谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸、聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)、乙烯醋酸乙烯酯或聚-D共聚物(-)-3-羟基丁酸。缓释组合物也包括脂质体，其可通过所属领域中已知的若干种方法制备。
IV.治疗方法
本文中所公开的一个方面涉及治疗癌症或肿瘤的方法，包括给予对象本文中所公开的治疗有效剂量的一种或多种化合物、其组合物、或药物制剂。
最佳施用剂量可以由所属领域的技术人员来确定，并且将与所使用的特定化合物、其组合物或配方，制剂的强度、给药方式、以及疾病状况的进展而改变。其他依赖因素与接受治疗的具体对象有关，包括，但不限于，对象的年龄、体重、性别、饮食、给药时间、给药的时间和频率、药物的组合、反应敏感度、以及对治疗反感的反应。所述化合物、其组合物或药物制剂的给药可以连续或间歇进行。在任何治疗方案中，所述化合物、其组合物或药物制剂，可以单独或在包含两种或多种化合物或其组合物的鸡尾酒混合物的方式给予对象，其他的治疗剂，其组合物或类似物，包括，但不限于，耐受诱导剂、增效剂和副作用减轻剂。所有这些试剂均在普遍接受的有效剂量范围内施用，该剂量可参考EdwardR.Bamhart，N.J.(1987)出版的第41版医师的案头参考中所公开的内容，其在此通过引用而等同于全部并入本文。在某些实施方案中，合适的剂量水平通常为大约0.001至约每日50毫克每千克对象体重，可以单剂或多剂量给药。优选剂量水平将是大约0.005至约每日25毫克/公斤；更优选大约为每日0.01至约10毫克/公斤；更优选大约每日0.05至约1毫克/公斤。在一些实施方案中，所述日剂量可为大约10-6毫克/公斤至大约5克/公斤体重。
“治疗”或“医治”病症可知预防疾病的发生、减缓病情的发作或其发作速度、降低发病风险、预防或延迟所述病症相关的症状的发展、减少或终止与病症相关的症状、使病症完全或部分消退、或者是上述效果的某种组合。具体在癌症方面，“治疗”或“医治”可指减少肿瘤的大小或数目、减缓或预防肿瘤生长、减少或预防肿瘤癌变、降低肿瘤的分期或阻止肿瘤分期的提升。
在一些实施方案中，本文中所公开的一种或多种化合物或其组合物或者其药物制剂可与一种或多种另外的治疗剂共同施用以治疗癌症。在此所用“组合”或“在组合中”是指在治疗同一对象的同一癌症时，以任何顺序使用两种或多种物质、药物、治疗方案、治疗方法或它们的组合。这包括同时施用(在同一或分开的制剂中)，也包括可多达几天的时间间隔施用。这样的联合治疗也包括单次或多次施用一种或多种药剂、药物、治疗方案或治疗方式。此外，施用两种或多种药剂、药物、治疗方案、治疗模式或它们的组合可以是通过相同或不同的给药途径。
可与本文中所公开的化合物或其组合物或者其药物制剂联合施用的治疗剂实例包括但不限于，抗癌剂和放射性同位素治疗剂。治疗剂也可包括金属、合金、以及与螯合剂结合，作为放射致敏剂而使靶细胞较健康的细胞对放射治疗更敏感的金属间纳米颗粒或者核-壳纳米颗粒。
在一个实施方案中，所述治疗剂是抗癌剂。根据本文中所描述的某些实施例中使用的抗癌剂通常是细胞毒性或细胞抑制性的，可以包括，但不限于，烃化剂；抗代谢药物；抗肿瘤抗生素；拓扑异构酶抑制剂；有丝分裂抑制剂；激素(例如，皮质类固醇)；靶向的治疗剂(例如，选择性雌激素受体调节剂(SERMs))；毒素；免疫佐剂、免疫调节剂、和其它免疫疗法(例如，治疗性抗体及其片段、合成的或自全微生物或微生物成分获得的重组细胞因子和免疫刺激分子)；酶(例如，将前药在肿瘤部位裂解为细胞毒剂的酶)；核酸；反义寡核苷酸；核酸分子(例如，mRNA分子，cDNA分子或RNAi分子例如siRNA或shRNA)；螯合剂；硼化合物；光敏剂和染料。可根据本文所公开的某些实施例用于作为治疗剂的抗癌剂的实例包括，但不限于，13-顺-视黄酸、2-氯脱氧腺苷、5-氮胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、放线菌素-D、阿霉素、阿地白介素、阿利维A酸、全反式视黄酸、α-干扰素、六甲蜜胺、氨甲蝶呤、氨磷汀、阿那格雷、阿那曲唑、阿糖胞苷、三氧化二砷、安吖啶、氨基喜树碱、氨鲁米特、门冬酰胺酶、阿扎胞苷、杆菌卡介苗(BCG)、苯达莫司汀、贝沙罗汀、比卡鲁胺、硼替佐米、博莱霉素、白消安、甲酰四氢叶酸钙、亚叶酸、卡培他滨、卡奈替尼、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、可的松、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿法达贝泊汀、达沙替尼、道诺霉素、地西他滨、尼白介素、地塞米松、塞米松、右雷佐生、更生霉素、柔红霉素、达卡巴、多西紫杉醇、阿霉素、去氧氟尿苷、恩尿嘧啶、表柔比星、阿法依伯汀厄洛替尼、依维莫司、依西美坦、雌莫司汀、依托泊苷、非格司亭、氟甲睾酮、氟维司群、黄酮吡、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、吉非替尼、吉西他滨、奥佐米星、醋酸戈舍瑞林、粒-集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、六甲蜜胺、氢化可的松羟基脲、干扰素α、白介素-2、白细胞介素-11、异维甲酸、伊沙匹隆、伊达比星、伊马替尼、异环磷酰胺、伊立替康、拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、脂质体阿糖胞苷、洛莫司汀、氮芥、