CN102066367A - 噻唑基哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其前体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、Q和W具有权利要求1中所示的含义，其是鞘氨醇激酶抑制剂并且特别可以用于治疗肿瘤。

Description

噻唑基哌啶衍生物
发明背景
本发明的目的是发现具有有价值特性的新化合物，特别是那些能够用于制备药物的化合物。
本发明涉及化合物以及这些化合物在治疗与磷酸鞘氨醇水平升高相关的疾病中的用途，还涉及包含这些化合物的药物组合物。
具体而言，本发明涉及式I化合物，其优选抑制酶鞘氨醇激酶1，该酶通过鞘氨醇的磷酸化调节磷酸鞘氨醇水平，本发明还涉及包含这些化合物的组合物以及应用这些化合物治疗疾病和不适(complaints)，例如癌症、肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼部疾病、脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、心脏病、伤口愈合或移植排斥的方法。特别的是，本发明化合物适于治疗癌症疾病。
磷酸鞘氨醇属于鞘脂类分子家族，除了它们作为细胞膜的结构单元之外，其还作为细胞外和细胞内信号分子发挥重要功能。磷酸鞘氨醇(S1P)是在细胞内由鞘磷脂形成的，鞘磷脂最初断裂形成神经酰胺和鞘氨醇，并且后者被鞘氨醇激酶磷酸化。在迄今为止鉴定的两种鞘氨醇激酶中，鞘氨醇激酶1(SphK1)在血清S1P的形成中更为重要(Zemann等人，2006，Blood，第107卷，第1454页)。当神经酰胺和鞘氨醇诱导细胞死亡和细胞生长抑制(Kolesnick，2002，J Clin Invest，第110卷，第3页；Ogretmen等人，2004，Nat Rev Cancer，第4卷，第604页)时，磷酸鞘氨醇对细胞具有相反作用并且增加对凋亡的抗性、细胞生长和信使物质的释放，其促进组织以及肿瘤的灌注(Cuvilier等人，1996，Nature，第381卷，第800页；Perez等人，1997，Nat Med，第3卷，第1228页)。一方面是神经酰胺和鞘氨醇的比例并且另一方面是S1P对于细胞生长是决定性的，因此抑制SphK 1不仅可以抑制促进生长的磷酸鞘氨醇的形成，而且增加抑制生长分子神经酰胺和鞘氨醇的细胞浓度。
由S1P触发的多重细胞效应是通过S1P的分泌及其结合至目前5种不同G-蛋白偶联受体(称为S1P1-5)促进的。信号传播反过来是通过多种G-蛋白(Gi、Gq、G12/13)而发生的，这意味着很多不同的细胞信号传导途径被活化，例如ERK或PI3K，其在癌症形成和生长中特别重要。此外，出版物数量的增加表明S1P在肿瘤血管生成中是一个重要因素。血管生成在肿瘤生长中是一个重要过程，通过血管生成，血管从已经存在的血管启动再形成，从而确保肿瘤营养物的供应。由于这个原因，抑制血管生成是癌症和肿瘤治疗的一个重要出发点(Fo1kman，2007，Nature Reviews Drug Discovery，第6卷，第273-286页)。S1P刺激内皮细胞的趋化活动并且诱导分化以产生多细胞结构(新血管形成的早期步骤)(Lee等人，1999，Biochem Biophys Res Commun，第264卷，第325页；Argraves等人，2004，J Biol Chem，第279卷，第50580页)。此外，S1P促进内皮前体细胞从骨髓迁移到新血管起始位点(Annabi等人，2003，Exp Hematology，第31卷，第640页)并且反式激活VEGF受体，VEGF是最重要的促血管生成因子之一，特别是在肿瘤生物学中(Tanimoto等人，2002，J Biol Chem，第277卷，第42997页；Endo等人，2002，J Biol Chem，第277卷，第23747页)。肿瘤血管生成中S1P活化的直接证据是通过特异性结合S1P的抗体实验提供的。S1P抗体抑制迁移和体外内皮细胞的血管化，阻断体外和体内S1P依赖的促血管生成因子(例如VEGF、IL-8和IL-6)的分泌，并且在小鼠异种移植物实验中显著降低乳、肺和卵巢肿瘤模型的生长(Visentin，2006，Cancer Cell，第9卷，第225页)。
此外，S1P还具有细胞内功能，例如活化转录因子NF-κB，其在癌症细胞凋亡抵抗中发挥重要作用(Xia等人，2002，J Biol Chem，第277卷，第7996页)。然而，还没鉴定出S1P的细胞内相互作用配偶体。
由此可见，不同于通过药理学阻断细胞外受体引起S1P促癌作用的一个同样可能的干预，抑制与S1P形成相关的酶SphK1也具有抑制S1P的细胞外活性的优势。该方法由Xia等人的研究支持(2000，Curr Biol，第10卷，第1527页)，其表明非致瘤性成纤维细胞是通过SphK1的异位表达而转化的，并且在小鼠中能形成肿瘤。因此，SphK1可以归为癌基因。在多种表达研究中，与健康组织相比，已经观察到脑、乳、肺、卵巢、胃、子宫、肾以及小肠和大肠的肿瘤组织中SphK1-mRNA浓度的增加(French等人，2003，Cancer Research，第63卷，第5962页；Johnson等人，2005，J Histochem Cytochem，第53卷，第1159页；Van Brocklyn等人，2005，JNeuropathol Exp Neurol，第64卷，第695页)。此外，SphK1表达的增加与患有多形性胶质母细胞瘤的患者更差的预后相关(Van Brocklyn等人，2005，J Neuropathol Exp Neurol，第64卷，第695页)。
SphK1在调节化学治疗药物诱导的癌细胞的凋亡中具有重要作用。因此，SphK1的过表达增强了乳腺癌、前列腺癌和白血病细胞对化学治疗药物(例如蒽环类、多西他赛、喜树碱或多柔比星)的抵抗(Nava等人，2002，Exp Cell Res，第281卷，第115页；Pchejetski，2005，Cancer Res，第65卷，第11667页；Bonhoure，2006，Leukemia，第20卷，第95页)。已经表明SphK1存在的增加导致神经酰胺/S1P平衡移至S1P，其促进凋亡抵抗。其中可能的机制是通过SphK1抑制线粒体细胞色素C释放，其通常代表程序性细胞死亡的早期事件(Cuvilier等人，2001，Blood，第98卷，第2828页；Bonhoure，2006，Leukemia，第20卷，第95页)。
相反，通过多种适应症(例如白血病、乳腺癌、胶质母细胞瘤或前列腺癌)的肿瘤细胞模型中siRNA特异性阻断SphK1的表达能够触发凋亡或增加化学治疗药物的功效(Bonhoure，2006，Leukemia，第20卷，第95页；Taha等人，2004，J Biol Chem，第279卷，第20546页；Taha等人，2006，FASEB J，第20卷，第482页；Van Brocklyn等人，2005，J Neuropathol Exp Neurol，第64卷，第695页；Pchejetski，2005，Cancer Res，第65卷，第11667页)。
在小鼠模型中已经显示SphK1的过表达触发心肌细胞的变性改变和心肌纤维化，其随着实验动物的年龄增长而增加。下面事实同样支持心脏病中S1P信号传导途径的功能：在其中S1P3受体表达被特异性抑制的小鼠中心血管纤维化的形成被强烈抑制(Takuwa，2008，Biochimica and Biophysica Acta，待刊)。S1P在成纤维细胞分化得到成肌纤维细胞中以及在其它器官例如肺的纤维化疾病的形成和进程中也发挥作用(Kono等人，2007，Am J Respir Cell Mol Biol，第395页)。
已经发现本发明化合物引起特异性抑制鞘氨醇激酶1，而不是鞘氨醇激酶2。本发明化合物优选表现出显著的生物学活性，例如可以在本文描述的测试中检测这种活性。在这些测试中，本发明化合物表现并且引起抑制作用，其通常是通过适合范围、优选在微摩尔范围、更优选在纳摩尔范围的IC50值来表示。
通常可以用式I化合物治疗所有的实体瘤和非实体瘤，例如单核细胞白血病、脑、泌尿生殖器、淋巴系统、胃、喉、卵巢和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。进一步的实例包括前列腺、胰腺和乳腺癌。
如本文所讨论的，本发明化合物的功效适用于多种疾病。因此，本发明化合物用于预防和/或治疗受抑制SphK1影响的疾病。
因此，本发明涉及作为治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性成分的本发明化合物，并且涉及本发明化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，并且还涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括给需要这类施用的患者施用一种或多种本发明化合物。
宿主或患者可以包括任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。实验研究关注的是动物模型，其为人类疾病的治疗提供了模型。
能够通过体外试验测定特别细胞对应用本发明化合物进行的处理的敏感性。典型的是，将细胞培养物与多种浓度的本发明化合物混合作用一段时间，该时间足以使得活性剂能够降低细胞内S1P浓度并且能够阻断促血管生成物质的分泌或能够诱导细胞死亡。对于体外测试，可以应用由活检样品培养的细胞或所建立的其中SphK1过表达的癌细胞系。
剂量取决于所用的特别化合物、特别疾病、患者状态等而不同。治疗剂量典型地足以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗通常持续至出现明显的减轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约50％，并且可以持续至机体内基本上不再检测到不希望的细胞。
用途
如前所述，SphK1、S1P及其细胞表面受体S1P1-5涉及多种生理学和病理生理学过程。由于这个原因，可以期望通过本文描述的物质抑制SphK1可以用于多种疾病的治疗目的。
如上所述，由SphK1和伴随的神经酰胺/S1P平衡的移动形成的S1P导致细胞更大程度地增殖并且对凋亡刺激变得更耐受。在过度增殖性疾病中由此产生SphK1的通用功能，所述的过增殖疾病例如癌症、银屑病、再狭窄和动脉硬化。因此，本发明所基于的并且抑制SphK1从而调节和/或调控S1P水平的式I化合物、包含这些化合物的组合物和所描述的方法可以用于治疗这些疾病。通常，可以用式X化合物治疗所有实体和非实体肿瘤，例如，单核细胞白血病，脑、泌尿生殖器、淋巴系统、胃、喉、卵巢和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。进一步的实例包括前列腺、胰腺和乳腺癌。
除了在细胞生长中的功能之外，在新血管(血管生成)中S1P也发挥作用。在很多疾病进程中，血管生成或是疾病的主要原因或是对疾病的进程具有恶化作用。在癌症事件中，例如血管生成导致肿瘤变大并且可能扩散到其它器官中。血管生成发挥重要作用的进一步的疾病是银屑病、关节病、动脉硬化和眼病，例如糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性、虹膜发红或新血管性青光眼。因此，本发明所基于的并且抑制SphK1从而调节和/或调控S1P水平的式I化合物、包含这些化合物的组合物和所描述的方法可以用于治疗这些疾病。
此外，SphK1和S1P影响免疫细胞的增殖、分化、迁移和分泌(Rosen和Goetzl，2005，Nat Rev Immunol，第5卷，第560页)，并且因此涉及免疫系统的多种功能并且涉及炎性过程。刺激免疫系统增加肥大细胞、血小板细胞和某些单核吞噬细胞的形成和释放(Stunff等人，2004，J Cell Biochem，第92卷，第882页；Olivera和Rivera，2005，J Immunol，第174卷，第1153页)。特别的是，通过因子例如肿瘤坏死因子(TNF)和IgG受体的交联极大地增强SphK1的活性(Stunff等人，2004，J Cell Biochem，第92卷，第882页；Delon等人，2004，J Biol Chem，第279卷，第44763页)。此外，已经表明SphK1和S1P对于促炎酶例如环加氧酶-2(COX-2)和一氧化氮合酶(NOS)的TNF-依赖性形成是至关重要的(Pettus等人，2003，FASEB J，第17卷，第1411页；Kwon等人，2001，J Biol Chem，第276卷，第10627-33页)。因此，本发明所基于的并且抑制SphK1从而调节和/或调控S1P水平的式I化合物、包含这些化合物的组合物以及所描述的方法可以用于治疗炎症诱导的疾病，例如关节病、动脉硬化、银屑病、多发性硬化、慢性炎性肠病(克隆病、溃疡性结肠炎)、哮喘和其它过敏性疾病。
式I化合物还可以用于分离和研究Sph激酶的活性或表达。此外，它们特别适合用在与Sph激酶活性失调或紊乱有关的疾病的诊断方法中。
已经表明本发明化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。将本发明化合物施用于具有过度增殖性疾病的患者，从而例如抑制肿瘤生长、降低与淋巴组织增殖性疾病有关的炎症、抑制移植物排斥或由于组织修复造成的神经损伤等。本发明化合物适合用于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”是指疾病的预防和对已经存在的病症的治疗。在形成明显疾病之前通过施用本发明化合物来实现对增殖的预防，例如防止肿瘤的生长、防止转移生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。可选择的是，将化合物通过稳定或改善患者的临床症状用于治疗进行中的疾病。
宿主或患者可以包括任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。实验研究关注的是动物模型，其为人类疾病的治疗提供了模型。
能够通过体外试验测定特别细胞对应用本发明化合物进行的处理的敏感性。典型的是，将细胞培养物与多种浓度的本发明化合物混合作用一段时间，该时间足以使得活性剂能够诱导细胞死亡或抑制迁移，通常为约1小时至1周。体外测试可以用来自活检样品的培养细胞进行。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。
剂量取决于所用的特别化合物、特别疾病、患者状态等而不同。治疗剂量典型地足以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗通常持续至出现明显的减轻，例如细胞负荷减少至少约50％，并且可以持续至机体内基本上不再检测到不希望的细胞。
为了鉴定信号转导途径和检测多种信号转导途径之间的相互作用，多位科学家已经开发了适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或者在本申请提及的临床疾病中，本发明化合物还可以用作测试激酶依赖性信号转导途径的试剂。
为了鉴定信号转导途径和检测多种信号转导途径之间的相互作用，多位科学家已经开发了适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或者在本申请提及的临床疾病中，本发明化合物还可以用作测试激酶依赖性信号转导途径的试剂。
激酶活性的测定是本领域技术人员公知的技术。在文献(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，第14535页)中描述了应用底物例如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.，1996，399，3，第333-338页)或碱性髓磷脂测定激酶活性的通用试验系统。
