MX2010013915A - Derivados de tiazolil-piperidina. - Google Patents

Derivados de tiazolil-piperidina.

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Abstract

Los compuestos de la fórmula I (ver fórmula (I)) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11 Q y W tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y sus precursores son inhibidores de la esfingosina cinasa y se pueden usar, por ejemplo, para el tratamiento de tumores.

Description

DERIVADOS DE TIAZOLIL-PIPERIDINA Descripción de la invención Era objeto de la invención hallar nuevos compue sas propiedades, en especial aquellos que zarse para preparar medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos ompuestos para el tratamiento de enfermedades q añadas de un aumento del nivel de fos gosina, además a composiciones farmacéuti enen estos compuestos .
En particular, la presente invención se re estos de la fórmula I, que inhiben preferente a esfingosina cinasa 1, que regula el nivel de esfingosina por fosforilación de la esfingo sición que contienen estos compuestos, así illar de los esfingolípidos que, además de su pa rientes estructurales de las membranas celulares, en importantes funciones como moléculas de seña racelulares . El fosfato de esfingosina (S1P) se a célula a partir de la esfingomielina, que pr da en ceramida y esfingosina y, por últ rilado por esfingosina cinasas. De las dos esf as identificadas hasta ahora se le atribuye 1 tancia a la esfingosina cinasa 1 (SphKl) en la f iP en suero (Zemann et al., 2006 Blood Vol 107, . Mientras que la ceramida y la esfingosina in e celular y la inhibición del crecimiento snick 2002, J Clin Invest Vol 110, página 3; Ogr 2004 Nat Rev Cáncer Vol 4, página 604), el fo gosina tiene un efecto opuesto sobre la tando la capacidad de resistencia a la apopt ulas ceramida y esfingosina inhibidoras del crec Un sinnúmero de efectos celulares que son desenc S1P es mediado por secreción del S1P y su unión ahora 5 distintos receptores acoplados a la pr minados SlPi_5) . La posterior conducción de se ce, a su vez, a través de distintas proteínas G ) , de modo que se activan una serie de diferentes lización celular como, por ejemplo, ERK o PI3K rtantes en especial en la generación y el crecimi r. Un mayor número de publicaciones muestra, ade 1P es un importante factor en la angiogénesis tum génesis es un proceso importante en el crecim tumores a través del cual a partir de vasos sangu tentes se forman nuevos, asegurando así el sumini r con nutrientes. Por este motivo, la inhibici génesis es un importante enfoque de la ter ación neovascular (Annabi et al. 2003 Exp Hemato ágina 640) y transactiva el receptor de VEGF, un res proangiogénicos más importantes, en especia gía tumoral (Tanimoto et al. 2002 J Biol Chem a 42997; Endo et al. 2002 J Biol Chem Vol 277, ) . Se pudo hacer una comprobación directa idad de SIP en la angiogénesis tumoral por imentos con un anticuerpo que se une específic El anticuerpo de SIP inhibió la migración y la f lar de células endoteliales in vitro, blo ción dependiente de SIP de factores proangiogéni IL-8 y IL-6 in vitro e in vivo y ficativamente el crecimiento de modelos tumor pulmón y ovarios en experimentos en rat njertos (Visentin 2006 Cáncer Cell Vol 9, página Además, el SIP también tiene funciones intrac celulares, una inhibición de la enzima SphKl res a formación de S 1P presenta la ventaja de supr én las actividades intracelulares de S 1P . Este ustentado por investigaciones de Xia et al. ( 2 Vol 10 , página 1527 ) , que muestran que los fibr umorigénicos se transforman por expresión ectó y pueden formar tumores en ratones. La SphKl ficar así como oncogén. En diferentes estu sión, se pudieron comprobar altas concentraci de SphKl en tejidos tumorales del cerebro, la rí, los ovarios, el estómago, el útero, los riño el intestino grueso y delgado respecto de tej ch et al. 2003 Cáncer Research Vol. 63 , pági on et al. 2005 J Histochem Cytochem Vol 53 , pági Brocklin et al. 2005 J Neuropatol Exp Neurol a 695 ) . Más allá de ello, se correlaciona u otecina o doxorrubicina (Nava et al. 2002 Exp 281, página 115; Pchejetski 2005 Cáncer Res a 11667; Bonhoure 2006 Leukemia Vol 20, página mostrar que la mayor presencia de SphKl lle azamiento del equilibrio de la ceramida/SlP do del S1P mediador de la resistencia a la apopt caso, un posible mecanismo es la inhibición del citocromo mitocondrial C por SphKl, lo cual nor senta un evento temprano en la muerte celular pr lier et al. 2001 Blood Vol 98, página 2828; Leukemia Vol 20, página 95) .
Por el contrario, por bloqueo dirigido de la e phKl por medio de ARNsi en modelos de células t istintas indicaciones como leucemia, cáncer lastomas o cáncer de próstata se puede pro tosis o aumentar la acción de los lda una función de la vía de señalización de opatías también por el hecho de que, en ratones se suprimió dirigidamente la expresión del rec se inhibe fuertemente la formación de ovasculares (Takuwa 2008 Biochimica and Biophys rensa) . También en otros órganos como, por eje n, se le atribuye al S1P un papel important enciación de los fibroblastos de los miofibrobl en el origen y la progresión de enfermedades fi et al . 2007 Am J Respir Cell Mol Biol, página 3 Se halló que los compuestos según la invención nhibición específica de la esfingosina cinasa 1, esfingosina cinasa 2. Los compuestos según la i ran preferentemente una actividad biológica v se puede comprobar en los ensayos descritos nte como ejemplos. En este tipo de ensay noma de pulmón de células pequeñas. Entre l íos, se cuentan carcinoma de próstata, de páncr noma de mama .
Tal como se comentó en la presente, las accione estos según la invención son relevantes para d medades. Conforme a ello, los compuestos s ción son de utilidad en la prevención y/o el tra fermedades influidas por inhibición de SphKl.
Por ello, son objeto de la presente invenc estos según la invención como médicamen ipios activos medicamentosos en el tratamiento nción de las enfermedades mencionadas y el us estos según la invención para la preparació te farmacéutico para el tratamiento y/o la preve enfermedades mencionadas, así como tamb edimiento para el tratamiento de las enfe nfermedad en seres humanos La susceptibilidad de una célula particu miento con los compuestos según la invención p minada por medio de pruebas in vitro. Normalm vo de la célula se combina con un compuesto ción en distintas concentraciones durante un íente para permitir que los ingredientes can la concentración intracelular de S1P y, más , bloqueen la secreción de sustancias estimulant génesis o induzcan la muerte celular. Para una p pueden usarse células cultivadas de una mu sia o de líneas celulares de cáncer establecidas se sobreexpresa la SphKl .
La dosis varía según el compuesto específico t trastorno específico, el estado del pacient almente, una dosis terapéutica es suficiente para receptores de la superficie celular SlPi_ cados en numerosos procesos fisiológi isiológicos. Por este motivo, se ha de esperar ición de la SphKl por las sustancias aquí desc usar en distintas afecciones con fines terapéut La formación de SIP por SphKl y el desplazamient io del equilibrio de ceramida/SlP, tal como se anterioridad, lleva a que las células tengan u feración y que se tornen más resistentes a los e óticos. De ello se puede derivar una función ge en afecciones hiperproliferativas tales como asis, reestenosis y arterieesclerosis. Los compu órmula I en los que se basa esta invención, que phKl y regulan y/o modulan así el nivel de siciones que contienen estos compuestos, así dimientos descritos también se pueden emplear én desempeña un papel importante en la neoform sanguíneos (angiogénesis) . En muchos ógicos, la angiogénesis está causalmente en el c fermedad o actúa empeorando el avance de la enf o de ejemplo, en el evento del cáncer, la angi a que el tumor se pueda agrandar y pasar os. Otras enfermedades en las que la angi peña un papel importante son psoriasis, a ioesclerosis y enfermedades oculares como ret tica, degeneración macular asociada a la edad, s o glaucoma neovascular. Los compuestos de la f e se basa esta invención, que inhiben la SphKl an y/o modulan el nivel de S1P, las composici enen estos compuestos, así como los proced itos también se pueden emplear para el tratam enfermedades. emente potenciada en especial por factores com cros s tumoral (TNF) y reticulación de los recep (Stunff et al. 2004 J Cell Biochem Vol 92, pág et al. 2004 J Biol Chem Vol 279, página 44763) udo mostrar que SphKl y S1P son importantes ción dependiente de TNF de enzimas proinflamator oxigenasa-2 (COX-2) y óxido nítrico sintas us et al. 2003 FASEB J Vol 17, página 1411; Kwo J Biol Chem Vol 276, página 10627-33). Los compu órmula I en que se basa esta invención, que in y así regulan y/o modulan el nivel de S siciones que contienen estos compuestos, así dimientos descritos se pueden emplear así miento de enfermedades originadas por inflamac sis, arterieesclerosis, psoriasis, esclerosis m medades intestinales inflamatorias crónicas (en ntan un efecto antiproliferativo en un modelo tu njerto in vivo. Los compuestos según la invenció istrarse a un paciente que presenta un t proliferativo, por ejemplo, para inhibir el cre al, para reducir la inflamación asociada orno linfoproliferativo, para inhibir el rec lante, o el daño neurológico debido a la re ar, etc. Los presentes compuestos pueden resulta s fines profilácticos o terapéuticos. Tal como s resente, el término "tratamiento" se usa para r a la prevención de enfermedades como al tratam patologías preexistentes. La prevención feración está acompañada de la administración estos según la invención antes del desarroll medad manifiesta, por ejemplo, para prev miento de los tumores, para prevenir el crecim imentales, que proveen un modelo para el tratam nfermedad en seres humanos .
La susceptibilidad de una célula particu miento con los compuestos según la invención p minada por medio de pruebas in vitro. Normalm vo de la célula se combina con un compuesto ción en distintas concentraciones durante un iente para permitir que los ingredientes can la muerte celular o inhiban la migración, d entre aproximadamente una hora y una semana. a in vitro pueden usarse células cultivadas ra de biopsia. Luego se cuentan las células via ron después del tratamiento.
La dosis variará según el compuesto es zado, el trastorno específico, el estado del ? Normalmente, una dosis terapéutica es suficie misión de señales, diversos científicos desar os o sistemas de modelos apropiados, por ejemplo ultivos celulares (por ejemplo, Khwaja et al . 16, 2783-93) y modelos de animales transgéni ío, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-707 minar determinadas etapas en la cascada de tra eñales pueden utilizarse compuestos interacti ar la señal (por ejemplo, Stephens et al., Bio 2000, 351, 95-105) . Los compuestos según la i én pueden ser utilizados como reactivos para e ías de transmisión de señales dependientes de ci les y/o modelos de cultivos celulares o medades clínicas mencionadas en esta solicitud.
Para identificar una vía de transmisión de s detectar las interacciones entre las diferentes smisión de señales, diversos científicos desar as de transmisión de señales dependientes de ci les y/o modelos de cultivos celulares o medades clínicas mencionadas en esta solicitud.