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、甲泼尼龙、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、奈拉滨、尼鲁米特、奥曲肽、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸、培美曲塞、PEG-干扰素、培门冬酶、培非司亭、PEG-L-门冬酰胺酶、喷司他丁、普卡霉素、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、罗米司亭、雷替曲塞、sapacitabine、沙格司亭、沙铂、索拉非尼、舒尼替尼、司莫司汀、链佐星、他莫昔芬、替加氟、替加氟-尿嘧啶、坦罗莫司、替莫唑胺、替尼泊苷、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、拓扑替康、托瑞米芬、维A酸、三甲曲沙、alrubicin、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、伏立诺他和唑来膦酸。
可根据本文中所描述的某些实施例中作为抗癌剂使用的治疗性抗体及其功能性片段，可包括，但不限于，阿仑单抗、贝伐单抗西妥昔单抗、依决洛单抗、吉妥珠单抗、替伊莫单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫和曲妥单抗和与本文中所列出的特定疾病相关的其他抗体。
可根据本文中所描述的某些实施例中作为抗癌剂使用的毒素，可以包括，但不限于，蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白、核糖核酸酶(RNA酶)、DNA酶I、葡萄球菌肠毒素A、商陆抗病毒蛋白、白树毒素、白喉毒素、假单胞菌外毒素和假单胞菌内毒素。
可根据本文中所描述的某些实施例中作为治疗剂的放射性同位素包括，但不限于，32P、89Sr、90Y、99mTc、99Mo、131I、153Sm、177Lu、186Re、213Bi、223Ra以及225Ac。
给药频率将取决于药物制剂中治疗剂(例如，本文中所公开的一种或多种化合物)的药物动力学参数。典型做法是，药物制剂会给药直至达到实现预期效果的剂量。因此制剂的施用方式可以是单剂给药、或是随时间推移多剂给药(以相同或不同的浓度/剂量)、或者是持续输注。进一步的剂量细化是业界常规做法。合适的剂量可以通过使用合适的剂量-反应数据米确定。取决于具体制剂的半衰期和清除率，长效药物制剂可以每3至4天，每周，或每两周施用一次。
在某些实施方案中，本文中所公开的一种或多种化合物或其组合物或其药物制剂可以与治疗剂或放射治疗联合施用。在一些实施方案中，上述一种或多种化合物或其组合物或者其药物制剂可与伊马替尼(格列卫)联合施用，用于治疗某些癌症。在一些此类实施方案中所治疗的癌症是白血病。在某些实施方案中，白血病的类型可以包括，但不限于，急性粒细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性粒细胞白血病(伊马替尼抗性的)、多发性骨髓瘤、B细胞粒单核细胞白血病、T-细胞粒单核细胞白血病、双表B细胞白血病和/或淋巴瘤。在某些这些实施方案中，白血病的类型可以使用本文中所公开的化合物治疗，包括，但不限于YT30。
在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、中枢神经系统癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、白血病、肾癌、卵巢癌、黑色素瘤、肝癌和/或子宫颈癌。
在某些实施方案中，所述癌症是白血病。在某些此类实施方案中，所述白血病类型可以包括，但不限于，急性粒细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性粒细胞白血病(伊马替尼抗性的)、多发性骨髓瘤、B细胞粒单核细胞白血病、T-细胞粒单核细胞白血病、双表B细胞白血病和/或淋巴瘤。在某些实施方案中，急性淋巴细胞白血病(ALL)是T-细胞ALL和/或B细胞ALL。在某些实施方案中，可治疗白血病的药物选自由包括YT29、YT30、YT45、YT46、YT51、YT53、YT54、YT58、YT61～YT63、YT65、YT67、YT68、YT73、YT74、YT76～YT80、YT86、YT88、YT91、YT99、YT108～YT110、YT116～YT118、YT121～YT123、YT127、YT128、YT131、YT132以及YT134～YT139组成的组中的一种或多种化合物。在某些实施方案中，可治疗白血病的药物选自由包含式I、式II、式V、式VI的组中选择的结构，式VII、结构I、结构II、结构IIIA、结构IIIB、结构IIIC、结构IVA、结构IVB、结构IVC、结构IVD、结构VA、结构VB、结构VC、结构VD、结构VE、结构VI、结构VIIA、结构VIIB、结构VIIC、结构VIID、结构VIIE和结构VIII结构的化合物组成的组中的一种或多种化合物。在某些此类实施方案中，所述白血病是急性淋巴细胞白血病(ALL)。