为了鉴定激酶抑制剂，有多种测定系统可用。在亲近闪烁测定法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板测定法中，应用γATP测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可检测到降低的放射性信号或根本检测不到放射性信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术也适合用作测定方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定法应用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。磷酸-AB仅结合磷酸化底物。可以应用过氧化物酶轭合的抗-绵羊第二抗体根据化学发光检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
存在许多与细胞增殖和细胞死亡(凋亡)失调相关的疾病。所关注的病症包括但不限于以下那些。本发明化合物适合用于治疗其中存在平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内层从而导致通过该血管的血流受限的多种病症，例如在新生内膜闭塞性损伤的情况中。所关注的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠状动脉血管病、静脉移植物狭窄、吻合假体周围再狭窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
现有技术
WO 2007/064553 A2描述了作为CXCR3受体调节剂的其它噻唑衍生物。
WO 2007/020213 A2描述了作为H3受体调节剂的其它噻唑哌啶衍生物。
WO 2007/019251描述了作为鞘氨醇激酶抑制剂的其它噻唑衍生物。其中描述了用于治疗过度增殖、炎性和血管生成疾病所公开的噻唑衍生物的用途。
发明概述
本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗受式I化合物抑制Sph激酶1影响的疾病的药物中的用途
Figure BPA00001278994000081
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自彼此独立地表示H或A’，
Q表示H、A、Hal、COOR7或CON(R7R7’)，
W表示[C(R8R8’)]pZ、CO-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、SO2-[C(R8R8’)]pZ、CO[C(R8R8’)]pNHCOOA或[C(R8R8’)]pNHCOOA，
R7、R7’各自彼此独立地表示H或A’，
R8、R8’各自彼此独立地表示H、A、OA、NAA’或Het，
R9表示H或A’，
R10、R11各自彼此独立地表示H、A’或OH，
Z表示Het、Ar或A，
A表示含有1-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、Br、OH和/或OCH3代替，
和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被O、S、SO、SO2、CO、COO、NR7、NR7CO、CONR7、CH＝CH和/或CH≡CH基团代替，
或者
含有3-7个C原子的环状烷基，
Ar表示苯基、萘基或联苯，它们各自是未取代的或者被下列基团单-、二-、三-、四-或五取代：Hal、A、[C(R7R7’)]pOR7、[C(R7R7’)]pN(R7)2、SR7、NO2、CN、CHO、COOR7、CON(R7R7’)、NR7COA、NR7SO2A、SO2N(R7R7’)、S(O)mA、O[C(R7R7’)]pN(R7)2、O[C(R7R7’)2]Het、NHCOOA、NHCON(R7R7’)、NHCOO[C(R7R7’)]pN(R7)2、NHCOO[C(R7R7’)]pHet、NHCONH[C(R7R7’)]pN(R7)2、NHCONH[C(R7R7’)]pHet、OCONH[C(R7R7’)]pN(R7)2、OCONH[C(R7R7’)]pHet、CONR7[C(R7R7’)]pN(R7)2、CONR7[C(R7R7’)]pHet、COA、[C(R7R7’)]pHet、[C(R7R7’)]pAr’、CO[C(R7R7’)]pHet、CO[C(R7R7’)]pAr’、CONR7[C(R7R7’)]pAr’、COO[C(R7R7’)]pHet、COO[C(R7R7’)]pAr’、S(O)m[C(R7R7’)]pHet和/或S(O)m[C(R7R7’)]pAr’，
Ar’表示苯基，其是未取代的或者被下列基团单-、二-、三-、四-或五取代：Hal、A、OH、OA’、NH2、NHA、NAA’、CN、CHO、COOR7、CON(R7R7’)、NR7COA、NR7SO2A、SO2N(R7R7’)、S(O)mA和/或COA，
A’表示含有1-8个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，
Het表示含有1至4个N、O和/或S原子的单-、二或三环饱和的、不饱和的或芳族杂环，其可以是未取代的或者被下列基团单-、二-或三取代：Hal、A、OR7、[C(R7R7’)]pAr、[C(R7R7’)]pHet’、COA、CO[C(R7R7’)]pAr、CO[C(R7R7’)]pHet’、CON(R8)[C(R7R7’)]pAr、CON(R8)[C(R7R7’)]pHet’、CON(R7R7’)、COOR7、COO[C(R7R7’)]pAr、COO[C(R7R7’)]pHet’、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet’、NO2、CN、NR7COOA、NR7COOAr、NR7COOHet’、OCONHA’、OCONHAr、OCONHHet’、NR7SO2A、NR7SO2Ar、NR7SO2Het’、SO2N(R7)A、SO2N(R7)Ar、SO2N(R7)Het’、CHO、＝S、＝NH、＝NA、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)，
Het’表示含有1至2个N和/或O原子的单环饱和的杂环，其可以被下列基团单-或二取代：A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)，
m表示0、1或2，
n表示1、2或3，
p表示0、1、2、3或4。
本发明还涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物
Figure BPA00001278994000101
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自彼此独立地表示H或A’，
Q表示H、A、Hal、COOR7或CON(R7R7’)，
W表示[C(R8R8’)]pZ、CO-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、SO2-[C(R8R8’)]pZ、CO[C(R8R8’)]pNHCOOA或[C(R8R8’)]pNHCOOA，
R7、R7’各自彼此独立地表示H或A’，
R8、R8’各自彼此独立地表示H、A、OA、NAA’或Het，
R9表示H或A’，
R10、R11各自彼此独立地表示H、A’或OH，
Z表示Het、Ar或A，
A表示含有1-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、Br、OH和/或OCH3代替，
和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被O、S、SO、SO2、CO、COO、NR7、NR7CO、CONR7、CH＝CH和/或CH≡CH基团代替，
或者
含有3-7个C原子的环状烷基，
Ar表示苯基、萘基或联苯，它们各自是未取代的或者被下列基团单-、二-、三-、四-或五取代：Hal、A、[C(R7R7’)]pOR7、[C(R7R7’)]pN(R7)2、SR7、NO2、CN、CHO、COOR7、CON(R7R7’)、NR7COA、NR7SO2A、SO2N(R7R7’)、S(O)mA、O[C(R7R7’)]pN(R7)2、O[C(R7R7’)2]Het、NHCOOA、NHCON(R7R7’)、NHCOO[C(R7R7’)]pN(R7)2、NHCOO[C(R7R7’)]pHet、NHCONH[C(R7R7’)]pN(R7)2、NHCONH[C(R7R7’)]pHet、OCONH[C(R7R7’)]pN(R7)2、OCONH[C(R7R7’)]pHet、CONR7[C(R7R7’)]pN(R7)2、CONR7[C(R7R7’)]pHet、COA、[C(R7R7’)]pHet、[C(R7R7’)]pAr’、CO[C(R7R7’)]pHet、CO[C(R7R7’)]pAr’、CONR7[C(R7R7’)]pAr’、COO[C(R7R7’)]pHet、COO[C(R7R7’)]pAr’、S(O)m[C(R7R7’)]pHet和/或S(O)m[C(R7R7’)]pAr’，
Ar’表示苯基，其是未取代的或者被下列基团单-、二-、三-、四-或五取代：Hal、A、OH、OA’、NH2、NHA、NAA’、CN、CHO、COOR7、CON(R7R7’)、NR7COA、NR7SO2A、SO2N(R7R7’)、S(O)mA和/或COA，
A’表示含有1-8个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，
Het表示含有1至4个N、O和/或S原子的单-、二-或三环饱和的、不饱和的或芳族杂环，其可以是未取代的或者被下列基团单-、二-或三取代：Hal、A、OR7、[C(R7R7’)]pAr、[C(R7R7’)]pHet’、COA、CO[C(R7R7’)]pAr、CO[C(R7R7’)]pHet’、CON(R8)[C(R7R7’)]pAr、CON(R8)[C(R7R7’)]pHet’、CON(R7R7’)、COOR7、COO[C(R7R7’)]pAr、COO[C(R7R7’)]pHet’、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet’、NO2、CN、NR7COOA、NR7COOAr、NR7COOHet’、OCONHA’、OCONHAr、OCONHHet’、NR7SO2A、NR7SO2Ar、NR7SO2Het’、SO2N(R7)A、SO2N(R7)Ar、SO2N(R7)Het’、CHO、＝S、＝NH、＝NA、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)，
Het’表示含有1至2个N和/或O原子的单环饱和的杂环，其可以被下列基团单-或二取代：A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)，
m表示0、1或2，
n表示1、2或3，
p表示0、1、2、3或4，
排除下列式I化合物，其中
a)W＝COCH2Het；
b)n＝2并且W＝含有1-10个C原子的未取代的烷基或含有3-7个C原子的环烷基。
本发明还涉及式I化合物的前体(“C”系列的化合物)、涉及包含这些化合物的药物以及涉及其用于治疗如式I化合物中描述的疾病的用途。
式I化合物也是指这些化合物的水合物和溶剂化物，以及可药用衍生物。
本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋体、非对映异构体以及水合物和溶剂化物。化合物的溶剂化物意指惰性溶剂分子加合到化合物上，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂化物是例如一-或二-水合物或醇化物。
可药用衍生物意指例如所谓的前药化合物。
前药衍生物意指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽进行了修饰的并且在生物体内快速裂解形成有效的本发明化合物的式I化合物。
这些还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.，115，61-67(1995)中所述。
表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中产生例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药学活性成分的量。
此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比产生如下效果的量：
疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展减少。
术语“治疗有效量”还包括就增强正常生理功能而言有效的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物的用途，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物。
特别优选立体异构体化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐，以及制备式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
a)将式II化合物：
Figure BPA00001278994000131
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、Q和n具有权利要求1所示的含义，
与式III化合物反应
L-W    III，
其中W具有权利要求1所示的含义，并且
L表示Cl、Br、I或者游离的或反应官能修饰的OH基团，
或者
b)对于制备式I化合物，其中
W表示[C(R8R8’)]pZ或[C(R8R8’)]pNHCOOA，
R8表示H，
p表示1、2、3或4，
R8’、Z、A具有权利要求1所示的含义，
将式II化合物
i)在还原性胺化中与式IVa化合物反应
R8’-CO-[C(R8R8’)]p-1Z    IVa，
其中
p表示1、2、3或4，并且
R8’、Z具有权利要求1所示的含义，
或者
ii)在还原性胺化中与式IVb化合物反应
R8’-CO-[C(R8R8’)]p-1NHCOOA    IVb，
其中
p表示1、2、3或4，并且
R8’、A具有权利要求1所示的含义，
或者
b)通过应用溶剂解试剂或氢解试剂处理，将其从它们的官能衍生物之一中释放，
和/或
将式I的碱或酸转化为其盐之一。
除非另有明确说明，否则在上下文中的基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、Q、W和n具有式I所示的含义。
表述“氨基甲酰基”表示“氨基羰基”，反之亦然。
A代表烷基，它是非支链(直链)的或支链的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，进一步优选例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