La medición de la actividad de las cinasas ea bien conocida por el especialista. En la bibl scriben sistemas de ensayo genéricos para detert idad de las cinasas con sustratos, por ejemplo ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett . 1996, 399, 3, 38) o la proteína mielítica básica (por ejemplo, lez, R. y Glenney, Jr. , J. R. 1992, J. Biol . , Ch a 14535) .
Existen numerosos sistemas de ensayos para ide inhibidores de cinasas. Por ejemplo, en los en imidad con centelleo (por ejemplo, Sorg et al. lecular Screening, 2002, 7, 11-19) o en los en se puede medir la fosforilación radiactiva an fosfoant icuerpos (fosfo-AC) específicos. El ente se une a un sustrato fosforilado. Esta table con un anticuerpo secundario anti-oveja c peroxidasa que se mide por quimioluminiscencia jemplo, Ross et al., Biochem. J.) .
Existen muchos trastornos asociados co gulación de la proliferación celular y la muerte tosis) . Las dolencias de interés incluyen, si ados a ellas, las siguientes. Los compuestos ción son útiles en el tratamiento de una s ntas dolencias, donde hay proliferación y/o migr élulas de la musculatura lisa, y/o células infla a capa íntima de un vaso, que resulta en u íneo restringido a través de ese vaso, por nes oclusivas neoíntimas. Entre los tr lares oclusivas de trasplante de interés se En el documento WO 2007/019251, se describe ados de tiazol como inhibidores de la esf a. Allí se describe el uso de los derivados d ados para el tratamiento de enfe proliferativas , inflamatorias y angiogénicas .
Sumario de la invención La invención se refiere al uso de compuesto la I nde R9 es H o ?' , R10, R11 son, de modo independiente entre sí, Z es Het, Ar o A, A es alquilo no ramificado o ramificado c s de C, en donde 1-7 átomos de H puede lazados por F, Cl, Br, OH y/u OCH3/ y/o en don rupos no adyacentes 0H2 pueden estar reemplazado , S02, CO, C00, NR7, NR7CO, CONR7, CH=CH y/o grup uilo cíclico con 3-7 átomos de C, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido i-, tri-, tetra- o pentasustituido con [C(R7R7') ]PN(R7)2, SR7, N02 , CN, CHO, 7R7'), NR7COA, NR7S02A, S02N<R7R7'), S(0)mA, O [C 2, 0[C(R7R7')2]Het, NHCOOA, NHCC [C(R7R7') ]PN(R7)2/ NHCOO[C(R7R7') ]pHet, NHCONH [C A1 es alquilo no ramificado o ramificado s de C, en donde 1-7 átomos de H puede lazados por F, Cl y/o Br, Het es un heterociclo mono-, di- o tricíclico s urado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/ no estar sustituido o que puede estar mono- stituido con Hal, A, OR7, [C (R7R7' ) ] pAr, [C(R7R7' CO[C(R7R7') ]pAr, CO [C (R7R7' ) ] pHet ' , CON(R8) [C(R7 8) [C (R7R7 ' ) ] pHet ' , C0N(R7R7'), COOR7, COO[C(R7 (R7R7')]pHet' , S(0)mA, S(0)mAr, S(0)mHef , N OA, NR7COOAr, NR7COOHet ' , OCONHA' , OCONHAr, OC 2A, NR7S02Ar, NR7S02Het 1 , S02N(R7)A, S0 R7)Hef, CHO, =S, =NH, =NA, oxi (-O") y/u =0 (oxí nilo) , Het' es un heterociclo saturado monocíclico co s de N y/u 0, que puede estar mono- o disustit a 1 a través de los compuestos de la fórmula I.
La invención también se refiere a compuestos la I nde R1, R2, R3, R4, R5, R6 son, de modo independiente entre sí, H es H, A, Hal, COOR' o CON(R7R7'), W es [C(R8R8 )]PZ, C0- [C(R8R8') ]PZ, ')]pz, C0-0- [C(R8R8') ]PZ, S02- [C( (R8R8 ' ) ] pNHCOOA O [C (R8R8 ' ) ] pNHCOOA, lazados por F, Cl , Br, OH y/u OCH3/ y/o en don rupos no adyacentes 0H2 pueden estar reemplazado , S02/ CO, C00, NR7, NR7CO, CONR7, CH=CH y/o grup uilo cíclico con 3-7 átomos de C, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido i-, tri-, tetra- o pentasustituido con R7')]pOR7, [C(R7R7')]PN(R7)2, SR7,- N02, CN, CHO, 7R7'), NR7COA, NR7S02A, S02N(R7R7'), S(0)mA, 0[C 2, 0[C(R7R7')2]Het, NHCOOA, NHC0 [C (RV ) ] pN (R7) 2 , NHCOO [C (R7R7' ) ] pHet , NHCONH [C 2/ NHCONH [C (R7R7 ) ] pHet, OCONH [C (R7R7' ) [C(R7R7') ]pHet, CONR7 [C(R7R7') ]pN(R7)2/ CONR7 [C(R7R [C(R7R7') ]pHet, [C{R7R7') ] pAr ' , CO [C (R7R (R7R7') ]pAr" , CONR7[C(R7R7')]pAr' , C00[C(R7R (R7R7') ]pAr- , S(0)m[C(R7R7') ]pHet y/o S (O) m [C (R7R7' ) ] Ar1 es fen lo no sustituido o mono-, di-, tri- no estar sustituido o que puede estar mono- stituido con Hal, A, OR7, [C (R¾7' ) ] pAr, [C(R7R7' CO[C(R7R7') ]pAr, CO [C (R7R7' ) ] pHet 1 , CON(R8) [C(R7 8) [C (R7R7' ) ] pHet 1 , CON(R7R7'), COOR7, COO[C(R7 (R7R7') ]pHet ' , S(0)mA, S<0)mAr, S(0)mHet'# N OA, NR7COOAr/ NR7COOHet 1 , OCONHA" , OCONHAr, OC 2A, NR7S02Ar, NR7S02Het 1 , S02N(R7)A/ S02 R7)Hef, CHO, =S, =NH, =NA, oxi (-O") y/u =0 (oxí nilo) , Het ' es un heterociclo saturado monocíclico co s de N y/u 0, que puede estar mono- o disustit , OH, Hal y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , m es 0, 1 ó 2, n es 1, 2 ó 3, p €3 0, 1, 2, 3 0 4, así como sus sales, tautómeros y estéreo amentos que contienen estos compuestos, así com el tratamiento de enfermedades como las ibieron para los compuestos de la fórmula I .
Por compuestos de la fórmula I se entienden tam tos y solvatos de estos compuestos, también d céuticamente aceptables.
También son objeto de la invención las amente activas (estereoisómeros) , los enantióme atos, los diastereoisómeros, así como los hidrat tos de estos compuestos . Por solvatos de los co tienden aducciones de moléculas de solventes i compuestos que se forman por su fuerza de a . Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihi olatos .
Por derivados farmacéuticamente aceptables se en , las sales de los compuestos según la invenci (1995) .
La expresión "cantidad ^efectiva" significa la n medicamento o un principio activo farmacéut ca una respuesta biológica o médica en un tej ma, un animal o en el ser humano buscada o pre jemplo, por un investigador o un médico.
Más allá de ello, la expresión "canti éuticamente efectiva" es una cantidad q ración con el sujeto correspondiente que no reci dad, tiene como consecuencia: tratamiento curativo, curación, preven inación de una enfermedad, de una sintomatologí o patológico, de una dolencia, de un trastor os colaterales o también la disminución del a nfermedad, de una dolencia o de un trastorno.
El nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" us sales, así como un procedimiento para la pre mpuestos de la fórmula I, así como sus sales, ta estereoisómeros de farmacéuticamente ace terizado porque a) un compuesto de la fórmula II en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, Q y ignificados indicados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmul L-W III, en donde W tiene el significado indicado ndicación 1, un compuesto de la fórmula II se hace reaccionar i) con un compuesto de la fórmula IVa R8'-CO- [C(RV) ]P_IZ IVa, en donde p es 1, 2, 3 ó 4 y R8', Z tienen los significados indicados ndicación 1, en una aminación reductiva, o ii) con un compuesto de la fórmula IVb R8'-CO- [C(R8R8') ]p_iNHCOOA IVb, en donde p es 1, 2, 3 ó 4 y Q f R , A tienen los significados indicados indicación 1, s, R10, R11 , Q, W y n tienen los significados indi órmula I, siempre que no se indique expresame El término "carbamoílo" es "aminocarboni ersa .
A es alquilo, es no ramificado (lineal) o rami 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de rentemente metilo, también etilo, propilo, iso o, isobutilo, sec. -butilo o ter. -butilo, lo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2- io, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metil , 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3-dimetilbutilo , utilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metil - o 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, también se prefie lo, trifluorometilo .
A es, con preferencia muy especial, alquilo con Por ello, A es también, por ejemplo, dimetilami carbonilmetilo, hidroxietilo , 2 , 3-dihidroxiprop xipropilo , 3-metoxi-2-hidroxipropilo, laminocarbonilmetilo o 2-metansulfonil-l-metil-e Alquilo cíclico (cicloalquilo) es con pre propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclone heptilo .
A' es preferentemente alquilo con 1, 2, 3, 4, s de C, con preferencia metilo, etilo, propi lo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter. lo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo uoroetilo .
R1, R2 son preferentemente, de modo independien o A' .
R3, R4 son preferentemente H.
R5, R6 son preferentemente, de modo independien R9 es preferentemente H o ?' , con preferencia R10, R11 son preferentemente, de modo indep sí, H, A' u OH, con preferencia especial H.
Z es preferentemente Het o A.
Z es con preferencia especial morfolinilo, idinilo, metil-pirrolidinilo, piper lidinilo, 2 , 4-dioxo-tetrahidroquinazolinilo, lidinilo, metilo, etilo, 4- (metoxifenil ) -piper ilo, 4- (ter . -butiloxicarbonil) -piperazinilo, loxicarbonil ) -morfolinilo, piperazinilo, lidinilo, N-ter . -butiloxicarbonil-hidroxi-pirrol tilaminoetilo, aminocarbonilmet ilo , hidroxietil roxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3-m xipropilo, N, -dietilaminocarbonilmetilo sulfonil-l-metil-etilo, CH (NH2) CH2CONH2 o CH(NH2) mino) -fenilo, o-, m- o p- (N, -dietilamino) -feni p-fluorofenilo , o-, m- o p-bromofenilo, o-, fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido) -fenilo, o tilsulfonil) -fenilo, o-, m- o p-metilsulfanilfen p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, icarbonilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, lfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, olin-4-ilcarbonil ) -fenilo, o-, m- o p- (mor bonil) -fenilo, o-, m- o p- (3-oxo-morfolin-4-il) m- o p- (piperidinil-carbonil ) -fenilo, o-, m- olin-4-il ) etoxi] -fenilo, o-, m- o p- lamino) propoxi] -f.enilo, o-, m- o laminopropil) -ureido] -fenilo, o-, m- o p-(3-diet xi-carbonilamino) -fenilo, también se prefiere , 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2, 6-, 3,4- o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5 oxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-f ifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3- midofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo .
Ar es, con preferencia muy especial, fe tuido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustit /o [C(R7R7') ]P0R7.
Ar' es preferentemente fenilo, o-, m- o p-tolilo etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m opilfenilo, o-, m- o p-ter . -butilfenilo, o-, xifenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- amino) -fenilo, o-, m- o p- (N-metilaminocarbonil ) - o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, xifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, dimetilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, N-dimet nil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, , -dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxifenilo, rofenilo, 3-amino-4-cloro- , 2-araino-3-cloro- , 2- -, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2- imetilamino- o 3-nitro-4-N, -dimetilaminofenil nofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3, fenilo, 2 , 4 , -trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5- o, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-f fenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro- o, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifen -4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3- fenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2 , 5-di fenilo.
Het es, sin tener en cuenta otras sustitució lo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pi 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-ti -, 6- o 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o lilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, z-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 lilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7 zolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, nzo [1 , 4] oxazinilo, también se prefieren 1,3-benz , 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazol-4 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo .
Los radicales heterocíclicos también puede al o totalmente hidrogenados.
Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het ser, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2- , -3-, -4- o -5 ihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2 o, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tieni ro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-i 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 3,4-dih [1 , 4] oxazinilo, también se prefieren endioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, ndioxifenilo, 3 , 4-etilendioxifenilo, orometilendioxi) fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5 2 , 3- ( 2-oxo-metilendioxi ) -fenilo o también 3,4-, 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, además con preferen robenzofuranilo, 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo, ro-2-oxo-lH-quinazolinilo, 2 , 3-dihidro-benzoxazo , 3-dihidro-benzoxazolilo, 2 , 3-dihidro-bencimid ihidroindol , 2-oxo-l , 3-dihidro-indol o 2- ro-bencimidazolilo .
Het es preferentemente un heterociclo mono- o b rado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de tuido o mono-, di- o trisust ituido con R7')]pAr, COOR7 y/u =0 (oxígeno del carbonilo) .
Het' es con preferencia un heterociclo íclico con 1 a 2 átomos de N y/u 0, que pue o disustituido con A; con preferencia muy espe idinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperazin n estar mono- o disustituidos con A.
Hal es preferentemente F, Cl o Br, pero tambié rencia especial F o Cl . n es preferentemente 1 ó 2.
Para toda la invención rige que todos los radic cen varias veces, pueden ser iguales, es dec endientes entre sí.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno os quirales y, por ello, pueden aparecer en d s estereoisoméricas . La fórmula I comprende tod R , R son, de modo independiente entre sí, H R3, R4 es H, R5, R6 son, de modo independiente entre sí, H Q es H; W es [C(R8R8') ]PZ, CO-[C(R (R8)- [C(RV') ]pZ, C0-0- [C(R8R8') ]PZ, CO [C (RV ) ] pN R8') ]pNHCOOA; R7, R7' son, de modo independiente entre R8, R8' es H, A o Het; en le Z es Het o A; en If A es alquilo no ramificado o ramifi átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pued lazados por F, Cl , Br, OH y/u OCH3, y/o en don rupos no adyacentes 0H2 pueden estar reemplazado S02/ NR7CO y/o grupos CONR7; azinilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pi zolilo, pirazolilo, oxazolilo, isox azolilo, piridilo, pirimidinilo, tri zolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo no susti , di- o trisustituido con A, OR7, [C (R7R7 ' ) ] pAr, C xígeno del carbonilo) ; R1, R2 son, de modo independiente entre sí, H R3, R4 es H, R5, R6 son, de modo independiente entre sí, H R7, R7' son, de modo independiente entre sí, H R8, R8' son, de modo independiente entre sí, R9 es H o A 1 , R10, R11son, de modo independiente entre sí, Q es H, A1 es alquilo no ramificado o ramificado s de C, en donde 1-7 átomos de H puede lazados por F, Cl y/o Br, Ar es fenilo no sustituido o mono-, di - o pentasustituido con Hal y/o [C (R7R7' ) ] P0R7, Het es un heterociclo mono- o bicíclico s urado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/ no estar sustituido o que puede estar mono-stituido con A, OR7, [C (R7R7 ' ) ] pAr , C00R7 y/u =0 arbonilo) , n es 1 ó 2 , p es 0, 1, 2, 3 ó 4; como sus sales, tautómeros y estereo ceuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones .
Los compuestos de la fórmula I y también las su Los compuestos de partida de las fórmulas II y o general, conocidos. Si son nuevos, se pueden uerdo con métodos en sí conocidos.
Los compuestos de la fórmula I se pueden ndo reaccionar un compuesto de la fórmula II esto de la fórmula III.
En los compuestos de la fórmula III, rentemente Cl , Br, I o un grupo OH libre o react icado como, por ejemplo, un éster activa zolida o un alquilsulfoniloxi con 1-6 átomo erentemente metilsulfoniloxi uorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-1 (preferentemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi) .
La reacción se lleva a cabo en general en pres gente de unión a ácidos, con preferencia u ica tales como DIPEA, trietilamina , dimetil -10° y 90° , en especial entre aproximadamen imadamente 70° .
Como solventes inertes son apropiados, por carburos, tales como hexano, éter de petróleo, no o xileno; hidrocarburos clorados, tal oroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de formo o dielorómetano ; alcoholes, tales como l , isopropanol, n-propanol , n-butanol o ter-s tales como éter dietílico, éter diisopr hidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tal nglicolmonometil- o -monoetiléter (metilgl licol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; ceton acetona o butanona; amidas tales como ac ilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilo acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetils ) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos ta /o en presencia de una base como trietilamina o peraturas de entre -60 y +30°.
La reacción de un compuesto de la fórmula II esto de la fórmula IVa o IVb se realiza en con a aminación reductiva tal como conoce el especi scribe en obras estándar de la química orgánica.
Los compuestos de la fórmula I también se pueden ándolos de sus derivados funcionales por solvól ial hidrólisis, o por hidrogenólisis .
Los materiales de partida preferidos para la so hidrogenólisis son aquellos que contien spondientes grupos amino y/o hidroxi protegidos uno o varios grupos amino y/o hidroxi rentemente aquellos que llevan un grupo de pr en lugar de un átomo de H unido al átomo de lo, aquellos que corresponden a la fórmula I, hidroxi protegidos -idénticos o diferentes ntes en la molécula del material de partida, s de protección presentes difieren entre sí, e pueden separarse de forma selectiva.
La expresión "grupo protector amino" se co al y se refiere a grupos que son apropiad ger (bloquear) un grupo amino de reacciones q los cuales son fáciles de eliminar después de ión química deseada se haya llevado a cabo en ot molécula. Los grupos típicos son, en particular , arilo, aralcoximetilo o aralquilo no susti ituidos. Como los grupos protectores amino se és de la reacción (o secuencia de reacciones) on cruciales su tipo y tamaño; sin embargo, rencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de car icular 1-8 átomos de carbono. La expresión "grup icarbonilo, etoxicarbonilo, oroetoxicarbonilo, BOC y 2-yodoetoxica oxicarbonilo como CBZ ( "carbobenzoxi" ) ibenciloxicarbonilo y FMOC; y arilsulfonilo t Pbf y Pmc . Los grupos protectores amino prefer tr, también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
La expresión "grupo protector hidroxi" también s eneral y se refiere a grupos que son apropia ger un grupo hidroxi de reacciones químicas, s son fáciles de eliminar después de que la ca deseada se haya llevado a cabo en otras part ula. Son típicos los grupos arilo, aralquilo o tuidos o sustituidos antes mencionados, tamb s alquilo. La naturaleza y el tamaño de los g cción hidroxi no son cruciales, dado que se menté después de la reacción química o secue Los compuestos de la fórmula I se liberan ados funcionales -según el grupo de protección u ío, con ácidos fuertes, ventajosamente TFA órico, pero también con otros ácidos inorgáni clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carb icos fuertes como ácido tricloroacético, o nicos como ácido bencen- o p-toluensulfón ncía de un solvente inerte adicional es posible, re necesaria. Los solventes inertes apropiados rencia, ácidos carboxílicos , por ejemplo, or ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o s como DMF, hidrocarburos halogenados rometano, también alcoholes como metanol, e opanol , y agua. También son adecuadas las mezcla ntes antes mencionados. Se usa TFA, con prefere o sin adición de otro solvente, y el ácido percl imetilamina, dietilamina o piperidina al 5 imadamente en DMF a 15-30°.
Los grupos protectores que se pueden elimi genólisis (por ejemplo CBZ o bencilo) se pueden jemplo, por tratamiento con hidrógeno en presenc izador (por ejemplo un catalizador de metal n paladio, ventajosamente en un soporte como carb ntes apropiados en este caso son aquellos arón con anterioridad, en particular, p.ej., al como metanol o etanol, o amidas, tal como genólisis se lleva a cabo en general a tempera aproximadamente 0 y 100° y a presiones d imadamente 1 y 200 bar, con preferencia a 20-3 r. La hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éxito, d/C al 5 - 10% en metanol o al usar formiato d ugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 2 anera convencional . Siempre que el compuesto la I contenga un grupo ácido carboxílico, una apropiadas puede formarse haciendo reacci esto con una base adecuada en la sal por adi correspondiente. Bases de este tipo son, por xidos de metal alcalino, entre ellos hidró io, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hi etal alcalinotérreo tales como hidróxido de xido de calcio; alcoholatos de metal alcali ío etanolato de potasio y propanolato de sodio; ntas bases orgánicas tales como pip nolamina y N-metilglutamina . Las sales de alu compuestos de la fórmula I también se cuentan minados compuestos de la fórmula I se forman s ón de ácidos tratando estos compuestos con icos e inorgánicos farmacéuticamente inocu s farmacéuticamente inocuas de los compuestos la I se cuentan las siguientes: acetato, ato, arginato, aspartato, benzoato, bencens lato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, b rato, canfersulfonato, caprilato, benzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digl rógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecil ulfonato, fumarato, galacterato (a partir d o) , galacturonato, glucoheptanoato, gl mato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemi noato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, brom drato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, ise tirato, lactato, lactobionato, malato, ato, mandelato, metafosfato, metansu benzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensu inato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pe onadas se prefieren amonio; las sales de inos sodio y potasio, así como las sales de inotérreos calcio y magnesio. Entre las sales estos de la fórmula I que derivan de bases no icas farmacéuticamente inocuas, se cuentan s s primarias, secundarias y terciarias, tuidas, entre ellas también aminas sus ales, aminas cíclicas así como resinas de int o básicas, por ejemplo arginina, betaína, procaína, colina, N, N' -dibenciletile atina) , diciclohexilamina, dietanolamina, diet tilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol, etan ndiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, gl samina, histidina, hidrabamina, isoprop aína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina , mo azina, piperidina, resinas de poliamina, p lsulfato; halogenuros de alquilo (Ci0-Ci8) , ro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, tilo y estearilo; así como halogenuros de aril 4) , p.ej. cloruro de bencilo y bromuro de fenet de este tipo pueden prepararse compuestos ción solubles tanto en agua como en aceite.