在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在某些此类实施方案中，所述乳腺癌的类型可以是转移性腺癌，浸润性导管癌，乳头状浸润性导管癌、和/或转移性乳腺癌肉瘤。在某些实施方案中，可治疗乳腺癌的化合物可以选自由YT30、YT86、YT88和YT128组成的组中的一种或多种化合物。在某些实施方案中，可治疗乳腺癌的化合物可以选自由包含式I、式VI、式VII、结构I、结构II、结构IIIA、结构IIIB、结构IIIC、结构IVA、结构IVB、结构IVC、结构IVD、结构VA、结构VB、结构VC、结构VD、结构VE和结构VI结构的化合物组成的组中的一种或多种化合物。
在某些实施方案中，所述癌症是中枢神经系统癌。在某些此类实施方案的，所述中枢神经系统癌的类型可以是成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、和/或神经胶质细胞瘤。在某些实施方案中，可治疗中枢神经系统癌的化合物可以选自由YT30、YT86、YT88和YT128组成的组中的一种或多种化合物。在某些实施方案中，治疗中枢神经系统癌的化合物可以选自由包含式I、式VI、式VII、结构I、结构II、结构IIIA、结构的IIIB、结构IIIC、结构IVA、结构IVB、结构IVC、结构IVD、结构VA、结构VB、结构VC、结构VD、结构VE和结构VI结构的化合物组成的组中的一种或多种化合物。
在某些实施方案中，所述癌症是直肠癌。在某些此类实施方案中，治疗直肠癌的化合物包括，但不限于，YT30。在某些此类实施方案中，治疗直肠癌的化合物可以选自由包含式I、结构I、结构II、结构IIIA、结构的IIIB、结构IIIC、结构IVA、结构IVB、结构IVC、结构IVD、结构VA、结构VB、结构VC、结构VD、结构VE和结构VI结构的化合物组成的组中的一种或多种化合物。
在某些实施方案中，所述癌症是子宫颈癌。在某些此类实施方案中，所述子宫颈癌的类型可以是人乳头瘤病毒(HPV)16型、和/或HPV18型阳性。在某些此类实施方案中，治疗子宫颈癌的化合物选自由YT30、YT86、YT88和YT128组成的组中的一种或多种化合物。在某些此类实施方案中，可治疗子宫颈癌的化合物可以选自由包含式I、式VI、式VII、结构I、结构II、结构IIIA、结构的IIIB、结构IIIC、结构IVA、结构IVB、结构IVC、结构IVD、结构VA、结构VB、结构VC、结构VD、结构VE和结构VI结构的化合物组成的组中的一种或多种化合物。
在某些实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在某些此类实施方案中，治疗卵巢癌的化合物选自由YT30、YT86、YT88和YT128组成的组中的一种或多种化合物。在某些此类实施方案中，治疗卵巢癌的化合物可以选自由包含式I、式VI、式VII、结构I、结构II、结构IIIA、结构IIIB、结构IIIC、结构IVA、结构IVB、结构IVC、结构IVD、结构VA、结构VB、结构VC、结构VD、结构VE和结构VI结构的化合物组成的组中的一种或多种化合物。
在某些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在某些此类实施方案中，可治疗前列腺癌的化合物选自由YT30和YT88组成的组中的一种或多种化合物。在某些此类实施方案中，可治疗前列腺癌的化合物可以选自由包含式I、式VI、结构I、结构II、结构IIIA、结构的IIIB、结构IIIC、结构IVA、结构IVB、结构IVC、结构IVD、结构VA、结构VB、结构VC、结构VD、结构VE和结构VI结构的化合物组成的组的一种或多种化合物。
在某些实施方案中，所述癌症是肾癌。在某些此类实施方案中，所述肾癌可以是透明细胞癌转移、肾细胞癌、肾梭形细胞癌和/或肾上腺样瘤。在某些此类实施方案中，可治疗肾癌的化合物选自由YT30、YT86、YT88和YTI28组成的组中的一种或多种化合物。在某些此类实施方案中，可治疗前列腺癌的化合物可以选自由包含式I、式VI、式VII、结构I、结构II、结构IIIA、结构IIIB、结构IIIC、结构IVA、结构IVB、结构IVC、结构IVD、结构VA、结构VB、结构VC、结构VD、结构VE和结构VI结构的化合物组成的组中一种或多种化合物。
在某些实施方案中，所述癌症是肺癌。在某些此类实施方案中，所述肺癌可以是非小细胞肺癌(NSCLC)、大细胞癌、鳞状细胞癌和/或腺癌。在某些此类实施方案中，可治疗肺癌的化合物选自由YT30、YT86和YT128组成的组中的一种或多种化合物。在某些此类实施方案中，可治疗肺癌的化合物可以选自由包含式I、式VI、式VII、结构I、结构II、结构IIIA、结构IIIB、结构IIIC、结构IVA、结构IVB、结构IVC、结构IVD、结构VA、结构VB、结构VC、结构VD、结构VE和结构VI结构的化合物所组成的组中的一种或多种化合物。
在某些实施方案中，所述癌症是黑色素瘤。在某些这些实施方案中，所述黑素瘤的类型可以是恶性黑素瘤无黑色素和/或黑色素黑瘤。在某些此类实施方案中，可治疗黑色素瘤的化合物可以是转录因子调节剂，包括，但不局限于，YT30。在某些实施方案中，如果癌症是黑色素瘤，可治疗黑色素瘤的化合物方案可以选自由包含式I、式VI、式VII、结构I、结构II、结构IIIA、结构IIIB、结构IIIC、结构IVA、结构IVB、结构IVC、结构IVD、结构VA、结构VB、结构VC、结构VD、结构VE和结构VI结构的化合物所组成的组中的一种或多种化合物。
在某些实施方案中，本文中所公开的某些特定化合物可能是治疗某些特定类型癌症的优选物。表6提供了本文中所提供的特定化合物治疗特定癌症类型的非限制性列表。在其他实施方案中，表6中列出的癌症类型可使用一个或多个表6未列出的化合物治疗，而表6列出的化合物也可以用于治疗表6中未列出的癌症类型。
表6：可被本文中所公开的一个或多个化合物治疗的癌症