A还优选表示具有1-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、Br、OH和/或OCH3代替，和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被O、NR7、SO2、NR7CO和/或CONR7基团代替。
因此，A还表示例如二甲基氨基乙基、氨基羰基甲基、羟基乙基、2，3-二羟基丙基、3-羟基丙基、3-甲氧基-2-羟基丙基、N，N-二乙基氨基羰基甲基或2-甲磺酰基-1-甲基乙基。
环状烷基(环烷基)优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
A’优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
R1、R2优选在各种情况中彼此独立地表示H或A’。
R3、R4优选表示H。
R5、R6优选在各种情况中彼此独立地表示H或A’。
Q优选表示H。
W优选表示[C(R8R8’)]pZ、CO-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、CO[C(R8R8’)]pNHCOOA或[C(R8R8’)]pNHCOOA。
R7、R7’优选在各种情况中彼此独立地表示H或A’。
R8、R8’优选在各种情况中彼此独立地表示H、A或Het。
R9优选表示H或A’，特别优选H。
R10、R11优选在各种情况中彼此独立地表示H、A’或OH，特别优选H。
Z优选表示Het或A。
Z特别优选表示吗啉基、乙基哌啶基、甲基吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基、2，4-二氧代四氢喹唑啉基、2-氧代
Figure BPA00001278994000151
唑烷基、甲基、乙基、4-(甲氧基苯基)哌嗪基、吡啶基、4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪基、4-(叔丁基氧基羰基)吗啉基、哌嗪基、羟基吡咯烷基、N-叔丁基氧基羰基羟基吡咯烷基、二甲基氨基乙基、氨基羰基甲基、羟基乙基、2，3-二羟基丙基、3-羟基丙基、3-甲氧基-2-羟基丙基、N，N-二乙基氨基羰基甲基或2-甲磺酰基-1-甲基乙基、CH(NH2)CH2CONH2或CH(NH2)CH2OH。
Ar表示例如苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰基)苯基，邻-、间-或对-甲基硫烷基苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基，邻-、间-或对-甲酰基苯基，邻-、间-或对-乙酰基苯基，邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基，邻-、间-或对-(吗啉-4-基羰基)苯基，邻-、间-或对-(吗啉-4-基羰基)苯基，邻-、间-或对-(3-氧代吗啉-4-基)苯基，邻-、间-或对-(哌啶基羰基)苯基，邻-、间-或对-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基，邻-、间-或对-[3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基]苯基，邻-、间-或对-[3-(3-二乙基氨基丙基)脲基]苯基，邻-、间-或对-(3-二乙基氨基丙氧基羰基氨基)苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，对-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar非常特别优选表示苯基，其是未取代的或者被Hal和/或[C(R7R7’)]pOR7单-、二-、三-、四-或五取代。
Ar’优选表示苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰基)苯基，邻-、间-或对-甲基硫烷基苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基，邻-、间-或对-甲酰基苯基，邻-、间-或对-乙酰基苯基，邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基，邻-、间-或对-(吗啉-4-基羰基)苯基，另外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，对-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
无论另外的取代如何，Het表示例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-
Figure BPA00001278994000171
唑基，3-、4-或5-异唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-
Figure BPA00001278994000173
二唑-4-或-5-基，1，2，4-二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，吲唑基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BPA00001278994000181
唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异
Figure BPA00001278994000182
唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-
Figure BPA00001278994000183
二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-
Figure BPA00001278994000184
嗪基，进一步优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二
Figure BPA00001278994000185
烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，2，1，3-苯并
Figure BPA00001278994000186
二唑-5-基或二苯并呋喃基。
杂环基也可以是部分或完全氢化的。
因此，无论另外的取代如何，Het还可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二
Figure BPA00001278994000187
烷基，1，3-二
Figure BPA00001278994000188
烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-
Figure BPA00001278994000189
嗪基，进一步优选2，3-亚甲基二氧基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，2，3-亚乙基二氧基苯基，3，4-亚乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基，或者还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯(benzodioxepin)-6-或-7-基，此外还优选2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢-2-氧代呋喃基，3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基，2，3-二氢苯并
Figure BPA000012789940001810
唑基，2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure BPA000012789940001811
唑基，2，3-二氢苯并咪唑基，1，3-二氢吲哚，2-氧代-1，3-二氢吲哚或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。
Het优选代表具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和的、不饱和的或芳族杂环，它可以是未取代的或者被A、OR7、[C(R7R7’)]pAr、COOR7和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代。
Het特别优选表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、
Figure BPA00001278994000191
唑烷基、四氢喹唑啉基、哌嗪基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
Figure BPA00001278994000192
唑基、异
Figure BPA00001278994000193
唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、
Figure BPA00001278994000194
二唑基或噻二唑基，它们各自是未取代的或者被A、OR7、[C(R7R7’)]pAr、COOR7和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代。
Het’优选表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环，它可以被A单或二取代；非常特别优选哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可以被A单-或二取代。
Hal优选表示F、Cl或Br，但还表示I，特别优选F或Cl。
n优选表示1或2。
在本发明中，所有出现一次以上的基团可以是相同的或不同的，即是彼此独立的。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，并且因此可以以多种立体异构体形式出现。式I包含所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上述优选含义之一的式I化合物及其用途。化合物的某些优选的集合可以由以下亚式Ia至Ij表示，它们符合式I并且其中未更详细指定的基团具有式I所给出的含义，但其中：
在Ia中，R1、R2各自彼此独立地表示H或A’，
R3、R4表示H，
R5、R6各自彼此独立地表示H或A’；
在Ib中，Q表示H；
在Ic中，W表示[C(R8R8’)]pZ、CO-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、CO[C(R8R8’)]pNHCOOA或[C(R8R8’)]pNHCOOA；
在Id中，R7、R7’各自彼此独立地表示H或A’，
R8、R8’表示H、A或Het；
在Ie中，Z表示Het或A；
在If中，A表示具有1-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、Br、OH和/或OCH3代替，
和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被O、NR7、SO2、NR7CO和/或CONR7基团代替；
在Ig中，Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal和/或[C(R7R7’)]pOR7单-、二-、三-、四-或五取代；
在Ih中，Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和的、不饱和的或芳族杂环，其可以是未取代的或者被A、OR7、[C(R7R7’)]pAr、COOR7和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代；
在Ii中，Het表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、
Figure BPA00001278994000201
唑烷基、四氢喹唑啉基、哌嗪基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
Figure BPA00001278994000202
唑基、异
Figure BPA00001278994000203
唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、
Figure BPA00001278994000204
二唑基或噻二唑基，它们各自是未取代的或者被A、OR7、[C(R7R7’)]pAr、COOR7和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代；
在Ij中，R1、R2各自彼此独立地表示H或A’，
R3、R4表示H，
R5、R6各自彼此独立地表示H或A’，
R7、R7’各自彼此独立地表示H或A’，
R8、R8’各自彼此独立地表示H、A或Het，
R9表示H或A’，
R10、R11各自彼此独立地表示H、A’或OH，
Q表示H，
W表示[C(R8R8’)]pZ、CO-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、CO[C(R8R8’)]pNHCOOA或[C(R8R8’)]pNHCOOA，
Z表示Het或A，
A表示具有1-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、Br、OH和/或OCH3代替，
和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被O、NR7、SO2、NR7CO和/或CONR7基团代替，
A’表示具有1-8个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，
Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal和/或[C(R7R7’)]pOR7单-、二-、三-、四-或五取代，
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和的、不饱和的或芳族杂环，其可以是未取代的或者被A、OR7、[C(R7R7’)]pAr、COOR7和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代，
n表示1或2，
p表示0、1、2、3或4；
以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
此外，式I化合物以及用于制备它们的原料是根据众所周知的方法制备的，例如文献(例如标准教科书如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法，准确地说在已知的并且适合于所述反应的反应条件下制备。也可以应用本文中未更详细提及的众所周知的变通方法。
式II和III的起始化合物通常是已知的。然而，如果它们是新的，则可以通过众所周知的方法制备它们。
式(I)化合物可以优选通过将式II化合物与式III化合物反应而获得。
在式III化合物中，L优选表示Cl、Br、I或者游离的或反应性修饰的OH基团，例如活化的酯、咪唑阴离子(imidazolide)或具有1-6个C原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对-甲苯基磺酰基氧基)。