Entre las sales farmacéuticas precede ionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoro lato, citrato, fumarato, gluconato, hemisu rato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, ma mina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fo , estearato, sulfato, sulfosalicilato, t alato, tosilato y trometamina, lo cual esentar ninguna limitación.
Se da particular preferencia al clor orhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, edades físicas, tal como solubilidad en s es; sin embargo, en el marco de la invención, l sponden por lo demás a sus correspondientes as libres.
Tal como se mencionó, las sales por adición céuticamente inocuas de los compuestos de la f rman con metales o aminas tales como metales alc inotérreos o aminas orgánicas. Metalest preferi , potasio, magnesio y calcio. Aminas o ridas son ?,?' -dibenciletilendiamina, clorop a, dietanolamina , etilendiamina, N-metil-D-gluc ína .
Las sales por adición de bases de los compuesto la invención se preparan poniendo en contacto libre con una cantidad suficiente de la base iéndose la sal de manera usual. El ácido libre tipo, la invención comprende también sales mú las formas salinas múltiples típicas se cuen ío, bitartrato, diacetato, difumarato, dime fato, disodio y triclorhidrato, lo cual sentar ninguna limitación.
En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, céuticamente inocua" en el presente contexto se incipio activo que contiene un compuesto de la f orma de una de sus sales, en especial cuando es a le confiere al principio activo pro cocinéticas mejoradas, en comparación con la for rincipio activo u otra forma salina del principi se utilizó con anterioridad. La forma céuticamente inocua del principio activo tambi arle a este principio activo sólo una p cocinética deseada de la que antes no disp de unidades de dosis que contienen por unidad cantidad predeterminada de principio activo. Un ste tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg rentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especi mg de un compuesto según la invención, de acu stado patológico tratado, la vía de administrac , el peso y el estado del paciente, o bien istrarse formulaciones farmacéuticas en f des de dosis que contienen una cantidad predet incipio activo por unidad de dosis. Las formulac d de dosis preferidas son aquellas que conti diaria o una dosis parcial, tal como se in ioridad, o una fracción correspondiente de ell ipio activo. Por otra parte, las formu céuticas de este tipo pueden prepararse dimiento de conocimiento general en el ipio activo con el o los excipientes o coadyuvan Las formulaciones farmacéuticas adaptadas istración oral pueden ser administradas como adas como, p.ej., cápsulas o comprimidos; p lados; solución o suspensiones en líquidos acuo os; espumas comestibles o mousses; o emulsiones eite en agua o emulsiones líquidas de agua en ac De esta manera, se puede combinar, por ejemplo istración oral en forma de un comprimido o cá nente activo con un excipiente inerte oral, no céuticamente inocuo como, por ejemplo, rina, agua, etc. Se preparan polvos tritur esto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándol íente farmacéutico triturado de igual manera c ío, un carbohidrato comestible como, por on o manita. Asimismo puede haber un saboriz o o carbonato de sodio, a fin de mej nibilidad del medicamento después de la ingest la .
Además, en caso de ser deseado o necesario, porarse aglutinantes, lubricantes y desint iados, así como colorantes en la mezcla, inantes apropiados corresponden almidón, g res naturales tales como, por ejemplo, glucosa sa, endulzantes de maíz, goma natural y sintéti ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de ximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras, etc. cantes utilizados en estas formas posológicas pe o de sodio, estearato de sodio, estearato de m ato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio desintegrantes pertenecen, sin limitarse a on, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xant ío, parafina, un acelerador de la resorción c ío, una sal cuaternaria y/o un agente de absorci jemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. L rulenta puede granularse humectándola con un agl por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, a iones de materiales celulósicos o polimér onándola a través de un tamiz. Como alternativa lación se deja pasar la mezcla en polvo por una teadora, donde se forman grumos moldeados no no e parten en granulados . Los granulados pueden lu medio de la adición de ácido esteárico, una rato, talco o aceite mineral, a fin de evitar n a los moldes fundidos para comprimidos. L cada se comprime luego para formar tablet estos según la invención pueden combinarse tam cipiente inerte fluido y luego comprimirlos dire , de modo que una cantidad dada contenga una terminada de compuesto. Los jarabes pueden pr viendo el compuesto en una solución acuosa c iado, mientras que los elíxires se preparan u ulo alcohólico no . tóxico. Las suspensiones larse por dispersión del compuesto en un vehí o. Además pueden agregarse solubilizan ionantes como, por ejemplo, alcoholes isoes iados y éteres de polioxietilensorbitol, conse vos saborizantes como, por ejemplo, aceite de zantes naturales o sacarina u otros end iciales, etc.
Las formulaciones de unidades de dosis istración oral pueden incluirse opcionalme cápsulas. La formulación puede prepararse así se prolongue o retrase la liberación como, p.
Los compuestos de la fórmula I, así como sus tos y derivados fisiológicamente funcionales pu istrados usando anticuerpos monoclonales como iduales, a los que se acoplan las moléculas d compuestos también pueden acoplarse con p les como portadores medicamentosos dirigidos. P este tipo pueden comprender polivinilpirr imero de pi ano, fenol idroxipropilmetacrilamida, fenol idroxietilaspartamida o polilisina de óx tileno, sustituidos con radicales palmitoílo. compuestos pueden estar acoplados a una e eros biodegradables que son apropiados para lo ación controlada de un medicamento, por ejempl áctico, poliepsilon-caprolactona, idroxibutírico, poliortoésteres , polia Los compuestos farmacéuticos adaptados istración tópica pueden estar formulados en f ntos, cremas, suspensiones, lociones, iones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceite Para los tratamientos oculares o de otros nos, por ejemplo, la boca y la piel, las formu lican preferentemente como ungüento o crema tóp de formular un ungüento, el principio activ arse ya sea con una base de crema parafínic ble con agua. De modo alternativo, el principi formularse en una crema con una base cremosa d ua o una base de agua en aceite.
A las formulaciones farmacéuticas adaptadas ación tópica en los ojos, pertenecen la micas, en donde el principio activo está dis ndido en un soporte apropiado, en especial un sustancia sólida, contienen un polvo grueso lometría dentro del intervalo, por ejemplo, d metros, que se administra de la manera en aba rapé, es decir inhalándolo rápidamente a t ías nasales desde un recipiente con el polvo s de la nariz. Las formulaciones apropiad istrar como spray nasal o gotas nasales con un sustancia soporte comprenden soluciones de p o en agua o aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas istración por inhalación comprenden polvos de pa o neblinas que pueden ser generados por m ntos tipos de dosificadores a presión con ae izadores o insufladores .
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas istración vaginal pueden ser administrada nsión y espesantes. Las formulaciones istrarse en recipientes de dosis únicas o múltip ío, ampollas selladas y viales y almacenarse e lizado, de modo que solamente se requiere la adi do soporte estéril, por ejemplo, agua par tables, inmediatamente antes de usar. Las so tables y las soluciones preparadas según la n prepararse a partir de polvos, gra il imidos estériles.
Se entiende que las formulaciones, además nentes mencionados en especial con anterioridad ner otros agentes usuales en el campo espec cto del correspondiente tipo de formulación; a, las formulaciones apropiadas para la admini pueden contener saborizantes .
Una cantidad de eficacia terapéutica de un comp valo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del fero) por día y en especial, típicamente, valo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. a, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad día sería usualmente de 70 a 700 mg, en do idad puede administrarse como dosis única po mente en una serie de dosis parciales (co ío, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, la dosis diaria total es la misma. Una cantidad e sal o solvato o de uno de sus derivados fisiolog ional puede determinarse per se como parte de la z del compuesto según la invención. Puede supon lares dosis son apropiadas para el tratamiento S estados patológicos mencionados con anteriorida Además, son objeto de la invención los medicame ienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o s (b) una cantidad efectiva de otro ingredient amentoso .
El kit contiene recipientes apropiados como os, sachets o ampollas individuales. El ki ner, p.ej., ampollas separadas que contienen, c antidad efectiva de un compuesto de la fórmula I ados, solvatos y estereoisómeros de céutica, incluyendo sus mezclas en tod rciones , y una cantidad efectiva de otro principio amentoso disuelto o en forma liofilizada.
Los presentes compuestos son apropiados como pr os farmacéuticos para mamíferos, en especial par o, en el tratamiento de enfermedades originadas gosina cinasas. Entre estas enfermedades se cu nción de cáncer. Los carcinomas preferidos miento provienen del grupo de carcinoma de noma del tracto urogenital, carcinoma del tico, carcinoma de estómago, carcinoma de la noma de pulmón. Otro grupo de formas ca ridas son leucemia monocítica, adenocarcinoma de noma de pulmón de células pequeñas, cáncer de p r de intestino, cáncer de páncreas, carcinoma de r de riñon, carcinoma hepático, glioblast noma de mama .
Asimismo queda comprendido el uso de los compu do con la reivindicación 1 según la invención y solvatos fisiológicamente inocuos para pre amento para el tratamiento o la prevención medad que en la que participa la angiogénesis .
Una enfermedad de este tipo, en la que parti asis, dermatitis de contacto, tipo tardío de la persensibilidad y similares.
También está comprendido el uso de los compuest la I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente preparar un medicamento para el tratamient neion de una enfermedad o una dolencia en un m onde en este procedimiento se administra a un mo que requiere de este tratamiento una éuticamente efectiva de un compuesto según la ntidad terapéutica depende de las distintas enfe ede ser determinada por el especialista sin d rzo .
La presente invención también comprende el uso estos de la fórmula I y/o sus sales y lógicamente inocuos para preparar un medicamento miento o la prevención de una vascularización re presente invención.
Además de los compuestos de la fórmula I, ta n usar sus precursores (compuestos de la serie " atamiento de las enfermedades mencionadas.
Los compuestos de la fórmula I pueden administ ntes para el tratamiento del cáncer, en espe es de rápido crecimiento.
De esta manera, es objeto de la invención el estos de la fórmula I, así como sus derivados, tereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluy as en todas las proporciones, para prep amento para el tratamiento de enfermedades, en ición, la regulación y/o la modulación ducción de señales de las cinasas desempeña tante. En este caso, se prefiere la Sph-cinasa.
Se prefiere el uso de compuestos de la fórmul La enfermedad hiperproliferativa está sele rentemente del grupo cáncer (enfermedad t sclerosis, reestenosis, enfermedad proliferativ as mesangiales, psoriasis .
La enfermedad tumoral está seleccionada prefere grupo tumor del epitelio escamoso, de la vej ago, de los ríñones, de cabeza y cuello, del cuello uterino, de la tiroides, del intesti o, del cerebro, de la próstata, del tracto uro sistema linfático, del estómago, de la lari n, de la piel, leucemia monocítica, adenocarc n, carcinoma de pulmón de células pequeñas, c eas, glioblastoma , carcinoma de mama, cítica aguda, leucemia mielocítica crónica, tica aguda, leucemia linfática crónica, lin in, linforna no Hodgkin. uctiva crónica, enfermedades cutáneas inflam medades periodontales , psoriasis, enfermedad da por células T.