本文中所公开的另一方面涉及使用本文中所公开的一种或多种化合物或其组合物或药物制剂制备用于治疗癌症的药品。对于该方面，化合物、其组合物和制剂都与上文所述一致，对癌症的治疗也与上文所述一致。
本文中所述的另一个方面涉及给予对象有效治疗量的本文中所公开的一种或多种化合物或其组合物或药物制剂，以治疗由转录因子和/或辅因子调控的病症的方法。在某些实施方案中，所述病症是与转录因子和/或辅因子功能障碍有关的疾病。在某些此类实施方案中，本文中所提供的化合物是转录因子调节剂。在某些实施方案中，所述转录因子选自由叉头盒蛋白P3(FOXP3)和肌细胞增强因子2(MEF2)组成的组。在某些实施方案中，所述转录因子调节剂与MEF2上MADS-box的一个高度保守的疏水槽结构结合。在某些实施方案中，所述疾病是如上所述的癌症，并且合适的化合物、其组合物、或药物制剂是也与上文所述相同。
在本文中所提供的化合物为转录因子调节剂的某些实施方案中，所述化合物可以选择性地与转录因子或辅助因子结合。
在本文中所提供的化合物为转录因子调节剂的某些实施方案中，所述化合物可调节与某些疾病有关的转录因子的功能。在某些实施方案中，所述疾病为本文中所述的癌症。
在本文中所提供的化合物为转录因子调节剂的某些实施方案中，所述化合物可直接与转录因子结合并调控转录因子与转录辅助因子，如共激活因子和共抑制因子，的结合。在某些实施方案中，转录辅助因子选自由钙调磷酸酶结合蛋白1、组蛋白去乙酰化酶(HDACs)、E1A结合蛋白P300、CREB结合蛋白、细胞外信号调节激酶5、成肌细胞分化蛋白、Smad蛋白蛋白、激活的T细胞、心肌素、和正转录延伸因子B的核因子所组成的组。在某些实施方案中，转录辅助因子为IIa类组蛋白去乙酰化酶。
本文中所公开的另一方面涉及使用本文中所公开的的一种或多种化合物或其组合物或药物制剂制备用于治疗由转录因子和/或转录辅助因子调节的病症的药品。对于该方面，一种或多种化合物或其组合物或者其药物制剂中，转录因子和/或辅因子、以及由转录因子和/或辅因子调控的病症与上文中所述相同，并且对所述病症的治疗也与上文中所述相同。
以下实施例旨在阐明本发明中的各种实施方案。因此，所讨论的具体实施例不应被解释为对本发明范围的限制。对于所属领域的技术人员来说，可制作不脱离本发明范畴的各种等同物、改变、以及修饰，都是显而易见的，并且此类等价实施方案应当被认定为包括在本文之内。此外，本文中所引用的所有参考文献，其在此通过引用而等同于全部并入本文。
示例
示例1：化合物对多种白血病细胞株生长的作用。
实验方法
细胞处理。各种人类白血病细胞生长至对数期后接种至24孔板。铺板细胞37℃，5％CO2加湿培养箱孵育24小时，并用本文中所公开的各种浓度的YT30或其它化合物处理。经处理的细胞再培养72小时后检查其细胞生长情况。细胞生长使用根据制造商(Promega公司，麦迪逊，威斯康星)提供的方案，使用CellTiter-格洛发光细胞活力测定法来确定。抑制率用下式计算求出：抑制率(％)＝(1-实验组荧光强度/对照组荧光强度)×100。IC50则根据所述的实验条件下相应的剂量-反应曲线上抑制一半最大细胞生长(相当于对照组细胞生长)所需要的化合物浓度获得。
实验结果
YT30抑制多种白血病细胞株的生长。表7列出化合物YT30在多个白血病细胞株中的IC50(μM)浓度。YT30抑制所有受测白血病细胞株的生长。在所述的实验条件下，可观察到YT30对Jurkat、HL60、RS4、MOLT-4、以及SEM显示出最强的生长抑制作用。
表7.YT30抑制多种白血病细胞株的生长
图1显示4μM的YT30处理是以显著抑制REH、HL60、以及Nalm-6白血病细胞株的生长。与其对照的是，使用4μM非活性的化合物YT19处理并未显示任何对细胞生长的抑制。非活性化合物YT19结构式：
YT30、YT54、以及其他化合物抑制白血病细胞株Nalm-6的生长。表8显示YT30、YT54及多个其他化合物处理后，白血病细胞株Nalm-6的存活百分比。
表8.YT30、YT54以及其他化合物抑制白血病细胞株Nalm-6的生长
示例2：化合物YT30显著抑制接种急性B细胞淋巴细胞性白血病的BALB/c裸小鼠的疾病进展，并提高那些小鼠的存活期。
实验方法
在BALB/c裸小鼠中诱发B细胞淋巴细胞性白血病以及使用YT30进行治疗。BALB/cnu/nu裸小鼠平均4-5周龄，平均体重22.4±1.03克。小鼠饲养于无特定病原体(SPF)的条件下。小鼠可随意获取食物和水。小鼠连续2天、每日腹腔注射130毫克/千克体重的环磷酰胺。24小时后，BALB/c裸小鼠尾静脉注射3.5X106或5X106个Nalm-6细胞(体积约0.2毫升)。5天后，小鼠随机分组为溶剂)对照组(n＝5)和YT30治疗组(n＝5)。
YT30治疗组小鼠每周5天，每日接受200μL腹腔注射YT30(50毫克/千克体重)，疗程为3或4周。对照组小鼠则腹腔注射同样体积的溶剂(20％体积的DMSO，80％体积的(2-羟丙基)-β环糊精20％重量/体积的PBS溶液)，并且其注射频率及疗程与治疗组相同。自治疗开始前起，至少每周2次记录小鼠体重。根据体重调整给药总量以确保与50毫克/千克体重/天的治疗方案一致。每日监测所有组别的每一只小鼠是否有行为、活力、或姿态的变化，是否有皮肤发红或肿胀，是否有拒绝进食、水等行为变化。在实验期间，对处于濒死状态或体重减轻20％以上的小鼠执行安乐死，并记录的死亡日期。
实验结果
