MX2010013649A - Derivados de 3-(3-pirimidin-2-il-bencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pir idazina como inhibidores de met-cinasa. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la fórmula I (ver fórmula I) en donde R1, R2, R3, R3', R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, son inhibidores de las tirosina cinasas, en especial de la Met-cinasa, y pueden utilizarse, por ejemplo, para el tratamiento de tumores.

Description

ADOS DE 3-(3-PIRIMIDIN-2-IL-BENCIL)-[l,2,4]TRIAZ BlPIRIDAZINA COMO INHIBIDORES DE MET-CINASA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La invención tenía por objeto hallar nuevos co valiosas propiedades, en especial aquellos que zarse para preparar medicamentos.

La presente invención se refiere a compuest de compuestos en los cuales la inhibici lación y/o la modulación de la transducc ies de cinasas, en especial las tirosina ciña serina/treonina cinasas, desempeñan un rtante, además a composiciones farmacéutic ienen estos compuestos, así como al uso uestos para el tratamiento de enfermedades las cinasas. avés del cual se propagan las señales intracelu ula a molécula, lo cual resulta finalmente ión de las células. Estas cascadas de transdu es están reguladas hacia arriba y se super o, tal como se infiere de la presencia de ína cinasas y fosfatasas. La fosforilación de p ce preferentemente en los restos de serina, tr ina y, por este motivo, las proteína ciñ ficaron según la especificidad de su lu rilación, es decir serina/treonina cinasas y as . Dado que la fosforilación es un proceso as ampliamente difundido y como los fenotipos c influidos en gran parte por la actividad de est upone en la actualidad que debe atribuirse una stados patológicos y/o enfermedades a la ac epante o a las mutaciones funcionales en los com ito por S. Bertou et al. en Oncogene, Vol . 23, as 5387-5393 (2004) . El inhibidor SU11274 allí d mpuesto de pirrol-indolina, es potencialmente a combatir el cáncer.

Otro inhibidor de la Met-cinasa para la terapi ncer es descrito por J. G. Christensen et al. e 2003 , 63 (21) , 7345-55.

Informan de otro inhibidor de la tirosina cinasa te del cáncer H. Hov et al. en Clinical Cáncer 10, 6686-6694 (2004) . El compuesto PHA-665 ado de indol, está dirigido contra el receptor d Además, allí se informa que HGF y Met contri considerable con el proceso maligno de diversa ncer como, por ejemplo, mieloma múltiple.

Por ello, se desea la síntesis de pequeños co inhiben, regulan y/o modulan específicame contienen estos compuestos, así como a proced su uso en el tratamiento de enfermedades y d das por Met-cinasa tales como angiogénesis , _ n, crecimiento y proliferación del ioesclerosis , oftalmopatías , tales como dege ar asociada a la edad, neovascularización cor opatía. diabética, enfermedades inflamatorias, a osis, fibrosis, glomerulonef itis , neurodegen asis, restenosis, cicatrización, rechazo de tras iones metabólicas y del sistema inmune, medades autoinmunes, cirrosis, diabetes y afecc vasos sanguíneos, también inestabilidad y permea ilares en mamíferos .

Los tumores sólidos, en especial los tumores d miento, pueden ser tratados con inhibidores de a . Entre estos tumores sólidos se cuentan ar en el tratamiento de determinadas formas de s, los compuestos de la fórmula I se pueden u rcionar efectos aditivos o sinérgicos en dete oterapias existentes contra el cáncer y/o se pue recomponer la eficacia de determinadas quimiote terapias existentes contra el cáncer.

Además, los compuestos de la fórmula I se izar para el aislamiento y el ensayo de la activi sión de la Met-cinasa. Por otra parte, son aprop cial para usar en procedimientos de diagnós rmedades relacionadas con una actividad desreg rada de la Met-cinasa.

Se puede mostrar que los compuestos según la i entan un efecto antiproliferativo en un modelo tu injerto in vivo. Los compuestos según la invenció istrarse a un paciente que presenta un t feración está acompañada de la administración estos según la invención antes del desarroll medad manifiesta, por ejemplo, para preve miento de los tumores, para prevenir el crecim tasis, para disminuir la restenosis asociada ía cardiovascular, etc. De modo alternati estos se usan para tratar enfermedades prog ilizando o mejorando los síntomas clínicos del p El huésped o el paciente puede ser de cualquier era, por ejemplo, primates, particularmente res, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; os, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos de interés para las investigaciones experimenta en un modelo para el tratamiento de una enfer humanos.

La susceptibilidad de una célula particu ron después del tratamiento.

La dosis variará según el compuesto es zado, el trastorno específico, el estado del p Normalmente, una dosis terapéutica es suficie ir sustancialmente la población celular no dés ejido blanco, mientras se conserva la viabili nte. El tratamiento continuará generalmente hast zca una reducción sustancial, por ejemplo, a imadamente 50 % de disminución de la carga ce continuarse con él hasta que ya no se dete ias indeseables en el organismo.

Para identificar una vía de transmisión de s detectar las interacciones entre las diferentes smisión de señales, diversos científicos desar los o sistemas de modelos apropiados, por ejemplo ultivos celulares (por ejemplo, Khwaja et al. cas mencionadas en esta solicitud.

La medición de la actividad de las cinasas ca bien conocida por el especialista. En la bibl scriben sistemas de ensayo genéricos para deter idad de las cinasas con sustratos, por ejemplo ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett . 1996, 399, 3, 38) o la proteína mielítica básica (por ejemplo, lez, R. y Glenney, Jr. , J. . 1992, J. Biol . , Ch a 14535) .

Existen numerosos sistemas de ensayos para ide inhibidores de cinasas. Por ejemplo, en los en midad con centelleo (por ejemplo, Sorg et al. lecular Screening, 2002, 7, 11-19) o en los en se puede medir la fosforilación radiactiva ína o péptido como sustrato con ????. En presenc esto inhibidor no es posible detectar una table con un anticuerpo secundario anti-oveja c peroxidasa que se mide por quimioluminiscencia jemplo, Ross et al . , Biochem. J.).

Existen muchos trastornos asociados co egulación de la proliferación celular y la lar (apoptosis) . Las dolencias de interés in estar limitados a ellas, las siguiente uestos según la invención son útiles arniento de una serie de distintas dolencias proliferación y/o migración de las células ulatura lisa, y/o células inflamatorias en ma de un vaso, que resulta en un flujo sa ringido a través de ese vaso, por ejemplo, l sivas neoíntimas. Entre los trastornos vas sivas de trasplante de interés se osclerosis, enfermedad vascular coronaria nde es Ar, Het o A, es H, A# Hal, OR5, N(R5)2, N=CR5N(R5)2, SR5, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, S02N(R5)2/ Het, -[C(R5)2]nN(R5)2/ -[C(R 0[C(R5)2]nN(R5)2/ 0[C(R5)2]nHet, S [C(R5)2 S[C(R5)2]nHet/ -NR5[C(R5)2]nN<R5)2, -NR5 [C (R NHCON (R5) 2 , NHCONH [C (R5) 2] nN (R5) 2 , NHCONH [C (R NHCO [C (R5) 2] n (R5) 2, NHCO [C (R5) 2] nHet , CONR5[C(R5)2]nN(R5)2/ CONR5[C(R5)2]nHet, COHet ' son cada uno, de modo independiente entre con 3-7 átomos de C, es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido , di- o trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5 N02/ CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, y/o S(0)mA, es un heterociclo saturado, insaturado o a mono-, bi- o tricíclico con 1 a 4 átomos y/o S, que puede no estar sustituido o q estar mono-, di- o trisustituido con Hal, N(R5)2, SR5, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5S02A, S02N(R5)2/ S(0)mA, CO-Het1, Het1, [ N(R5)2, 0 [C (R5) 2] nN (R5) 2 , 0[C(R5 NHCOOA, NHCON(R5)2, NHCOO [C (R5) 2 NHCOO [C (R5) 2] nHet1, NHCONH [C (R5) 2 NHCONH [C (R5) 2] nHet1, OCONH [C (R5) 2 OCONH[C(R5)2]nHet1/ CO-Het1, CHO, COA, =S, céuticamente aceptables , incluyendo sus mezclas roporciones .

Por compuestos de la fórmula I se entienden tam tos y solvatos de estos compuestos, también d céuticamente aceptables.

También son objeto de la invención las amente activas (estereoisómeros) , los enantióme atos, los diastereoisómeros , así como los hidrat tos de estos compuestos. Por solvatos de los cor ntienden aducciones de moléculas de solventes i compuestos que se forman por su fuerza de a . Solvatos son, p.ej., monohidratos o dihid olatos .

Por derivados de utilidad farmacéutica se entien lo, las sales de los compuestos según la invenci én los llamados compuestos de profármacos.

La expresión "cantidad efectiva" significa la n medicamento o un principio activo farmacéut ca una respuesta biológica o médica en un tej ma, un animal o en el ser humano buscada o pre jemplo, por un investigador o un médico.

Más allá de ello, la expresión "canti éuticamente efectiva" es una cantidad q ración con el sujeto correspondiente que no reci idad, tiene como consecuencia: tratamiento curativo, curación, preven inación de una enfermedad, de una sintomatologí o patológico, de una dolencia, de un trastor tos colaterales o también la disminución del a nfermedad, de una dolencia o de un trastorno.

El nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" rende las cantidades que son efectivas para e compuestos de la fórmula I de acuerdo c ndicaciones 1-12, así como sus sales, tautót eoisómeros de utilidad farmacéutica, carac e un compuesto de la fórmula II nde R1, R3, R3' y R4 tienen los significados indi ivindicación 1 y un radical de ácido borónico o éster de ácido bo ce reaccionar con un compuesto de la fórmula III enen los significados indicados en la fórmula I, o se indique expresamente otra cosa.