La enfermedad intestinal inflamatoria está sele rentemente del grupo colitis ulcerativa, enfer , colitis indeterminada.
La enfermedad inmune mediada por células cionada preferentemente del grupo encefalo ica, neuritis alérgica, rechazo de trasplante, injerto versus hospedero, miocarditis, tir tis, lupus eritematoso sistémico, diabetes inodependiente .
La enfermedad de artritis está sele rentemente del grupo artritis reum artritis, síndrome de Caplan, síndrome de ome de Sjógren, espondilitis anquilosante, enfer rentemente del grupo psoriasis, dermatitis bilidad por contacto, acné.
La enfermedad angiogénica está sele rentemente del grupo retinopatía diabética, a r, psoriasis, sarcoma de aposi, hem génesis miocárdica, neovascularizacion de scleróticas , oftalmopatías angio scularización coroidal, fibroplasia retr eración macular, rechazo de trasplante de sis iridis, glaucoma neurovascular, síndrome r .
Los compuestos de la fórmula I divulgados istrarse junto con otros agentes terap yendo anticancerígenos. Tal como se usan a no "anticancerígeno" se refiere a todo agente istra a un paciente con cáncer a los fi en oncología médica, como agentes de alquilaci ío, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, genada, melfalano, cloroambucilo, busulf soureas) ; antimetabolitos (por ejemplo, anti fluoropirimidinas , como 5-fluorouracilo y trexed, metotrexato, citosinarabinósido, hidro tabina) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo nas, como adriamicina, bleomicina, doxorr micina, epirrubicina, idarrubicina, mitom nomicina e mitramicina) ; agentes antimitótic lo, alcaloides vinca, como vincristina, vinb sina y vinoreibina, y taxoides, como taxol y t idores de la topoisomerasa (p.ej., epipodofilo etopósido y tenipósido, amsacrina, top tecano y camptotecina) y agentes para la difere ar (por ejemplo, ácido all-trans-retinoico, á idores de la aromatasa (por ejemplo, ana zol , vorazol y exemestano) e inhibidores de tasa, como finasterida; (iii) agentes que inhiben la invasión de rosas (por ejemplo, inhibidores de la metalopro marimastato e inhibidores de la función del rece ador del plasminógeno tipo urocinasa; (iv) inhibidores de la función del fac miento, por ejemplo, tales inhibidores co uerpos del factor de crecimiento, factor de crec uerpos del receptor (por ejemplo, el anticuer trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo an imab [C225] ) , inhibidores de la farnesiltran idores de la tirosina cinasa e inhibidores de l eonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la fa res de crecimiento epidérmicos (por ejemplo, inh (v) agentes antiangiogénicos como aquellos que efectos del factor de crecimiento endotelial ejemplo, el anticuerpo contra el factor de cre élulas endoteliales vasculares bevacizumab [Av estos como los divulgados en las nacionales publicadas WO 97/22596, WO 97/30 856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan a t mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidore on de la integrina a?ß3 y angiostatina) ; (vi) agentes que dañan los vasos como combretast S compuestos divulgados en las solicitudes de nacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/4 224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo, aque ? dirigidas contra los blancos en dentemente , como ISIS 2503, un anti-ras-antisent (ix) preparaciones para inmunoterapia, incluye ío preparaciones ex vivo e in vivo para el ogenicidad de células tumorales de paciente fección de citocinas, como interleuqui leuquina 4 o factor estimulante de colonias gran fagos, preparaciones para reducir la anergia de eparación utilizando células inmunes transfectad as dendríticas transíectadas con citocina, prepa usan líneas celulares tumorales transfecta iña y preparaciones que usan ant diotípicos .
Con preferencia, pero no exclusivamente se comb amentos de la siguiente tabla 1 con los compuest la I. 1. tes de Ciclofosfamida Lomustina tes de platino Cisplatino Carboplat Oxaliplatino ZD-0473 Espiroplatino (AnorMED) Carboxiftalatopla- Lobaplati tes de platino tino (Aetema) Tetraplatino Satraplat Ormiplatino (Johnson Iproplatino Matthey) BBR-3464 (Hoffmann Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 ( 6-Mercaptopurina Decitabin 6-Tioguanina (SuperGen) Citarabina Clofarabi 2- (Bioenvis Fluorodesoxici idin Irofulven a Pharma) Metotrexato DMDC (Hof Idatrexato La Roche) Etmilcit (Taiho) bidores de la Amsacrina Rubitecan isomerasa Epirrubicina (SuperGen Etopósido Mesilato Tenipósido o exatecano mitoxantrona (Daiichi ) (Novuspharma) (Spectrum) Análogo de J-107088 ( rebecamicina Se Co) (Exelixis) BNP-1350 BBR-3576 (BioNumer (Novuspharma) CKD-602 ( un Dang) KW-2170 ( Hakko) bióticos Dactinomicina Amonafid tumorales (Actinomicina D) Azonafid Doxorrubicina Antrapira (Adriamicina) Oxantrazo Desoxirrubicina Losoxantr Valrubicina Sulfato d Cianomorfo1inodoxo- (Menarini) rrubicina GPX-100 ( Mitoxantrona Pharmaceut (Novantron) tes antimitóticos Paclitaxel SB 408075 Docetaxel (GlaxoSmi Colchicina Kline) Vinblastina E7010 (Ab Vincristina PG-TXL (C Vinorelbina Therapeut Vindesina IDN 5109 Dolastatina 10 A 105972 (NCI) (Abbott) izoxina (Fujisawa) A 204197 Mivobulina (Warner- (Abbott) T 138067 (Tularik) (PharmaMa Criptoficina 52 ZD 6126 (Eli Lilly) (AstraZen Vinflunina (Fabre) PEG-Pacli Auristatina PE (Enzon) (Teikoku Hormone) AZ10992 ( BMS 247550 (BMS) ¡DN-5109 BMS 184476 (BMS) ( Indena) BMS 188797 (BMS) AVLB (Pre Taxoprexina NeuroPhar (Protarga) Azaepotil (BMS) BNP-7787 (BioNumer Profármac (OXiGENE) bidores de la Pemetrexed (Eli Nolatrexe dilato sintetasa Lilly) (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) gonistas de ADN Trabectedina Mafosfami (PharmaMar) (Baxter Glu os amida Internati (Baxter Apaziquon International ) (Spectrum Albúmina + 32P Pharmaceu (Isotope Solutions) 06-Bencil Timectacina (Paligent) (NewBiotics) bidores de la CBT-1 (CBA Pharma) Triclorhi a Tariquidar (Xenova) de zosuqu S-209 (Schering (Eli Lill AG) Dicitrato biricodar (Vértex) bidores de la Tacedinalina Pivaloilo ona (Pfizer) tilbutira iltransferasa SAHA (Aton Pharma) (Titán) MS-275 (Schering Depsipépt AG) (Fu isawa) bidores de la Neovastat (Aeterna CMT-3 istas/antagonista Virulizina (Lorus Revimid TNF-alfa Therapeutics) (Celgene) CDC-394 (Celgene) gonistas del Atrasentano YM-598 ptor de (Abbott) (Yamanouc telina A ZD-4054 (AstraZeneca) istas del Fenretinid (Johnson Alitretin ptor de ácido & Johnson) (Ligand) noico LGD-1550 (Ligand) nomoduladores Interferón Terapia d Oncófago dexosoma (Antigenics) (Anosys) Biotech) Norelina Vacunas contra (Biostar) synchrovax (CTL BLP-25 (B Immuno) MGV (Prog Vacuna contra i 3-Alethi melanoma (CTL (Dovetail) Immuno) CLL-Thera Vacuna p21-RAS (Vasogen) (GemVax) tes hormonales y Estrógenos Prednison hormonales Estrógenos Metilpred conjugados solona Etinilestradiol Prednisol Clorotrianiseno Aminoglut Idenestrol Leuprolid Dietilstilbestrol 2-Metoxies Megestrol diol (Ent Tamoxifeno Arzoxifen Toremofina Lilly) Dexametasona tes fotodinámicos Talaporfina (Light Bacteriof Sciences) -da de Pd Teralux Texafirin (Theratechnologies) lutecio ( Motexafin-Gadolinio cyclics) (Pharmacyc1ics) Hipericin bidores de la Imatinib (Novartis) Kahalid F sina cinasa Leflunomida ( PharmaMa (Sugen/Pharmacia) CEP-701 SU6668 (Pharmacia) Trastuzuma 2D4190 (Genentec (AstraZeneca) C225 (ImCl ZD6474 rhu-Mab (AstraZeneca) (Genentec Vatalanib MDX-H210 (Novartis) (Medarex) PKI166 (Novartis) 2C4 (Gene GW2016 MDX-447 (GlaxoSmithKline) (Medarex) EKB-509 (Wyeth) ABX-EGF EKB-569 (Wyeth) (Abgenix) IMC-1C11 ( ImClone) rsos agentes SR-27897 (inhibidor BCX-1777 de CCK-A, Sanofi- (inhibido de COX-2, Ivy Dong-A) Medical) rapazam (inhibidor de (agente d 2, Phytopharm) reducción, CapCell TM Internati (estimulante de N-Acetil-CYP450 , Bavarian cisteína Nordic) de reduce GCS-IOO Zambón) (antagonista de R-Flur-bi gal3, GlycoGenesys) (inhibido Inmunógeno de G17DT NF-kappaB, (inhibidor de Encoré) gastrina, Aphton) 3CPA (inh Efaproxiral de NF-kap (Oxygenator, Allos Active del receptor de Eflorniti histamina H2/ ( inhibido Maxim) ODC, ILEX Tiazofurina Oncology) (inhibidor de Ácido IMPDH, Ribapharm) minodróni Cilengitida ( inhibido (antagonista de osteoclas integrina, Merck Yamanouch GaA) Indisulam SR-31747 (estimula (antagonista de IL- p53, Eisa 1, Sanofi- Aplidina Synthelabo) (inhibido CCI-779 (inhibidor PPT, Phar de la mTOR-cinasa, Rituximab de GART, Pfizer) WX-UK1 (inhibidor del activador de plasminógeno, Wilex) PBI-1402 (estimulante de PMN, ProMetic LifeSciences) Bortezomib (inhibidor de proteasoma, Millennium) SRL-172 (estimulante de células T, SR Midostaurina (estimula (inhibidor de PKC, la apopto Novartis) Pola) Briostatina CHS-828 ( (estimulante de citotóxic PKC, GPC Biotech) ácido tra CDA-II (estimulador retinoico de apoptosis, (diferenc Everlife) NIH) SDX-101 X6 (esti (estimulador de de la apo apoptosis , MAXIA) Salmedix) Apomina Ceflatonina (estimula (estimulador de la apopto apoptosis , ILEX Onco Brostalic (estimula la apopto Pharmacia) Un tratamiento conjunto de este tipo puede logr con una dosificación simultánea, sucesiva o sep omponentes individuales del tratamiento. Tales p nados aplican los compuestos según la invención. OS Los compuestos de la fórmula I descritos en los eden ensayar en cuanto a la acción inhibidora de os ensayos descritos más abajo. Otros ensayos se a literatura y podrían ser realizados fácilment ialista (ver, por ejemplo, Dhanabal et al., Can 89-197; Xin et al., J. Biol . Chem. 274:9116-9121; Se incuban 5 nM de SphKl modificada, 800 nM d nil-D-eritro-esfingosina y 1 µ de ATP (con 0,3 avidad) en un volumen total de 50 µ? (25 mM de MgCl2/ 1 mM de ditiotreitol , 0,01% de Brij35, (sin ácido graso), pH 7,4) sin o con sustancia d concentraciones) durante 120 min a 30 °C. La tiene con 25 µ? de 200 mM de solución de EDTA, s succión después de 30 min a temperatura ambient ades se lavan 3 veces con 100 µ? de solución al La proporción inespecífica de la reacción d eo) se determina con 0,5 mM de NaCl . La radiacti- en el Topcount . Los valores de IC50 se calculan c Además de la verificación de la actividad ncia sobre la enzima purificada de Sph pensable ensayar en la siguiente etapa si las SU en la SphKl también en su ambiente fisiológ e esfingosina sin reaccionar, se realiza una ex dición de una mezcla de cloroformo-metanol . Mien fingosina pasa en su mayor parte a la fase orgán umula en la fase acuosa y se cuantifica con ayu dor de centelleo. 2. Las células se incuban durante 1 n ncias y luego durante 15 min con esfingos gosina es captada en este tiempo por las célul erte de SphKl en S1P. Las células luego se la con metanol . La solución metanólica ahora se e e capta en suero libre de lípidos. La cuantific se realiza usando un anticuerpo especifico de de un ensayo de ELISA competitivo. El anticu con biotina se incuba con la solución de muestr a se transfiere a una cavidad cuyo fondo está re 1P. Sólo los anticuerpos que no se unieron a nin an en °C. En los ejemplos que figuran a conti oración usual" significa que, de ser necesa a agua, de ser necesario se ajusta -s itución del producto final- a valores pH de e se extrae con acetato de etilo o dicloromet a, la fase orgánica se seca sobre sulfato de s ra y se purifica por cromatografía en gel de si cristalización. Valores de Rf sobre gel de nte: acetato de etilo/metanol 9:1. trometría de masa (MS) : ionización por impacto de electrones) M+ (bombardeo rápido de átomos) (M+H)+ (ionización por electronebulización) (M+H) + -MS (ionización química a presión atmosf trometría de masa) (M+H)+. o de HPLC: o B ente : 4,2 min : 2 ml/min 99:01 - 0:100 de agua + 0,1% (vol . ) co: acetonitrilo + 0,1% (vol.) de ácido fórmico 0,2 min: 99:01 3,8 min: 99:01 > 0:100 4,2 min: 0:100 na: Chromolith Performance RP18e; 100 mm de tro interior 3 mm; longitud de onda: 220 nm. íos para preparar eductos ración de los compuestos de bromocarbonilo: mo-1- (5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -etanona : miento: 62 g, sólido blanco; HPLC: Rt = 3,06 min.