YT30显著延长荷B细胞淋巴细胞性白血病BALB/c裸小鼠的生存时间(表9和图2)。随疾病进展，溶剂对照组小鼠大约在28天出现下肢瘫痪和驼背现象。对照组小鼠也出现体重快速下降、活动减少、食欲丧失、以及缺乏活力。在整个治疗实验过程中，YT30治疗组的整体状况明显优于对照组。接受起始接种Nalm-6细胞数为5x106，并接受3周YT30的治疗组的平均生存时间为48.8±9.7天，对比的对照组平均生存时间仅为36.6±3.9天(表9)。而接受起始接种Nalm-6细胞数为3.5x106，并接受4周YT30的治疗组的中位生存时间超过340天，对照组的中位生存时间为45天(表9)。使用中位生存时间替代平均生存时间的原因是治疗组5只小鼠中的3只似乎被治愈。这3只小鼠在给药开始后的第341天被安乐死。
结果证明YT30显著抑制Balb/c裸小鼠中白血病的进展。不仅如此，数据显示白血病发病早期给予YT30更能显著地延长生命周期和减缓疾病进程。所有的数据使用MicrosoftExcel或SPSS14.0统计软件来进行分析并使用x±s统计数据。组间差异具显著统计学意义，P＜0.05。
表9.腹腔注射YT30延长荷白血病BABL/c裸小鼠的生存时间
示例3：YT30及其他转录因子调节剂抑制多种不同的癌细胞株的生长
YT30被测试对衍生自不同人体组织的67个人癌细胞株，其中包括美国国家癌症研究所的NCI-60人癌细胞系地生长抑制。这些细胞株生长至对数期并且被接种至96孔板。铺板细胞于37℃，5％CO2加湿培养箱孵育24小时，不同孔内的细胞使用各种浓度的YT30、YT86、YT88或YT128进行了处理。经处理的细胞培养72小时后检查其细胞生长情况。细胞生长使用根据制造商(Promega公司，麦迪逊，威斯康星)提供的方案，使用CellTiter-格洛发光细胞活力测定法来确定。抑制率用下式计算求出：抑制率(％)＝(1-实验组荧光强度/对照组荧光强度)×100。IC50则根据所述的实验条件下相应的剂量-反应曲线上抑制一半最大细胞生长(相当于对照组细胞生长)所需要的化合物浓度获得。
实验结果
YT30对67个人癌细胞株中的49个细胞株可检测到生长抑制作用(表10)。YT30抑制乳腺癌、中枢神经系统癌(CNS)、直肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、白血病、肾癌、卵巢癌、黑色素瘤、肝癌和子宫颈癌细胞株的生长(表10)
表10.YT30抑制不同人癌细胞株的生长
此外，YT86和YT128抑制乳腺癌、中枢神经系统癌(CNS)、子宫颈癌、肺癌、白血病、肾癌和卵巢癌细胞的生长(表11)。YT88则抑制乳腺癌、中枢神经系统癌(CNS)、子宫颈癌、肺癌、前列腺癌、白血病、肾癌和卵巢癌细胞(表11)。表12列出所有细胞株及不同化合物对这些细胞株的生长抑制特性。
表11.YT86、YT88及YT128抑制多种肿瘤细胞株的生长
表12.显示出生长抑制的细胞株
示例4：YT30与伊马替尼联合施用抑制白血病
生长抑制实验依照前述方法进行。YT30与伊马替尼的联合施用显示对白血病细胞株Nalm-6的生长抑制的协同效应。72小时后，YT30与伊马替尼联合施用组的生长抑制效果高于YT30及伊马替尼各自效果的叠加(表13)。例如，1μMYT30单独使用的生长抑制是8.4％，10μM伊马替尼单独使用的生长抑制是44％，而联合施用1μMYT30和10μM伊马替尼则造成97％的生长抑制。在其他浓度的YT30和伊马替尼联合施用中也观察到协同效应。
表13.YT30与伊马替尼联合施用抑制白血病生长
YT30浓度(μM) 伊马替尼浓度(μM) 72小时生长抑制(％)
0 0 0
0.5 0 2.5
1 0 8.4
0 5 0
0.5 5 9
1 5 28
0 10 44
0.5 10 67
1 10 94
示例5：YT30抑制小鼠白血病皮下瘤
NODSCID小鼠的肿瘤移植和治疗。本实验使用4-6周龄的雌性非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠。小鼠饲养于无特定病原体(SPF)的条件下。小鼠可随意获取食物和水。NOD/SCID裸小鼠右侧背部皮下注射接种1×107/每只小鼠的B-粒单核细胞白血病MV4-11对数生长期细胞悬浮液(0.2毫升)。
监控数据包括小鼠的整体状况及移植瘤的生长情况。当移植瘤的大小达到约100立方毫米后，NOD/SCID小鼠被分为4组，每组5只，各组平均肿瘤大小近似。对照组腹腔注射给予溶剂(20％体积的DMSO，80％体积的(2-羟丙基)-β环糊精20％重量/体积的PBS溶液)。伊马替尼组口服灌胃给予伊马替尼100毫克/千克体重/日。YT30高剂量组腹腔注射(体积0.2毫升)50毫克/千克体重/日的YT30悬浮液，溶剂为(20％体积的DMSO，80％体积的(2-羟丙基)-β环糊精20％重量/体积的PBS溶液)，而低剂量组腹腔注射(体积0.2毫升)25毫克/千克体重/日的YT30。本实验中给药频率为每日一次，并且在治疗开始后实验持续27日。
自治疗开始前起，每周2次记录小鼠体重。每日监测所有组别的每只小鼠是否有行为、活力、或姿态的变化，是否有皮肤发红或肿胀，是否有拒绝进食、水等行为变化。每2日使用卡尺测量肿瘤直径以估算肿瘤体积；下述公式：4π/3×(宽度/2)2×(长度/2)用于计算椭球形的三维体积。按照体积计算的肿瘤抑制率：按照体积计算的肿瘤抑制率(％)＝(对照组肿瘤体积-给药组肿瘤体积)/对照组肿瘤体积X100。最后一次给药之后的第二天对小鼠执行安乐死，完整取出皮下肿瘤节并称重。再次按照重量计算肿瘤抑制率：按照重量计算的肿瘤抑制率(％)＝(对照组肿瘤重量-给药组肿瘤重量)/对照组肿瘤体积X100。
表14.YT30抑制小鼠白血病皮下移植瘤的生长
试验结果