反应通常在酸-结合剂的存在下进行，所述结合剂优选有机碱，例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。
加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的另一种弱酸盐也可以是有利的，所述的碱金属或碱土金属优选为钾、钠、钙或铯。
取决于所应用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30℃至140℃之间、通常为-10℃至90℃之间、特别是约0℃至约70℃之间。
适当的惰性溶剂的实例为：烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BPA00001278994000221
烷；乙二醇醚类，例如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。特别优选乙腈、二氯甲烷和/或DMF。
此外，游离氨基可以以常规方式用酰氯或酸酐进行酰化或者用未取代的或取代的烷基卤化物进行烷基化，反应优选在惰性溶剂(例如二氯甲烷或THF)中，和/或在碱(例如三乙胺或吡啶)的存在下，温度为-60至+30℃之间。
式II化合物与式IVa或IVb化合物的反应是在还原性胺化条件下进行的，如本领域技术人员已知的并且在有机化学标准教科书中有描述。
式I化合物也可以通过溶剂解(特别是水解)或通过氢解将其从它们的官能衍生物中释放出来而获得。
用于溶剂解或氢解的优选的原料是那些含有相应的保护的氨基和/或羟基而非一个或多个游离氨基和/或羟基的原料，优选那些带有氨基-保护基而非与N原子键合的H原子的原料，例如那些与式I相符但是含有NHR’基团(其中R’为氨基-保护基，例如BOC或CBZ)而非NH2基团的原料。
还优选带有羟基-保护基而非羟基的H原子的原料，例如那些与式I相符但是含有R”O-苯基(其中R”为羟基-保护基)而非羟基苯基的原料。
在原料分子中，也可能存在多个(相同或不同的)保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基彼此不同，则它们在多种情况下可以选择性裂解除去。
术语“氨基-保护基”已知为通用术语，并且是指适用于保护(阻断)氨基免于化学反应的基团，但是在分子中其它位置的期望的化学反应进行后易于除去。典型的此类基团特别为未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为氨基-保护基在期望的反应(或反应顺序)后被除去，所以它们的类型和大小不是特别重要；然而，优选那些具有1-20个、特别是1-8个碳原子的保护基。在本方法中，术语“酰基”应当理解为具有最广泛的意义。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，并且特别是烷氧基羰基、芳基氧基羰基，并且特别是芳烷氧基羰基。此类酰基的实例为烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯基乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯酰基(tolyl)；芳基氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(“苄氧羰基(carbobenzoxy)”)、4-甲氧基苄基氧基羰基和FMOC；和芳基磺酰基，例如Mtr、Pbf和Pmc。优选的氨基-保护基为BOC和Mtr，还包括CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基-保护基”同样为已知的通用术语，并且指适用于保护羟基免于化学反应的基团，但是该基团在分子中其它位置的期望的化学反应进行后易于除去。典型的此类基团为上述未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，还包括烷基。羟基-保护基的特性和大小不是特别重要，因为它们在期望的化学反应或反应顺序进行后会被除去；优选具有1-20个、特别是1-10个碳原子的基团。除其它外，羟基-保护基的实例为叔丁氧基羰基、苄基、对-硝基苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选以其叔丁基酯的形式保护(例如Asp(OBut))。
式I化合物可以从它们的官能衍生物(取决于应用的保护基)释放，例如通过应用强酸，最好是应用TFA或高氯酸，但也可以应用其它强无机酸，例如盐酸或硫酸，强有机羧酸，例如三氯乙酸或磺酸，例如苯磺酸或对甲苯磺酸。可能存在其它惰性溶剂，但并非总是必须存在的。适合的惰性溶剂优选有机溶剂，例如羧酸类，例如乙酸；醚类，例如四氢呋喃或二
Figure BPA00001278994000231
烷；酰胺类，例如DMF；卤代烃类，例如二氯甲烷；还有醇类，例如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。上述溶剂的混合物也是适合的。优选TFA过量应用而无需加入进一步的溶剂，并且高氯酸优选以乙酸和70％高氯酸的比例为9∶1的混合物的形式应用。用于裂解的反应温度最好在约0至约50℃之间，优选在15至30℃之间(室温)。
BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团可以例如优选应用TFA在二氯甲烷中或应用约3至5N HCl在二
Figure BPA00001278994000241
烷中于15-30℃裂解除去，并且FMOC基团可以应用约5至50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液于15-30℃裂解除去。
氢解可除去的保护基(例如CBZ或苄基)可以例如通过在催化剂(例如贵金属催化剂，例如钯，它最好在载体上，例如在碳上)的存在下用氢处理而裂解除去。本文中适当的溶剂为以上指出的溶剂，特别是例如醇类(例如甲醇或乙醇)或酰胺类(例如DMF)。氢解通常在温度约0至100℃之间并且压力在约1至200bar之间进行，优选在20-30℃和1-10bar进行。CBZ基团的氢解可以例如在5至10％Pd/C上于甲醇中或者应用甲酸铵(代替氢)在Pd/C上于甲醇/DMF中在20-30℃下进行。
可药用盐和其它形式
所述的本发明化合物可以以其最终的非盐形式应用。另一方面，本发明还包括这些化合物的可药用盐形式的用途，所述的可药用盐可以根据本领域已知的方法由多种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则其适合的盐之一可以通过将该化合物与适合的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱为例如：碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及多种有机碱类，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况中，可以通过用可药用的有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸或氢碘酸；其它无机酸及其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；以及烷基-和单芳基磺酸盐，例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及其它有机酸及其相应的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用的酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表仅限于此。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不代表仅限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、取代的胺，还包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺(苄星霉素(benzathine))、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表仅限于此。
可以应用例如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以应用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不代表仅限于此。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
碱性式I化合物的酸加成盐可以通过以常规方式将游离碱形式与足够量的所需的酸接触、从而形成盐来制备。可以通过以常规方式将盐形式与碱接触并且分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是与金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)形成的。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐可以通过以常规方式将游离酸形式与足够量的所需的碱进行接触、从而形成盐来制备。可以通过以常规方式将盐形式与酸接触并且分离出游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表仅限于此。
就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用盐”意指包括其盐形式之一的式I化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期应用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改善的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也能首次为该活性成分提供之前其不具有的所需的药动学性质，并且甚至能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明还涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及任选赋形剂和/或佐剂。
药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式施用。该类单位可以包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg的本发明化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式施用。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些制剂。此外，这类药物制剂可以应用药学领域广泛已知的方法来制备。
药物制剂能够适用于提供任何所需的适合的方法施用，例如通过口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以应用药学领域中已知的所有方法例如通过将活性成分与赋形剂或佐剂混合来制备。
适于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式施用，所述的独立单位例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂或泡沫食物；或者水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如在以片剂或胶囊剂形式口服施用的情况中，可以将活性成分组分与无毒的可药用的口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。散剂可以通过将化合物粉碎至适当细的大小并且将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂(例如可食用的碳水化合物，如淀粉或甘露醇)混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊剂可以通过如上所述制备粉末混合物并且填充到成型的明胶胶囊壳中来制备。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，例如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以改善胶囊剂被摄入后药物的利用度。
此外，如果需要或必要，也可以向混合物中加入适合的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并且将整个混合物压制成片剂来配制。粉末混合物通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并且任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶出阻滞剂例如石蜡、吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备。可以通过应用粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液)润湿并且将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替代选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后将被润滑的混合物压制成片剂。也可以将本发明化合物与自由流动的惰性赋形剂混合，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压制成片剂。可以存在包括虫胶隔离层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣材料中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以被制备为剂量单位形式从而使得指定量包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶解于具有适合的矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂可以应用无毒的醇性介质制备。混悬剂可以通过将化合物分散于无毒载体中来配制。也可以加入增溶剂和乳化剂例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以释放被延长或延缓的形式来制备制剂，例如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者包埋来制备制剂。
式I化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物也可以以脂质体递送系统例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式施用。脂质体可以由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成。