Análogamente a la disposición antes mencionada, se pre entes compuestos. En algunos casos, se requiere una pur edio de cromatografía en columna de gel de sílice: cto Producto Rt en min 2005/0148590 3, 59 2005/0148590 3, 53 rnal of Organic mistry 1963, 29(9), 8-2255 cto Producto Rt en min 3, 99 3,40 (Met. B) Preparación de los compuestos de 2- (pipe azol : idrato de 4- [4- (5,5,8, 8-tetramet il-5 ,6,7, 8-tet len-2-il) -tiazol-2-il] -piperidina ("Cl") : BrH cío .
Rendimiento: 10,3 g, sólido blanco. El produc nte como bromhidrato ESI: 355 (M+H) ; HPLC: Rt Clorhidrato de 4-[4-(5,5,8, 8-tetrameti1- hidro-naftalen-2-il) -tiazol-2-il] -piperidina : IN (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 9,12 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 7,87 (d, J = 1,8, 1H) , 7,66 (dd, J = 1 7,38 (d, J = 8,3, 1H) , 3,53 - 3,37 (m, 3H) , 3,3 rpuesto, 3H) , 3,06 (q, J = 11,9, 2H) , 2,51 (dt, 5H) , 2,38 - 2,17 (m, 2H) , 2,13 - 1,88 (m, 2H) , 1,28 (d, J - 13, 7, 12H) .
Análogamente a la disposición antes mencion ran los siguientes compuestos. En algunos ca ere una purificación por medio de cromatogr na de gel de sílice o por medio de HPLC preparat to Producto R m H ("C2") clorhidrato XH RM (500 MHz , D SO-d6) d [ppm] 8, 99 (s, 1H) , 8, 73 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 2 7, 91 (s, 1H) , 7,68 - 7, 57 3 1H) , 7,09 <d, 3,34 - 3,46 (m, 3H) , (dd, J = 9,9, 13,0, 2,74 (t, J = 6,3, 2,26 (d, J = 11,9, to Producto R m H trifluoroacetato ?? RMN (400 MHz , D SO-d6) d tppm] 8,30 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,66 (d, J = 8,2, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,39 (d, J = 8,2, 1H) , 3,1 - 3,5 (superpuesto, 4H) , 2, 87 - 2, 73 (m, 4H) , 2, 10 (d, J = 12,7, 2H) , 1,60- 1,80 (m, 6H) , 1,26 (s, 6H) ("C4" ) to Producto R m H ("C6") XH RMN (400 MHz, DMSO-¦d6) d [ppm] 9, 24 (s, 1H) , 8, 97 (sf 1H) , 7, 94 (s, 1H) , 7, 75 (dd, , J = 1,6, 7,9, 1H) , 7,69 (d, J = 1,3, 1H) , 7,20 (d, J = 7,9, 1H) , 3,51 - 3,23 (m, 3H) , 3, 04 (q, J = 12,4, 2H) , 2, 24 (d, J = 11,8, .2H) , 2, 07 - 1,81 (m, 4H) , 1,30 (d, J = 9,8, 12H) ("C7") Oroducto 200 mg (0,46 mmol) de brorahidrato de 4-[4-( metil-5 ,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -tiazol-2 idina se irradian en el microondas con 122 de 4- (3-cloro-2-metil-propil ) -morfolina en 5 l y 320 µ? (2,3 mmol) de trieti lamina durante 2 a mezcla de reacción se evapora y se purifica p omatografía en columna de gel de sílice. El pro purificando por medio de HPLC preparativa.
Rendimiento: 49 mg de trifluoroacetato de "Al" llento; ESI: 496 g/mol [M+H] , HPLC: Rt . = 1,94 m lo 2 ración de 1 ' -etil-4- [4- (5 , 5, 8 , 8-tetrametil-hidro-naftalen-2-il ) -tiazol-2-il] -[1,3'] bipiperi y NaOH 0,1 N. La fase orgánica se separa, se e irifica por medio de cromatografía en columna de e .
Rendimiento: 45 mg de "A2", clorhidrato, c nes, ESI: 466 g/mol [M+H]; IN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 11,19 (b, 1H) , 7,93 (s, 2H) , 7,11 (d, J = 8,4, 1H) , 3,0 - 4,0 (supe 2,76 (d, J = 19,6, 4H) , 2,15 - 2,45 (b, 5H) , 1,8 H) , 1,73 - 1,82 (m, 4H) , 1,20 - 1,38 (m, 7H) .
Análogamente a las disposiciones arriba mencion ran los siguientes compuestos: uesto Estructura ESI (M+H) 356 H) , 7,10 (d, J = 8,5, 1H) , 3,01 - 3,12 (m, 3H) , (m, 2H) , 2,76 (d, J = 19,4, 4H) , 2,64 (t, J 2,56 <s, 6H) , 2,24 (t, J = 10,7, 2H) 2H) , 1, 89 - 1, 68 (m, 6H) MN (500 Hz, DMSO-d6) d 7,92 (s, 1H) , 7,85 (d, J 7,65 (dd, J = 1,8, 8,2, 1H) , 7,36 (d, J = 8, 1H) , 3 , 55 3,75 (m, 2H) , 3,10 erpuesto, 4H) , 2,50 - 2,90 (m, 3H) , 2 1, 82 - 2,00 (m, 2H) , 1,66 (s, 4H) , 1,27 (d, J 7,86 (s, 1H) , 7,65 (d, J = 8,2, 1H) , 7,37 (d, J 3,30 - 3,80 (superpuesto, 5H) , 3,00 - 3,20 ( " 468 clorhidrato " 466 clorhidrato " 470 clorhidrato " 452 108 2,80 - 3,60 (m, 7?) , 2,50 - 2,70 (superpuest - 2,40 (m, 5H) , 1,59 - 1,83 (m, 6H) , 1,28 ( , 12H) 7,86 (d, J - 1,7, 1H) , 7,65 (d, J = 8,2, 1H) , 7 8,3, 1H) , 3,52 (m, 2H) , 3,35 (m, 1H) , 3,10 ( (t, J = 6,3, 3H) , 2,31 (d, J = 13,9, 2H) , 2,03 , 2H) , 1,66 (s, 4H) , 1,27 (d, J = 13,4, 12H) 1,73 (dd, J = 12,1, 24,1, 1,66 (s, 4H) , 1,56 - 1,39 4H) , 1,27 (d, J = 17,2, 12H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 7,8 (s, 1H) , 7,65 (d, J = 8,2, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,38 (d, J = 399 8,2, 1H) , 4,52 (b, 1H) , 3,40 (t, (M+H) J = 6,0, 2H) , 2,99 (dt, J = 6,0, 7,8, 1H) , 2,93 (d, J = 11,8, 2H) , 2,76 (t, J = 6,3, 2H) , 2,30 (t, J = 6,9, 2H) , 2, 03 (t, J = 10, 8, 4H) , 1,81 - 1,58 (m, 6H) , 1,54 - 1,38 (m, 4H) , 1,25 (s, 6H) clorhidrato 413 (M+H) clorhidrato lo 3 Preparación de éster ter-butílico del ácido ( 8 , 8-tetrametil-5 ,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -piperidin-l-il}-etil) -carbámico ( "A37" ) ra y el residuo se purifica por HPLC preparat ne "A37" ; 498 (M+H) , HPLC: 3,34 min.