A es alquilo, es no ramificado (lineal) o rami 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de rentemente metilo, también etilo, propilo, iso o, isobutilo, sec. -butilo o ter. -butilo, lo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2- lo, 1-etilpropilo , hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metil , 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3-dimetilbutilo, utilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metil - o 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, también se prefie lo, trifluorometilo .

A es, con preferencia muy especial, alquilo con ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, opilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter. ilo# hexilo, trifluorometilo , pentafluoroetilo stituidos con Hal, [C{R5)2]nOR5 y/o A, o mono-, di- o trisustituido con Hal y/o CN R2 es preferentemente H, OH, OA, 0 [C (R5) 2] n0R5 , H 5)2]nHet u 0[C(R5)2]nHet .

R4 es, con preferencia, H.

Ar es, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, lfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m-opilfenilo, o-, m- o p-ter . -butilfenilo, o-, xifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o o, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m-aminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p-acetamidofeni p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, carbonilfenilo, o-, m- o p- (N, -dimetilamino) -fe o p- (N, -dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxifenilo, rofenilo, 3-amino-4-cloro- , 2-amino-3-cloro- , 2- -, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2- imetilamino- o 3-nitro-4-N, -dimetilaminofenil nofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3, fenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5- °/ p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-f fenilo, 2-fluoro-4-bromfenilo, 2 , 5-difluoro ÍIO, 3-brorao-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifen -4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-lfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dii fenilo .

Ar es con preferencia especial fenilo no sust , di- o trisustituido con Hal y/o CN.

Het es, sin tener en cuenta otras sustitució lo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pi olilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazol 5- , 6- o 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6 tiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisot iazolilo, 7-benz-2 , 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, lilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 6- , 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7 zolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, nzo [1 , ] oxazinilo, también se prefieren 1,3-benz , 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazol~4 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo .

Los radicales heterocíclicos también puede ial o completamente hidrogenados.

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het ser, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2- , -3-, -4- o -5 ihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2 idro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1- , -2 rimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tet -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo , hidro-1- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u lilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 3,4-dih [1 , 4 ] oxazinilo , también se prefieren endioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, ndioxifenilo, 3 , 4-etilendioxifenilo, uorometilendioxi ) fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5 2 , 3- (2-oxo-metilendioxi ) -fenilo o también 3,4-, 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también se prefie robenzofuranilo, 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo, ro-2-oxo-lH-quinazolinilo, 2 , 3-dihidro-benzoxazo , 3-dihidro-benzoxazolilo, 2 , 3-dihidro-bencimid ihidroindol , 2-oxo-l , 3-dihidro-indol o 2- ro-bencimidazolilo . idazolidinilo, en donde los radicales también mono- o disustituidos con A, [C(R5)2]n ) 2] nHet1.

Het1 es, con preferencia, piperidinilo, pirról linilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazol donde los radicales también pueden estar Stituidos con =0 y/o A.

Hal es, con preferencia, F, Cl o Br, pero tambié erencia especial F o Cl .

Para toda la invención rige que todos los radic ecen varias veces, pueden ser iguales, es dec endientes entre sí.

Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno ros quirales y, por ello, pueden aparecer en d as estereoisoméricas . La fórmula I comprende tod as .

[C(R5)2]nHet u 0[C(R5)2]nHet; es fenilo mono-, di- o trisustituido y/o CN; es alquilo no ramificado o ramificado átomos de C; es H; es tiazolilo, tiofenilo, furanilo, pi oxazolilo, isoxazolilo, oxadi pirazolilo, imidazolilo, tiadi piridazinilo, pirazinilo, piridi pirimidinilo, en donde los radicales pueden estar mono-, di- o trisustitu Hal, [C{R5)2]nOR5 y/o A, o fenilo mono trisustituido con Hal y/o CN o A; es un heterociclo saturado, insat aromático monocíclico con 1 a 4 átom mono- o disustituidos con A, [C{R5)2] [C(R5)2]nHet1; es piperidinilo, pirrolidinilo, morf piperazinilo, oxazolidinilo imidazolidinilo, en donde los r también pueden estar mono- o disus con =0 y/o A; es Ar, Het o A, es H, OH, 0A, O [C (R5) 2] n0R5, Hal , [C(R5)2]nHet u 0[C<R5)2]nHet, son cada uno, de modo independiente e H, F o A, también juntos son alquilen 5 átomos de C, es H, es H o A, es alquilo no ramificado o ramificado piperazinilo, oxazolidinilo imidazolidinilo, en donde los r también pueden estar mono- o disus con =0 y/o A, Hal es F, Cl, Br o I, n es 1, 2, 3 ó 4; como sus sales, tautómeros y estereo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones .

Los compuestos de la fórmula I y también las su artida para su preparación se obtienen, adicion nte métodos en sí conocidos, tal como se describ ografía (por ejemplo, en las obras estándar como , Methoden der organischen Chemie [Métodos de ica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , pa isos, en condiciones de reacción que son con idos en general. Si son nuevos, se pueden pre do con métodos en sí conocidos.

En los compuestos de la fórmula II, L es con pref La reacción se lleva a cabo en condiciones est oplamiento de Suzuki .

El tiempo de reacción oscila, según las con adas, entre algunos minutos y 14 días, la temper ión varía entre aproximadamente -30° y 140°, nor 0o y 100°, en especial entre aproximadament imadamente 90°.

Como solventes inertes son apropiados, por carburos, tales como hexano, éter de petróleo, no o xileno; hidrocarburos clorados, tale acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetils ) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos ta fórmico o ácido acético; nitroderivados tal metano o nitrobenceno; ésteres tales como ace , o mezclas de los solventes mencionados.

Se prefieren en especial etanol, tolueno, dimeto También se pueden obtener los compuestos de la f cambiando un radical R2 por otro radical rencia, se intercambia un átomo de halógeno al de amino, alcoxi o arilo. La reacción se re ondiciones de un acoplamiento de Suzuki.

También es posible convertir un compuesto de la otro compuesto de la fórmula I, transformando un otro radical R , por ejemplo, reduciendo grup ejemplo, por hidrogenación en níquel Raney o P solvente inerte como metanol o etanol) en grupo Los materiales de partida preferidos para la so drogenólisis son aquellos que corresponden a la ero que contienen los correspondientes grupos a xilo protegidos en lugar de uno o varios grup hidroxilo libres, preferentemente aquellos que 1 protector amino en lugar de un átomo de H de N, por ejemplo, aquellos que correspond la I, pero que en lugar de un grupo NH2/ cont NHR' (en donde R' es un grupo protector ami lo, BOC o CBZ) .

También se prefieren materiales de partida que, átomo de H de un grupo hidroxilo, llevan u ctor hidroxilo, por ejemplo, aquellos que respon la I pero que, en lugar de un grupo hidrox ienen un grupo R' ?-fenilo (en donde R' ' es ctor hidroxilo) en vez de un grupo hidroxifenilo . ión química deseada se haya llevado a cabo en ot molécula. Los grupos típicos son, en particular , arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustit tuidos. Como los grupos protectores amino se és de la reacción (o secuencia de reacciones) on cruciales su tipo y tamaño; sin embargo, rencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de car cular 1-8 átomos de carbono. La expresión "grup entenderse en el sentido más amplio en relació nte procedimiento. Incluye grupos acilo deriv s carboxílicos o sulfónicos alifáticos, arali ticos o heterocíclicos , así como, en particular icarbonilo , ariloxicarbonilo y sobre todo oxicarbonilo . Ejemplos de grupos acilo de este oílo como acetilo, propionilo, butirilo; ara fenilacetilo ; aroílo como benzoílo o ger un grupo hidroxi de reacciones químicas, s son fáciles de eliminar después de que la ea deseada se haya llevado a cabo en otras part ula. Son típicos los grupos arilo, aralquilo o ituidos o sustituidos antes mencionados, tamb s alquilo. La naturaleza y el tamaño de los ctores hidroxi no son cruciales, dado que se mente después de la reacción química o secue ciones deseada; se da preferencia a los grupos qu átomos de carbono, en particular 1-10 átomos de los de grupos protectores hidroxi son, entre -butoxicarbonilo, bencilo, p-nitrobenzoílo ensulfonilo, ter. -butilo y acetilo, prefiriénd cialmente el bencilo y el ter. -butilo. Los grupos o aspártico y ácido glutámico se prefieren prote a de sus ésteres ter . -butílieos (por ejemplo, Asp rencia, ácidos carboxílieos , por ejemplo, or ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o s como DMF, hidrocarburos halogenados rometano, también alcoholes como metanol , e opanol, así como agua. También son adecuadas las los solventes antes mencionados. Se usa T rencia, en exceso sin adición de otro solvente, órico se usa, con preferencia, en forma de una m acético y ácido perclórico al 70% en la relac temperaturas de reacción para la separaci josamente de entre alrededor de 0 y alrededor referencia, de entre 15 y 30° (temperatura ambie Los grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc y Mtr pue rentemente separados, por ejemplo, usando rometano o usando aproximadamente HCl 3 a 5 N en -30°, el grupo FMOC puede separarse usando una ametilbenzofuranilo) se emplea para proteger ación se realiza, por ejemplo, con TFA en diclor Los grupos protectores que pueden el genolíticamente (por ejemplo CBZ o bencilo) arse, por ejemplo, por tratamiento con hidró ncia de un catalizador (por ejemplo, un catali noble como paladio, venta osamente en un sopo n) . En este caso, los solventes apropiados son ados con anterioridad, en particular, por oles como metanol o etanol, o amidas como genólisis se lleva a cabo, en general, a tempera aproximadamente 0 y 100° y presiones d imadamente 1 y 200 bar, con preferencia, a 20-30 Una hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éxi lo, en Pd/C al 5 - 10% en metanol o usando for O (en vez de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/D ompuestos de la fórmula I se preparan en su gran anera convencional. Siempre que el compuesto la I contenga un grupo ácido carboxílico, una apropiadas puede formarse haciendo reacci esto con una base adecuada en la sal por adi correspondiente. Bases de este tipo son, por xidos de metal alcalino, entre ellos hidró io, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hi etal alcalinotérreo tales como hidróxido de xido de calcio; alcoholatos de metal alcali ?? etanolato de potasio y propanolato de sodio; ntas bases orgánicas tales como pip nolamina y N-metilglutamina . Las sales de alu compuestos de la fórmula I también se cuentan minados compuestos de la fórmula I se forman s ión de ácidos tratando estos compuestos con ares. Conforme a ello, entre las sales por acli s farmacéuticamente inocuas de los compuestos la I se cuentan las siguientes: acetato, ato, arginato, aspartato, benzoato, bencens lato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, b rato, canfersulfonato, caprilato, benzoato, cit ato, ciclopentanpropionato, digl rógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecil ulfonato, fumarato, galacterato (a partir d o) , galacturonato, glucoheptanoato, gl mato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemi noato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, brom idrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, ise tirato, lactato, lactobionato, malato, ato, mandelato, metafosfato, metansu lbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensu na limitación. Entre las sales precede onadas se prefieren amonio; las sales de inos sodio y potasio, así como las sales de inotérreos calcio y magnesio. Entre las sales estos de la fórmula I que derivan de bases no icas farmacéuticamente inocuas, se cuentan s s primarias, secundarias y terciarias, tuidas, entre ellas también aminas sus ales, aminas cíclicas así como resinas de int o básicas, por ejemplo arginina, betaína, procaína, colina, N, N' -dibenciletile atina) , diciclohexilamina, dietanolamina, diet tilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol, etan ndiamina, N-etilmorfolina , N-etilpiperidina , gl samina, histidina, hidrabamina, isoprop aína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina , mo uil (C1-C4) -sulfatos , por ejemplo dimetil-, di lsulfato; halogenuros de alquilo (Cio-Cia) / por ro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, tilo y estearilo; así como halogenuros de aril 4) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de f sales de este tipo pueden prepararse compuestos ción solubles tanto en agua como en aceite.