式I化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物也可以应用单克隆抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟基乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。
适于透皮施用的药物制剂可以以与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂的形式施用。因此，例如可以通过离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语中所述。
适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼或其它外部组织(例如口腔和皮肤)的治疗，制剂优选以局部用软膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适合的载体中，特别是水性溶剂中。
适于在口腔中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质为固体的适于鼻腔施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，它通过嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以含有液体作为载体物质的鼻喷雾剂或滴鼻剂形式施用的适合的制剂包含活性成分在水或油中的溶液剂。
适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可以通过多种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于阴道施用的药物制剂可以通过阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式施用。
适于非肠道施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液剂，它包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗的接受者的血液等张；以及水性和非水性的无菌混悬剂，它可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以在单剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中施用，并且以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液剂和混悬剂可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除了上面特别提及的组分外，制剂还可以包含本领域中就该特定类型的制剂而言可应用的其它物质；因此，例如适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病情况及其严重程度、制剂的性质和施用方法，并且治疗有效量最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物用于治疗肿瘤生长例如结肠癌或乳腺癌的有效量一般为每天0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重并且特别是典型地为每天1至10mg/kg体重。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以作为每天单次剂量施用或者通常以每天多个分剂量(例如二、三、四、五或六个分剂量)施用，从而使得总日剂量相同。其盐或溶剂化物或生理学功能衍生物的有效量可以以本发明化合物本身的有效量的分数来确定。可以认为，相似的剂量适用于治疗上述其它病症。
本发明还涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用的盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及至少一种进一步的药物活性成分。
本发明还涉及包含如下的独立包装的套盒(药盒)：
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物；
和
(b)有效量的进一步的药物活性成分。
该套盒包含适合的容器，例如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套盒可以包含例如单独的安瓿，每个安瓿各自含有有效量的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及有效量的溶解或冻干形式的进一步的药物活性成分。
应用
本发明化合物适合作为用于哺乳动物(尤其是人类)的药物活性成分，以治疗鞘氨醇激酶诱导的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新血管形成(或血管生成)、眼新血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。优选治疗的癌症来源于脑癌、泌尿生殖道癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺癌。另一组优选的癌症形式是单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。
还包括本发明权利要求1所述的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防其中涉及血管生成的疾病的药物中的用途。
此类其中涉及血管生成的疾病为眼病，例如视网膜血管化、糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等。
式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途也属于本发明的范围。这类炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。
还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于在哺乳动物中治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，其中就该方法而言，给需要该治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。治疗量取决于特别疾病而不同，并且可以由本领域技术人员不经过度尝试确定。
本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防视网膜血管化的药物中的用途。
用于治疗或预防眼病、例如糖尿病性视网膜病和年龄诱导的黄斑变性的方法也是本发明的组成部分。治疗或预防炎性疾病(例如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发型超敏反应)的用途以及治疗或预防源自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨病的用途也属于本发明的范围。
除式I化合物之外，其前体(“C”系列化合物)也可以用于治疗所述的疾病。
式I化合物可以施用于患者以治疗癌症，特别是快速生长的肿瘤。
因此，本发明涉及式I化合物及其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗激酶信号转导的抑制、调节和/或调控在其中发挥作用的疾病的药物中的用途。
本文优选的是Sph激酶。
优选式I化合物及其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗受权利要求1的化合物抑制Sph激酶1影响的疾病。
所治疗的疾病优选选自过度增殖性疾病、炎性疾病、血管生成疾病。
过度增殖性疾病优选选自癌症(肿瘤疾病)、动脉粥样硬化、再狭窄、肾小球膜细胞增殖性疾病、银屑病。
肿瘤疾病优选选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉、肺、皮肤的肿瘤，单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
肾小球膜细胞增殖性疾病优选选自肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病。
炎性疾病优选选自炎性肠病、关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、变态反应、炎性肾病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮肤病、pardontal疾病、银屑病、T-细胞升高的免疫疾病。
炎性肠病优选选自溃疡性结肠炎、克隆病、非特异性结肠炎。
T-细胞升高的免疫疾病优选选自变应性脑脊髓炎、变应性神经炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病。
关节炎疾病优选选自类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰综合征、费尔蒂综合征、舍格伦综合征、关节强硬性脊椎炎、斯蒂尔病、软骨钙质沉着症、代谢性关节炎、风湿热、赖特尔病、韦斯勒综合征。
炎性肾病优选选自肾小球肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间质性肾炎、狼疮性肾炎、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、肾血管炎、IgA肾病、原发性肾小球疾病。
炎性皮肤病优选选自银屑病、特应性皮炎、接触性过敏、痤疮。
血管生成疾病优选选自糖尿病性视网膜病、关节炎、癌症、银屑病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管生成、动脉粥样硬化斑块新血管形成、血管生成眼病、脉络膜新血管形成、晶体后纤维增生、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜发红、神经血管青光眼(neuroscular glaucoma)、Oster Webber综合征。
可以将所公开的式I化合物与其它已知的治疗剂(包括抗癌剂)组合应用。本文所用的术语“抗癌剂”是指以治疗癌症为目的施用于癌症患者的任何物质。
本文所定义的抗癌治疗可以作为单一疗法应用，或者除本发明化合物外，还可以包括常规的手术或放射治疗或化学治疗。此类化学治疗可以包括一种或多种如下类别的抗肿瘤剂：
(i)用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，和紫杉烷类如泰素(taxol)和泰素帝(taxotere))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)；
(ii)细胞抑制剂，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的物质(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如公开在公布的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化合物)和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白-αvβ3功能抑制剂和血管生长抑制素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中所公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如针对上述靶标的那些疗法，如ISIS 2503、抗-Ras反义物；
(viii)基因治疗方法，包括例如替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法；GDEPT(基因导向性酶前药治疗)方法，如应用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些疗法；和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法，如多药抗药性基因疗法；和
(ix)免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，如应用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染；降低T-细胞无变应性的方法；应用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法；应用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，和应用抗特应性抗体的方法。
优选下表1中的药物(但非排他性地)与式I化合物组合应用。
Figure BPA00001278994000351
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Figure BPA00001278994000501
Figure BPA00001278994000511
该类组合治疗能借助于同时、连续或分别给予治疗中的各组分来实现。这种类型的组合产品应用本发明化合物。
测定方法
通过下文所述的测定法对实施例中所述的式I化合物进行了测试，发现它们具有激酶抑制活性。其它测定法由文献已知并且可以容易地由本领域技术人员实施(例如参见Dhanabal等人，Cancer Res.59：189-197；Xin等人，J.Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.18：4435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer Inst.52：413-427；Nicosia等人，In Vitro 18：538-549)。
抑制SphK1活性的测定
实验描述
生物化学分析
激酶分析是以384-孔闪板测定法进行的。
将5nM修饰的SphK1、800nM ω-生物素基-D-赤型-鞘氨醇和1μMATP(含有0.3μCi的33P-ATP/孔)，不含有或含有测试物质(5-10个浓度)在50μL(25mM HEPES、5mM MgCl2、1mM二硫苏糖醇、0.01％Brij35、0.1％BSA(不含脂肪酸)，pH 7.4)的总体积中、在30℃下温育120分钟。应用25μL 200mM EDTA溶液终止反应，在室温下30分钟后用抽滤过滤，并且将过滤腔用100μL 0.9％NaCl溶液洗涤3次。激酶反应的非特异性比例(空白)是应用0.5mM NaCl测定的。放射性是在Topcount中测量的。应用RS1计算IC50值。
除了检查物质对纯化的SphK1酶的活性之外，在下一步中需要研究该物质在其生理环境中(即在细胞的胞质中)是否还抑制SphK1。
为了这个目的，应用两种不同的方法测量U2OS骨肉瘤细胞中S1P的形成，其通过引入修饰的SphK1-cDNA过度产生酶：
1.将细胞与物质温育1小时，然后与氚标记的鞘氨醇温育15分钟。期间放射性标记的鞘氨醇被细胞摄取，并且通过SphK1转化为S1P。然后将细胞洗涤并且用氨水溶液裂解。为了将S1P与未反应的鞘氨醇分离，通过加入氯仿/甲醇混合物进行萃取。然而大部分鞘氨醇进入有机相，S1P则在水相中积聚并且借助闪烁计数器定量。