Análogamente a la disposición antes mencion ran los siguientes compuestos: mpuesto Estructura ESI o (M+H) 38" 413 39" 474 40" 427 RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 15,53 - 12,89 (m, ,87 - 9,73 (m, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , , J = 1,8, 1H) , 7,63 (dd, J = 1,8, 8,2, 1H) , 7, = 8,3, 1H) , 4,46 (s, 2H) , 3,78 - 2,94 (m, 5H) , 1 (m, 5H) , 1,96 (m, 2H) , 1,66 (s, 4H) , 1,27 ( ,0, 12H) 73 R N (500 Hz, DMSO-d6) d [ppm] 9,22 (s, 1H) , 7 00 (m, 3H) , 7,63 (d, J = 8,2, 1H) , 7,36 (d, J ) , 4,53 (s, 2H) , 3,59 (b, 2H) , 3,47 - 3,34 (m, 18 (b, 2H) , 2,32 (m, 2H) , 2,10 - 1,90 (m, 2H) , , 4H) , 1,26 (d, J = 15,6, 12H) 1H) , 6,46 (d, J = 2,1, 1H) , 4,36 (s, 2H) , 3, 56 (d, J = 12,1, 2H) , 3,20 - 3,40 (m, 2H) , 3, 14 (d, J = 10,6, 2H) , 2,41 - 2, 18 (m, 3H) , 2, 06 - 1,89 (m, 2H) , 1,66 (s, 4H) , 1,27 (d, J = 15, 1, 12H) . " 448 (M+H) trifluoroacetato " 465 OH (M+H) trifluoroacetato " (b, 1H) , 3, 62 (d, J = ??,?, 2H) , 3,41 (superpuesto, 2H) , 3,15 - 3,02 (m, 4H) , 2, 20 - 2,40 (m, 3H) , 1,98 (q, J = 12,6, 2H) , 1,67 (m, 6H) , 1,47 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H) , 1, 27 (d, J = 16,1, 12H) ll" 463 (M+H) trifluoroacetato 12" 464 (M+H) trifluoroacetato 13" 4,0 (superpuesto, 8H) , 2,33 (s, 2H) , 2,19 - 2, 00 (m, 2H) , 1,66 (s, 4H) , 1, 27 (d, J = 12,3, 12H) 4" 477 (M+H) trifluoroacetato ío 4 ración de éster ter-butílico del ácido ( 8 , 8-tetrametil-5 ,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -piperidin-l-il } -etil) -carbámico ( "A41" ) ilamina y la mezcla de reacción se agita durant ratura ambiente. La mezcla de reacción se evap úo se purifica por medio de cromatografía en co e sílice- Rendimiento: 13 mg de "A41", sólido blanco; , HPLC: 3,71 min.
Análogamente a la disposición antes mencion ran los siguientes compuestos: Se disuelven 41 µ? (0,42 mmol) de 3-metoxi-l-pro de DMF, se mezclan con 69 mg (0,42 mmol) nildiimidazol y se agitan durante 2 h a tem nte. Luego se añaden 122 mg (0,28 mmol) de bro 4-[4-(5,5,8, 8-tetrametil-5 ,6,7, 8-tetrahidro-naf iazol-2-il] -piperidina y la mezcla de reacción te 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de vapora, el residuo se extrae en acetato de eti con HCl 1 N, solución saturada de hidrógeno-carb y solución saturada de cloruro de sodio. L se purifica por medio de cromatografía en co de sílice. Rendimiento: 90 mg de A46", ESI: 47 : 4,20 min.
Análogamente a la disposición antes mencion ran los siguientes compuestos: puesto Estructura ESI Se disuelven 200 mg (0,46 mmol) de bromhidrato 8 , 8-tetrametil-5 ,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -piperidina, 81 mg {0,46 mmol) de ácido pirid co, 202 µ? (1,84 mmol) de 4-metilmorfolina, 361 de EDCI y 135 mg (0,73 mmol) de HOBt en 10 mi itan durante 24 h a temperatura ambiente. La m ión se vierte en solución saturada de cloruro d extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se ca sobre sulfato de sodio y se evapora en el res a cruda se purifica por medio de cromatogr na de gel de sílice.
Rendimiento: 70 mg de "A51", ESI: 474 (M+H) , HP Análogamente a la disposición antes mencion ran los siguientes compuestos: uesto Estructura ESI ío 7 ración de (S) -2-amino-3- (3H-imidazol-4-il) -8 , 8-tetrametil-5 ,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -piperidin-l-il } -propan-l-ona ( "A63 " ) Se disuelven 250 mg (0,42 mmol) de éster ter-but ( (S) -1- (3H-imidazol-4-ilmetil) -2-oxo-2-{4- [4- ( metil-5 ,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -tiazol-2 idin-l-il } -etil ) -carbámico en 20 mi de diclorome e ácido trifluoroacético y se agita durante ratura ambiente. La mezcla de reacción se lava r la fase orgánica se seca sobre sulfato de so Se mezclan 200 mg (0,46 mmol) de bromhidrato , 8 , 8-tetrametil-5 ,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -piperidina en 5 mi de diclorometano con 255 de trietilamina y 97 mg (0,51 mmol) de cloru -4-isoxazolsulfonilo . La mezcla de reacción s te 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de rea con solución saturada de hidrógeno-carbonato d se orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se medio de cromatografía en columna de gel de si cto se cristaliza en éter.
Rendimiento: 98 mg de "A82", sólido blanco; ) , Rt . = 3,83 min. farmacológicos ición de la Met-cinasa (ensayo enzimático) 1 Compuesto IC50 Compuesto IC50 N. ° N.0 "Al" C "A31" B "A2" B "A32" A MA3 " C "A33" A *A4 " B "A34" A wA5" B "A35" C "A6" C "A36" B *A7" c "A37" C "A8" B A38" A "A9" A "A40" A "A10" "A41" B "All" B "A42" B "Al2" B "A43" B "Al3" B "A44" C « " " " Compuesto IC50 Compuesto IC50 N. ° N. ° "A25" B "A64" B "A26" B ttA65" A "A27" B "A66" A "A28" A "A67" C "A29" B "A68" B "A30" A "A69" B Compuesto IC50 Compue to IC50 N. ° N.0 "A70" B "A81" A "A71" B "A82" B "A72" A "A83" C "A73" A WB1" B "A74" B "B2" A "A75" A "B3" A "A76 " C "B4" A ttA77" B "B5" A Compuesto IC50 Compuesto IC50 N. ° N.0 "CIO" B WB16" B *C11" C 10 nM - 1 µ? = A 1 µ? - 10 µ? = B > 10 µ = C Los siguientes ejemplos se refieren a medicament LO A: FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activ la I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 tilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usan ídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se tran os-ampolla para inyectables, se liofiliza en con iles y se sella en forma estéril. Cada frasco 0 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi tilada. La solución se ajusta a un valor de pH eta hasta 1 1 y se esteriliza por irradiació ión puede utilizarse en forma de gotas oftálmica LO D: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un principio activo de la f 9,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
LO E: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio a rmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de p e talco y 0,1 kg de estearato de magnesio d ncional para formar comprimidos, de modo tal imido contenga 10 mg de principio activo.
LO F: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprim se recubren de manera convencional con una cobe il, se transfiere a ampollas, se liofil ciones estériles y se sella bajo esterilida ia contiene 10 mg de principio activo.
Se hace constar que con relación a esta fecha, o conocido por la solicitante para llevar a la itada invención, es el que resulta claro de la ipción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antec ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Uso de compuestos de la fórmula I nde R4, R5, R6 son, de modo independiente entre sí, H Q es H, A, Hal, COOR7 o CON(R7R7'), Z es Het, Ar o A, A es alquilo no ramificado o ramificado c s de C, en donde 1-7 átomos de H puede lazados por F, Cl, Br, OH y/u OCH3/ y/o en don rupos no adyacentes 0H2 pueden estar reemplazado , S02í C0, C00, NR7, NR7C0, CONR7, CH=CH y/o grup uilo cíclico con 3-7 átomos de C, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, [C(R7 ) ]pN(R7)2, SR7, N02/ CN, CHO, C00R7, C0N(R7R7'), 2A, S02N(R7R7'), S(0)mA, 0 [C (R7R7' ) ] pN (R7) 2 , 0[C(R7R A, NHCON (R7R7' ) , NHCOO [C (R7R7' ) ] pN (R7) 2 , NHCOO [C NHCONH [C (RR7' ) ] pN (R7) 2 , NHCONH [C (R7R [C (RV) ] PN (R7) 2 , OCONH [C (R7R [C (R7R7 ' ) ] PN (R7) 2/ CONR7 [C {R7R7' ) ] pHet , COA, [C (R7R R7') ]pAr¦ , CO[C(R7R7') ]pHet, CO[C(R7R Het es un heterociclo mono-, di- o tricíclico s urado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/ no estar sustituido o que puede estar mono- stituido con Hal, A, OR7, [C (R7R7' ) ] pAr, [C(R7R7' CO[C(R7R7') ]pAr, CO [C (R7R7 ' ) ] pHet ' , CON(R8) [C(R7 8) [C (R7R7' ) ] pHet 1 , CON(R7R7'), COOR7, C00 [C (R7 (R7R7') ]pHet ' , S(0)mA, S(0)mAr, S(0)mHet', N OA, NR7COOAr, NR7COOHet ' , OCONHA' , OCONHAr, OC 2A, NR7S02Ar, NR7S02Het¦ , S02N(R7)A, S02 R7)Het', CHO, =S, =NH, =NA, oxi (-0") y/u =0 (oxí nilo) , Het' es un heterociclo saturado monocíclico co s de N y/u O, que puede estar mono- o disustit , OH, Hal y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , m es 0 , 1 ó 2 , n es 1, 2 ó 3, de enfermedad hiperproliferativa, en matoria, enfermedad angiogénica, enfermedad f ulmón, del riñon, del hígado y del corazón. 3. Uso de conformidad con la reivindicació la enfermedad hiperproliferativa está selecció cáncer (enfermedad tumoral) , aterosc enosis, enfermedad proliferativa de las giales, psoriasis. 4. Uso de conformidad con la reivindicació la enfermedad tumoral está seleccionada del gru epitelio escamoso, de la vejiga, del estómago, es, de cabeza y cuello, del esófago, del cuello tiroides, del intestino, del hígado, del cerebr ata, del tracto urogenital, del sistema linfát ago, de la laringe, del pulmón, de la piel, ítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de ? rulopatía . 6. Uso de conformidad con la reivindicació la enfermedad inflamatoria está seleccionada d medad intestinal inflamatoria, artritis, aterosc alergias, nefropatías inflamatorias, es ple, enfermedad pulmonar obstructiva medades cutáneas inflamatorias, enfe dontales, psoriasis, enfermedad inmune medi as T. 7. Uso de conformidad con la reivindicació la enfermedad intestinal inflamatoria está sele grupo colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, erminada. 8. Uso de conformidad con la reivindicació la enfermedad inmune mediada por células cionada del grupo encefalomielitis alérgica, ssler . 10. Uso de conformidad con la reivindicació la nefropatía inflamatoria está seleccionada d rulonefritis , lesión glomerular, síndrome ne tis intersticial, lupus nefrítico, síndr asture, granulomatosis de Wegener, vasculitis patía por IgA, enfermedad glomerular idiopática. 