Entre las sales farmacéuticas precede ionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoro lato, citrato, fumarato, gluconato, hemisu ato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, ma mina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fo , estearato, sulfato, sulfosalicilato, t lato, tosilato y trometamina, lo cual sentar ninguna limitación.

Se da particular preferencia al clor spondientes formas salinas en cuanto a dete edades físicas, tal como solubilidad en s es; sin embargo, en el marco de la invención, l sponden por lo demás a sus correspondientes as libres.

Tal como se mencionó, las sales por adición céuticamente inocuas de los compuestos de la f rman con metales o aminas tales como metales alc linotérreos o aminas orgánicas. Metales preferi , potasio, magnesio y calcio. Aminas o ridas son N, N' -dibenciletilendiamina, clorop a, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-gluc ína .

Las sales por adición de bases de los compuesto la invención se preparan poniendo en contacto libre con una cantidad suficiente de la base que puede formar sales farmacéuticamente ino tipo, la invención comprende también sales mú las formas salinas múltiples típicas se cuent ío, bitartrato, diacetato, difumarato, dime fato, disodio y triclorhidrato, lo cual sentar ninguna limitación.

En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, céuticamente inocua" en el presente contexto se incipio activo que contiene un compuesto de la f rma de una de sus sales, en especial cuando es a le confiere al principio activo pro cocinéticas mejoradas, en comparación con la for rincipio activo u otra forma salina del principi se utilizó con anterioridad. La forma céuticamente inocua del principio activo tambi arle a este principio activo sólo una p Las formulaciones farmacéuticas pueden administ de unidades de dosis que contienen por unidad cantidad predeterminada de principio activo. Un este tipo puede contener, p.ej., 0,5 mg rentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especi 0 mg de un compuesto según la invención, de acu stado patológico tratado, la vía de administraci , el peso y el estado del paciente, o bien istrarse formulaciones farmacéuticas en fo des de dosis que contienen una cantidad predet rincipio activo por unidad de dosis. Las formulac d de dosis preferidas son aquellas que conti s diaria o una dosis parcial, tal como se in ioridad, o una fracción correspondiente de ell ipio activo. Por otra parte, las formu céuticas de este tipo pueden prepararse céutico especializado, reuniendo p.ej. el p o con el o los excipientes o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas istración oral pueden ser administradas como adas como, p.ej., cápsulas o comprimidos; p lados; solución o suspensiones en líquidos acuo os; espumas comestibles o mousses; o emulsiones eite en agua o emulsiones líquidas de agua en ac De esta manera, se puede combinar, por ejemplo istración oral en forma de un comprimido o cá nente activo con un excipiente inerte oral, no céuticamente inocuo como, por ejemplo, rina, agua, etc. Se preparan polvos tritur esto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándol íente farmacéutico triturado de igual maner , un carbohidrato comestible como, p.ej., al solubilizante como, p.ej., agar-agar, carbó o o carbonato de sodio, a fin de mej nibilidad del medicamento después de la ingest la .

Además, en caso de ser deseado o necesario, porarse aglutinantes, lubricantes y desint iados, así como colorantes en la mezcla . inantes apropiados corresponden almidón, g res naturales tales como, por ejemplo, glucosa sa, endulzantes de maíz, goma natural y sintéti ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de ximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras, etc. icantes utilizados en estas formas posológicas pe o de sodio, estearato de sodio, estearato de m ato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio desintegrantes pertenecen, sin limitarse a inilpirrolidona, un retardador de la solución c lo, parafina, un acelerador de la resorción c lo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorci jemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. L rulenta puede granularse humectándola con un agl , por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, a iones de materiales celulósicos o polimér onándola a través de un tamiz. Como alternativa lación se deja pasar la mezcla en polvo por una teadora, donde se forman grumos moldeados no no se parten en granulados . Los granulados pueden lu medio de la adición de ácido esteárico, una rato, talco o aceite mineral, a fin de evitar n a los moldes fundidos para comprimidos. La icada se comprime luego para formar tablet estos según la invención pueden combinarse tam es y elíxires, pueden prepararse en forma de uni , de modo que una cantidad dada contenga una terminada de compuesto. Los jarabes pueden pr viendo el compuesto en una solución acuosa co iado, mientras que los elíxires se preparan U ulo alcohólico no tóxico. Las suspensiones larse por dispersión del compuesto en un vehí o. Además pueden agregarse solubilizan ionantes como, por ejemplo, alcoholes isoes iados y éteres de polioxietilensorbitol , conse vos saborizantes como, por ejemplo, aceite de zantes naturales o sacarina u otros end iciales, etc.

Las formulaciones de unidades de dosis istración oral pueden incluirse opcionalme cápsulas. La formulación puede prepararse así tidilcolinas .

Los compuestos de la fórmula I, así como su n ser suministrados usando anticuerpos monoclona tes individuales, a los que se acoplan las molé . Los compuestos también pueden acoplarse con p les como portadores medicamentosos dirigidos. P este tipo pueden comprender polivinilpirr imero de pirano, fenol idroxipropilmetacrilamida, fenol idroxietilaspartamida o polilisina de óx tileno, sustituidos con radicales palmitoílo. compuestos pueden estar acoplados a una e eros biodegradables que son apropiados para lo ación controlada de un medicamento, por ejempl áctico, poliepsilon-caprolactona, idroxibutírico, poliortoésteres , polia Los compuestos farmacéuticos adaptados istración tópica pueden estar formulados en f ntos, cremas, suspensiones, lociones, iones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites Para los tratamientos oculares o de otros nos, por ejemplo, la boca y la piel, las formu lican preferentemente como ungüento o crema tóp de formular un ungüento, el principio activ arse ya sea con una base de crema parafínic ble con agua. De modo alternativo, el principi formularse en una crema con una base cremosa d ua o una base de agua en aceite.

A las formulaciones farmacéuticas adaptadas ación tópica en los ojos, pertenecen la micas, en donde el principio activo está dis ndido en un soporte apropiado, en especial un sustancia sólida, contienen un polvo grueso lometría dentro del intervalo, p.ej., de metros, que se administra de la manera en aba rapé, es decir inhalándolo rápidamente a t ías nasales desde un recipiente con el polvo s de la nariz. Las formulaciones apropiad istrar como spray nasal o gotas nasales con un sustancia soporte comprenden soluciones de p o en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas istración por inhalación comprenden polvos de pa o neblinas que pueden ser generados por m ntos tipos de dosificadores a presión con- ae izadores o insufladores .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas istración vaginal pueden ser administrada nsión y espesantes. Las formulaciones istrarse en recipientes de dosis únicas o múltip ío, ampollas selladas y viales y almacenarse e lizado, de modo que solamente se requiere la adi do soporte estéril, por ejemplo, agua par tables, inmediatamente antes de usar. Las so tables y las soluciones preparadas según la n prepararse a partir de polvos, granul imidos estériles.

Se entiende que las formulaciones, además nentes mencionados en especial con anterioridad, ner otros agentes usuales en el campo espec cto del correspondiente tipo de formulación; a, las formulaciones apropiadas para la admini pueden contener saborizantes .

Una cantidad de eficacia terapéutica de un comp ,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (m ía y en especial, típicamente, en el intervalo d de peso corporal por día. De esta manera, ero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por d mente de 70 a 700 mg, en donde esta cantida istrarse como dosis única por día o usualmente de dosis parciales (como, p . ej . , dos, tres, o seis) por día, de modo que la dosis diaria isma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato sus derivados fisiológicamente funcional minarse per se como parte de la cantidad efi esto según la invención. Puede suponerse que s son apropiadas para el tratamiento de los demás ógicos mencionados con anterioridad.

Además, son objeto de la invención los medicame enen al menos un compuesto de la fórmula I y/o s y una cantidad efectiva de otro ingrediente medicamentoso.

El kit contiene recipientes apropiados como os, sachets o ampollas individuales. El ki ner, por ejemplo, ampollas separadas que contien una cantidad efectiva de un compuesto de la f sus sales y estereoisómeros de utilidad farma yendo sus mezclas en todas las proporciones, na cantidad efectiva de otro principio amentoso disuelto o en forma liofilizada.