2.将细胞与物质温育1小时，然后与鞘氨醇温育15分钟。期间鞘氨醇被细胞摄取并且通过SphK1转化为S1P。然后将细胞洗涤并且用甲醇裂解。然后将甲醇溶液蒸发，并且将S1P溶于不含脂质的血清中。通过竞争ELISA分析用S1P-特异性抗体进行定量S1P。将生物素连接的S1P抗体与样品溶液温育，并且将该混合物转移至底部已经包被S1P的孔中。仅仅没有结合样品溶液中任何S1P的抗体与固定在板上的S1P结合，并且在洗涤步骤后通过加入辣根过氧化物酶偶联的链霉亲和素进行定量。最后将底物加入至TMB中，在被过氧化物酶转化后，TMB在450nm波长处有吸收并且可以被测量。因此，高的信号对应于样品溶液中低的S1P浓度，而低的信号对应于高的S1P浓度。
在上下文中，所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规处理”意指：如果必要的话，加入水；如果必要的话，将pH调节至2至10之间，这取决于终产物的构成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，将有机相经硫酸钠干燥，蒸发并且通过硅胶色谱法和/或通过结晶法纯化。在硅胶上的Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子碰撞离子化)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷雾离子化)(M+H)+
APCI-MS(大气压化学离子化-质谱)(M+H)+。
HPLC方法：
梯度：4.2分钟
流速：2mL/分钟99∶1-0∶100水+0.1％(体积)的TFA∶乙腈+0.1％(体积)的TFA
0.0-0.2分钟：99∶01
0.2-3.8分钟：99∶01→0∶100
3.8-4.2分钟：0∶100
柱子：Chromolith Performance RP18e；100mm长，内径3mm，波长：220nm
保留时间Rt.以分钟[min]计。
方法B
梯度：4.2分钟
流速：2mL/分钟99∶01-0∶100水+0.1％(体积)的甲酸∶乙腈+0.1％(体积)的甲酸
0.0-0.2分钟：99∶01
0.2-3.8分钟：99∶01→0∶100
3.8-4.2分钟：0∶100
柱子：Chromolith Performance RP18e；100mm长，内径3mm，波长：220nm。
制备原料的实施例
溴羰基化合物的制备：
2-溴-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮：
Figure BPA00001278994000541
将25g(143mmol)的1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮溶于750mL的THF中，加入64.7g(172mmol)的苯基三甲基三溴化铵，并且将混合物在室温下搅拌15小时。将形成的沉淀过滤，并且滤液蒸发至干燥。将残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤2次并且用饱和的氯化钠溶液洗涤1次，将有机相经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。
产量：62g，白色固体；HPLC：Rt.＝3.06分钟。
类似于上述方法制备下列化合物。在某些情况中，需要硅胶柱色谱法纯化：
Figure BPA00001278994000542
Figure BPA00001278994000551
Figure BPA00001278994000561
2-(哌啶-4-基)噻唑化合物的制备：
4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶氢溴酸盐(“C1”)：
Figure BPA00001278994000562
将14.2g(31.2mmol)的2-溴-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙酮和7.6g(31.2mmol)的4-硫代氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯悬浮于210mL乙醇中并且回流15小时。将反应混合物冷却至室温并且蒸发。将油状残留物用50mL乙腈搅拌，将固体抽滤过滤并且用乙腈和乙醚洗涤。将残留物真空干燥。
产量：10.3g，白色固体。产物是氢溴酸盐形式；ESI：355(M+H)；HPLC：Rt.＝2.93分钟。
4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶盐酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.12(s，1H)，8.87(s，1H)，7.97(s，1H)，7.87(d，J＝1.8，1H)，7.66(dd，J＝1.9，8.2，1H)，7.38(d，J＝8.3，1H)，3.53-3.37(m，3H)，3.30-3.50(重叠，3H)，3.06(q，J＝11.9，2H)，2.51(dt，J＝1.8，3.6，5H)，2.38-2.17(m，2H)，2.13-1.88(m，2H)，1.67(s，4H)，1.28(d，J＝13.7，12H)。
类似于上述方法制备下列化合物。在某些情况中，需要硅胶柱色谱法或制备HPLC纯化：
Figure BPA00001278994000563
Figure BPA00001278994000571
Figure BPA00001278994000581
实施例1
4-(2-甲基-3-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}丙基)吗啉(“A1”)的制备
Figure BPA00001278994000601
将200mg(0.46mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶氢溴酸盐与122mg(0.69mmol)的4-(3-氯-2-甲基-丙基)吗啉在5mL乙醇和320μL(2.3mmol)三乙胺中、在微波中、在160℃下辐射2小时。将反应混合物蒸发并且提供硅胶柱色谱法纯化。产物进一步通过制备HPLC纯化。
产量：49mg的“A1”三氟乙酸盐，淡黄色油状物；ESI：496g/mol[M+H]，HPLC：Rt.＝1.94分钟。
实施例2
1’-乙基-4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]-[1，3’]联哌啶(“A2”)的制备
将500mg(1.41mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶与210mg(1.42mmol)的3-氯-1-乙基哌啶、360mg(4.29mmol)的碳酸氢钠和210mg(1.40mmol)的碘化钠悬浮于40mL的DMF中，并且在微波中、在120℃下辐射6小时。将反应混合物蒸发，并且将残留物溶于乙酸乙酯和0.1N NaOH中。将有机相分离，蒸发并且通过硅胶柱色谱法纯化。
产量：45mg的“A2”盐酸盐，棕色晶体，ESI：466g/mol[M+H]；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.19(b，1H)，7.93(s，1H)，7.65(s，2H)，7.11(d，J＝8.4，1H)，3.0-4.0(重叠，7H)，2.76(d，J＝19.6，4H)，2.15-2.45(b，5H)，1.85-2.10(m，4H)，1.73-1.82(m，4H)，1.20-1.38(m，7H)。
类似于上述方法制备下列化合物：
Figure BPA00001278994000611
Figure BPA00001278994000621
Figure BPA00001278994000631
Figure BPA00001278994000641
Figure BPA00001278994000651
Figure BPA00001278994000661
Figure BPA00001278994000671
Figure BPA00001278994000681
实施例3
(2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(“A37”)的制备
Figure BPA00001278994000682
将10mL的THF和200μL的冰醋酸加入至200mg(0.46mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶氢溴酸盐中，并且加入154mg(0.92mmol)的(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。随后加入195mg(0.92mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠，并且将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤，蒸发母液并且将残留物通过制备HPLC纯化，得到“A37”；
ESI：498(M+H)，HPLC：3.34分钟。
类似于上述方法制备下列化合物：
Figure BPA00001278994000691
Figure BPA00001278994000701
Figure BPA00001278994000711
Figure BPA00001278994000721
实施例4
(2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(“A41”)的制备
将30μL(0.35mmol)的2-甲氧基乙基胺溶于3mL的DMF中，加入56mg(0.35mmol)的1，1’-羰基二咪唑，并且将混合物在室温下搅拌2小时。随后加入100mg(0.23mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶氢溴酸盐和64μL(0.46mmol)的三乙胺，并且将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物蒸发并且将残留物通过硅胶柱色谱法纯化。
产量：13mg的“A41”，白色固体；ESI：456(M+H)，HPLC：3.71分钟。
类似于上述方法制备下列化合物：
Figure BPA00001278994000731
实施例5
4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸3-甲氧基丙酯(“A46”)的制备
Figure BPA00001278994000742
将41μL(0.42mmol)的3-甲氧基-1-丙醇溶于3mL的DMF中，加入69mg(0.42mmol)的1，1’-羰基二咪唑，并且将混合物在室温下搅拌2小时。随后加入122mg(0.28mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶氢溴酸盐，并且将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物蒸发，将残留物溶于乙酸乙酯中并且用1N HCl、饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。将粗制混合物通过硅胶柱色谱法纯化。
产量：90mg的“A46”，ESI：471(M+H)，HPLC：4.20分钟。
类似于上述方法制备下列化合物：
Figure BPA00001278994000743
Figure BPA00001278994000751
实施例6
2-吡啶-4-基-1-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙酮(“A51”)的制备
将200mg(0.46mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶氢溴酸盐、81mg(0.46mmol)的吡啶-4-基乙酸、202μL(1.84mmol)的4-甲基吗啉、361mg(1.84mmol)的EDCI和135mg(0.73mmol)的HOBt溶于10mL的THF中并且在室温下搅拌24小时。将反应混合物加入至饱和的氯化铵溶液中并且用乙酸乙酯萃取。将有机相分离，经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。将粗制混合物通过硅胶柱色谱法纯化。
产量：70mg的“A51”，ESI：474(M+H)，HPLC：3.18分钟。
类似于上述方法制备下列化合物：
实施例7
(S)-2-氨基-3-(3H-咪唑-4-基)-1-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}丙-1-酮(“A63”)的制备
Figure BPA00001278994000781
将250mg(0.42mmol)的((S)-1-(3H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-2-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于20mL的二氯甲烷和1mL的三氟乙酸中，并且在室温下搅拌12小时。将反应混合物用0.1N NaOH洗涤，将有机相经硫酸钠干燥并且通过硅胶柱色谱法纯化。将粗制产物溶于丙酮中，并且用1N HCl将pH调至4。在该过程中形成白色沉淀，应用抽吸将其过滤，用醚洗涤并且真空干燥。
产量：200mg的“A63”盐酸盐，白色固体；ESI：492(M+H)。
类似于上述方法制备下列化合物：
Figure BPA00001278994000782
Figure BPA00001278994000791
实施例8
(S)-2-氨基-3-(3H-咪唑-4-基)-1-{4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶-1-基}丙-1-酮(“A82”)的制备
Figure BPA00001278994000801
将255μL(1.84mmol)的三乙胺和97mg(0.51mmol)的5-甲基-4-异
Figure BPA00001278994000802
唑磺酰氯加入至在5mL二氯甲烷中的200mg(0.46mmol)的4-[4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻唑-2-基]哌啶氢溴酸盐中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，将有机相经硫酸钠干燥并且通过硅胶柱色谱法纯化。将产物在醚中结晶。
产量：98mg的“A82”，白色固体；ESI：500(M+H)，Rt.＝3.83分钟。
类似获得下列化合物：
Figure BPA00001278994000803
药理学数据
Met激酶抑制(酶分析)
表1
  化合物编号   IC50   化合物编号   IC50
  “A1”   C   “A31”   B
  “A2”   B   “A32”   A
  “A3”   C   “A33”   A
  “A4”   B   “A34”   A
  “A5”   B   “A35”   C
  “A6”   C   “A36”   B
  “A7”   C   “A37”   C
  “A8”   B   “A38”   A
  “A9”   A   “A40”   A
  “A10”   “A41”   B