YT30在NOD/SCID小鼠中抑制白血病皮下移植瘤的生长。NOD/SCID小鼠接受MV4-11细胞接种约1周后，所有移植瘤大小都达到100立方毫米。移植瘤成功率为100％。YT30给药27日后，高剂量YT30组按照体积计算的肿瘤抑制率为58.8％，低剂量抑制率为38.8％(表14)。高剂量组合低剂量组肿瘤抑制率之间的差异证明了清晰的剂量-效应关系。肿瘤的重量也明显小于对照组，并且其差异具有统计学上的显著性。
示例6：YT30在移植K562细胞的SCID小鼠模型中抑制慢性粒细胞白血病
实验方法
SCID小鼠的肿瘤移植和治疗。本实验使用4-6周龄的雄性严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠。小鼠饲养于无特定病原体(SPF)的条件下。小鼠并可随意获取食物和水。SCID小鼠右侧背部皮下注射接种8×106/每只小鼠的慢性粒细胞白血病K562细胞对数生长期细胞悬浮液(0.2毫升)。
监控数据包括小鼠的整体状况及移植瘤的生长情况。当移植瘤的大小达到约100立方毫米后，SCID小鼠被分为4组，每组5只，各组平均肿瘤大小近似。对照组腹腔注射给予溶剂(20％体积的DMSO，80％体积的(2-羟丙基)-β环糊精20％重量/体积的PBS溶液)。伊马替尼组口服灌胃给予伊马替尼100毫克/千克体重/日的0.5％羧甲基纤维素钠悬浮液。YT30治疗组或者接受(体积0.2毫升)50毫克/千克体重/日的YT30悬浮液，溶剂为(20％体积的DMSO，80％体积的(2-羟丙基)-β环糊精20％重量/体积的PBS溶液)，或者接受口服灌胃90毫克/千克体重/日的YT30(溶剂为CremophorRH40：TW80：PEG400(2∶1∶1))。本实验中给药频率为每日一次，给药开始后实验持续16日。
自治疗开始前起，每周2次记录小鼠体重。每日监测所有组别的每只小鼠是否有行为、活力、或姿态的变化，是否有皮肤发红或肿胀，是否有拒绝进食、水等行为变化。每2日使用卡尺测量肿瘤直径以估算肿瘤体积；下述公式：4π/3×(宽度/2)2×(长度/2)用于计算椭球形的三维体积。按照体积计算的肿瘤抑制率：按照体积计算的肿瘤抑制率(％)＝(对照组肿瘤体积-给药组肿瘤体积)/对照组肿瘤体积X100。最后一次给药的2小时后对小鼠执行安乐死，完整取出皮下肿瘤节并称重。再次按照重量计算肿瘤抑制率：按照重量计算的肿瘤抑制率(％)＝(对照组肿瘤重量-给药组肿瘤重量)/对照组肿瘤体积X100。
试验结果
YT30抑制SCID小鼠的慢性粒细胞白血病K562皮下移植瘤生长。接种K562细胞的第12天，所有移植瘤大小均长至约100立方毫米。移植瘤成功率为100％。给药YT30的16天后，按照重量计算的肿瘤抑制率为YT30腹腔给药治疗组40.76％，并且YT30口服给药治疗组为33.17％(表15)。
表15.YT30抑制SCID小鼠中K562(慢性粒细胞白血病)移植瘤的生长
文献
下列引用文献、专利、专利申请以及文中所有引用，其在此通过引用而等同于全部并入本文。
1.LeukemiainChildren，http：//www.cancer.org/cancer/leukemiainchildren/index.
2.BloodCancers：Leukemia，Lymphoma，andMyeloma，http：//www.cdc.gov/features/hematologiccancers.
3.TypesofLeukemia.NationalCancerInstitute，http：//www.cancer.gov/cancertopics/wyntk/leukemia/page3.
4.Faderletal，ChronicMyelogenousLeukemia：BiologyandTherapy.AnnInternMed.1999；131(3)：207-219.
5.Carewetal，MitochondrialDNAmutationsinprimaryleukemiacellsafterchemotherapy：clinicalsignificanceandtherapeuticimplications.Leukemia(2003)17，1437-1447
6.Sturmetal，Mutationofp53andconsecutiveselectivedrugresistanceinB-CLLoccursasaconsequenceofpriorDNA-damagingchemotherapy.CellDeathandDifferentiation(2003)10，477-484.
7.Physician′sDeskReference，41stEd.，PublisherEdwardR.Barnhart，N.J.(1987).
8.PCT/US93/0082948.
9.Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，21stEdition，Univ.ofSciencesinPhiladelphia(USIP)，LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphia，PA，2005.
10.Wu，L.，Smythe，A.M.，Stinson，et.al.Multidrug-resistantPhenotypeofDisease-orientedPanelsofHumanTumorCellLinesUsedforAnticancerDrugScreening.(1992)CancerResearch52：3029-3034.