Los presentes compuestos son apropiados como pr os farmacéuticos para mamíferos, en especial par o, en el tratamiento de enfermedades originadas ina cinasas. Entre estas enfermedades se cue áncer. Los carcinomas preferidos para el tra enen del grupo de carcinoma de cerebro, carci o urogenital, carcinoma del sistema linfático, c tómago, carcinoma de laringe y carcinoma de pulm de formas cancerosas preferidas son ítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de p as pequeñas, cáncer de páncreas, glioblas noma de mama.

Asimismo queda comprendido el uso de los compu do con la reivindicación 1 según la invención fisiológicamente inocuas para preparar un med el tratamiento o la prevención de una enfermeda e participa la angiogénesis .

Una enfermedad de este tipo, en la que parti génesis, es una oftalmopatía, como ser vascula iana, retinopatía diabética, degeneración También está comprendido el uso de los compuest la I y/o sus sales fisiológicamente inocu rar un medicamento para el tratamiento o la pr na enfermedad originada por las tirosina cinasa cia originada por las tirosina cinasas en un m onde en este procedimiento se administra a un mo que requiere de este tratamiento una éuticamente efectiva de un compuesto según la in ntidad terapéutica depende de las distintas enfe ede ser determinada por el especialista sin d rzo .

La presente invención también comprende el uso estos de la fórmula I y/o sus sales y lógicamente inocuos para preparar un medicamento miento o la prevención de una vascularización re Procedimientos para el tratamiento o la preve La expresión "enfermedades o dolencias origina tirosina cinasas" se refiere a estados patológi den de la actividad de una o varias tirosina irosina cinasas participan, directa o indirectam vías de transducción de señales de diversas act ares, entre ellas la proliferación, la adhesi ción, así como la diferenciación. Entre las enfe stán asociadas con la actividad de las tirosina cuentan la proliferación de células tumora rmación vascular patológica que estimula el cre umores sólidos, la neoformación vascular en nopatía diabética, degeneración macular asocia y similares) , así como las inflamaciones (ps tis reumatoidea y similares) .

Los compuestos de la fórmula I pueden administ ntes para el tratamiento del cáncer, en espe En este caso, se prefiere la Met-cinasa.

Se prefiere el uso de compuestos de la fórmula sus sales y estereoisómeros de utilidad farma yendo sus mezclas en todas las proporcione rar un medicamento para el tratamiento de enfe on afectadas por la inhibición de las tirosina c s de los compuestos de acuerdo con la reivindica Se prefiere en especial el uso para la preparaci amento para el tratamiento de enfermedades adas por inhibición de la Met-cinasa a través estos de acuerdo con la reivindicación 1.

Se prefiere especialmente el uso para el tratam nfermedad, en donde la enfermedad es un tumor so El tumor sólido está seleccionado, preferenteme de tumores de pulmón, del epitelio escamoso, as, de estómago, de los ríñones, de cabeza y cu miento de un tumor seleccionado del grupo de cítica aguda, leucemia mielocítica crónica, tica aguda y/o leucemia linfática crónica.

Los compuestos de la fórmula I divulgados istrarse junto con otros agentes terap yendo anticancerígenos. Tal como se usan a no "anticancerígeno" se refiere a todo agente istra a un paciente con cáncer a los fi miento del cáncer.

El tratamiento anticancerígeno aquí definid zarse como única terapia o puede co onalmente al compuesto según la invención una o erapia de irradiación o quimioterapia usual oterapia de este tipo puede comprender una o v iguientes categorías de agentes antitumorales : agentes antiproliferativos / agentes antineopl micina, epirrubicina , idarrubicina, mitom nomicina e mitramicina) ; agentes antimitótic lo, alcaloides vinca, como vincristina, vinb sina y vinoreibina, y taxoides, como taxol y t idores de la topoisomerasa (p.ej., epipodofilo etopósido y tenipósido, amsacrina, top tecano y camptotecina) y agentes para la difere lar (por ejemplo, ácido all-trans-retinoico, á etinoico y fenretinida) ; agentes citostáticos , como anti-estrógenos (por ifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxif ifeno) , agentes que regulan hacia abajo el rec geno (por ejemplo, fulvestrant) , antiandrógen lo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y ace terona) , antagonistas de LHRH o agonistas de L lo, goserelina, leuprorelina y buse lo, tales inhibidores comprenden anticuerpos de crecimiento, factor de crecimiento, anticuer tor (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 tra eptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab idores de la farnesiltransferasa, inhibidores ina cinasa e inhibidores de la serina / treonina ejemplo inhibidores de la familia de fact imiento epidérmicos (por ejemplo, inhibidores sina cinasas de la familia EGFR, como N-(3- ofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi ) quinazoli (Gefitinib, AZD1839) , N- ( 3-etinilfenil ) -6 , 7 ietoxi) quinazolin-4-amina (Erlotinib, OSI-774) lamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- (3-morfolinopr inazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo, inhibi amilia de factores de crecimiento provenientes etas y por ejemplo, inhibidores de la fam ón de la integrina a?ß3 y angiostatina) ; agentes que dañan los vasos como combretastatina estos divulgados en las solicitudes de nacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/4 224, WO 02/04434 y WO 02/08213; terapias antisentido, por ejemplo, aquellas q idas contra los blancos enumerados precedentemen 2503, un anti-ras-antisentido; ) preparaciones de terapia genética, incluyendo po raciones para reemplazar gentes modificados, c icado o BRCA1 o BRCA2, preparaciones de GDEPT (ter rmacos enzimáticos dirigidos a gene) que útil indesaminasa, timidincinasa o una enzima de nitro riana, así como preparaciones para elevar la toler nte a la quimioterapia o ala terapia de irradiaci rapia génica de resistencia a multifármacos; y fectadas con citoquina y preparaciones qu uerpos antiidiotípicos .

Con preferencia, pero no exclusivamente se comb amentos de la siguiente Tabla 1 con los compuest la I . a 1. de alquilación Ciclofosfamida Lomustina Busulfano Procarbaz Ifosfamida Altretami Melfalano Fosfato d Hexametilmelamina estramust Tiotepa Mecloreta Clorambucilo Estreptoz Dacarbazina Temozolom Carmustina Semustina tes de platino Cisplatino Carboplat oxaliplatino ZD-0473 { Espiroplatino Lobaplati Carboxiftalatopla (Aetema) tino Satraplat Tetraplatino (Johnson Ormiplatino BBR-3464 2- Clofarabi fluorodesoxicitidina (Bioenvis Metotrexato Irofulven Idatrexato Pharma) DMDC (Hof Roche) Etinilcit (Taiho) Amsacrina Rubitecan Epirrubicina (SuperGen Etopósido Mesilato Tenipósido o exatecano mitoxantrona (Daiichi) Irinotecano (CPT-ll) Quinamed 7-etil-10- (ChemGene hidroxicamptotecina Gimatecan Topotecano (Sigma-Ta Dexrazoxanet Diflomote (TopoTarget) (Beaufour Pixantrona TAS-103 ( (Novuspharma) Elsamitru Análogo de (Spectrum rebecamicina J-107088 (Exelixis) Co) BBR-3576 BNP-1350 ( ovuspharma) (BioNumer CKD-602 ( Kun Dang) Porfiromicina MEN-10755 Cianomorfo1inodoxo (Menarini rrubicina GPX-100 ( Mitoxantrona Pharmaceu ( ovantron) Paclitaxel SB 408075 Docetaxel (GlaxoSmi Colchicina Kline) Vinblastina E7010 (Ab Vincristina PG-TXL (C Vinorelbina Therapeut Vindesina IDN 5109 Dolastatina 10 (NCI) A 105972 Rizoxina (Fujisawa) A 204197 Mivobulina (Warner- LU 223651 Lambert) D 24851. ( Cemadotina (BASF) Medica) RPR 109881A ER-86526 (Aventis) Combretas TXD 258 (Aventis) A4 (BMS ) Epotilona B Isohomoha (Novartis) condrina T 900607 (Tularik) (PharmaMa T 138067 (Tularik) ZD 6126 Criptoficina 52 (Eli (AstraZen Lilly) PEG-Pacli Vinflunina ( Fabre ) (Enzon) Auristatina PE AZ10992 { - Formestaño YM-511 (Yamanouc bidores de la Pemetrexed (Eli Nolatrexe dilato sintetasa Lilly) (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) gonistas de ADN Trabectedina Mafosfami (PharmaMar) (Baxter Glufosfamida (Baxter Internati International) Apaziquon Albúmina + 32P (Spectrum (Isotope Solutions) Pharmaceu Timectacina 06-Bencil (NewBiotics) (Paligent Edotreotid ( ovartis) bidores de la Arglabina Tipifarni esiltransíerasa (NuOncology Labs) (Johnson Ionafarnib Johnson) (Schering-Plough) Alcohol BAY-43-9006 (Bayer) perilílic BioPharma bidores de la CBT-1 (CBA Pharma) Triclorhi a Tariquidar (Xenova) zosuquida MS-209 (Schering AG) Lilly) Triapina (Vion) Didox (Mo for Healt istas/antagonistas Virulizina (Lorus Revimid ( NF-alfa Therapeutics) CDC-394 (Celgene) gonistas del Atrasentano (Abbott) YM-598 ptor de endotelina ZD-405 (Yamanouc (AstraZeneca) istas del receptor Fenretinid (Johnson Alitretin cido retinoico S Johnson) (Ligand) LGD-1550 (Ligand) nomoduladores Interferón Terapia d Oncófago dexosoma (Antigenics) Pentrix GMK (Progenies) (Australi Vacuna contra Cáncer adenocarcinoma Technolog (Biomira) JSF-154 ( CTP-37 (AVI Vacuna BioPharma) anticance JRX-2 (Immuno-Rx) ( Intercel PEP-005 (Peplin Norelina Biotech) (Biostar) Vacunas contra BLP-25 (B synchrovax (CTL MGV (Prog Testosterona Flutamida Propionato de Octreotid testosterona Nilutamid Fluoximesterona Mitotano metiltestosterona P-04 (Nov Dietilstilbestrol 2-metoxie Megestrol diol (Ent Tamoxifeno Arzoxifen Toremofina Lilly) Dexametasona fotodinámicos Talaporfina (Light Bacteriof Sciences) da de Pd Teralux Texafirin (Theratechnologies) lutecio ( Motexafin-Gadolinio cyclics) (Pharmacyc1ics) Hi ericin bidores de la Imatinib (Novartis) Kahalid F sina cinasa Leflunomida (PharmaMa (Sugen/Pharmacia) CEP-701 ZDI839 (AstraZeneca) (Cephalon Erlotinib (Oncogene CEP-751 Science) (Cephalon Canertjnib (Pfizer) MLN518 Escualamina (Milleniu (Genaera) PKC412 (N SU5416 ( Pharmacia) Fenoxodio SU6668 { Pharmacia) Trastuzum AMP , Ribapharm) ribonucle Alvocidib (inhibidor Alfacell) de CDK, Aventis) Galarrubi CV-247 (inhibidor de (inhibido COX-2, Ivy Medical) síntesis P54 (inhibidor de Dong-A) COX-2 , Phytopharm) Tirapazam CapCell™ (agente d (estimulante de reducción CYP450, Bavarian Internati Nordic) N-acetil- GCS-IOO (antagonista (agente d de gal3, reducción GlycoGenesys) Zambón) Inmunogeno de G17DT R-Flur-bi (inhibidor de (inhibido gastrina, Aphton) kappaB , E Efaproxiral 3CPA (inh (Oxygenator, Allos de NF-kap Therapeutics) Active Bi PI-88 (inhibidor de Seocalcit heparanasa, Progen) (agonista Tesmilifeno receptor (antagonista de vitamina histamina, YM 131-I-TM-BioSciences) (antagoni Histamina (agonista AD , Tran del receptor de Molecular histamina H2/ Maxim) Eflorniti Pathways) Gemtuzuma CP-461 (inhibidor de (anticuer PDE-V, Cell Wyeth Aye Pathways) PG2 (ince AG-2037 (inhibidor de la de GART, Pfizer) hematopoy X-UK1 (inhibidor Pharmagen del activador de Immunol™ plasminógeno, ilex) (enjuague PBI-1402 de tríelo (estimulante de PMN, Endo) ProMetic Triacetil LifeSciences) (profárma Bortezomib uridina, (inhibidor de Wellstat) proteasoma , SN-4071 ( Millennium) antisarco SRL-172 (estimulante Signature de células T, SR BioScienc Pharma) TransMID- TLK-286 (inhibidor ( Inmunoto de la glutatión-S- Biomedix) transferasa, Telik) PCK-3145 PT-100 (agonista del (estimula factor de la apopto crecimiento, Point Procyon) Therapeutics ) Doranidaz Midostaurina (estimula (inhibidor de PKC, la apopto la apopto Bioniche) Ro-31-745 (estimula la apopto Roche ) Brostalic (estimula la apopto Pharmacia Un tratamiento conjunto de este tipo puede logr con una dosificación simultánea, sucesiva o sep omponentes individuales del tratamiento. Tales p nados aplican los compuestos según la invención.