11. Uso de conformidad con la reivindicació la enfermedad cutánea inflamatoria está sele grupo psoriasis, dermatitis atópica, sensibili cto, acné. 12. Uso de conformidad con la reivindicació la enfermedad angiogénica está seleccionada d opatía diabética, artritis, cáncer, psoriasis, Kaposi, hemangibma, angiogénesis mio scularización de placas ateroscleróticas , oftal 6 son, de modo independiente entre sí, H o ?' , 7' son, de modo independiente entre sí, H o A' , > son, de modo independiente entre sí, H, A o es H o ?' , 11 son, de modo independiente entre sí, H, A' u es H, es [C(RV') ]PZ, C0- [C(R8R8') ]PZ, CO-N (R8) - [C (R [C (RV) ] PZ, CO [C (R8R8' ) ] pNHCOOA o [C (R8R8 ' ) ] pNHCOO es Het o A, es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 á donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazado r, OH y/u 0CH3, y/o en donde uno o dos g entes CH2 pueden estar reemplazados por O, N y/o grupos CONR7, es alquilo no ramificado o ramificado con 1-8 á donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazado es O, 1, 2, 3 ó 4, como sus sales, tautómeros y estereo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones. 14. Uso de conformidad con cualquiera ndicaciones 1-13, de compuestos de la fo cionados del grupo Estructura y/o nombre " 4- (2-metil-3-{4- [4- ( 5 , 5 , 8 , 8-tetrametil-5 , tetrahidro-naftalen-2-il ) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -propil) -morfolina 1 ' -etil-4- [4- (5 , 5, 8 , 8-tetrametil-5 , 6,7, 8-t hidro-naftalen-2-il) -tiazol-2-il] - [1,3'] bipiperidinilo Estructura y/o nombre " " O" Estructura y/o nombre " " " " " Estructura y/o nombre 0" l" 2" 3" 4" ??? Estructura y/o nombre " " " " " éster ter-butílico del ácido (2-{4-[4-(5 tetrametil-5 6 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-i Estructura y/o nombre " 1" éster ter-butílico del ácido (2- {4- [4- (5 , tetrametil-5 ,6,1, 8-tetrahidro-naftalen-2-i tiazol-2-il] -piperidin-l-il}-etil) -carbámi 3" · Estructura y/o nombre " éster 3-meto i-pro ílico del ácido (5,5,8, 8-tetrametil-5 , 6,7, 8-tetrahidro-naf 2-il) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico " " " " 151 Estructura y/o nombre " " " Estructura y/o nombre " " " " " como sus sales, tautómeros y estéreo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas 2, R3 I 5 , R6 son, de modo independiente entre sí, H o A1 , es H, A, Hal, COOR7 o CON(R7R7'), es [C(RV) ]PZ, C0- [C(RV) ]PZ, CO-N (R8) - [C (R8R8' ) R8R8')]pZ, S02- [C(R8R8') ]PZ, CO[C(R8R8') ] pNHCO R8') ]pNHCOOA, 7' son, de modo independiente entre sí, H o A' , 8' son, de modo independiente entre sí, H, A, , es H o ?' , R11 son, de modo independiente entre sí, H, A' es Het, Ar o A, es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 á donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazado Br, OH y/u 0CH3, y/o en donde uno o dos gr entes OH2 pueden estar reemplazados por O, S, [C(R7R7,)]PN(R7)2/ OCONH[C(R7R [C(R7R7') ]PN(R7)2, CONR7 [C(R7R7') ]pHet, COA, [C (R7R R7') ]pAr' , CO [C(RR7') ]pHet, CO [C(R7R [C(R7R7')]pAr', COO[C(R7R7') ]pHet, C00 [C(R7R [C(R7R7') ]pHet y/o S (O) m [C (R7R7 ) ] pAr 1 , es fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, sustituido con Hal, A, OH, OA1 , NH2, NHA, ???' , , C0N(R7R7'), NR7COA, NR7S02A, S02N(R7R7'), S(0)mA y es alquilo no ramificado o ramificado con 1-8 á donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazado o Br, es un heterociclo mono-, di- o tricíclico s urado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/ no estar sustituido o que puede estar mono- stituido con Hal, A, OR7, [C (R7R7' ) ] pAr , [C(R7R7' CO [C(R7R7') ]pAr, CO [C (R7R7' ) ] pHet ' , CON(R8) [C(R7 es O, 1 ó 2 , es 1 , 2 ó 3 , es O, 1, 2, 3 ó 4, como sus sales, tautómeros y estereo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones ; onde están excluidos los compuestos de la fórmu W = COCH2Het; n = 2 y W = alquilo no sustituido con 1-10 átomo alquilo con 3-7 átomos de C. 16. Compuestos de acuerdo con la reivindica terizados porque 2 son, de modo independiente entre sí, H o A1 , 4 son H, 6 son, de modo independiente entre sí, H o ?' , 18. Compuestos de conformidad con una o varia indicaeiones 15-17, caracterizados porque es [C(R8R8') ]PZ, C0- [C(RV) ]PZ, CO-N(R8)- [C( C0-0- [C(R8R8') ]PZ, CO[C(R8R8')]pNHCOOA o [C(R8R8')]p como sus sales, tautómeros y estére acéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas proporciones . 19. Compuestos de conformidad con cualquier indicaciones 15-18, caracterizados porque ' son, de modo independiente entre sí, H o ?' 8' son, de modo independiente entre sí, H, A o como sus sales, tautómeros y estére acéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas proporciones . 20. Compuestos de conformidad con cualquier indicaciones 15-19, caracterizados porque grupos no adyacentes 0H2 pueden estar reemplaz O, S02/ NR7, NR7CO y/o grupos CONR7, como sus sales, tautómeros y estereo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . 22. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones 15-21, caracterizados porque es fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, sustituido con Hal y/o [C (R7R7 ' ) ] P0R7 , como sus sales, tautómeros y estereo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . 23. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones 15-22, caracterizados porque es un heterociclo mono- o bicíclico saturado, ?? omático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que lidinilo, tetrahidroquinazolinilo, piper lilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imid olilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, p idinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazo azolilo no sustituido o mono-, di- o trisustit 7, [C(R7R7') ]pAr, COOR7 y/u =0 (oxígeno del carbon como sus sales, tautómeros y estereo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . 25. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones 15-24, caracterizados porque 2 son, de modo independiente entre sí, H o A' , 4 son H, 6 son, de modo independiente entre sí, H o ?' , 7' son, de modo independiente entre sí, H o A1 , 8 ' son, de modo independiente entre sí, H, A o entes 0H2 pueden estar reemplazados por 0, N y/o grupos CONR7, es alquilo no ramificado o ramificado con 1-8 á donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazado o Br, es fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, sustituido con Hal y/o [C (R7R7' ) ] P0R7, es un heterociclo mono- o bicíclico saturado, in omático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que sustituido o que puede estar mono-, di- o trisu A, OR7, [C(R7R7') ]pAr, COOR7 y/u =0 (oxíg nilo) , es 1 ó 2, es 0, 1, 2, 3 ó 4, como sus sales, tautómeros y estéreo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas Estructura y/o nombre 4- (2-metil-3-{4- [4- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5 , 6 tetrahidro-naftalen-2-il) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -propil ) -morfolina " 1 ' -etil-4- [4- (5, 5, 8 , 8-tetrametil-5 , 6,7,8- tetrahidro-naftalen-2-il) -tiazol-2-il] - [1,3'] bipiperidinilo " ??? 170 Estructura y/o nombre Estructura y/o nombre " " " " 2-piridin-4-il-l-{4- [4- (5, 5, 8 , 8-tetrametil 5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-i1) -tiazol-2 piperidin-l-il } -etanona i75 Estructura y/o nombre " " " " " Estructura y/o nombre u " " " como sus sales, tautómeros y estéreo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . 27. Procedimiento para preparar compuestos la I de conformidad con las reivindicaciones 15 nde R1, R2, R3, R4, R5 , R6, R9 , R10, R11, Q y n ti ficados indicados en la reivindicación 1, ce reaccionar con un compuesto de la fórmula III L-W III, nde W tiene el significado indicado en la reivin es Cl, Br, I o un grupo OH libre o funció rtido de modo reactivo, para preparar compuestos de la fórmula I , en don es [C(R8R8')]pZ o [C(R8R8') ]pNHCOOA, es H, es 1, 2, 3 ó 4 Z, A tienen los significados de conformidad ndicación 1, hace reaccionar un compuesto de la fór 0-[C(R8R8') ]p_iNHCOOA IVb nde es 1, 2 , 3 ó 4 y A tienen los significados de conformidad ndicación 1, a aminación reductiva, porque se liberan de uno de sus derivados fun tratamiento con un agente solvoliza genolizante , onvierte una base o ácido de la fórmula I en un . 28. Medicamentos caracterizados porque conti un compuesto de la fórmula I de conformidad ndicación 15-26 y/o sus sales, tautóm 30. Kit caracterizado porque está compue es separados de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórm rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 us sales y estereoisómeros farmacéuticamente ace yendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro principio amentoso . 31. Compuestos seleccionados del grupo Estructura y/o nombre " Estructura y/o nombre " " " " Estructura y/o nombre l" 2" como sus sales, tautómeros y estéreo céut icamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . 32. Uso de compuestos seleccionados del grupo Estructura y/o nombre " 4- [4- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahid naftalen-2-il) -tiazol-2-il] -piperidina como sus sales, tautómeros y estéreo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas proporciones , para preparar un medicamento la enfermedad hiperproliferativa está selecció cáncer (enfermedad tumoral) , aterosc enosis, enfermedad proliferativa de las giales, psoriasis. 35. Uso de conformidad con la reivindicación la enfermedad tumoral está seleccionada del gru epitelio escamoso, de la vejiga, del estómago, es, de cabeza y cuello, del esófago, del cuello tiroides, del intestino, del hígado, del cerebr ata, del tracto urogenital, del sistema linfát ago, de la laringe, del pulmón, de la piel, ítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de p as pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastoma , e ama, leucemia mielocítica aguda, leucemia mie ca, leucemia linfática aguda, leucemia I ca, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin. alergias, nefropatías inflamatorias, es ple, enfermedad pulmonar obstructiva medades cutáneas inflamatorias, enfe dontales, psoriasis, enfermedad inmune medi as T. 38. Uso de conformidad con la reivindicació la enfermedad intestinal inflamatoria está sele grupo colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, erminada . 39. Uso de conformidad con la reivindicació la enfermedad inmune mediada por células cionada del grupo encefalomielitis alérgica, ica, rechazo de trasplante, reacción de injert dero, miocarditis, tiroiditis, nefritis, matoso sistémico, diabetes mellitus insulinodepe 40. Uso de conformidad con la reivindicació tis intersticial, lupus nefrítico, síndr asture, granulomatosis de Wegener, vasculitis patía por IgA, enfermedad glomerular idiopática. 42. Uso de conformidad con la reivindicación la enfermedad cutánea inflamatoria está sele grupo psoriasis, dermatitis atópica, sensibili cto, acné. 43. Uso de conformidad con la reivindicación la enfermedad angiogénica está seleccionada d opatía diabética, artritis, cáncer, psoriasis, Kaposi, hemangioma, angiogénesis mio scularización de placas ateroscleróticas , oftal génicas, neovascularización coroidal, fib lental, degeneración macular, rechazo de trasp a, rubeosis iridis, glaucoma neurovascular, sín Webber. Estructura y/o nombre " " " " Estructura y/o nombre O" l" 2" sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéut ables, incluyendo sus mezclas en todas las propo omo eventualmente excipientes y/o coadyuvantes.
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