Claims (20)

1.一种在对象中治疗癌症或肿瘤的方法，包括给予对象治疗有效剂量的一种或多种化合物或其组合物或药物制剂，其中所述一种或多种化合物包括选自由YT54、结构I、结构II、结构IIIA、结构IIIB、结构IIIC、结构IVA、结构IVB、结构IVC、结构IVD、结构VA、结构VB、结构VC、结构VD、结构VE、结构VI、结构VIIA、结构VIIB、结构VIIC、结构VIID、结构VIIE和结构VIII组成的组中的一种结构，包括其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学上可接受的盐和药学上可接受的立体异构体，其中：
A环和B环各自独立地选自由苯基、吡啶基和N-烃基化的吡啶环组成的组；
R1-R5各自独立地选自由氢、卤素、烃基和卤代烃基组成的组，其中R1-R5中至少一个或两个是卤素和/或卤代烃基；
R6和R7是具有1-3个碳原子的烃基；
X1和X2各自独立选自-NHC(＝O)-或-C(＝O)-NH-；并且
L1为-(CH2)n-，其中n为4、5、6、7或8，其中一个或多个-CH2-基团可选地由一个或多个选自由-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NR-、-C＝C-、碳碳三键、亚苯基、1，4-亚苯基和亚环己基、和1，4-亚环己基组成的组中的取代基代替，其中R是氢、烃基或芳基。
2.根据权利要求1中所述的方法，其中L1为-(CH2)n-，其中n为4、5、6、7或8。
3.根据权利要求2中所述的方法，其中：
R3和R4是卤素；并且
R1、R2、及R5为氢。
4.根据权利要求3中所述的方法，其中所述卤素为溴。
5.根据权利要求2中所述的方法，其中所述癌症或肿瘤选自由乳腺癌、中枢神经系统癌、直肠癌、前列腺癌、肺癌、白血病、肾癌、卵巢癌、黑色素瘤、肝癌和子宫颈癌组成的组。
6.根据权利要求4中所述的方法，其中所述癌症或肿瘤选自由乳腺癌、中枢神经系统癌、直肠癌、前列腺癌、肺癌、白血病、肾癌、卵巢癌、黑色素癌、肝癌和子宫颈癌组成的组。
7.根据权利要求2中所述的方法，其中所述被治疗的癌症为选自由急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性粒细胞白血病(伊马替尼抗性)、多发性骨髓瘤、B细胞粒单核细胞白血病、T-细胞粒单核细胞白血病、双表B细胞白血病、和/或淋巴瘤组成的组中的白血病。
8.根据权利要求4中所述的方法，其中所述被治疗的癌症是选自由急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性粒细胞白血病(伊马替尼抗性)、多发性骨髓瘤、B细胞粒单核细胞白血病、T-细胞粒单核细胞白血病、双表B细胞白血病、和/或淋巴瘤组成的组中的白血病。
9.根据权利要求7中所述的方法，其中所述一种或多种化合物选自由YT29、YT30、YT53、YT54、YT61、YT65、YT67、YT68、YT73、YT74和YT139组成的组，或这些化合物药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体。
10.根据权利要求7中所述的方法，其中所述白血病对伊马替尼或格列卫有抗性。
11.根据权利要求7中所述的方法，其中所述白血病在白血病细胞的基因组中含有p53突变。
12.根据权利要求7中所述的方法，其中所述白血病在白血病细胞基因组中含有野生态p53。
13.根据权利要求7中所述的方法，其中所述白血病具有在1-50之间的多药物抗性值。
14.根据权利要求7中所述的方法，其中所述白血病具有在-15-0之间的多药物抗性值。
15.根据权利要求2中所述的方法，其中所述一种或多种化合物或其组合物或药物制剂可口服或通过腹腔注射施用。
16.根据权利要求2中所述的方法，其中所述一种或多种化合物或其组合物或药物制剂可与药学有效剂量的伊马替尼联合施用。
17.一种在对象中治疗癌症或肿瘤的方法，包括给予对象治疗有效剂量的一种或多种化合物或其组合物或药物制剂，其中所述一种或多种化合物包括选自由YT45、YT46、YT51、YT58、YT62～YT63、YT76～YT80、YT86、YT88、YT91、YT99、YT108～YT110、YT116～YT118、YT121～YT123、YT127、YT128、YT131、YT134～YT136和YT137～139组成的组中的一种结构，包括这些化合物药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学上可接受的盐和药学上可接受的立体异构体。
18.根据权利要求17中所述的方法，其中所述癌症为选自由急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性粒细胞白血病(伊马替尼抗性)、多发性骨髓瘤、B细胞粒单核细胞白血病、T-细胞粒单核细胞白血病、双表B细胞白血病、和/或淋巴瘤组成的组中的白血病。
19.根据权利要求18中所述的方法，其中所述一种或多种化合物或其组合物或药物制剂可与药学有效剂量的伊马替尼或权利要求1中的一种或多种化合物联合施用。
20.根据权利要求18中所述的方法，其中所述一种或多种化合物或其组合物或药物制剂可口服或通过腹腔注射施用。
CN201480026046.9A 2013-03-06 2014-03-06 使用转录因子调节剂治疗癌症和其他病症 Pending CN105209032A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361773798P 2013-03-06 2013-03-06
US61/773,798 2013-03-06
US13/844,396 2013-03-15
US13/844,396 US20140256776A1 (en) 2013-03-06 2013-03-15 Treatment of cancer and other conditions using a transcription factor modulator
PCT/US2014/021449 WO2014138505A1 (en) 2013-03-06 2014-03-06 Treatment of cancer and other conditions using a transcription factor modulator

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105209032A true CN105209032A (zh) 2015-12-30

Family

ID=51488553

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480026046.9A Pending CN105209032A (zh) 2013-03-06 2014-03-06 使用转录因子调节剂治疗癌症和其他病症
CN201480025954.6A Pending CN105228609A (zh) 2013-03-06 2014-03-06 新的转录因子调节剂

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480025954.6A Pending CN105228609A (zh) 2013-03-06 2014-03-06 新的转录因子调节剂

Country Status (5)

Country Link
US (3) US9133105B2 (zh)
EP (2) EP2994121A4 (zh)
CN (2) CN105209032A (zh)
CA (2) CA2903464A1 (zh)
WO (2) WO2014138505A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3087068B1 (en) 2013-12-26 2019-09-25 Tel HaShomer Medical Research Infrastructure and Services Ltd. Stk 405759 for the treatment of multiple myeloma or myelofibrosis
CN104974079A (zh) * 2014-04-02 2015-10-14 C&C生物医药有限公司 苯胺相关化合物的酰胺衍生物及其组合物
CN112341429B (zh) * 2019-08-09 2021-11-23 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂的中间体化合物