OS Los compuestos de la fórmula I descritos en los robaron en los ensayos descritos más abajo, y presentan un efecto inhibidor de cinasas. Se ensayos de la bibliografía y pueden ser fá zados or la ersona es ecialista en el arte ( de la producción de proteínas en células de l; S. frugiperda) y la ulterior purificac tografía por afinidad como proteína humana reco rminal 6His-tagged" en un vector de expré lovirus .

Para la medición de la actividad de la cinas irse a diversos sistemas de medición que se sición. En un procedimiento de centelleo por pr et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, procedimiento FlashPlate o la prueba de un rado, se mide la fosforilación radiactiva de una un péptido como sustrato con ATP marcado radiact ATP, 33P-ATP) . Al existir un compuesto inhibido detectar ninguna señal o una reducida señal rad s, son útiles las tecnologías de transfere ía de resonancia por fluorescencia homogénea res dimiento Flashplate (Met-cinasa) : Como placas de ensayo sirven placas de microti plateR de 96 cavidades de la empresa Perkin Elm SMP200) . En la placa de ensayo se pipet nentes de la reacción de cinasa descrita más abaj La Met-cinasa y el sustrato poli-Ala-Glu-T, 6:2:5:1) se incuban con 33P-ATP radiomar ncía y ausencia de sustancias de ensayo en un de 100 µ? a temperatura ambiente durante 3 h ión se detiene con 150 µ? de una solución de EDT incubar durante otros 30 min a temperatura ambi an los sobrenadantes por succión y las cavi tres veces con 200 µ? de solución de NaCl al La medición de la radiactividad ligada se rea de un medidor de centelleo (Topcount NXT, n-Elmer) .

SO de ATP (concentración final 1 µ? frío, 0,35 µ?? de mezcla de Met-cinasa/sustrato en tampón de e g de enzima/cavidad, 50 ng de pAGLT/cavidad) iones utilizadas: mpón de ensayo : de HEPES de cloruro de magnesio de ortovanadato de sodio de cloruro de manganeso (II) de ditiotreitol (DTT) 7,5 (por ajustar con hidróxido de sodio) lución de detención: de Titriplex III (EDTA) -ATP : Perkin-Elmer ; as de TPR-Met / NIH3T3 en 100 µ? de PBS (sin por vía subcutánea en el área de la pelvis. Al s, se randomizaron los animales en 3 grupos, de grupo de 9 ratones tuviera un volumen tumoral µ? (amplitud: 55 - 165) . Al grupo cont istraron diariamente 100 µ? de vehículo (0 celulosa / 100 mM de buffer de acetato, pH 5,5) s de tratamiento, se administraron diariamente 2 56" o bien de UA91" disueltos en el vehículo én de 100 µ? / animal) por sonda esofágica. Desp los controles tenían un volumen medio de 1530 nó el ensayo. ión del volumen tumoral: Se midió el largo ( (A) con un pie de rey, y se calculó el volumen la fórmula LxBxB/2. ciones de mantenimiento: 4 ó 5 animales por cristalización. Valores de Rf sobre gel de nte: acetato de etilo/metanol 9:1. trometría de masa (MS) : onización por impacto de electrones) + (bombardeo rápido de átomos) (M+H)+ (ionización por electronebulización) (M+H)+ MS (ionización química a presión atmosfé trometría de masa) (M+H)+. . - punto de fusión [°C] os de HPLC: o A: Gradiente: 4,5 min/flujo: 3 ml/min 99:01 - 0 agua + 0,1% (vol.) de TFA : acetonitrilo + 0,1% (vol.) de TFA 0,0 a 0,5 min: 99:01 0,5 a 3,5 min: 99:01 > 0:100 3,5 a 4,5 min: 0 : 100 tro interno 3 mm tud de onda: 220 nm o de retención Rt . en minutos [min] . lQ 1 La preparación de 3- [3- ( 5-bromopirimidin-2-il ) - metil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [4 , 3-b] pir ) se realiza de acuerdo con el siguiente es ión 1.1 A una mezcla de 5,0 1 de agua y 11,3 1 drico acuoso al 57% (75,2 mol) se vierten a tem nte en porciones 2,70 kg (18,0 mol) de yoduro d se vierten a la solución mantenida a 20 °C en p kg (13,4 mol) de 3 , 6-dicloropiridazina . La me ión se agita durante 18 horas a 20 °C. La me ión se combina con 10 1 de éter ter-butilmetíli gua. La fase orgánica se separa, se lava con ión acuosa de sulfito de sodio. La fase orgá ntra, se mezcla con heptano, el sólido obte a por succión y se lava con heptano. El residuo acío: 3-cloro-6-yodo-piridazina en forma de c oros en forma de hojitas; ESI 241. 1.2 Una solución de 815 g (3,39 mol) de 3-cloro azina en 3,8 1 de 1 , 2-dimetoxietano se mezcla c mol) de éster pinacólico de ácido 1-metil-lH-pi 1.3 Una solución de 11,5 g (50,0 mmol) d ico del ácido 3-bromofenilacético en 35 mi de 1 ,86 mi (100 mmol) de hidróxido de hidrazini nta durante 90 minutos hasta ebullición. La m ión se enfría hasta temperatura ambiente. El pre ido se filtra por succión, se lava con éter de seca al vacío: hidrazida del ácido (3-brom co en forma de agujitas incoloras finas; ESI 229, 1.4 Una suspensión de 3,89 g (20,0 mmol) de 3-til-lH-pirazol-4-il) -piridazina y 4,58 g (20,0 zida del ácido (3-bromofenil) -acético en 40 m ol se calienta durante 18 horas a 130°C. La m ión se enfría y se divide en acetato de etilo y ada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase org sobre sulfato de sodio y se evapora. El res tografía en una columna de gel de síl n 118 mg (0,16 mmol) de 1 , 1-bis (difenilfosfino) f ropaladio (II) y se agita durante 3 horas a 80 a de reacción se divide en agua y diclorometano . ica se seca sobre sulfato de sodio y se eva úo se calienta con éter ter-butilmetílico , iar y se filtra por succión y se lava con ét lmetílico y se seca al vacío: 6- ( l-metil-lH-pi 3- [3- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) il] - [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-b] piridazina en for tales grises; ESI 417. 1.6 Una suspensión de 1,14 g (2,74 mmol) de 6-( irazol-4-il ) -3-[3-(4,4,5, 5-tetrametil-,2] dioxaborolan-2-il) -bencil] -[1,2,4] triazolo [4,3 ridazina en 2,7 mi de tolueno y 5,4 mi de e 1a con una solución de 581 mg (5,48 mmol) de carb o en 2,7 mi de agua y se calienta bajo nitrógeno de cristales incoloros; ESI 447/449; N (d6-DMSO) : d [ppm] = 3,93 (s, 3H) , 4,63 (s, 2 = 7,8 Hz, 1H) , 7,63 (dt, Ji = 7,5 Hz, J2 = 1,5 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,23 (dt, 2 = 1,3 Hz, 1H) , 8,32 (d, J = 9,6 Hz , 1H) , 8,48 z, 1H) , 8,51 {s, 1H) , 9,06 (s, 2H) . lo 2 La preparación de 6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) - -pirrolidin-l-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -pirimidi l) - [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-b] piridazina ( "A2" ) se re do con el siguiente esquema de reacción a por succión y se lava con acetonitrilo . El fil ra y se divide en acetato de etilo y solución loruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre dio y se evapora: 1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4- ( metil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol en f e de color anaranjado claro, que se cr almente ; N (d6-DMSO) : d [ppm] = 1,25 (s, 12H) , 1,65 (m, 4 H) , 2,79 (t, J = 6,8 Hz , 2H) , 4,21 (t, J = 6,8 (s, 1H) , 7, 93 (s, 1H) . 2.2 Una suspensión de 112 mg (0,25 mmol) de pirimidin-2-il) -bencil] -6- ( l-metil-lH-pirazol-4-, 4] triazolo [4 , 3-b] piridazina, 100 mg (0,30 mmol) lidin-l-il-etil ) -4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] di an-2-il ) -??-pirazol y 106 mg (0,50 mmol) de tásico trihidratado en 2 mi de 1 , 2-dimetoxie l)-[l,2,4] triazolo[4,3-b]piridazina ("A2") en f ales incoloros; ESI 532; N (d6-DMSO) : d [ppm] = 1,67 (m, 4H) , 2,48 (m, 4 = 6,6 Hz, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 4,27 (t, J = 6,6 (s, 2H) , 7,48 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 8 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 8,20 (s, 1 = 7,8 Hz, 1H) , 8,33 (d, J = 9,6 Hz , 1H) , 8,44 (bs, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 9,12 (s, 2H) . ío 3 La preparación de 3- { [3- (5-bromopirimidin-2-il ) oro-metil } -6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -, 4 ] triazolo [4 , 3-b] piridazina ("A3") se realiza de l siguiente esquema de reacción 3.1 Una solución de 15,0 g (50,5 mmol) de éster ácido (3-bromofenil) -difluoroacético (prepar do con el documento WO2007/014454 ) en 200 mi de zcla con 12,3 mi (253 mmol) de hidróxido de hidr ita durante 10 minutos a 45 °C. La mezcla de rea ra. El residuo se extrae en diclorometano y se esiduo se extrae en agua, se filtra, se lava co seca al vacío: hidrazida del ácido (3-brom oroacético en forma de cristales lig illentos; ESI 265/267. 3.2 Una suspensión de 4,18 g (20,0 mmol) de 3- til-lH-pirazol-4-il ) -piridazina y 5,46 g (20,0 zida del ácido (3-bromofenil) -difluoroacético e -butanol se calienta durante 18 horas a 30 °C. L acción se enfría y se agita durante 4 días a tem nte. El precipitado obtenido se filtra por succ 3.3 Una solución de 3,38 g (8,33 mmol) de fenil) -difluorometil] -6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) , 4] triazolo [4 , 3-b] piridazina y 2,65 g (10,4 mmol) colato) -diboro en 17 mi de DMF se mezcla con mmol) de acetato de potasio y se calien geno a 80 °C. Luego se añaden 175 mg (0,25 ro de bis (trifenilfosfina) paladio y se agita du a 80 °C. La mezcla de reacción se divide en rometano. La fase orgánica se seca sobre sul y se evapora. El residuo se calienta con é metílico, se deja enfriar y se filtra por succ con éter ter-butilmetílico y se seca al va luoro- [3- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-1] -metil }-6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -, 4] triazolo [4 , 3-b] piridazina en forma de c loros; ESI 453. a durante 18 horas a 80 °C bajo nitrógeno. La eacción se enfría hasta temperatura ambie 1a con agua y se filtra por succión. El res ae en etanol, se agita durante algunos minut ve a filtrar por succión. El residuo se O: 3-{ [3- ( 5-bromopirimidin-2-il ) -uorometil}-6- ( 1-met i l-lH-pirazol-4 - i 1 ) - , 4 ] triazolo [4 , 3 -b] piridaz ina en forma de e; ESI 483, 485; N (d6-DMS0) : d [ pm] = 3,92 (s, 3H) , 7,76 (t, J = 7,83 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1 2H) , 8,46 (s, 2H) , 8,47 (d, J = 9,8 Hz , 1H) , 8,58 z, 1H) , 8,80 (bs, 1H) , 9,18 (s, 2H) .