  “A11”   B   “A42”   B
  “A12”   B   “A43”   B
  “A13”   B   “A44”   C
  “A14”   B   “A45”   C
  “A15”   B   “A46”   B
  “A16”   B   “A47”   B
  “A17”   A   “A48”   B
  “A18”   B   “A49”   C
  “A19”   B   “A50”   C
  “A20”   A   “A51”   B
  “A21”   B   “A52”   B
  “A22”   A   “A55”   C
  “A23”   B   “A57”   B
  “A24”   B   “A63”   B
  “A25”   B   “A64”   B
  “A26”   B   “A65”   A
  “A27”   B   “A66”   A
  “A28”   A   “A67”   C
  “A29”   B   “A68”   B
  “A30”   A   “A69”   B
  化合物编号   IC50   化合物编号   IC50
  “A70”   B   “A81”   A
  “A71”   B   “A82”   B
  “A72”   A   “A83”   C
  “A73”   A   “B1”   B
  “A74”   B   “B2”   A
  “A75”   A   “B3”   A
  “A76”   C   “B4”   A
  “A77”   B   “B5”   A
  “A78”   B   “B6”   A
  “A79”   B   “B7”   A
  “A80”   B   “B8”   B
  “B9”   B
  “C1”   A   “B10”   A
  “C2”   A   “B11”   B
  “C3”   A   “B12”   B
  “C5”   B   “B13”   A
  “C6”   A   “B14”   B
  “C7”   A   “B15”
  “C10”   B   “B16”   B
  “C11”   C
IC50：
10nM-1μM＝A
1μM-10μM＝B
＞10μM＝C
下列实施例涉及药物：
实施例A：注射小瓶
应用2N盐酸将100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠在3L重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干并且在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中并且使其冷却。每枚栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
制备1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940mL重蒸馏水中的溶液。将pH调节至6.8，并且将溶液补足至1L，并且通过照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式应用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
按照常规方式将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片含有10mg活性成分。
实施例F：锭剂(dragee)
类似于实施例E压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣材料包衣。
实施例G：胶囊剂
按照常规方式将2kg式I活性成分装入硬明胶胶囊中，使得每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I活性成分在60L重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转入安瓿中，在无菌条件下冻干并且在无菌条件下密封。每支安瓿剂含有10mg活性成分。

Claims (44)

1.式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗受式I化合物抑制Sph激酶1影响的疾病的药物中的用途，
Figure FPA00001278993900011
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自彼此独立地表示H或A’，
Q表示H、A、Hal、COOR7或CON(R7R7’)，
W表示[C(R8R8’)]pZ、CO-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、SO2-[C(R8R8’)]pZ、CO[C(R8R8’)]pNHCOOA或[C(R8R8’)]pNHCOOA，
R7、R7’各自彼此独立地表示H或A’，
R8、R8’各自彼此独立地表示H、A、OA、NAA’或Het，
R9表示H或A’，
R10、R11各自彼此独立地表示H、A’或OH，
Z表示Het、Ar或A，
A表示含有1-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、Br、OH和/或OCH3代替，
和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被O、S、SO、SO2、CO、COO、NR7、NR7CO、CONR7、CH＝CH和/或CH≡CH基团代替，
或者
含有3-7个C原子的环状烷基，
Ar表示苯基、萘基或联苯，它们各自是未取代的或者被下列基团单-、二-、三-、四-或五取代：Hal、A、[C(R7R7’)]pOR7、[C(R7R7’)]pN(R7)2、SR7、NO2、CN、CHO、COOR7、CON(R7R7’)、NR7COA、NR7SO2A、SO2N(R7R7’)、S(O)mA、O[C(R7R7’)]pN(R7)2、O[C(R7R7’)2]Het、NHCOOA、NHCON(R7R7’)、NHCOO[C(R7R7’)]pN(R7)2、NHCOO[C(R7R7’)]pHet、NHCONH[C(R7R7’)]pN(R7)2、NHCONH[C(R7R7’)]pHet、OCONH[C(R7R7’)]pN(R7)2、OCONH[C(R7R7’)]pHet、CONR7[C(R7R7’)]pN(R7)2、CONR7[C(R7R7’)]pHet、COA、[C(R7R7’)]pHet、[C(R7R7’)]pAr’、CO[C(R7R7’)]pHet、CO[C(R7R7’)]pAr’、CONR7[C(R7R7’)]pAr’、COO[C(R7R7’)]pHet、COO[C(R7R7’)]pAr’、S(O)m[C(R7R7’)]pHet和/或S(O)m[C(R7R7’)]pAr’，
Ar’表示苯基，其是未取代的或者被下列基团单-、二-、三-、四-或五取代：Hal、A、OH、OA’、NH2、NHA、NAA’、CN、CHO、COOR7、CON(R7R7’)、NR7COA、NR7SO2A、SO2N(R7R7’)、S(O)mA和/或COA，
A’表示含有1-8个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，
Het表示含有1至4个N、O和/或S原子的单-、二或三环饱和的、不饱和的或芳族杂环，其可以是未取代的或者被下列基团单-、二-或三取代：Hal、A、OR7、[C(R7R7’)]pAr、[C(R7R7’)]pHet’、COA、CO[C(R7R7’)]pAr、CO[C(R7R7’)]pHet’、CON(R8)[C(R7R7’)]pAr、CON(R8)[C(R7R7’)]pHet’、CON(R7R7’)、COOR7、COO[C(R7R7’)]pAr、COO[C(R7R7’)]pHet’、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet’、NO2、CN、NR7COOA、NR7COOAr、NR7COOHet’、OCONHA’、OCONHAr、OCONHHet’、NR7SO2A、NR7SO2Ar、NR7SO2Het’、SO2N(R7)A、SO2N(R7)Ar、SO2N(R7)Het’、CHO、＝S、＝NH、＝NA、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)，
Het’表示含有1至2个N和/或O原子的单环饱和的杂环，其可以被下列基团单-或二取代：A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)，
m表示0、1或2，
n表示1、2或3，
p表示0、1、2、3或4。
2.权利要求1的用途，其中所治疗的疾病选自过度增殖性疾病，炎性疾病，血管生成疾病，肺、肾、肝和心脏的纤维化疾病。
3.权利要求2的用途，其中过度增殖性疾病选自癌症(肿瘤疾病)、动脉粥样硬化、再狭窄、肾小球膜细胞增殖性疾病、银屑病。
4.权利要求3的用途，其中肿瘤疾病选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉、肺、皮肤的肿瘤，单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
5.权利要求3的用途，其中肾小球膜细胞增殖性疾病选自肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病。
6.权利要求2的用途，其中炎性疾病选自炎性肠病、关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、变态反应、炎性肾病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮肤病、pardontal疾病、银屑病、T-细胞升高的免疫疾病。
7.权利要求6的用途，其中炎性肠病选自溃疡性结肠炎、克隆病、非特异性结肠炎。
8.权利要求6的用途，其中T-细胞升高的免疫疾病选自变应性脑脊髓炎、变应性神经炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病。
9.权利要求6的用途，其中关节炎疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰综合征、费尔蒂综合征、舍格伦综合征、关节强硬性脊椎炎、斯蒂尔病、软骨钙质沉着症、代谢性关节炎、风湿热、赖特尔病、韦斯勒综合征。
10.权利要求6的用途，其中炎性肾病选自肾小球肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间质性肾炎、狼疮性肾炎、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、肾血管炎、IgA肾病、原发性肾小球疾病。
11.权利要求6的用途，其中炎性皮肤病选自银屑病、特应性皮炎、接触性过敏、痤疮。
12.权利要求2的用途，其中血管生成疾病选自糖尿病性视网膜病、关节炎、癌症、银屑病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管生成、动脉粥样硬化斑块新血管形成、血管生成眼病、脉络膜新血管形成、晶体后纤维增生、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜发红、神经血管青光眼、Oster Webber综合征。
13.权利要求1-12中一项或多项的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物的用途，
其中
R1、R2各自彼此独立地表示H或A’，
R3、R4表示H，
R5、R6各自彼此独立地表示H或A’，
R7、R7’各自彼此独立地表示H或A’，
R8、R8’各自彼此独立地表示H、A或Het，
R9表示H或A’，
R10、R11各自彼此独立地表示H、A’或OH，
Q表示H，
W表示[C(R8R8’)]pZ、CO-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、CO[C(R8R8’)]pNHCOOA或[C(R8R8’)]pNHCOOA，
Z表示Het或A，
A表示含有1-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、Br、OH和/或OCH3代替，
和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被O、NR7、SO2、NR7CO和/或CONR7基团代替，
A’表示含有1-8个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，
Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal和/或[C(R7R7’)]pOR7单-、二-、三-、四-或五取代，
Het表示含有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和的、不饱和的或芳族杂环，其可以是未取代的或者被下列基团单-、二-或三取代：A、OR7、[C(R7R7’)]pAr、COOR7和/或＝O(羰基氧)，
n表示1或2，
p表示0、1、2、3或4。
14.权利要求1-13中一项或多项的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物的用途，所述的式I化合物选自：
Figure FPA00001278993900051
Figure FPA00001278993900061
Figure FPA00001278993900071
Figure FPA00001278993900081
Figure FPA00001278993900091
Figure FPA00001278993900101
Figure FPA00001278993900111
Figure FPA00001278993900121
Figure FPA00001278993900131
Figure FPA00001278993900161
15.式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物
Figure FPA00001278993900171
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自彼此独立地表示H或A’，
Q表示H、A、Hal、COOR7或CON(R7R7’)，
W表示[C(R8R8’)]pZ、CO-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、SO2-[C(R8R8’)]pZ、CO[C(R8R8’)]pNHCOOA或[C(R8R8’)]pNHCOOA，
R7、R7’各自彼此独立地表示H或A’，
R8、R8’各自彼此独立地表示H、A、OA、NAA’或Het，
R9表示H或A’，
R10、R11各自彼此独立地表示H、A’或OH，
Z表示Het、Ar或A，
A表示含有1-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、Br、OH和/或OCH3代替，
和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被O、S、SO、SO2、CO、COO、NR7、NR7CO、CONR7、CH＝CH和/或CH≡CH基团代替，
或者
含有3-7个C原子的环状烷基，