CN115974719A (zh) * 2022-12-06 2023-04-18 小江生物技术有限公司 化合物、包括所述化合物的药物组合物及其用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110275674A1 (en) * 2008-11-05 2011-11-10 University Of Southern California Small Molecules Modulator of Epigenetic Regulation and Their Therapeutic Applications

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5700811A (en) 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
WO2004094591A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 The Regents Of The University Of Colorado Three-dimensional structures of hdac9 and cabin1 and compound structures and methods related thereto
WO2007058927A1 (en) 2005-11-11 2007-05-24 The Scripps Research Institute Histone deacetylase inhibitors as therapeutics for neurological diseases
AU2007267859B2 (en) * 2006-05-25 2012-04-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
US8828451B2 (en) * 2006-10-04 2014-09-09 University Of South Florida Akt sensitization of cancer cells
WO2010028193A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Repligen Corporation Compounds including pimelic acid derivatives as hdac inhibitors
EP2330894B8 (en) * 2008-09-03 2017-04-19 BioMarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
AU2009222562A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-21 Peter Maccallum Cancer Institute Cancer therapy
CN102633668B (zh) * 2012-01-20 2015-05-06 天舒生物技术有限公司 化合物在转录因子失调相关疾病的治疗药物中的应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110275674A1 (en) * 2008-11-05 2011-11-10 University Of Southern California Small Molecules Modulator of Epigenetic Regulation and Their Therapeutic Applications
CN102271668A (zh) * 2008-11-05 2011-12-07 南加州大学 表观遗传调控的小分子调节剂和其治疗应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JESSICA E. BOLDEN等: "Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors", 《NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY》 *
NIMANTHI JAYATHILAKA等: "Inhibition of the function of class IIa HDACs by blocking their interaction with MEF2", 《NUCLEIC ACID RESEARCH》 *
刘春艳等: "组蛋白乙酰化与癌症", 《生物化学与生物物理进展》 *
石远凯: "《中国肿瘤内科进展 中国肿瘤医师教育》", 30 June 2012 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2904339A1 (en) 2014-09-12
US20140256776A1 (en) 2014-09-11
US9133105B2 (en) 2015-09-15
EP2994122A4 (en) 2017-05-03
EP2994121A4 (en) 2017-06-07
US20140256775A1 (en) 2014-09-11
EP2994122A1 (en) 2016-03-16
EP2994121A1 (en) 2016-03-16
WO2014138505A1 (en) 2014-09-12
US20150374646A1 (en) 2015-12-31
CN105228609A (zh) 2016-01-06
WO2014138508A1 (en) 2014-09-12
CA2903464A1 (en) 2014-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106999490A (zh) 晶体形式的谷氨酰胺酶抑制剂
JP2008514726A (ja) ヘッジホッグ阻害剤、放射線及び化学療法薬の併用療法
JP2017513869A (ja) 抗腫瘍における環状ジヌクレオチドｃＧＡＭＰの応用
CN107027291A (zh) 用谷氨酰胺酶抑制剂的组合疗法
JP2015110649A (ja) 塩酸イコチニブ、合成物、結晶学的形態、併用薬及びその用途
CN101896227A (zh) 包含mek抑制剂和极光激酶抑制剂的组合
CN101223175A (zh) 二氮杂苯并[de]蒽-3-酮化合物及抑制PARP的方法
CN108699024A (zh) 苯并噻吩基选择性雌激素受体下调剂化合物
CN102066367A (zh) 噻唑基哌啶衍生物
CN105209032A (zh) 使用转录因子调节剂治疗癌症和其他病症
CA3001969C (en) Therapeutic agent for breast cancer
CN102316738A (zh) 作为激酶抑制剂的酰胺类
CN103917514B (zh) 治疗包括骨髓增生性肿瘤和慢性骨髓性白血病在内的与转导素β样蛋白1(TBL1)活性相关的疾病和病症的方法
CN103517902A (zh) 治疗β-地中海型贫血及镰刀型贫血症的方法及组合物
CN104230912B (zh) 喹啉衍生物、其制备方法及其用途
CN108368115A (zh) 吡咯并嘧啶化合物的盐
CN107362166A (zh) 四氢吡啶并[4,5‑]噻吩并[2,3‑]嘧啶‑4(3)‑酮类化合物在制药中的应用
CN104271129A (zh) 使用极光激酶抑制剂治疗癌症的方法
JP2018104290A (ja) ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物
CN116726022A (zh) 一种egfr抑制剂在制备治疗癌症药物中的用途
CN108358894A (zh) 一种抑制组蛋白乙酰转氨酶的化合物及其制备方法与应用
CN111298122A (zh) 用于治疗小细胞肺癌的药物组合物及其应用
CN113801110B (zh) 1,2,4-噁二唑杂环化合物及其应用
CN105985321B (zh) 吡唑酞嗪化合物及其制备方法和用途
CN108570043A (zh) 一种化合物及其作为选择性pi3k抑制剂在治疗肿瘤中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151230