Análogamente se obtiene el compuesto -{ [3- (5-bromopirimidin-2-il) -fenil] -difluorometil , 4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-6-il) -benzonitrilo ( " propancarboxílico el compuesto "A4 lo 5 La preparación de 3-{3- [3- (5-bromopirimidin-2-il) 4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-6-il}-benzonitrilo ( "A za de acuerdo con el siguiente esquema de reacción tolueno agua 5.1 Una solución de 7,34 g (50,0 mol) de á bencenborónico y 12,0 g (50,0 mmol) de 3- iridazina en 100 mi de etanol y 50 mi de tol a con una solución de 10,6 g (100 mmol) de carb en 50 mi de agua y se calienta bajo nitrógeno se añaden 351 mg (0,50 mmol) de clo rifenilfosfina) paladio . La mezcla de reacción te 18 horas a 80 °C. Se deja enfriar hasta tem nte, se filtra el precipitado producido por succ ava con agua. El residuo se recristaliza en 2-p cloropiridazin-3-il) -benzonitrilo en forma de c nes; ESI 216. 5.2 Una suspensión de 3,33 g (15,0 mmol) de 3- anfenil ) -piridazina y 3,47 g (15,0 mmol) de h ácido ( 3-bromofenil ) -acético en 30 mi de 1-Bu nta durante 18 horas a 130 °C. La mezcla de rea Análogamente a la preparación de "Al" , se ob r de l-cloro-4-metilpiridazina (preparación s entó EP1422218) el compuesto "A6" Análogamente a la preparación de HA2", se obti entes compuestos uesto Nombre y/o estructura 2H) MN (d6-DMSO) : d [ppm] = 1,57 (s, 2H) , 1,68 (m, (m, 4H) , 2,88 (t, J = 6,1 Hz , 2H) , 3,89 (s, 3H) J = 6,1 Hz, 2H) , 7,47 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,58 ,l Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 9,8 Hz , 1H) , 8,07 (s, (s, 1H) , 8,24 (d, J = 7,4 Hz , 1H) , 8,30 (d, J 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,52 (bs, 1H) , 2H) ma de reacción olueno lo 8a La preparación del compuesto 3- { 3- [5- (4-metilpi ) -pirimidin-2-il] -bencil } -6- ( 1-metil-lH-pirazol-4 , 4] triazolo [4 , 3-b] piridazina ("All") se real do con el siguiente esquema de reacción Una suspensión de 546 mg (1,22 mmol) de pirimidin-2-il ) -bencil] -6- ( 1-met il-lH-pirazol-4- , 4] triazolo [4 , 3-b] piridazina y 366 mg (2,44 m o de sodio en 6 mi de D F se calienta bajo nit C. Luego se añaden 26 mg (0,18 mmol) de tra il-1 , 2-ciclohexandiamina, 18,6 mg (0,100 mmol) d obre (I) y 6 mi de dioxano y la suspensión resul durante 18 horas bajo nitrógeno a una temperatu La mezcla de reacción se divide en agua y diclor se orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se esiduo se cromatografía en una columna de gel d diclorometano/metanol como eluyente : irimidin-2-il ) -bencil] -6- ( l-metil-lH-pirazol-4-i , 4 ] triazolo [4 , 3-b] piridazina en forma de c nes; ESI 495.

Una suspensión de 288 mg (0,582 mmol) de temperatura ambiente y se mezcla con acetato d ecipitado obtenido se filtra por succión y el re columna de gel de sílice con diclorometano/meta nte : 3-{ 3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -pirimidi l}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [4 , idazina en forma de cristales beige; ESI 467; N (d6-DMSO) : d [ppm] = 2,31 (s, 3H) , 2,58 (m, 4 4H) , 3,94 (s, 3H) , 4,61 (s, 2H) , 7,42 (t, J = 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 9,8 Hz, 1 = 7,4 Hz, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,32 (d, J = 9,6 (bs, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,58 (s, 2H) .

Análogamente se obtienen los siguientes compue uesto Nombre y/o estructura " 6- (1-metil--lH-pirazol-4-il) -3 -[3-(5- morfolin-4--il- irimidin-2-il -bencil - J = 7,7 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 8 8,45 (d, J - 7,7 Hz, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,47 Hz, 1H) , 8,63 (s, 2H) 8,69 (bs, 1H) " 4 lo 9 La preparación de 3- (difluoro- { 3- [5- (2-morfol i) -pirimidin-2-il] -fenil } -metil) -6- ( 1-metil-lH-pi [1,2,4] triazolo[4, 3-b] piridazina ("A12") y 3- [d irimidin-2-il-fenil ) -metil] -6- ( 1-metil-lH-pirazol , 4] triazolo [4 , 3-b] piridazina (??26") se real do con el siguiente esquema de reacción A una suspensión mantenida bajo argón de 1 mmol) de 3- { [3 - ( 5-bromopirimidin-2-il ) -uoromet il } -6- ( 1-met il-lH-pirazol-4-il ) - , 4 ] triazolo [4 , 3-b] piridazina y 449 mg (2,9 oduro de sodio en 3 mi de dioxano se añade 05 mmol) de yoduro de cobre (I) y 25 µ? (0,1 rans-N , ' -Dimet il-1 , 2-ciclohexandiamina y la agita durante 18 horas a 110 °C. La mez ción se enfría hasta temperatura ambien ina con agua y el precipitado obtenido se succión. El residuo se agita con acetonitr ra por succión y el residuo se seca al va luoro- [3- ( 5-yodopirimidin-2-il ) -fenil] -metil} l-lH-pirazol-4-il ) - [l,2,4]triazolo[4,3-b]piri orma de cristales beige; ESI 531.