Ar表示苯基、萘基或联苯，它们各自是未取代的或者被下列基团单-、二-、三-、四-或五取代：Hal、A、[C(R7R7’)]pOR7、[C(R7R7’)]pN(R7)2、SR7、NO2、CN、CHO、COOR7、CON(R7R7’)、NR7COA、NR7SO2A、SO2N(R7R7’)、S(O)mA、O[C(R7R7’)]pN(R7)2、O[C(R7R7’)2]Het、NHCOOA、NHCON(R7R7’)、NHCOO[C(R7R7’)]pN(R7)2、NHCOO[C(R7R7’)]pHet、NHCONH[C(R7R7’)]pN(R7)2、NHCONH[C(R7R7’)]pHet、OCONH[C(R7R7’)]pN(R7)2、OCONH[C(R7R7’)]pHet、CONR7[C(R7R7’)]pN(R7)2、CONR7[C(R7R7’)]pHet、COA、[C(R7R7’)]pHet、[C(R7R7’)]pAr’、CO[C(R7R7’)]pHet、CO[C(R7R7’)]pAr’、CONR7[C(R7R7’)]pAr’、COO[C(R7R7’)]pHet、COO[C(R7R7’)]pAr’、S(O)m[C(R7R7’)]pHet和/或S(O)m[C(R7R7’)]pAr’，
Ar’表示苯基，其是未取代的或者被下列基团单-、二-、三-、四-或五取代：Hal、A、OH、OA’、NH2、NHA、NAA’、CN、CHO、COOR7、CON(R7R7’)、NR7COA、NR7SO2A、SO2N(R7R7’)、S(O)mA和/或COA，
A’表示含有1-8个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，
Het表示含有1至4个N、O和/或S原子的单-、二-或三环饱和的、不饱和的或芳族杂环，其可以是未取代的或者被下列基团单-、二-或三取代：Hal、A、OR7、[C(R7R7’)]pAr、[C(R7R7’)]pHet’、COA、CO[C(R7R7’)]pAr、CO[C(R7R7’)]pHet’、CON(R8)[C(R7R7’)]pAr、CON(R8)[C(R7R7’)]pHet’、CON(R7R7’)、COOR7、COO[C(R7R7’)]pAr、COO[C(R7R7’)]pHet’、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet’、NO2、CN、NR7COOA、NR7COOAr、NR7COOHet’、OCONHA’、OCONHAr、OCONHHet’、NR7SO2A、NR7SO2Ar、NR7SO2Het’、SO2N(R7)A、SO2N(R7)Ar、SO2N(R7)Het’、CHO、＝S、＝NH、＝NA、氧基(-O-)和/或＝O(羰基氧)，
Het’表示含有1至2个N和/或O原子的单环饱和的杂环，其可以被下列基团单-或二取代：A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)，
m表示0、1或2，
n表示1、2或3，
p表示0、1、2、3或4；
排除下列式I化合物，其中
a)W＝COCH2Het；
b)n＝2并且W＝含有1-10个C原子的未取代的烷基或含有3-7个C原子的环烷基。
16.权利要求15的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中
R1、R2各自彼此独立地表示H或A’，
R3、R4表示H，
R5、R6各自彼此独立地表示H或A’。
17.权利要求15或16的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中
Q表示H。
18.权利要求15-17中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中
W表示[C(R8R8’)]pZ、CO-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、CO[C(R8R8’)]pNHCOOA或[C(R8R8’)]pNHCOOA。
19.权利要求15-18中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中
R7、R7’各自彼此独立地表示H或A’，
R8、R8’各自彼此独立地表示H、A或Het。
20.权利要求15-19中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中
Z表示Het或A。
21.权利要求15-20中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中
A表示含有1-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、Br、OH和/或OCH3代替，
和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被O、SO2、NR7、NR7CO和/或CONR7基团代替。
22.权利要求15-21中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中
Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal和/或[C(R7R7’)]pOR7单-、二-、三-、四-或五取代。
23.权利要求15-22中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中
Het表示含有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和的、不饱和的或芳族杂环，其可以是未取代的或者被下列基团单-、二-或三取代：A、OR7、[C(R7R7’)]pAr、COOR7和/或＝O(羰基氧)。
24.权利要求15-23中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中
Het表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、
Figure FPA00001278993900201
唑烷基、四氢喹唑啉基、哌嗪基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
Figure FPA00001278993900202
唑基、异
Figure FPA00001278993900203
唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、
Figure FPA00001278993900204
二唑基或噻二唑基，它们各自是未取代的或者被A、OR7、[C(R7R7’)]pAr、COOR7和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代。
25.权利要求15-24中一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中
R1、R2各自彼此独立地表示H或A’，
R3、R4表示H，
R5、R6各自彼此独立地表示H或A’，
R7、R7’各自彼此独立地表示H或A’，
R8、R8’各自彼此独立地表示H、A或Het，
R9表示H或A’，
R10、R11各自彼此独立地表示H、A’或OH，
Q表示H，
W表示[C(R8R8’)]pZ、CO-[C(R8R8’)]pZ、CO-N(R8)-[C(R8R8’)]pZ、CO-O-[C(R8R8’)]pZ、CO[C(R8R8’)]pNHCOOA或[C(R8R8’)]pNHCOOA，
Z表示Het或A，
A表示含有1-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、Br、OH和/或OCH3代替，
和/或其中一个或两个非相邻的CH2基团可以被O、NR7、SO2、NR7CO和/或CONR7基团代替，
A’表示含有1-8个C原子的非支链的或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，
Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal和/或[C(R7R7’)]pOR7单-、二-、三-、四-或五取代，
Het表示含有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和的、不饱和的或芳族杂环，其可以是未取代的或者被下列基团单-、二-或三取代：A、OR7、[C(R7R7’)]pAr、COOR7和/或＝O(羰基氧)，
n表示1或2，
p表示0、1、2、3或4；
排除下列式I化合物，其中
a)W＝COCH2Het；
b)n＝2并且W＝含有1-10个C原子的未取代的烷基或含有3-7个C原子的环烷基。
26.权利要求15的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，所述的化合物选自
Figure FPA00001278993900211
Figure FPA00001278993900221
Figure FPA00001278993900231
Figure FPA00001278993900241
Figure FPA00001278993900251
Figure FPA00001278993900261
Figure FPA00001278993900271
Figure FPA00001278993900281
Figure FPA00001278993900291
Figure FPA00001278993900301
Figure FPA00001278993900311
Figure FPA00001278993900321
27.制备权利要求15-26的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于
a)将式II化合物：
Figure FPA00001278993900331
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、Q和n具有权利要求1所示的含义，
与式III化合物反应
L-W    III，
其中W具有权利要求1所示的含义，并且
L表示Cl、Br、I或者游离的或反应官能修饰的OH基团，
或者
b)对于制备式I化合物，其中
W表示[C(R8R8’)]pZ或[C(R8R8’)]pNHCOOA，
R8表示H，
p表示1、2、3或4，
R8’、Z、A具有权利要求1所示的含义，
将式II化合物
i)在还原性胺化中与式IVa化合物反应
R8’-CO-[C(R8R8’)]p-1Z    IVa，
其中
p表示1、2、3或4，并且
R8’、Z具有权利要求1所示的含义，
或者
ii)在还原性胺化中与式IVb化合物反应
R8’-CO-[C(R8R8’)]p-1NHCOOA    IVb，
其中
p表示1、2、3或4，并且
R8’、A具有权利要求1所示的含义，
或者
b)通过应用溶剂解试剂或氢解试剂处理，将其从它们的官能衍生物之一中释放，
和/或
将式I的碱或酸转化为其盐之一。
28.药物，该药物包含至少一种权利要求15-26的式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，以及任选赋形剂和/或佐剂。
29.药物，该药物包含至少一种权利要求15-26中一项或多项的式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及至少一种进一步的药物活性成分。
30.包含如下的独立包装的套盒(药盒)：
(a)有效量的权利要求15-26中一项或多项的式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物；
和
(b)有效量的进一步的药物活性成分。
31.化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，所述的化合物选自
Figure FPA00001278993900341
32.化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗受抑制Sph激酶1影响的疾病的药物中的用途，所述的化合物选自
Figure FPA00001278993900361
Figure FPA00001278993900371
33.权利要求32的用途，其中所治疗的疾病选自过度增殖性疾病，炎性疾病，血管生成疾病，肺、肾、肝和心脏的纤维化疾病。
34.权利要求33的用途，其中过度增殖性疾病选自癌症(肿瘤疾病)、动脉粥样硬化、再狭窄、肾小球膜细胞增殖性疾病、银屑病。
35.权利要求34的用途，其中肿瘤疾病选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉、肺、皮肤的肿瘤，单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
36.权利要求34的用途，其中肾小球膜细胞增殖性疾病选自肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病。
37.权利要求33的用途，其中炎性疾病选自炎性肠病、关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、变态反应、炎性肾病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮肤病、pardontal疾病、银屑病、T-细胞升高的免疫疾病。
38.权利要求37的用途，其中炎性肠病选自溃疡性结肠炎、克隆病、非特异性结肠炎。
39.权利要求37的用途，其中T-细胞升高的免疫疾病选自变应性脑脊髓炎、变应性神经炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病。
40.权利要求37的用途，其中关节炎疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰综合征、费尔蒂综合征、舍格伦综合征、关节强硬性脊椎炎、斯蒂尔病、软骨钙质沉着症、代谢性关节炎、风湿热、赖特尔病、韦斯勒综合征。
41.权利要求37的用途，其中炎性肾病选自肾小球肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间质性肾炎、狼疮性肾炎、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、肾血管炎、IgA肾病、原发性肾小球疾病。
42.权利要求37的用途，其中炎性皮肤病选自银屑病、特应性皮炎、接触性过敏、痤疮。
43.权利要求33的用途，其中血管生成疾病选自糖尿病性视网膜病、关节炎、癌症、银屑病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管生成、动脉粥样硬化斑块新血管形成、血管生成眼病、脉络膜新血管形成、晶体后纤维增生、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜发红、神经血管青光眼、Oster Webber综合征。
44.药物，该药物包含至少一种选自下列的化合物
Figure FPA00001278993900381
和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，以及任选赋形剂和/或佐剂。
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