Una suspensión mantenida bajo argón de 593 m ra sobre tierra de diatomeas por succión. nica se separa, se lava con agua, se sec ato de sodio y se evapora. El resi atografía en una columna de gel de síli orometano/metanol como eluyente. Se obtien uctos : i fluoro- { 3- [5- ( 2 -morfol in-4-il-etoxi ) -pirimidi fenil } -metil ) -6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) - , 4 ] triazolo [4 , 3-b] piridazina en forma de c loros; ESI 534 ; 1H-RMN (d6-DMSO) : d [ppm] = 2 2,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,59 (m, 4H) , 3 4,34 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 7,71 (t, J = 7,7 H (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 7,5 Hz , 1H 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,48 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 8 7,7 Hz, 1H) , 8,71 (s, 2H) , 8,73 (bs, 1H luoro- ( 3-pirimidin-2-il-fenil ) -metil] -6- (1-met Análogamente se obtienen los siguientes corapue idazina ("A18") 62. lo 11 Análogamente a la preparación de "A7" , se obti entes compuestos uesto Nombre y/o estructura " 3-{3- [difluoro- (3-{5- [1- (2-pirrolidin- 1-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -pirimidin- 2-il } -fenil ) -metil] - [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-6-il } - benzonitrilo " trifluoroacetato de 3- [difluoro- ( 3- { 5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H- pirazol-4-il] -pirimidin-2-il } -fenil) - metil] -6-metil- [1,2,4] triazolo [4,3- b] iridazina " 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -3- [1- (3- {5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H- pirazol-4-il] -pirimidin-2-il } -fenil ) - etil]-[l,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazina 8,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,46 (s (bs, 1H) , 9,13 (s, 2H) " 3- [3- (difluoro-{3- [5- (4-metil- 5 piperazin-l-il ) -pirimidin-2-il] - fenil } -metil) -[1,2,4] triazolo [4,3- b] piridazin-6-il] -benzonitrilo " 3- (3-{difluoro- [3- ( 5-piperazin-l-il- 5 pirimidin-2-il ) -fenil] -metil}- [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-6- il) -benzonitrilo H O metil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] iridazina lo 12 La preparación de 3-{ [3- ( 5-bromopirimidin-2-il ) oro-metil } -6-metil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazi ") se realiza de acuerdo con el siguiente es ión 1. Una solución mantenida bajo nitrógeno de mmol) de éster etílico del ácido (3-brom oroacético (preparado según el documento W02007 ,7 g (125 mmol) de bis- (pinacolato) -diboro en 20 se mezcla con 29,4 g (300 mmol) de acetato de p alienta hasta 80 °C. Luego se añaden 2,11 g (3, loruro de bis (trifenilfosfina) aladio y se agita oras a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrí ratura ambiente y se combina con solución sat ro de sodio. La fase orgánica se separa, se se to de sodio y se evapora: éster etílico de oro- [3- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 ] -acético crudo (ESI 327) en forma de aceite njada, que se emplea en la siguiente reacc ior purificación. 2. Una solución mantenida bajo nitrógeno de solución saturada de cloruro de sodio. La fase apora y el residuo se agita con 2-propanol: áci pirimidin-2-il ) -fenil] -difluoroacético en fo ales beige; ESI 329/331.

Análogamente, se prepara a partir de éster metí [3- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) co, preparado según J. ed. Chem. 50(6), 1101-115 ( 3- (5-bromopirimidin-2-il) -fenil] -acético (pu n 211-213 °C) 3. Una suspensión de 15,2 g (46,2 mmol) de áci pirimidin-2-il) -fenil] -difluoroacético en 45 ol se mezcla con 15,2 mi de trimetilortoformia ácido sulfúrico concentrado y se agita durante 4. Una suspensión de 12,1 g (35,2 mmol) d ico del ácido [3- ( 5-bromopirimidin-2-il ) oroacético en 140 mi de metanol se calienta a 45 n 8,57 mi (176 mmol) de hidróxido de hidrazinio. rma una solución clara, luego nuevamente un prec és de agitar durante 18 horas a 45 °C, la m ión se combina con agua, el precipitado se fi ión, se lava con agua y se seca al vacío: hidr [3- ( 5-bromopirimidin-2-il ) -fenil] -difluoroacét de cristales amarroñados ; ESI 343, N (d6-DMS0) : d [ppm] = 4,58 (bs, 2H) , 7,71 (t, 1H) , 7,78"(d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,52 (d, J = 7,8 (s, 1H) , 9,13 (s, 2H) , 10,4 (bs, 1H) .

Análogamente se prepara (temperatura de reacción al vacío: 3-{ [3- (5-bromopirimidin-2-il) -fenil] -difluoroi - [1,2 ,4] triazolo [4, 3-b] iridazina en forma de cristale N (de-DMSO) : d [ppm] = 2,64 (s, 3H) , 7,51 (d, J = 9,6 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,46 (d H) , 8,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,76 (bs, 1H) , 9,19 (s, 2 Según este método, también se preparan: (5-bromopirimidin-2-il) -bencil] -6- (1-metil-lH-pirazo 4] triazolo [4 , 3-b] piridazina ("Al") y - (5-bromopirimidin-2-il) -fenil] -difluoro-metil}-6- (1 razol-4-il) -[1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazina ( ttA3" ) . lo 13 La preparación de 3- (difluoro- { 3- [5- ( 2-morfol i) -pirimidin-2-il] -fenil } -metil ) -6-metil-, 4] triazolo [4 , 3-b] piridazina ("A28") se real rdo con el siguiente esquema de reacción 1. Una solución mantenida bajo nitrógeno de mmol) de 3-{ [3- (5-bromopirimidin-2-il) orometil } -6-metil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazi 3,51 mmol) de bis- (pinacolato) -diboro en 6 mi d a con 827 mg (8,43 mmol) de acetato de potas nta a 80 °C. Luego se añaden 30 mg (0,056 ro de bis (trifenilfosfina) paladio y la me ión se agita durante 18 horas a 80 °C. La m ión se enfría hasta temperatura ambiente, se fil con un poco de THF. El filtrado se mezcla con y 476 mg (3,09 mmol) de perborato de hidratado y se agita durante 18 horas a tem nte. La mezcla de reacción se acidifica con HCl se elimina al vacío. El precipitado obtenido s succión, se lava con agua y se seca al vací luoro- (6-metil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-3- idin-5-ol ("A29"); cristales incoloros, ES [6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [4,3 idazin-3-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-ol ales incoloros, ESI 385. 2. A una suspensión de 177 mg (0,50 mmol) d luoro- ( 6-metil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-1 ] -fenil } -pirimidin-5-ol , 80,4 µ? (0,65 mmol) olinoetanol y 157 mg (0,60 mmol) de trifenilfo l de THF se vierten lentamente gota a go ación 119 µ? (0,60 mmol) opropilazodicarboxilato . La solución obtenida nte 18 horas a temperatura ambiente. La me ción se evapora y se cromatografía en una col Análogamente se preparan fluoro-{3- [5- (2-metoxi-etoxi) -pirimidin-2-il] -fenil}-me til-lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazina ( 79; (3-{difluoro- [6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-3-il] -metil}-fenil) -pirimi ]-etanol ("A32") {a través del derivado de 2-acetoxi 1isis del éster con hidróxido de sodio/metanol) 43; {3- [6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1,2 , 4] triazolo [ idazin-3-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-iloxi ) -etan ") (a través del derivado de 2-acetoxi- lisis del éster con hidróxido de sodio/metanol) 29; (5-metoxipirimidin-2-il) -bencil] -6- (1-metil-lH-) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-b] piridazina ( "A35" ) 457; -{5- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -etoxi] -pirimidin-2 -6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [4 ridazina ("A37" ) ío 14 La preparación de 3- (difluoro-{3- [5- ( 1-metilpipe oxi) -pirimidin-2-il] -fenil } -metil ) -6-metil- 4] triazolo [4 , 3-b] piridazina ("A41") se real do con el siguiente esquema de reacción 1. A una suspensión de 177 mg (0,50 mmol) El precipitado obtenido se filtra por succ con 2-propanol y se seca al vacío: ést IÍCO del ácido 4- ( 2- { 3- [difluoro- (6 ,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il) -metil ] -fenil midin-5-i loximet il ) -piperidin-l-carboxí 1 ico e ristales beige; ESI 552. 2. Una solución de 20 mg de paraformaldehído cido fórmico se agita durante 1 hora a 80 °C, s temperatura ambiente y luego se añade gota a go nsión mantenida a 80 °C de 195 mg (0,353 mmol) utílico del ácido 4- (2- { 3- [difluoro- ( , 4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-3-il) -metil] -fenil } - idin-5-iloximetil) -piperidin-l-carboxílico en 1 año. La mezcla de reacción se agita durante 18 ho La mezcla de reacción se enfría hasta tem ente, se mezcla con THF, solución saturada de 4,12 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 7,44 (d, J = 9,6 Hz, 1 = 7,8 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,40 Hz, 1H) , 8,51 (d, J = 7,8 Hz , 1H) , 8,63 (bs, 1 H) , 9,49 (bs, 1H) .

Análogamente se obtiene el compuesto 3-(difluor tilpiperidin-4-ilmetoxi ) -pirimidin-2-il] -fenil }- metil-lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] pir ") ificación por cromatografía en una columna de con diclorometano/metanol) ; cristales incolo ,4] triazolo [4, 3-b] iridazin-6-il } -pirazol-l-il ) ") se realiza de acuerdo con el siguiente ión 1. Una solución de 2,40 g (10,0 mmol) de 3- ro de bis (trifenilfosfina) aladio . La mezcla de gita durante 18 horas a 80 °C. Se deja enfria ratura ambiente y se añaden 60 mi de agua y 3 rometano. La fase orgánica se separa, se lava c ca sobre sulfato de sodio y se evapora: 3-cloro- ahidropiran-2-iloxi) -etil] -lH-pirazol-4-il } -piri rma de sólido marrón ceroso; ESI 309. 2. Una suspensión de 1,02 g (3,26 mmol) de 3- - (tetrahidropiran-2-iloxi) -etil] -lH-pirazol-4-il } ina, 1,00 g de hidrazida de ácido [3- (5-bromopi ) -fenil] -acético y 54 mg (0,33 mmol) de yoduro de 8 mi de 1-butanol se calienta hasta reflujo, fo solución clara. La mezcla de reacción se man jo durante 20 horas y luego se enfría hasta tem nte. El precipitado obtenido se filtra por suc con acetona y se seca al vacío: 2- (4- { 3- [3- ( a de reacción se enfría hasta temperatura ambi na con metanol y se evapora. El residuo se croma na columna de gel de sílice con diclorometano eluyente: 2- (4- { 3- [3- (5-metil-pirimidin-2-il) -, 4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-6-il } -pirazol-l-il ) -e de cristales incoloros; ESI 413; p. f. 204-206 ° N (d6-DMSO) : d [ pm] = 2,31. (s, 3H) , 3,78 (m, 2 = 5,5 Hz, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 4,95 (bs, 1H) , 7, Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 7,9 Hz , 1H) , 7,69 (d, J = 8,23 (m, 2H) , 8,31 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 8,51 ( (s, 1H) , 8, 74 (s, 2H) . farmacológicos ición de Met-cinasa 1 Compuesto IC50 IC50 N . ° (enzima) (célula) " " "All" A A "Al2" A A "Al6" A A "Al7" A A "Al8" "Al9" A A "A20" A A "A21" A A "A22" A A "A23" A A "A24" A A "A25" A A "A26" A A "A27" A A "A28" A "A29" "A30" B "A31" A "A32 " A > 10 µ? = C Los siguientes ejemplos se refieren a medicament LO A: FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activ ila I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 tilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usand ídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se tran os-ampolla para inyectables, se liofiliza en con iles y se sella en forma estéril. Cada frasco inyectables contiene 5 mg de principio activo. LO B: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un principio acti la I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de acao, se vierte en moldes y se deja enfria sitorio contiene 20 mg de principio activo.

PLO C: SOLUCIÓN LO E: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio a rmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de p e talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de ncional para formar comprimidos, de modo tal imido contenga 10 mg de principio activo.

LO F: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprim se recubren de manera convencional con una cobe osa, almidón de papa, talco, goma traga ante .

LO G: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de la fórm a convencional en cápsulas de gelatina dura, de cápsula contenga 20 mg de principio activo.

LO H: AMPOLLAS

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Compuestos de la fórmula I terizados porque es Ar, Het o A, es H, A, Hal, OR5, N(R5)2, N=CR5N(R5)2, SR5 , COOR5, CON(R5)2, NR5COA/ NR5S02A, S02N(R5)2, Het, -[C(R5)2]nN(R5)2, -[C(R! es H o A, es alquilo no ramificado o ramificado c átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pued reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y/o uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplaz 0, NH, S, SO, S02 y/o grupos CH=CH, o es cíclico con 3-7 átomos de C, es fenilo, naftilo o bifenilo no susti mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OR5, SR5, N02/ CN, COOR5, C0N(R5)2, NR5C0A, S02N(R5)2 y/o SÍO)^, es un heterociclo saturado, insaturado o a mono-, bi- o tricíclico con 1 a 4 átomos y/o S, que puede no estar sustituido o q estar mono-, di- o trisustituido con Hal, N(R5)2, SR5, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, átomos de N y/u 0, que puede estar disustituido con A, 0A, OH, Hal y/u =0 del carbonilo) , es F, Cl, Br o I, es 0 , 1 ó 2 , es 1, 2, 3 ó 4, como sus sales, tautómeros y estereo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . 2. Compuestos de conformidad con la reivindic terizados porque es H, OH, OA, 0[C(R5)2]nOR5, Hal, Het, -[C(R5) 0[C(R5)2]nHet, como sus sales, tautómeros y estereo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 át como sus sales, tautómeros y estereo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . 5. Compuestos de conformidad con cualquiera indicaciones 1-4 , caracterizados porque es H, como sus sales, tautómeros y estereo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . 6. Compuestos de conformidad con cualquiera indicaciones 1-5, caracterizados porque es tiazolilo, tiofenilo, furanilo, pi lilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pir azolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pir es un heterociclo saturado, insaturado o a íclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que sustituido o que puede estar mono-, di- o trisu , [C(R5)2]nOR5 y/o [C (R5) 2] nHet1 , como sus sales, tautómeros y estereo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . 8. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones 1-7, caracterizados porque es piperidinilo, pirrolidinilo, morf piperazinilo, oxazolidinilo, pirazolilo, pir pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadi imidazolilo, pirrolilo, isoxazolilo o imidazol en donde los radicales también pueden estar disustituidos con A, [C(R5)2]nOR5 y/o [C (R5) 2] nHet1 como sus sales, tautómeros y estereo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . 10. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones 1-9, caracterizados porque es Ar, Het o A, es H, OH, OA, O [C (R5) 2] nOR5 , Hal , Het, -[C(R5) 0[C(R5)2]nHet, son cada uno, de modo independiente entre o A, también juntos son alquileno con 2-5 átomo es H, es H o A, es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 á C, es fenilo mono-, di- o trisustituido con Hal y/ es un heterociclo saturado, insaturado o a monocíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, q céuticamenté aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones. 11. Compuestos de conformidad con la reivindic terizados porque son seleccionados del grupo Estructura y/o nombre 3- [3- (5-bromopirimidin-2-il) -bencil] -6- (1 metil-lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [4 , b] piridazina 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -3- (3-{5- [1- (2 pirrolidin-l-il-etil ) -lH-pirazol-4-il] - pirimidin-2-il } -bencil) - [1,2,4] triazolo [4 b] piridazina / 3-{ [3- (5-bromopirimidin-2-il) -fenil] -difl metil}-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazina " 3- (3-{ [3- (5-bromopirimidin-2-il) -fenil] - pirazol-4-il] -pirimidin-2-il}-bencil) - [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-6-il] -benzonitrilo 3- [difluoro- (3-{ 5- [1- ( 2-pirrolidin-l-il lH-pirazol-4-il] -pirimidin-2-il }-fenil) metil] -6-metil- [1,2,4] triazolo [4,3-b] piridazina 3- [3- (difluoro-{3- [5- (4-metil-piperazin-pirimidin-2-il] -fenil }-metil) - [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-6-il] -benzonitrilo 3- (3-{difluoro- [3- ( 5-piperazin-l-il-pirim 2-il) -fenil] -metil}- [1,2,4] triazolo [4,3-b] piridazin-6-il ) -benzonitrilo " 2- [2- (3-{difluoro- [6- ( l-metil-lH-pirazol- il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-3-il] metil } -fenil) -pirimidin-5-iloxi] -etanol " 3-{3- [5- (2-metoxietoxi ) -pirimidin-2-il] - bencil}-6- { l-metil-lH-pirazol-4-il ) - [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazina " 2- ( 2- { 3- [6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-3-ilmetil fenil } -pirimidin-5-iloxi) -etanol " 3- [3- (5-metoxipirimidin-2-il) -bencil] -6- ( metil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [4 , b] piridazina " 3-{3- [5- (3-metoxi-propoxi) -pirimidin-2-ii bencil}-6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) - [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazina " 3-(3-{5-[2- (4-metilpiperazin-l-il ) -etoxi] 3- (difluoro-{ 3- [5- ( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -fenil }-metil) -6 metil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazina 3- (difluoro- { 3- [5- ( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -fenil } -metil) -6 metil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [4 , b] piridazina como sus sales, tautómeros y estereo céuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas roporciones . 12. Procedimiento para la preparaci estos de la fórmula I de conformidad c ndicaciones 1-11, así como de sus sales, taut eoisómeros farmacéuticamente aceptables, carac e un compuesto de la fórmula II donde R1, R3, R3' y R4 tienen los signific rmidad con la reivindicación 1 y un radical de ácido borónico o éster de ácido bo i o arilo, nvierte una base o un ácido de la fórmula I en ales. 13. Medicamento caracterizado porque cont un compuesto de la fórmula I de conformidad ndicación 1-11 y/o sus sales, tautóm eoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluy as en todas las proporciones, así como event ientes y/o coadyuvantes. 14. Uso de compuestos de conformidad ndicación 1-11, así como de sus sales, tautó eoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluy as en todas las proporciones, para prep amento para el tratamiento de enfermedades en la ición, la regulación y/o la modulación 17. Uso ele conformidad con la reivindicac onde el tumor sólido proviene del grupo de tum lio escamoso, las vejigas, el estómago, los riñ a y el cuello, el esófago, el útero, la tiroi tino, el hígado, el cerebro, la próstata, el nital, el sistema linfático, el estómago, la lar lmón . 18. Uso de conformidad con la reivindica onde el tumor sólido proviene del grupo de ítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de p as pequeñas, cáncer de páncreas, glioblas noma de mama . 19. Uso de conformidad con la reivindica nde el tumor sólido proviene del grupo de adenoc lmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, c eas, glioblastomas, carcinoma de colon y carc un compuesto de la fórmula I de conformi uiera de las reivindicaciones 1 a 11 y/o sus eoisómeros de utilidad farmacéutica, incluye as en todas las proporciones, y al menos otro p o medicamentoso. 23. Kit caracterizado porque esta compue es separados de (a) una cantidad activa de un compuesto de la f nformidad con cualquiera de las reivindicaciones de sus sales y estereoisómeros farmacéut ables, incluyendo sus mezclas en todas las propo y (b) una cantidad activa de otro principio amentoso .